JP3586735B2 - ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸を含有する鼻内投与用治療組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、活性成分としてケトロラック（ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ、商品名）又はその薬学的に許容される塩を含有し、鎮痛及び抗炎症活性を有する鼻内投与に適した治療組成物に関する。
【０００２】
本発明は、また、ケトロラック又はその塩の鼻内経路（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ
ｒｏｕｔｅ）での投与による治療方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
化２で表される構造のケトロラック、即ち、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（５−Ｂｅｎｚｏｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）は数年前から知られており（米国特許４０８９９６９号明細書）、鎮痛剤及び抗炎症剤として人の治療に使用されている。
【０００４】
【化２】

【０００５】
この化合物のラセミ体並びに右旋性（ｄｅｘｔｒｏ）及び左旋性（ｌｅｖｏ）の各異性体はいずれも知られている。多数の薬学的に許容される塩も知られており、この中ではトロメタミン（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）塩が最も一般的に使用されている。本明細書においては、「ケトロラック（ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）」という名称は、個別に又は総称としてラセミ混合物又は各光学活性化合物を含み、更に、前記のもののいずれかのトロメタミン塩その他の任意の薬学的に許容される塩並びに遊離酸も含むものとする。
【０００６】
ケトロラックについては多くの文献が入手できる（例えば、“ケトロラック−その薬力学的及び薬物動態学的な特性並びに治療におけるその潜在力に関するレビュー（ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ−Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）”ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ） ３９（１）：８６−１０９，１９９０）。ケトロラックは、他の多くの非ステロイド系抗炎症薬よりもかなり高い鎮痛及び抗炎症活性を有する薬剤として記載されている。最も意味深いことに、ケトロラックは、モルヒネよりも高い鎮痛活性を有し、モルヒネの良く知られている副作用がない。
【０００７】
これまでに行われたケトロラックを含むいくつかの薬理試験及び臨床試験において、この薬剤は経口投与と注射（静脈内又は筋肉内）との両方によって投与されている。ケトロラックは、投与の経路にかかわらず活性を有し、良く知られている鎮痛及び抗炎症活性を有する非ステロイド系の薬剤よりも比較的活性が高いことが見出された。しかし、筋肉内投与によって処置（５日間にわたって一回の投与について３０ｍｇずつ２０回投与）された患者の約１０％が、傾眠（ｓｍｎｏｌｅｎｃｅ）、局部（注射位置）の痛み、発汗、吐気（ｎａｕｓｅａ）、頭痛、めまい、嘔吐、痒み及び血管拡張等の一種又は二種以上の好ましくない副作用を経験した。
【０００８】
副作用の発生は、ケトロラックを経口投与することによって二三日間にわたって処置した患者において更に高かった（約３２％）。経口投与の場合、筋肉内投与によって発生した副作用に加えて、胃腸障害（吐気、胃腸の痛み、消化不良、下痢、膨満（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）、胃腸の満腹感、嘔吐）が、５０％までの患者において認められた。
【０００９】
静脈内投与は不便であり、急性の病気の処置に限られている。
【００１０】
全体として、今日までに入手できるデータからは、非常に活性の高い薬剤ではあるが、投与の簡便さ及び／又は副作用の観点からはまだ不十分な薬剤であることが明確に示されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、ケトロラックの本来の活性を損なうことなく、投与の不便さ及び副作用の問題を低減ないし緩和することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成すべく本発明者は種々研究を重ねた結果、鼻内投与に適した、活性成分としてケトロラックを含有する鎮痛／抗炎症医薬を調合できること、並びに、そのように投与されたケトロラックは、急速に且つ完全に吸収されて、重大な副作用を伴うことなく、静脈内投与（急性の処置）又は筋肉内若しくは経口投与（継続的な又は慢性の処置）によって得られるのと同等の治療上の効果を与えることを見出した。最も重要なことは、胃腸障害の可能性がなく、その一方で、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激に起因する障害が、発生率（例えば、おかされた患者の数）及び強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）の両方の点においてかなり低減することである。
【００１３】
即ち、本発明は、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤と共に、化３
【００１４】
【化３】

【００１５】
で表される５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸のラセミ体、その光学活性体及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた活性成分の有効量を含有し、且つ、鼻内投与し得る剤形にあることを特徴とする鎮痛／抗炎症性製剤を提供するものである。
【００１６】
本発明は他の側面として、鎮痛／抗炎症量のケトロラックを吸収促進剤並びに薬学的に許容される希釈剤及び／又は賦形剤とともに鼻内経路で投与することによって、炎症過程を処置するための並びに外傷又は病気に由来する痛みを治療するための治療方法をも提供するものである。
【００１７】
この新しい方法は、０．５〜４０ｍｇ、好ましくは５〜３０ｍｇの範囲の投与量のケトロラックの鼻内投与を提供し、非常に急速で全身的なデリバリー、特に静脈内投与の欠点（入院、費用等）を伴わないデリバリーが要求される急性の治療において特に効果がある。
【００１８】
本明細書中で引用された全ての特許及び文献は、それらの全体を参照して本明細書に引用加入されるものである。
【００１９】
ある種の治療薬を哺乳類（特に人間）に鼻内投与することは知られてはいるけれども、全ての治療薬がこの経路によって効果的に投与され得ると推定できるとは限らない。むしろ、反対に、多数の治療薬が鼻から投与することができない。
【００２０】
現在のところ、この経路での投与に対する適性を示す分子はまだほとんどなく、本質的には、特殊な処方の小さなペプチド又はホルモン分子〔カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、セルレアン（ｃｅｒｕｌｅａｎ）、β−エンドルフィン（β−ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎ）、ホースラデッシュ パーオキシダーゼ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、Ｂ−インターフェロン（Ｂ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）及びインシュリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）等〕のみである。鼻内投与処方において鼻粘膜の刺激（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を回避する能力と同様、薬物分子が鼻の粘膜によって吸収される能力は全く予測できない。実際、鼻内投与が広くは受け入れられていない最も一般的な理由は、薬物及び／又は賦形剤に起因する粘膜への刺激があるからである。
【００２１】
本発明による新しい組成物は、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、等張化剤
（ｉｓｏｔｏｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、酸化防止剤、緩衝剤及び防腐剤のような賦形剤中に希釈された活性成分を、量において一用量当たり（ｐｅｒ ｄｏｓｅ）０．５〜４０ｍｇ、好ましくは一用量当たり５〜３０ｍｇ含有している。好ましくはカルシウムキレート剤（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）も含まれている。
【００２２】
本発明の鼻内処方は５〜２０％、好ましくは約１５％（重量／体積）の濃度のケトロラックを含む。もちろん、賦形剤の選択は、望ましい処方の投与形態乃至剤形によるものであって、例えば、点滴剤（ｄｒｏｐｓ）において若しくはスプレー（エアゾール）として使用される溶液が望ましいかどうか、又は鼻腔へ適用するための懸濁液、軟膏若しくはゲルが望ましいかどうかによる。いずれの場合でも、本発明では、最適量の薬の適用を確保する単回投与の投与形態乃至剤形
（ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）をとることができる。単回投与の投与形態乃至剤形としては、例えば、液状の鼻内投与用組成物にあっては事前に量を定めたスプレーを挙げることができる。
【００２３】
この本発明の鼻内処方による投与により、後述するラビットを用いた試験において実証されるように、ケトロラックの非常に好ましい絶対生物学的利用能（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）がもたらされる。人間に対して鼻から投与されたケトロラックの生物学的利用能に関してラビットモデルによって予測することは当業者により広く承認されている（Ｍｒｏｓｚｃｚａｋ．Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：６１８−６２６，１９８７、特に表１と表３）。本発明の組成物を人間に投与する場合、ケトロラックの有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４ｍｇ／ｋｇ／日である。そして、後述するラビット試験の結果によると、人間において本発明の組成物をその有効量に相当する０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で鼻内投与すると、血漿１リットル当たり０．３〜５ｍｇの範囲のケトロラックの血漿レベルを発生させるものと外挿法により推定される。
【００２４】
本発明の処方のために適した賦形剤は、製剤において通常使用されているものの中から選ばれた適当な等張化剤を含有する水溶液を含む。この目的で使用される材料は、例えば、塩化ナトリウム及びグルコースである。等張化剤の量は、
（活性成分の浸透性の効果を考慮して）賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）に体液（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）とほぼ同等の浸透圧、例えば、一般的には約１５０〜約８５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ）好ましくは約２７０〜約３３０ｍＯｓｍを与える量とするのがよい。
【００２５】
しかしながら、鼻の粘膜は、少し高張の溶液でも許容することが知られている。溶液の代わりに懸濁液又はゲルが望ましい場合、適当な油状又はゲル状の賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）も使用でき、また、一種以上の高分子物質、望ましくは賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）に生物粘着特性（ｂｉｏａｄｈａｓｉｖｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）を与えることができるものを含有してもよい。
【００２６】
いくつかの重合体が製剤においてゲルを調製するために使用される。その例としては、特に制限するものではないが、例えば、以下のものを挙げることができる。ヒドロキシプロピル セルロース（ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピル
メチル セルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、ヒドロキシエチル セルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＢＬＡＮＯＳＥ）、アクリル重合体（ＣＡＲＢＯＰＯＬ、ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ）、キサンタンゴム（ｇｕｍ ｘａｎｔｈａｎ）、トラガカントゴム、アルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅｓ）及びかんてん（ａｇａｒ−ａｇａｒ）。
【００２７】
これらの中には、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びアクリル重合体のように、顕著な生物粘着特性を示すものがあり、生物粘着性が望まれる場合には好適である。
【００２８】
ケトロラックの鼻内投与に適した他の処方は、温度変化に基づいて組成物のレオロジー挙動（ｒｈｅｏｌｏｇｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を変化させることができる重合体を水性賦形剤（ａｑｕｅｏｕｓ ｖｅｈｉｃｌｅ）に添加することによって得られる。これら重合体を用いることにより、室温において低粘度の溶液を製造できる。該溶液は、例えば鼻からのスプレーにより適用することができ、且つ、体温において粘度が上昇し、このことによって、鼻の粘膜とのよりよく且つより長い接触を確実にする粘ちょうな液体が形成されるような溶液である。このクラスの重合体としては、特に限定するものではないが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）がある。
【００２９】
水性、油状又はゲル状の賦形体に加えて、本発明の組成物において使用できる他の賦形剤としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、これらの混合物又は前記のもの一種以上と水との混合物を含む溶媒システムを例示することができる。
【００３０】
いずれの場合でも、製品の安定性と耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）との両方にとって最適なｐＨ条件（ｐＨ範囲約４〜８、好ましくは約５．５〜約７．５）を達成するために、薬学的に許容される緩衝液を使用するのが望ましい。特に限定するものではないが、好適な緩衝液として、トリス（トロメタミン）緩衝液、リン酸塩緩衝液等を挙げることができる。
【００３１】
他の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）として、吸収促進剤のような化学強化剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）を挙げることができる。このようなものとして、キレート剤、脂肪酸、胆汁酸塩及びその他の界面活性剤、フシジン酸、リソホスファタイド類（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｅｓ）、環状ペプチド抗生物質、防腐剤、カルボン酸（アスコルビン酸、アミノ酸類）、グリシレチン酸、ｏ−アシルカルニチン等を挙げることができる。好適な促進剤としては、ジイソプロピルアジペート、ポリオキシエチレンラウリルアルコール（エチレンオキサイド付加モル数＝９；以下「ＰＥＯ（９）ラウリルアルコール」という）、グリココール酸ナトリウム及びリソホスファチジル−コリンであり、これは特に活性が高いことが判った。最後に、本発明の新規な組成物は、好ましくは活性成分の微生物学的安定性を確実にする防腐剤を含有する。特に限定するものではないが、好適な防腐剤としては、メチル パラオキシベンゾエート、プロピルパラオキシベンゾエート、ナトリウム ベンゾエート、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノールを挙げることができる。
【００３２】
液体状、好ましくは溶液形態のケトロラック処方は、点滴剤（ｄｒｏｐｓ）の形態で又は機械的なバルブを備えた噴霧器を使用して、可能であれば市場で通用している型の噴射剤、例えば、ブタン、窒素、アルゴン、二酸化炭素、亜酸化窒素、プロパン、ジメチルエーテル、塩化弗化炭素類（例：フレオン）等のような噴射剤を含むスプレーの形態で投与するのがよい。スプレーによる投与に適した賦形剤は、水、アルコール、グリコール及びプロピレングリコールであり、これらは、単独又は二種以上の混合物として使用される。
【００３３】
例えば、一般的な処方は、以下のような成分のうち一種又は二種以上を、賦形剤として、以下のような量（重量／体積）で含む。
【００３４】

【００３５】
カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）のような成分は粘度が異なる多数の型があることが、当業者によって認識されている。その量は必要に応じて調節される。各処方のための異なる調節が、いくつかの任意成分の省略及び他の成分の追加を含めて、必要とされることもあろう。従って、各成分についてすべてを包含する量の範囲を提示することは不可能であるが、本発明による各製剤の最適化は当業者であれば容易に行うことができる。
【００３６】
ケトロラックを主材とする組成物の鼻内投与における他の選択枝として、必ずしも好ましいものではないが、細かく微細化（一般に１〜２００μｍ、好ましくは５〜１００μｍ）した活性成分を噴射剤中又は油状賦形剤中又は当該薬剤が溶解しないその他の賦形剤中に懸濁させた懸濁液を挙げることができる。この賦形剤は、噴射剤と混合又は乳化される。これに適した賦形剤は、例えば、植物油及び鉱物油及びトリグリセライド混合物である。これらの賦形剤には、製剤での使用に適した適当な界面活性剤、懸濁剤及び希釈剤を添加する。界面活性剤としては、特に限定するものではないが、ソルビタン セスキオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタン トリオレエート（量：約０．２５〜約１％）が例示でき、懸濁剤としては、特に限定するものではないが、イソプロピルミリステート（量：約０．５〜約１％）及びコロイダルシリカ（量：約０．１〜約０．５％）が例示でき、希釈剤としては特に限定するものではないがステアリン酸亜鉛（約０．６〜約１％）が例示できる。
【００３７】
【実施例】
ケトロラックを鼻内投与するための処方についての以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
実施例１

【００３９】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約９リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）とＥＤＴＡ 二ナトリウムとを溶解させる；
成分が完全に溶解するまで溶液を継続的に撹拌する；
得られた溶液を室温まで冷却する；
撹拌によってケトロラック トロメタミンを溶解させる；
水で体積を所定量にする。
【００４０】
この組成物の等張性（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ）は１９０ｍＯｓｍであるが、例えば、０．３％塩化ナトリウム又は２．０３％グルコースを添加することによって２７０ｍＯｓｍに調整することができる。
【００４１】
実施例２

【００４２】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約９リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）とＥＤＴＡ 二ナトリウムとを溶解させる；
成分が完全に溶解するまで溶液を継続的に撹拌する；
得られた溶液を室温まで冷却する；
ＰＯＥ（９）ラウリルアルコールを添加して、完全に溶解するまで撹拌する；
撹拌によってケトロラック トロメタミンを溶解させる；
水で体積を所定量にする。
【００４３】
実施例３

【００４４】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約９リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）を溶解させる；
得られた溶液を室温まで冷却する；
ケトロラックを溶解させ、該薬剤が完全に溶解するまで撹拌を続ける。
【００４５】
この溶液にカルボキシメチルセルロースナトリウムを分散させ激しく撹拌する； 該重合体が完全に水和するまで撹拌を継続する；
水に溶解させたトロメタミンを適量添加してｐＨを必要な値に調節する；
水で体積を所定量にする。
【００４６】
実施例４

【００４７】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約４リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）とＥＤＴＡとを溶解させる；
この溶液を室温まで冷却する；
ケトロラック トロメタミンを溶解させる；
活性成分を完全に溶解させ、５％トロメタミン溶液を添加してｐＨを７．１〜７．４の値に調節する；
ミキサーを備えた他の容器に、この処方で要求される量のグリセロールを導入する。
【００４８】
カルボポールを導入し、グリセロール中での均一な分散が得られるまで混合する；
激しく撹拌しながら４リットルの純水を添加し、重合体が完全に水和するまで、この溶液の撹拌を継続する；
活性成分を含有する溶液と重合体溶液とを撹拌しなが混合する；
必要に応じて、トロメタミン溶液でｐＨを要求される値に調節する；
水で体積を所定量にする。
【００４９】
実施例５

【００５０】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約４リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）とＥＤＴＡとを溶解させる；
この溶液を４℃まで冷却させた後、操作の間中４〜６℃に維持し、撹拌しながらルトロール Ｆ１２７を徐々に添加する；
重合体が完全に水和するまで撹拌を続ける；
得られた溶液を室温に戻す；
ケトロラック トロメタミンを溶解させる；
水で体積を所定量にする。
【００５１】
実施例６

【００５２】
緩衝液を添加しなかった他は実施例３の操作を用いて上記の処方を調製した。
【００５３】
実施例７

【００５４】
実施例５の操作を用いて上記の処方を調製した。
【００５５】
実施例８

【００５６】
グリココール酸ナトリウムをニパギン（ｎｉｐａｇｉｎ）及びＥＤＴＡ二ナトリウムと共に温度８０℃で水に溶解させた他は、実施例１の操作を用いて上記の製剤を調製した。この組成物の等張性（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ）は１９０ｍＯｓｍであり、それは、例えば、０．４４％塩化ナトリウム又は３．０５％グルコースを添加することによって３３０ｍＯｓｍに調整することができる。
【００５７】
実施例９

【００５８】
グリココール酸ナトリウムをニパギン（ｎｉｐａｇｉｎ）及びＥＤＴＡ二ナトリウムと共に温度８０℃で溶解させた他は、実施例５の処置に従って上記の処方を調製した。
【００５９】
実施例１０
実施例１、２、６、７、８及び９に記載した製剤について安定性試験を行った。
【００６０】
貯蔵条件は、４℃、２２℃、４５℃及び５５℃とした。貯蔵期間の開始時点並びに１、２、３及び６ケ月後に、製剤を分析した。ＵＶ及びＨＰＬＣ分析を行った。
【００６１】
試験項目は次の通りである：
−活性化合物の含有量（ＵＶ及びＨＰＬＣ）
−ケト及び水酸基減成物質（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の含有量（ＵＶ及びＨＰＬＣ）
−外観及び色（目視試験）
−ｐＨ（デジタル式ｐＨメーター）
結果を表１に記載する。ただし、表１中の「ＫＴＭ」は「ケトロラック トロメタミン」（活性化合物）を示す。
【００６２】
【表１】

【００６３】
実施例１１
いくつかの製剤（実施例１、２、７、９）についてインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での熱硬化特性を調べた。３７℃の一定温度で直立したガラスの表面に標準化した量の各製剤を粉霧し、製剤の滴が１０ｃｍ通過するのに要した時間を計測した。一定温度の表面上を移動する溶液の速度は、当該投与形態の熱硬化特性の尺度である。実施例７及び９は熱硬化特性において最も良好な結果を示した。結果を表２に示す。
【００６４】
【表２】

【００６５】
実施例１２
ホワイトニュージーランドラビット（Ｗｈｉｔｅ Ｎｅｗ Ｚｅｅｌａｎｄｒａｂｂｉｔｓ）で、４種類（実施例１、６、８、９）の製剤の鼻からの吸収及び局部耐性（ｌｏｃａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）について試験した（各試験群についてラビット３匹及び対照３匹）。各ラビットに、一方の鼻孔から活性製剤を、他方からプラシーボ（ｐｌａｃｅｂｏ）を投与した。各動物には、２ｍｇ／ｋｇのケトロラック トロメタミン（ＫＴＭ）を、７日間にわたって１日２回の割合で投与し、第８日は１回投与した。対照のラビットには、７日間生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を鼻内投与した後、２ｍｇ／ｋｇのＫＴＭを静脈内経路で１回投与した。最後の処置をした後、血漿サンプルを数回採取してＨＰＬＣによってＫＴＭ血漿レベルを調べた。最後の血液サンプルを採取した後、完全に麻酔し、大腿骨の動脈を切除して殺した。鼻甲介（ｎａｓａｌ ｔｕｒｂｉｎａｔｅｓ）、喉頭及び咽頭を取外して組織学的試験に供した。
【００６６】
薬物動態学的パラメーターを表３、表４、表５、表６及び表７に示す。局部 （鼻粘膜）耐性データからは、ケトロラック含有鼻内製剤が良好な耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有することが判った。耐性に関しては、実施例１の処方が最も良好で、以下、実施例６の処方、実施例９の処方及び実施例８の処方の順であった。
【００６７】
【表３】

【００６８】
【表４】

【００６９】
【表５】

【００７０】
【表６】

【００７１】
【表７】

【００７２】
以上の数値から、下記（表８）の生物学的利用能のパラメーターを計算した。ただし、表８において、ｉ．ｎ．＝鼻内、ｉ．ｖ．＝静脈内、ＡＵＣ：Ａｒｅａｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ＝吸収された医薬の概算（ｅｓｔｉｍａｔｅ）にあたる血漿濃度・時間曲線より下の面積、ＣＶ：Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ＝変動係数、Ｔ_ｍａｘ＝最大血漿濃度となる時間、Ｃ_ｍａｘ＝最大血漿濃度である。また、各数値は、３匹の動物から得られたデータの平均 （ｍｅａｎ）である。
【００７３】
【表８】

【００７４】
以上の結果から、本発明によるケトロラックの鼻内投与処方は、静脈内投与処方と比較すると、吸収（実施例８による処方Ｂが最も吸収されている）、最大血漿濃度となる時間、最大血漿濃度の点で優れており、良好な絶対生物学的利用能を示す（特に処方Ｂ）ことが判る。
【００７５】
実施例１３

【００７６】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約９リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）とＥＤＴＡ二ナトリウムとを溶解させる；
各成分が完全に溶解するまで継続的に撹拌する；
得られた溶液を室温まで冷却する；
撹拌してケトロラック トロメタミンを溶解させる；
水で体積を所定量にする。
【００７７】
実施例１４

【００７８】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約９リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）とＥＤＴＡ二ナトリウムとを溶解させる；
各成分が完全に溶解するまで一定に撹拌する；
得られた溶液を室温まで冷却する；
撹拌してケトロラック トロメタミン及びグリココール酸を溶解させる；
水で体積を所定量にする。
【００７９】
実施例１５

【００８０】
調製方法
ミキサー及び加熱スリーブを備えた適当な容器に約８リットルの純水を導入して８０℃まで加熱する；
ニパギン（ＮＩＰＡＧＩＮ）とＥＤＴＡ二ナトリウムとを溶解させる；
この溶液を撹拌して４℃まで冷却させた後、操作の間中４〜６℃に維持し、撹拌しながらルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ） Ｆ１２７を徐々に添加する；
重合体が完全に水和するまで撹拌を続ける；
得られた溶液を室温に戻す；
ケトロラック トロメタミン及びグリココール酸を溶解させる；
水で体積を所定量にする。
【００８１】
製品名及び市販元の例の一覧
（１）ケトロラック トロメタミン〔ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ ＴＲＯＭＥＴＨＡＭＩＮＥ〕：シンテックス アイルランド、クレアキャスル、アイルランド（ＳＹＮＴＥＸ ＩＲＥＬＡＮＤ，ＣＬＡＲＥＣＡＳＴＬＥ，ＩＲＥＬＡＮＤ）
（２）ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル）〔ＨＹＤＲＯＸＹＰＲＯＰＹＬＣＥＬＬＵＬＯＳＥ（ＫＬＵＣＥＬ）〕：ダウ ケミカル カンパニー、ミッドランド エム アイ 米国（ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ，ＭＩＤＬＡＮＤ ＭＩ ＵＳＡ）
（３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル）〔ＨＹＤＲＯＸＹＰＲＯＰＹＬＭＥＴＨＹＬＣＥＬＬＵＬＯＳＥ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ）〕：ダウ ケミカル カンパニー、ミッドランド エム アイ 米国（ＤＯＷ ＣＨＥＭ． ＣＯ，ＭＩＤＬＡＮＤ ＭＩ）。
【００８２】
（４）ヒドロキシエチルセルロース（ナトロゾル）〔ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬＣＥＬＬＵＬＯＳＥ（ＮＡＴＲＯＳＯＬ）〕：ハーキュレス インコーポレーテッド、ウィルミントン ディー イー 米国（ＨＥＲＣＬＥＳ ＩＮＣ，ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ ＤＥ ＵＳＡ）
（５）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ブラノセ）〔ＳＯＤＩＵＭ ＣＡＲＢＯＸＹＭＥＴＨＹＬＣＥＬＬＵＬＯＳＥ（ＢＬＡＮＯＳＥ）〕：ハーキュレス インコーポレーテッド、ウィルミントン ディー イー（ＨＥＲＣＬＥＳ
ＩＮＣ，ＷＩＬＭＩＮＧＴＯＮ ＤＥ）。
【００８３】
（６）カルボポール〔ＣＡＲＢＯＰＯＬ〕：ビー エフ グッドリッチ ケミカル カンパニー、クリーブランド、オー エイチ、米国（ＢＦ ＧＯＯＤＲＩＣＨ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＣＬＥＶＥＬＡＮＤ，ＯＨ，ＵＳＡ）
（７）ポリカルボフィル〔ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬＬ〕：ビー エフ グッドリッチ ケミカル カンパニー、クリーブランド、オー エイチ、米国（ＢＦＧＯＯＤＲＩＣＨ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＣＬＥＶＥＬＡＮＤ，ＯＨ，ＵＳＡ）。
【００８４】
（８）トラガカントゴム〔ＧＵＭ ＴＲＡＧＡＣＡＮＴＨ〕：コロニー アイ
ピー．アンド イー エックス ピー．カンパニー、ニューヨーク、エヌ ワイ、米国 （ＣＯＬＯＮＹ ＩＰ．＆ ＥＸＰ．ＣＯ．，ＮＥＷ ＹＯＲＫ，ＮＹ，ＵＳＡ）
（９）キサンタンゴム〔ＧＵＭ ＸＡＮＴＨＡＮ〕：アルドリッチ ケミー、スタンハイム、ドイツ（ＡＬＤＲＩＣＨ ＣＨＥＭＩＥ，ＳＴＡＮＨＥＩＭ，ＧＥＲＭＡＮＹ）
（１０）アルギン酸ナトリウム〔ＳＯＤＩＵＭ ＡＬＧＩＮＡＴＥ〕：エドワード マンデル カンパニー、カーメル、ニューヨーク、米国（ＥＤＷＡＲＤ ＭＡＮＤＥＬＬ ＣＯ．，ＣＡＲＭＥＬ，ＮＥＷ ＹＯＲＫ，ＵＳＡ）。
【００８５】
（１１）かんてん〔ＡＧＡＲ ＡＧＥＲ〕：アルドリッチ ケミー、スタンハイム、ドイツ（ＡＬＤＲＩＣＨ ＣＨＥＭＩＥ，ＳＴＡＮＨＥＩＭ，ＧＥＲＭＡＮＹ）
（１２）ポロキサマー（ルトロール Ｆ１２７）〔ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７）〕：バスフ ヴインドッテ コーポレーション、パールシパニー、エヌ ジェー、米国（ＢＡＳＦ ＷＹＮＤＯＴＴＥ ＣＯＲＰ．，ＰＡＲＳＩＰＰＡＮＹ，ＮＪ，ＵＳＡ）
（１３）エチルアルコール〔ＥＴＨＹＬ ＡＬＣＯＨＯＬ〕：イーストマン ケミカル プロダクツ インコーポレーテッド、キングスポート、ティー エヌ、米国（ＥＡＳＴＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＰＲＯＤＵＣＴＳ ＩＮＣ．，ＫＩＮＧＳＰＯＲＴ，ＴＮ，ＵＳＡ）。
【００８６】
（１４）イソプロピルアルコール〔ＩＳＯＰＲＯＰＹＬ ＡＬＣＯＨＯＬ〕：ベーカー ケミカル カンパニー、ニューヨーク、エヌ ワイ、米国（ＢＡＫＥＲ
ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＮＥＷ ＹＯＲＫ，ＮＹ，ＵＳＡ）
（１５）プロピレングリコール〔ＰＲＯＰＹＬＥＮＥ ＧＬＹＣＯＬ〕：ダウ
ケミカル カンパニー、ミッドランド、エム アイ、米国（ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＭＩＤＬＡＮＤ，ＭＩ，ＵＳＡ）
（１６）ポリエチレングリコール〔ＰＯＬＹＥＴＨＹＬＥＮＥ ＧＬＹＣＯＬ〕：バスフ ヴインドッテ コーポレーション、パールシパニー、エヌ ジェー、米国（ＢＡＳＦ ＷＹＮＤＯＴＴＥ ＣＯＲＰ．，ＰＡＲＳＩＰＰＡＮＹ，ＮＪ，ＵＳＡ）。
【００８７】
（１７）ジイソプロピルアジペート〔ＤＩＩＳＯＰＲＯＰＹＬＡＤＩＰＡＴＥ〕：クローダ、グール、ノース ヒューマーサイド、英国（ＣＲＯＤＡ，ＧＯＯＬＥ，ＮＯＲＴＨ ＨＵＭＥＲＳＩＤＥ，ＵＫ）
（１８）グリココール酸ナトリウム〔ＳＯＤＩＵＭ ＧＬＹＣＯＣＨＯＬＡＴＥ〕：シグマ ケミカル カンパニー、セントルイス、エム オー、米国（ＳＩＧＭＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯＭＰＡＮＹ，ＳＴ．ＬＯＵＩＳ，ＭＯ，ＵＳＡ）。
【００８８】
（１９）リソホスファチジルコリン〔ＬＹＳＯＰＨＯＳＰＨＡＴＩＤＹＬＣＨＯＬＩＮＥ〕：アメリカン レシチン、ロング アイランド、エヌ ワイ、米国 （ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＬＥＣＩＴＨＩＮ，ＬＯＮＧ ＩＳＬＡＮＤ，ＮＹ，ＵＳＡ）
（２０）メチルパラオキシベンゾエート（ニパギン）〔ＭＥＴＨＹＬＰＡＲＡＯＸＹＢＥＮＺＯＡＴＥ（ＮＩＰＡＧＩＮ）〕：ビー ディー エイチ ケミカルリミテッド、ポール、ドルセット、（ＢＤＨ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＬＴＤ，ＰＯＯＬＥ，ＤＯＲＳＥＴ，）。
【００８９】
（２１）プロピルパラオキシベンゾエート〔ＰＲＯＰＹＬＰＡＲＡＯＸＹＢＥＮＺＯＡＴＥ〕：ビー ディー エイチ ケミカル リミテッド、ポール、ドルセット、英国（ＢＤＨ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＬＴＤ，ＰＯＯＬＥ，ＤＯＲＳＥＴ，ＵＫ）
（２２）ナトリウムベンゾエート〔ＳＯＤＩＵＭ ＢＥＮＺＯＡＴＥ〕：フィザー インコーポレーテッド、ニューヨーク、エヌ ワイ、米国（ＰＦＩＺＥＲ
ＩＮＣ．，ＮＥＷ ＹＯＲＫ，ＮＹ，ＵＳＡ）
（２３）ベンジルアルコール〔ＢＥＮＺＹＬ ＡＬＣＯＨＯＬ〕：ビー ディーエイチ ケミカル リミテッド、ポール、ドルセット、英国（ＢＤＨ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＬＴＤ，ＰＯＯＬＥ，ＤＯＲＳＥＴ，ＵＫ）。
【００９０】
（２４）塩化ベンザルコニウム〔ＢＥＮＺＡＬＣＯＮＩＵＭ ＣＨＬＯＲＩＤＥ〕：イオン ファーマスーティカルズ、コビナ、シー エー、米国（ＩＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＣＯＶＩＮＡ，ＣＡ，ＵＳＡ）。
【００９１】
（２５）クロルブタノール〔ＣＨＬＯＲＢＴＡＮＯＬ〕：イーストマン ケミカル プロダクツ、スミスタウン、エヌ ワイ、米国（ＥＡＳＴＥＲＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＰＲＯＤＵＣＴＳ，ＳＭＩＴＨＴＯＷＭ，ＮＹ，ＵＳＡ）
（２６）ＥＤＴＡ 二ナトリウム〔ＥＤＴＡ ＤＩＳＯＤＩＵＭ〕：グレイス
アンド カンパニー、ロンドン、英国（ＧＲＡＣＥ ＡＮＤ ＣＯ．，ＬＯＮＤＯＮ，ＵＫ．）。
【００９２】
（２７）ポリオキシエチレンラウリルアルコール（エチレンオキサイド付加モル数＝９）〔ＰＯＥ（９）ＬＡＵＲＹＬ ＡＬＣＯＨＯＬ〕：バスフ ヴインドッテ コーポレーション、パールシパニー、エヌ ジェー、米国（ＢＡＳＦ ＷＹＮＤＯＴＴＥ ＣＯＲＰ，ＰＡＲＳＩＰＰＡＮＹ，ＮＪ，ＵＳＡ）
（２８）トロメタミン〔ＴＲＯＭＥＴＨＡＭＩＮＥ〕：ファームイタリア、ミラノ、イタリア（ＦＡＲＭＩＴＡＬＩＡ，ＭＩＬＡＮ，ＩＴＡＬＹ）
（２９）グリセロール〔ＧＬＹＣＥＲＯＬ〕：ダウ ケミカル カンパニー、ミッドランド、エム アイ、米国（ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＭＩＤＬＡＮＤ，ＭＩ，ＵＳＡ〕。
【００９３】
（３０）塩化ナトリウム〔ＳＯＤＩＵＭ ＣＨＬＯＲＩＤＥ〕：アルドリッチ
ケミー、スタンハイム、ドイツ（ＡＬＤＲＩＣＨ ＣＨＥＭＩＥ，ＳＴＡＮＨＥＩＭ，ＧＥＲＭＡＮＹ）
（３１）グルコース〔ＧＬＵＣＯＳＥ〕：ロクエッテ リミテッド、タンブリッジ ウエルズ、ケント、英国（ＲＯＱＵＥＴＴＥ ＬＴＤ，ＴＵＮＢＲＩＤＧＥ
ＷＥＬＬＳ，ＫＥＮＴ，ＵＫ）。

Claims (18)

1. 薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤と共に、化１
   

   

   で表される５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸のラセミ体、その光学活性体及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた活性成分の有効量を含有する鼻内投与のための鎮痛／抗炎症性製剤。
2. 活性成分を０．５〜４０ｍｇ含有する請求項１に記載の製剤。
3. 活性成分を２〜２０ｍｇ含有する請求項２に記載の製剤。
4. 活性成分を５〜２０％（重量／体積）含有する請求項１に記載の製剤。
5. 単回投与の剤形である請求項１に記載の製剤。
6. 溶液又は懸濁液の形態にある請求項１に記載の製剤。
7. 活性成分を１５％含有する請求項１に記載の製剤。
8. 賦形剤が生物粘着性高分子を含有する請求項１に記載の製剤。
9. 賦形剤として鼻内吸収促進剤を含有する請求項１に記載の製剤。
10. 促進剤が、ポリオキシエチレンラウリルアルコール（エチレンオキサイド付加モル数＝９）、グリココール酸ナトリウム及びリソホスファチジルコリンからなる群から選ばれたものである請求項９に記載の製剤。
11. 活性成分である５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸の有効量をラセミ体、その光学活性体又はそれらの薬学的に許容される塩の形で、鼻からの経路によって哺乳動物（人間を除く）に投与することを特徴とする外傷又は病気に由来する炎症及び痛みの治療方法。
12. 有効量が０．５〜４０ｍｇの範囲内にある請求項１１に記載の方法。
13. 有効量が５〜３０ｍｇの範囲内にある請求項１１に記載の方法。
14. 有効量が５〜２０％（重量／体積）の範囲内にある請求項１１に記載の方法。
15. 有効量が１５％（重量／体積）である請求項１１に記載の方法。
16. 請求項１に記載の製剤を鼻からの経路で哺乳動物（人間を除く）に投与することを特徴とする外傷又は病気に由来する炎症及び痛みの治療方法。
17. ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸のラセミ体、その光学活性体及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた活性成分の、鼻内投与のための鎮痛／抗炎症性製剤の製造のための使用。
18. 少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤と、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸のラセミ体、その光学活性体及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた活性成分の有効量を混合することにより鼻内投与のための鎮痛／抗炎症性製剤を製造する方法。