JP3576193B2 - Biphenylmethyl-substituted valerylamide derivatives - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、心血管障害や腎臓疾患等の予防用および／または治療用医薬品として有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．２４．１１、エンケファリナーゼとも称せられる）は、腎や脳など多くの生体内組織に含まれるメタロエンドペプチダーゼである。中性エンドペプチターゼは、心房性ナトリウム***増加因子（ＡＮＦ）やエンケファリンを含む数種のペプタイドホルモンを分解する（ＡＮＦ：ステフエンソン（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ２４３， １８３， １９８７ 年、エンケファリン：マルフロイ（Ｍａｌｆｒｏｙ） ら、Ｎａｔｕｒｅ， ２７６， ５２３， １９７８年）。
【０００３】
ヒトや他の哺乳動物の心臓から分泌されるＡＮＦと呼ばれる２１から２８のアミノ酸からなるペプタイドは、利尿、ナトリウム***増加、および血管や他の組織の平滑筋の弛緩を起こす（ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ） ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ７， ４６９， １９８５ 年）。また、ヒトのＡＮＦをヒトに投与すると、利尿、ナトリウム***増加、および血圧降下を起こすことが報告されている（リチャーズ（Ｒｉｃｈａｒｄｓ）ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ， ７， ８１２， １９８５年）。
【０００４】
これから、中性エンドペプチダーゼの作用を阻害すれば、ＡＮＦの分解が抑制され、ＡＮＦ濃度を高めることができ、ＡＮＦの持つ生理作用を心血管障害や腎臓疾患等の予防用および／または治療に利用できると考えられる。
【０００５】
よって、中性エンドペプチダーゼ作用を阻害する薬物は、産業上の利用性があると考えられる。
【０００６】
現在まで中性エンドペプチダーゼを阻害する多くの化合物が知られている。しかし、これらの化合物は、低用量の投与では期待する効果を十分に発現させることができないと予想された。したがって、より強力に中性エンドペプチダーゼを阻害することのできる化合物の開発が必要であると考えた。
【０００７】
本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が強力な中性エンドペプチダーゼ阻害活性を有する化合物であることを見いだし、本研究を完成させた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物、式（Ｉ）
【０００９】
【化１８】

【００１０】
（式中、
Ｒ^１は
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アルキルチオアルキル基、
４． ヒドロキシアルキル基、
５． アミノアルキル基、
６． アルコキシアルキル基または
７． アリールオキシアルキル基を表し、
Ｘは、
１． −ＣＯＯＨまたは
２． 基、
【００１１】
【化１９】

を表し、
Ｒ^４は
１． 水素原子、
２． アルキル基または
３． アリールアルキル基を表し、
ＡおよびＢは独立して
１． 水素原子、
２． ハロゲン原子または
３． アルキル基を表し、
ｍは０、１または２の整数を表す。）
によって表される化合物、そのエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
式（ＩＩ）
【００１２】
【化２０】

【００１３】
［式中、
Ｙは、
１． −ＣＯＯＲ^３ または
２． 基
【００１４】
【化２１】

【００１５】
を表し、
Ｒ^１およびＲ^４は上記定義通りであり、
ｍは０、１または２の整数を表し、
Ｒ^２およびＲ^３は独立して
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アリールアルキル基、
４． アリール基、
５． 基、
【００１６】
【化２２】

【００１７】
（Ｒ^５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^６はアルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル基を表す。）
６． 基、
【００１８】
【化２３】

【００１９】
７． 基、
【００２０】
【化２４】

【００２１】
（Ｒ^７はアルキル基を表す。）
８． 基、
【００２２】
【化２５】

【００２３】
（Ｒ^８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
９． 基、
【００２４】
【化２６】

【００２５】
または
１０． 基、
【００２６】
【化２７】

【００２７】
（Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）を表す。］
によって表される化合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用薬品として利用できる。
式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化２８】

【００２９】
［式中、
Ｒ^１は上記定義通りであり、
ｍは０、１または２の整数を表し、
Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アリールアルキル基または
４． アリール基、
５． 基、
【００３０】
【化２９】

【００３１】
（Ｒ^５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^６はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）
６． 基、
【００３２】
【化３０】

【００３３】
７． 基、
【００３４】
【化３１】

【００３５】
（Ｒ^７はアルキル基を表す。）
８． 基、
【００３６】
【化３２】

【００３７】
（Ｒ^８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
９． 基、
【００３８】
【化３３】

【００３９】
または
１０． 基、
【００４０】
【化３４】

【００４１】
（Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）］
によって表される化合物またはその塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４２】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４３】
更に光学活性物質である、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４４】
また、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４５】
更に、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩であれば、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４６】
エステル化合物である、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４７】
更に光学活性物質である、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４８】
また、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩であれば、プロドラッグとして、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用医薬品として利用できる。
【００４９】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、２個以上の不斉炭素を有するため、異性体として、ジアステレオマーが存在する。本発明は、ジアステレオマーの混合物および分離したジアステレオマーの各々をも全て含んでいる。また、本発明化合物を、ヒトや動物に投与する際は、通常は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。ここで「単一のジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的、生理学的に純粋な程度でもよいと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいことを意味する。
【００５０】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物において遊離のカルボシル基あるいはテトラゾール基が存在する場合、これは医薬的に許容し得る塩となっていてもよいが、これは無毒性の塩であることを示している。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との塩を挙げることができる。一方、毒性のある塩であっても中間体の単離・精製等や製造のために有用な塩もある。
【００５１】
本発明化合物の置換基について以下に説明する。なお、特定の部位の置換基に対応させて説明をしていない場合その説明は、特定の置換部位には限定されない本明細書全般にわたって記載されている個々の置換基についての説明である。
【００５２】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基または第三級ブチル基等の炭素数１から６のものを挙げることができる。直鎖状でも、分枝状であってもよい。好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【００５３】
アルキルチオアルキル基は、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基等の炭素数１から４のアルキルチオ基と、炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。好ましくはメチルチオエチル基が挙げられる。
【００５４】
ヒドロキシアルキル基は、水酸基がアルキル基に置換した構造を有する。水酸基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。
【００５５】
アミノアルキル基は、アミノ基がアルキル基に置換した構造を有する。アミノ基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に限定されない。
【００５６】
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１から６のものを挙げることができる。アルキル部分は直鎖状でもよいが、分枝鎖状でもよい。さらにシクロアルキル基でもよい。
【００５７】
アルコキシアルキル基は、炭素数１から６のアルコキシ基と炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。
【００５８】
アリール基としては、フェニル基またはナフチル基を挙げることができる。フェニル基は置換されていなくてもよいが、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１から４のアルキル基および炭素数１から４のアルコキシ基からなる置換基の群から選ばれる置換基の１個から３個によって置換されていてもよい。またはアリール基に置換した隣接するアルキル基またはアルキル置換基およびアルコキシ基が５員環または６員環（例えば、インダニル環、ジヒドロベンゾフラニル環）を形成していてもよい。
【００５９】
アリールアルキル基は、上記のアリール基と炭素数１から６のアルキレン基を組み合わせて構成されるものでよい。アリールアルキル基のアリール基としてはフェニル基または置換フェニル基が好ましい。ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基等を例示することができる。
【００６０】
アリールオキシアルキル基は、上記のアリール基と酸素原子と炭素数１から６のアルキレン基の順で組み合わせて構成されるものでよい。フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、ナフチルオキシエチル基等を例示することができる。好ましくはフェノキシメチル基が挙げられる。
【００６１】
実施例で述べている異性体Ａ及びＢとは、異性体を分離する際の分離法で定義する。つまり、本発明の一般式で示される化合物がジカルボン酸の場合、ＨＰＬＣ（溶出溶媒は、アセトニトリル−水）を用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Ａといい、後から溶出してきた物質を異性体Ｂという。また、本発明の一般式で示される化合物がエステル類の場合、シリカカラムを用いた時に最初に溶出してきた物質を異性体Ａといい、後から溶出してきた物質を異性体Ｂという。
【００６２】
異性体Ａおよび異性体Ｂは、絶対配位が確定されていない不斉炭素において片方が（Ｒ）体であれば、片方は（Ｓ）体という関係にあり、構造分析によりその化合物の配位を決めることができる。
【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物のエステルは、モノエステルまたはジエステルが挙げられ、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子の１つないし２つが有機基で置換されたものを言い、一般式で示される化合物のモノエステルとは、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子のどちらか一方が例えば、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基で置換したエステルを示し、化合物のジエステルとは、化合物中の２つのカルボン酸の水素原子が例えば、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基で置換したものを示す。また、アルキル基、アリールアリキル基あるいはアリール基については、前述した説明による。
【００６４】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）などで示される化合物のモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩は、心血管障害や腎臓疾患等の予防および／または治療用剤のプロドラッグとしての利用が考えられ、薬剤の投与を考える上で重要な態様を示す。
【００６５】
好ましくはエステルのうちでもプロドラッグとして利用できる基で置換されている化合物が挙げられる。この基として、
１． アルキル基、
２． アリールアルキル基、
３． アリール基、
４． 基、
【００６６】
【化３５】

【００６７】
（Ｒ^５は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^６はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）
５． 基、
【００６８】
【化３６】

【００６９】
６． 基、
【００７０】
【化３７】

【００７１】
（Ｒ^７はアルキル基を表す。）
７． 基、
【００７２】
【化３８】

【００７３】
（Ｒ^８はアルキル基を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
８． 基、
【００７４】
【化３９】

【００７５】
または
９． 基
【００７６】
【化４０】

【００７７】
（Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）
が挙げられる。
【００７８】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を合成する方法は、部分保護したバレリル酸誘導体と必要に応じて部分保護したアミノ酸あるいはアミンから目的のバレリルアミドを得るものである。
【００７９】
合成経路を反応工程式１に示す。
【００８０】
【化４１】

【００８１】
反応工程式１の、式（ＩＶ）で表される化合物（Ｒ^１３は、Ｒ^２として定義されたものから水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基である。）と、式（Ｖ）で表される化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびｍは前記の定義に等しく、
Ｘ′は−ＣＯＯＲ^１４または
【００８２】
【化４２】

【００８３】
を表し、Ｒ^１４はＲ^３として定義されたものから水素原子を除いたものであるか、あるいは通常のカルボン酸の保護基である。）を通常のアミド結合法をもちいて脱水縮合することによって得ることができる。
例えば、反応体を有機溶剤（たとえば塩化メチレン）に溶解し、ジイミド系縮合剤（例えば１ーエチルー３ー（３ージメチルアミノプロピル） カルボジイミド・塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、好ましくは１ーヒドロキシベンゾトリアゾールおよび必要に応じて有機塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）の存在下で行われる。反応は一般に室温で５〜２４時間を要す。生成物（ＶＩ）は次いで常法により、例えば水洗または濾過により副生物である尿素を除去し、溶剤を蒸発させることにより単離される。
【００８４】
式（ＶＩ）で表される化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^１３、ｍおよびＸ′は前記の定義に同じ）は、式中の基Ｒ^１３およびＲ^１４（あるいはＲ^４）の化学的性質に応じ、それらの基を選択的除去あるいはそれらの基のすべての除去を経ることによって、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される多数の化合物に変換することが可能である。例えば一方がベンジルエステルであり、他方がアルキルエステルである化合物から、水素添加によりベンジル基のみを脱保護した化合物が得られる。また、一方がメチルエステルで他方がベンジルエステルである化合物を有機溶剤（例えば塩化メチレン）に溶解し、スルフィド（例えばメチルスルフィド）とアルミニウムハライド（例えば塩化アルミニウム）とを加え、氷冷から室温で１０分〜５日撹拌すると、試薬の量と反応時間に応じてベンジル基のみが脱保護されたモノカルボン酸あるいはメチル基とベンジル基両方が脱保護されたジカルボン酸を選択的に合成することもできる。ジメチルエステルあるいはモノメチルエステルの場合も同様の条件でジカルボン酸を得ることができる。また、例えば酸またはアルカリ条件下の加水分解等の方法もあるが、使用した保護基に応じた方法を用いて保護基を除去すればよい。Ｘ′がＮ−パラメトキシベンジル置換テトラゾール基の場合には、トリフルオロ酢酸で処理することにより対応する遊離テトラゾール誘導体が得られる。
【００８５】
式（ＩＶ）で表されるモノカルボン酸は反応工程２に示される方法によって製造することができる。
【００８６】
【化４３】

【００８７】
文献記載の方法（Ｃａｖａｌｌｉｎｉ ら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７９， ３５１４ １９５７年）に従って製造した３−（ｐ−ビフェニル）プロピオン酸（ＶＩＩ）を常法（例えばチオニルクロライドを用いる方法）を用いて酸クロライドに変換し、市販のオキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）を低温でｎ−ブチルリチウムと処理することにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、Ｎ−アシルオキサゾリジノン（ＩＸ）となす。次いでこれを強塩基（たとえばリチウムジイソプロピルアミド）を用いて低温で反応させることにより、リチウムエノレートを生成させ、式（Ｘ）で表される化合物（式中、Ｚは脱離基であり、例えばハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、好ましくはヨウ素原子である）を添加して化合物（ＸＩ）を得る。この化合物は、低温でｎ−ブチルリチウムとベンジルアルコールとを処理することにより誘導されたリチウム塩と直接反応させて、光学活性のベンジルエステル（ＸＩＩ）へ変換できる。ここでは（Ｓ）−配位を持つオキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）をもちいたが、（Ｒ）−配位を持つ化合物（ＶＩＩＩ）の対掌体あるいは関連化合物（例えば（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチルー５ーフェニルー２ーオキサゾリジノン）を代わりに用いれば、逆の配位を持つ化合物（ＸＩＩ）の対掌体を得ることもできる。
【００８８】
オレフィンをアルコールに変換する方法として、例えばハイドロボレーションを利用する方法などがある。式（ＸＩＩ）の化合物を不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）に溶解し、氷冷下あるいは室温でボラン化合物（例えば９ーボラビシクロ［３，３，１］ノナン）を添加し１から８時間反応させた後、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）存在下に過酸化水素水で処理すると、使用したボラン化合物に応じたジアステレオマーの混合比を持つアルコール（ＸＩＩＩ）を得ることができる。この化合物を酸化剤（例えば ４ーベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンー１ーオキシルを触媒として亜臭素酸ナトリウム）で処理し、モノカルボン酸（ＸＩＶ）を得ることができる。
【００８９】
モノカルボン酸（ＸＩＶ）からジエステル（ＸＶ）の変換は、導入する置換基に応じて方法を選択すればよい。例えば、ジアゾメタンを用いる方法、縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いる方法または塩基と種々のハライドを用いる方法等である。このようにして得られたジエステル（ＸＶ）（式中、Ｒ^１３ は前記の定義に同じ）を水素添加により、脱ベンジル化して式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。式（Ｖ）のＸ´がエステル基である化合物は市販化合物であるが、Ｘ´が遊離したテトラゾール基である化合物は、文献記載の方法（特開昭６３−４１４６９号公報）に従って製造することができる（例えば適宜置換されたアミノアセトニトリルとアジ化ナトリウムとの反応による）。一方、Ｎ−置換テトラゾール（ＸＸ）は、例えば反応工程３に示される方法で製造できる。文献記載の方法（菅野ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３９， １０９９， １９９１年）に従って製造したテトラゾール酢酸（ＸＶＩ）（式中、Ｒ^１５ は通常のカルボン酸保護基を表し、Ｒ^１６はＲ^４について定義したものから水素原子を除いたものを表す）をヒドラジンと無溶媒あるいは溶媒（例えばエタノール）中縮合し、ヒドラジド（ＸＶＩＩ）となす。次いで、この化合物を塩酸水溶液に溶解し、冷却下に亜硝酸ナトリウムで処理し、得られるアシルアジド（ＸＶＩＩＩ）を有機溶媒（例えばトルエン）中加熱してイソシアン酸エステル（ＸＩＸ）とした後、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）と反応させ、酸性にすると目的とする式（ＸＸ）で表される化合物を得ることができる。
【００９０】
【化４４】

【００９１】
なお、各反応における反応生成物は、通常の精製方法、例えば真空ポンプを用いた蒸留、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶、高速液体クロマトグラフィー等の方法あるいはこれらを組み合わせて精製を行うことができる。
【００９２】
【実施例】
以下に、本発明を更に実施例により説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００９３】
［参考例］ ２−ヨードメチル−３−フェノキシ−１−プロペン
２−クロロメチル−３−フェノキシ−１−プロペン ２９．７ ｇ を メチル エチル ケトン １５０ ｍｌ に溶解した溶液に、ヨウ化ナトリウム ２６．８ ｇ を加え、２時間３０分加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、褐色油状の標記の化合物 ４５．４ ｇ を得た。
【００９４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ９０ ＭＨｚ） δ：
４．０５（２Ｈ， ｓ）， ４．６９（２Ｈ， ｓ）， ５．３２（１Ｈ， ｓ）， ５．４８（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．４（２Ｈ， ｍ）．
【００９５】
［実施例１］ （４Ｓ）−３−［３−（ｐ−ビフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
３−（ｐ−ビフェニル）プロピオン酸 １５ｇ をチオニルクロライド １００ ｍｌ に溶解して、２時間加熱還流した。溶媒を留去後、酸クロライドを褐色結晶として得、これをそのまま次の反応に用いた。（４Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ８．５６ ｇ をテトラヒドロフラン ２００ ｍｌ に溶解し、−７８ ℃に冷却した後 ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ 溶液） ４８ ｍｌ を加え、１時間撹拌後、前述の酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を加え、更に２時間撹拌を続け、温度を ０℃まで戻した。反応液に１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン ＝ １：４） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を 融点 １０３−１０４℃ の白色結晶として １９．４ ｇ 得た。
［α］_Ｄ ＋ ５３．７ （ｃ ＝ １．０， クロロホルム）．
【００９６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
０．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９１（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３６（１Ｈ， ｍ）， ３．０５（２Ｈ， ｍ）， ３．２ − ３．４（２Ｈ， ｍ）， ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．５（１Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．７（９Ｈ， ｍ）．
【００９７】
［実施例２］ （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４− ペンテノイル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
ジイソプロピルアミン １．２７ ｇ をテトラヒドロフラン ３０ ｍｌ に溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液） ７．６ ｍｌ を加え３０分撹拌した。同温度で （４Ｓ）−３−［３−（ｐ−ビフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ２．８２ ｇ のテトラヒドロフラン溶液を滴下して１ 時間撹拌し、２ークロロメチルー３ーヨードー１ープロペン ２．７５ ｇ を加えた後、−２０℃から−１５℃へと徐々に温度を上げながら３時間撹拌を続けた。反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン ＝ １：５） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ２．３９ ｇ 得た。
【００９８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
０．７７（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２（１Ｈ， ｍ）， ２．４０（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ４．９ ａｎｄ １４．４ Ｈｚ）， ２．６９（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．９（２Ｈ， ｍ）， ３．７（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，）， ４．０（１Ｈ， ｍ）， ４．１（１Ｈ， ｍ）， ４．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ４．５５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ４．７（１Ｈ， ｍ）， ５．１１（１Ｈ， ｓ）， ５．２０（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ，ｍ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）．
【００９９】
［実施例３］ ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート
ベンジルアルコール １．４ ｇ をテトラヒドロフラン ３０ ｍｌ に溶解した溶液に−１０℃で ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液） １０ ｍｌ を加え２０分撹拌し、ついで （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノイル］−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ３．２ ｇ のテトラヒドロフラン溶液を加え、−５℃で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下濃縮し、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒； 酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝ １：１０）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を融点 ５２−５４℃の淡黄色針状結晶として １．９９ ｇ 得た。
［α］_Ｄ ＋ ８．７６ （ｃ＝１．７８， クロロホルム）．
【０１００】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） δ：
２．４３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ５．０ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．５６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ １４．６ Ｈｚ）， ２．８７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ５．９ ａｎｄ １３．２ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ４．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ４．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ４．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ）， ５．０４（１Ｈ， ｓ）， ５．１７（１Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．６（１９Ｈ， ｍ）．
【０１０１】
［実施例４］ ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート
ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート２．０ ｇ をテトラヒドロフラン １０ ｍｌ に溶解した溶液に、氷冷下 ９−ボラビシクロ［３，３，１］ ノナン （９−ＢＢＮ） １２．２ ｍｌ を加え、室温で３ 時間３０分撹拌した。反応液に同温度で ３Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 ３ ｍｌ 、ついで ２０ ％過酸化水素水 ３ ｍｌ を加え、２０分撹拌後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによりベンジル（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−ヒドロキシメチルー５−フェノキシバレラートを無色油状物として １．３３ ｇを得た。この油状物はそのまま次の反応に用いた。
【０１０２】
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−ヒドロキシメチルー５−フェノキシバレラート １．３３ ｇ 及び ４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル ０．０１ ｇ をアセトニトリル １５ ｍｌ に溶解した溶液に ５％炭酸水素ナトリウム水溶液 １５ ｍｌ を加え、更に氷冷下に亜臭素酸ナトリウム １．５８ ｇ を加えた。反応液を室温で２ 時間３０分撹拌した後、１０％酒石酸水溶液 ５０ ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去すると、（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−（フェノキシメチル） 吉草酸を淡黄色油状物として １．４ ｇ 得た。この油状物は精製せずに次の反応に用いた。
【０１０３】
４０％水酸化カリウム水溶液 ７ ｍｌ とエーテル ２０ ｍｌ との混合物を５ ℃に冷却し、激しく撹拌しながら、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア １．０ ｇ を加え、約２０分撹拌した後、エーテル層を分離し、水酸化カリウムで乾燥した。このジアゾメタンのエーテル溶液を（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−（フェノキシメチル） 吉草酸 １．４ ｇ のエーテル溶液 １００ ｍｌ に加え、３０分撹拌した後、酢酸を加え残存するジアゾメタンと反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝１：８） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．７３ ｇ 得た。
【０１０４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ３．０（１Ｈ， ｍ）， ３．６６ ａｎｄ ３．６９ （ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．９ − ４．１（２Ｈ， ｍ）， ４．９ − ５．１（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ６．８（３Ｈ，ｍ）， ７．１ − ７．７（１６Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
［実施例５］ （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート ０．７３ ｇ をメタノール １０ ｍｌ に溶解し、１０％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．０９ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で ２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ 溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．３８ ｇ 得た。
【０１０６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．３（２Ｈ， ｍ）， ２．８ − ３．２（４Ｈ， ｍ）， ３．６６ ａｎｄ ３．６７（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ６．７ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６ （１１Ｈ， ｍ）．
【０１０７】
［実施例６］ ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート
実施例４と同様の方法によって、ベンジル （２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−フェノキシメチル−４−ペンテノアート １７ ｇ から（２ＲＳ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルー５ー（ｐ−ビフェニル）−２−フェノキシメチル吉草酸 １９ ｇ を得た後、これを塩化メチレン １００ ｍｌ に溶解した溶液に、４−ピロリジノピリジン ５１０ ｍｇ 、エタノール １．７５ ｇ およびジシクロヘキシルカルボジイミド ７．８２ ｇ を加え、室温で ３時間撹拌した。反応液の不溶物をグラスフィルターを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−キサン＝１：７） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を淡黄色油状物として ７．１５ ｇ 得た。
【０１０８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１８ ａｎｄ １．２６（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ３．９ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ４．９８ ａｎｄ ５．００ （ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０５ ａｎｄ ５．０６（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ６．７ − ６．９（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．７（１６Ｈ， ｍ）．
【０１０９】
［実施例７］ （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸
ベンジル （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレラート ７．１５ ｇ をエタノール １００ ｍｌ に溶解し、５ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．７ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で２ 時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ２．６４ ｇ を得た。
【０１１０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１９ ａｎｄ １．２２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．９ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ６．７ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１１１】
［実施例８］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル
（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ０．３８ ｇ を塩化メチレン １０ ｍｌ に溶解した溶液に、グリシン ベンジル
エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．３１ ｇ 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１２５ ｇ および Ｎ−メチルモルホリン ０．３ ｍｌ を加えた。ついで、氷冷下 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩 ０．３５ ｇ を加え、室温に戻し４ 時間撹拌した。反応液を水洗し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順にで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝１：３） にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．４５ ｇ 得た。
【０１１２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．８（１Ｈ， ｍ）， ３．０（２Ｈ， ｍ）， ３．７０ ａｎｄ ３．７１（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ３．８ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ５．９５ ａｎｄ ６．０７（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１１３】
［実施例９］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］グリシン
Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル １．０８ ｇ を塩化メチレン ２０ ｍｌ に溶解した溶液に、塩化アルミニウム １．０４ ｇ およびジメチルスルフィド ５ ｍｌ を加え、室温で１０時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−５２５１−ＳＨ ２０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒： ５５％ アセトニトリル；流速：４ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間 １３分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ ）０．１５ ｇを白色結晶として得た。また溶出時間 １５．６分の分画を減圧濃縮することにより、標記の化合物（異性体Ｂ）０．４６ ｇ を白色結晶として得た。
【０１１４】
異性体Ａ： 融点 ７８−８０℃， ［α］_Ｄ ＋ ２２．８ （ｃ＝１．０， メタノール）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １７．６ ａｎｄ ８．３ Ｈｚ）， ３．９０（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １７．６ ａｎｄ ７．８ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
異性体Ｂ： 融点 ８４−８６℃， ［α］_Ｄ ＋ ２６．７ （ｃ＝０．９７， メタノール）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９５（２Ｈ， ｍ）， ２．８ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ３．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ４．０８（２Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１５】
［実施例１０］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 １．０ ｇ と Ｌ−アラニン ベンジル エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．８４ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．２２ ｇ 得た。さらに後から溶出した分画から粗製の異性体Ｂを無色アメ状物として ０．５５ ｇ 得た。
異性体Ａ： ［α］_Ｄ ＋１７．０ （ｃ＝１．０， 塩化メチレン）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３７（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．４ − ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．７３（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ２．８ − ３．０（１Ｈ， ｍ）， ３．００（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．５４（１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ６．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ），
７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１６】
［実施例１１］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］ーＬ−アラニン
Ａ） 実施例９と同様に Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル（異性体Ａ） ０．２２ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間２９．２分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ｂ）を白色泡状物として ０．１３ ｇ 得た。
［α］_Ｄ ＋１３．７ （ｃ＝０．９７， メタノール）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．７３（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ２．６ − ２．９（２Ｈ， ｍ）， ３．０４（１Ｈ， ｄ，ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．３５（１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１７】
Ｂ） 実施例９と同様の方法によって、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン ベンジル エステル（粗製の異性体Ｂ）０．５５ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間２８．３分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（ 異性体Ａ：Ｂ＝３：１ ；異性体比はＮＭＲの積分比より計算した。）を白色泡状物として ０．１６ ｇ 得た。
【０１１８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（５／４Ｈ， ｍ）， ２．０ − ２．２（３／４Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ２．９ − ３．１（１Ｈ， ｍ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．３ − ４．４（１Ｈ， ｍ）， ６．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１１９】
［実施例１２］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシー５−フェノキシバレリル］ーＬ−メチオニン
実施例８と同様の方法で（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ２．０ ｇ と Ｌ−メチオニン メチル エステル 塩酸塩 ０．９６ ｇ を縮合させ、無色油状のＮ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］−Ｌ−メチオニン メチル エステル ２．６０ ｇ得た。
【０１２０】
この化合物は、さらに実施例９で示された方法で処理した後、高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５８％アセトニトリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ） にて精製し、溶出時間３７．６分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色泡状物として ０．７１ ｇ 得た。
【０１２１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（４Ｈ， ｍ）， ２．０１ ａｎｄ ２．０２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， ２．３ − ２．６（２Ｈ， ｍ）， ２．７ − ２．９（３Ｈ， ｍ）， ２．９ − ３．１（１Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．４４ ａｎｄ ４．４９（ｔｏｔａｌ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１２２】
［実施例１３］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法によって、（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ２．６４ ｇ とグリシン ベンジル エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩 ２．０６ ｇ とを縮合させ、標記の化合物を無色油状物として ３．１３ ｇ 得た。
【０１２３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２０ ａｎｄ １．２５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．０（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．１（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．３（６Ｈ， ｍ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１２４】
［実施例１４］ Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン
Ｎ−［（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルー５−フェノキシバレリル］ グリシン ベンジル エステル ３．１３ ｇ をメタノール ２０ ｍｌ に溶解し、５ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．３ ｇ を加え、１０気圧の水素圧下で２ 時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ 溶出溶媒；クロロホルム： メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として １．６９ ｇ 得た。
【０１２５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２（３Ｈ， ｍ）， １．５ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．２（６Ｈ， ｍ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１１Ｈ， ｍ）．
【０１２６】
［実施例１５］ メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］ メチル］ カルバモイル−２−フェノキシメチルバレラート
実施例８の方法によって、（２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニルー５−フェノキシ吉草酸 ０．５ ｇ と ５−アミノメチルー１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル） テトラゾール 塩酸塩 ０．３１ ｇ とを縮合し、標記の化合物を無色油状物として ０．５５ ｇ 得た。
【０１２７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．６ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．６５（３Ｈ， ｓ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ４．０ − ４．２（２Ｈ， ｍ）， ４．４ − ４．６（２Ｈ， ｍ）， ５．４（２Ｈ， ｓ）， ６．８ − ７．６（１８Ｈ， ｍ）．
【０１２８】
［実施例１６］ メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）
メチル］カルバモイル］−２−フェノキシメチルバレラート
メチル （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］メチル］ カルバモイル−２−フェノキシメチルバレラート ０．５３ ｇ をトリフルオロ酢酸 ６ ｍｌ に溶解した溶液を６０℃で２ 時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を無色油状物として ０．４３ ｇ を得た。
【０１２９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．８ − ２．２（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ３．０（４Ｈ， ｍ）， ３．７０（３Ｈ，ｓ）， ３．９ − ４．２（２Ｈ，ｍ）， ４．４ − ４．７（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ７．６（１４Ｈ， ｍ）．
【０１３０】
［実施例１７］ （２ＲＳ，４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）メチル］ カルバモイル］−２−フェノキシメチル吉草酸
メチル （２ＲＳ、４Ｓ）−５ー（ｐ−ビフェニル）ー（４Ｓ）−４−［Ｎ−［（５ーテトラゾリル）メチル］カルバモイル］−２−フェノキシメチルバレラート ０．４３ ｇ を塩化メチレン ５ ｍｌ に溶解した溶液に、ジメチルスルフィド ２ ｍｌ および塩化アルミニウム ０．６ ｇ を加え１２時間室温で撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ カラム： センシューパック ＯＤＳ−５２５１−ＳＨ ２０ φ× ２５０ ｍｍ ；溶媒：５５％アセトニトリル；流速：４ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間１４分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物を白色結晶として ０．１１ ｇ を得た。
【０１３１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．７ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ３．５ − ４．０（４Ｈ， ｍ）， ３．８ − ４．１（２Ｈ， ｍ）， ４．５（２Ｈ， ｍ）， ６．６ − ７．６（１４Ｈ， ｍ）．
【０１３２】
［実施例１８］ ２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセトヒドラジド
エチル ２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセタート ２．５ ｇ エタノール １５ ｍｌ に溶解した溶液にヒドラジン一水和物 ２．５ ｍｌ を加え、室温で ３日間撹拌した。反応液から析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると標記の化合物を融点 １４３−１４４℃の白色リン片状晶として １．６８ ｇ 得た。
【０１３３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６０（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）， ３．７３（２Ｈ， ｓ）， ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８５（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）， ５．６０（２Ｈ， ｓ）， ６．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９９（１Ｈ， ｂｒｏａｄ ｓ）．
【０１３４】
［実施例１９］ ５−イソシアナトメチルー１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール
２ー［１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）ー５ーテトラゾリル］アセトヒドラジド ３．０７ ｇ を１Ｎ塩酸 ２０ ｍｌ に懸濁した溶液に、氷ー塩で冷却下に亜硝酸ナトリウム ０．８１ ｇ の水溶液 １０ ｍｌ を滴下した。滴下終了後、２０分間撹拌し、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：２）を加え、さらに２０分間撹拌を継続した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を約１／３に減圧濃縮し、２時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去すると、標記の化合物を淡黄色油状物として ３．２ ｇ得た。
【０１３５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
３．８１（３Ｈ， ｓ）， ４．５９（２Ｈ， ｓ）， ５．５６（２Ｈ， ｓ）， ６．９１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
【０１３６】
［実施例２０］ ５−アミノメチルー１Ｈ−１−（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール塩酸塩
水酸化ナトリウム １．５ ｇ の水溶液 １５ ｍｌ に ５−イソシアナトメチルー１Ｈ−１ー（ｐ−メトキシベンジル）テトラゾール ３．２ ｇ を加え、さらにメタノール １０ ｍｌを加えた後、５０−６０℃で１ 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮液を濃塩酸で酸性にして３０分撹拌した。ついで水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテルに溶解し、１０％ 塩酸−メタノールを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え析出する結晶を濾取し、標記の化合物を融点 ２０７−２０９℃の淡黄色プリズム晶として １．２９ ｇ 得た。
【０１３７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）δ：
３．７４（３Ｈ， ｓ）， ４．４８（２Ｈ， ｓ）， ５．６７（２Ｈ， ｓ）， ６．９５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）．
【０１３８】
［実施例２１」 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシ吉草酸 １．７２ ｇ とグリシン ベンジル エステルＰ−トルエンスルホン酸塩 １．３５ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：２）にて生成し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．６１ ｇを、さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性体Ｂ）を無色アメ状物として ０．５３ ｇ 得た。
【０１３９】
異性体Ａ：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２１（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３６ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．７７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ２．９ −３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８９（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８ ａｎｄ ５ Ｈｚ）， ４．０（１Ｈ， ｍ）， ４．０ − ４．３（４Ｈ， ｍ）， ５．１３（２Ｈ， ｓ）， ６．１３（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．１ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４０】
異性体Ｂ：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．９（１Ｈ， ｍ）， ２．２（１Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ５．９ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ４．９ Ｈｚ）， ３．９ − ４．２（５Ｈ， ｍ）， ５．１１（２Ｈ， ｓ）， ５．９８（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４１】
［実施例２２」 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン
Ａ） Ｎ−［（２Ｓ）−２−（Ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル（異性体Ａ）０．７１ ｇ を酢酸エチル １０ ｍｌ に溶解し、１０ ％のパラジウムを担持した活性炭触媒 ０．１ ｇ を加え、常圧の水素存在下で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ）を白色泡状物として ０．５６ ｇ 得た。
［α］_Ｄ ＋１２．６ （ｃ＝０．１， クロロホルム）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．１８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ − ２．１（２Ｈ， ｍ）， ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．７６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ６．４ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．５ ａｎｄ ４．８ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（５Ｈ， ｍ）， ６．２８（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ −７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４２】
Ｂ） 同様の方法でＮ−［（２Ｓ）−２−（Ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシン ベンジル エステル（異性体Ｂ）０．５２ ｇ から標記の化合物（異性体Ｂ）を融点 １５５ − １５６℃の白色結晶として ０．３８ ｇ 得た。
［α］_Ｄ ＋２１．１ （ｃ＝０．１， クロロホルム）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．８ −２．０（１Ｈ， ｍ）， ２．１ − ２．３（１Ｈ， ｍ） ２．６ − ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．８２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．６ ａｎｄ ５．８ Ｈｚ）， ２．９ − ３．１（２Ｈ， ｍ）， ３．８５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ４．９ Ｈｚ）， ３．９７（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １８．６ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ４．０ − ４．２（４Ｈ， ｍ）， ６．１９（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ６．８ − ７．０（３Ｈ， ｍ）， ７．２ − ７．６（１６Ｈ， ｍ）．
【０１４３】
［実施例２３］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル
実施例８と同様の方法で （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシ吉草酸 １．０ ｇ とβ−アラニン ベンジル エステル Ｐ−トルエンスルホン酸塩 ０．８４ ｇ を縮合させた後、生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２００：１）にて精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮することにより、最初に溶出した分画から標記の化合物（異性体Ａ）を無色アメ状物として ０．４６ ｇを、さらに後から溶出した分画から標記の化合物（異性体Ｂ）を無色アメ状物として ０．４３ ｇ 得た。
【０１４４】
異性体Ａ：
［α］_Ｄ ＋４．３９ （ｃ＝１．０， 塩化メチレン）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．９（１Ｈ， ｍ）， ２．０６（１Ｈ， ｍ）， ２．３（１Ｈ， ｍ）， ２．３ − ２．５（２Ｈ， ｍ）， ２．７６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ２．８ − ２．９（１Ｈ， ｍ）， ２．９４（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １３．７ ａｎｄ ９．３ Ｈｚ）， ３．３ − ３．４（１Ｈ， ｍ）， ３．４ − ３．５（１Ｈ， ｍ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ４．０３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ５．４ Ｈｚ）， ４．１２（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ７．８ Ｈｚ）， ４．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ）， ５．９５（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ），
７．１ − ７．６（１３Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
［実施例２４］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン
Ａ） 実施例９と同様に Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル（異性体Ａ） ０．４２ ｇを反応させた後得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、標記の化合物（異性体Ｂ）を白色結晶として ０．１３ ｇ 得た。
融点 １１０−１１２℃， ［α］_Ｄ ＋ ２９．０ （ｃ＝１．０， メタノール）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６ − １．９（２Ｈ， ｍ）， ２．２ − ２．４（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ２．７（３Ｈ， ｍ）， ２．８６（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ）， ３．１ − ３．３（２Ｈ， ｍ）， ４．０１（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）， ７．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）．
【０１４６】
Ｂ） 実施例９と同様の方法によって、 Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−メトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］−β−アラニン ベンジル エステル（粗製の異性体Ｂ） ０．４３ ｇ を反応させた後、高速液体クロマトグラフィー（カラム：センシューパック ＯＤＳ−６２５１−ＳＨ ３０ φ × ２５０ ｍｍ； 溶媒：５６ ％ アセトニロリル；流速：１０ ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、溶出時間 ２８．７ 分の分画を減圧濃縮することにより標記の化合物（異性体Ａ）を白色泡状物として ０．１５ ｇ 得た。
［α］_Ｄ ＋ １３．３ （ｃ＝１．０， メタノール）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）δ：
１．６６（１Ｈ， ｍ）， １．９２（１Ｈ， ｍ）， ２．１ − ２．３（２Ｈ， ｍ）， ２．５ − ２．７（３Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ １２．７ ａｎｄ ８．３ Ｈｚ）， ３．１ − ３．３（２Ｈ， ｍ）， ４．０５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ７．３ Ｈｚ）， ４．１５（１Ｈ， ｄ．ｄ， Ｊ ＝ ９．３ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．２ − ７．７（１１Ｈ， ｍ）， ８．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）．
【０１４７】
［実施例２５］
中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．２４．１１）に対する阻害活性の測定法
測定は、フロレンチンらの方法（フロレンチン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ） ら、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １４１， ６２， １９８４年）に準拠し行った。
【０１４８】
ＳＤ系雄性ラット（３００ − ３５０ ｇ） をネンブタール（４０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）で麻酔後に腎臓を摘出し、腎臓の重量の２倍（Ｖ／Ｗ） の冷却した ５０ ｍＭ トリスー 塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液を加え、ポリトロン（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ 社製） を用いてホモジナイズした。
【０１４９】
これを最終的に１０倍量（Ｖ／Ｗ、腎重量の数値の１０倍、たとえば腎臓が ５ ｇであれば、５０ ｍｌ である。） になる様に上記緩衝液を加えて調整した。この様にして調整した混合液を遠心（１０００Ｇ、５ 分、４℃）し、これによって得られた上清をさらに遠心（６００００Ｇ 、６０分、４℃）して沈渣を得た。この沈渣を ５０ ｍＭ トリスー塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液で再び懸濁し、これを中性エンドペプチダーゼ酵素源として用いた。
【０１５０】
中性エンドペプチダーゼの合成基質（ダンシルーＤ−アラニルーグリシルーｐ−ニトロフェニルアラニルーグリシン）５０ μＭ および被検化合物、そしてアンジオテンシン変換酵素およびアミノペプチダーゼの活性を抑制するために各々の阻害剤（カプトプリル ０．５ μＭ 、ピューロマイシン ０．５ μＭ）を添加し、３７℃で１５分間予備インキュベートした後、前述した中性エンドペプチダーゼ酵素源を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は、１００℃ で ５分間加熱して停止した。反応停止後、５０ ｍＭ トリスー 塩酸（ｐＨ ７．４）緩衝液を加え遠心（５０００Ｇ、３０分、室温） し、その上清を蛍光光度計（ λｅｘ ： ３５５ ｎｍ 、λｅｘ ： ５３８ ｎｍ）にて測定した。検体の効果は、基質の加水分解を５０％ 抑制する濃度（ＩＣ_５０）として示すことができる。
【０１５１】
中性エンドペプチダーゼに対する阻害活性の対照として、阻害薬として知られているＵＫ−６９５７８（Ｄａｎｉｌｅｗｉｃｚら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １６４， ５８， １９８９年）も同様に測定した。
【０１５２】
本発明化合物の測定結果を表１に示す。
【０１５３】
【表１】

【０１５４】
【発明の効果】
本発明の化合物は、強力な中性エンドペプチダーゼ阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物およびその塩は心臓血管性疾患や腎疾患用薬として期待される。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a compound useful as a medicament for preventing and / or treating cardiovascular disorders and kidney diseases.
[0002]
[Prior art]
Neutral endopeptidase (EC 3.4.24.11, also referred to as enkephalinase) is a metalloendopeptidase contained in many in vivo tissues such as kidney and brain. Neutral endopeptidase degrades several peptide hormones, including atrial natriuretic factor (ANF) and enkephalin (ANF: Stephenson et al., Biochem. J., 1988). 243 , 183, 1987, Enkephalin: Malfroy et al., Nature, 276 , 523, 1978).
[0003]
A 21-28 amino acid peptide called ANF secreted from the heart of humans and other mammals causes diuresis, increased natriuresis, and relaxation of smooth muscle in blood vessels and other tissues (Needleman) Et al., Hypertension, 7 , 469, 1985). It has also been reported that administration of human ANF to humans causes diuresis, increased natriuresis, and decreased blood pressure (Richards et al., Hypertension, 7 , 812, 1985).
[0004]
From this, by inhibiting the action of neutral endopeptidase, the degradation of ANF can be suppressed and the concentration of ANF can be increased, and the physiological action of ANF can be used for prevention and / or treatment of cardiovascular disorders, kidney diseases, etc. It is considered possible.
[0005]
Therefore, a drug that inhibits neutral endopeptidase action is considered to have industrial utility.
[0006]
Many compounds that inhibit neutral endopeptidase are known to date. However, it was expected that these compounds could not sufficiently exert the expected effects at low doses. Therefore, it was considered necessary to develop a compound that could more potently inhibit neutral endopeptidase.
[0007]
The present inventors have conducted intensive studies and have found that the compound represented by the general formula (I) is a compound having a strong neutral endopeptidase inhibitory activity, and completed this study.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
Compounds of the Invention, Formula (I)
[0009]
Embedded image

[0010]
(Where
R ¹ Is
1. Hydrogen atom,
2. Alkyl group,
3. Alkylthioalkyl group,
4. Hydroxyalkyl group,
5. Aminoalkyl group,
6. An alkoxyalkyl group or
7. Represents an aryloxyalkyl group,
X is
1. -COOH or
2. Group,
[0011]
Embedded image

Represents
R ⁴ Is
1. Hydrogen atom,
2. An alkyl group or
3. Represents an arylalkyl group,
A and B are independently
1. Hydrogen atom,
2. Halogen atom or
3. Represents an alkyl group,
m represents an integer of 0, 1 or 2. )
Can be used as a medicament for preventing and / or treating cardiovascular disorders and kidney diseases.
Formula (II)
[0012]
Embedded image

[0013]
[Where,
Y is
1. -COOR ³ Or
2. Base
[0014]
Embedded image

[0015]
Represents
R ¹ And R ⁴ Is as defined above,
m represents an integer of 0, 1 or 2,
R ² And R ³ Independently
1. Hydrogen atom,
2. Alkyl group,
3. Arylalkyl group,
4. Aryl group,
5. Group,
[0016]
Embedded image

[0017]
(R ⁵ Represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group; ⁶ Represents an alkyl group, an alkoxy group, or a cycloalkyl group. )
6. Group,
[0018]
Embedded image

[0019]
7. Group,
[0020]
Embedded image

[0021]
(R ⁷ Represents an alkyl group. )
8. Group,
[0022]
Embedded image

[0023]
(R ⁸ Represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4. )
9. Group,
[0024]
Embedded image

[0025]
Or
10. Group,
[0026]
Embedded image

[0027]
(R ⁹ And R ¹⁰ Independently represents a hydrogen atom or an alkyl group. ). ]
Or a salt thereof can be used as a prophylactic and / or therapeutic drug for cardiovascular disorders and kidney diseases.
Formula (III)
[0028]
Embedded image

[0029]
[Where,
R ¹ Is as defined above,
m represents an integer of 0, 1 or 2,
R ¹¹ And R ¹² Independently
1. Hydrogen atom,
2. Alkyl group,
3. Arylalkyl group or
4. Aryl group,
5. Group,
[0030]
Embedded image

[0031]
(R ⁵ Represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group; ⁶ Represents an alkyl group, an alkoxy group or a cycloalkyloxy group. )
6. Group,
[0032]
Embedded image

[0033]
7. Group,
[0034]
Embedded image

[0035]
(R ⁷ Represents an alkyl group. )
8. Group,
[0036]
Embedded image

[0037]
(R ⁸ Represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4. )
9. Group,
[0038]
Embedded image

[0039]
Or
10. Group,
[0040]
Embedded image

[0041]
(R ⁹ And R ¹⁰ Independently represents a hydrogen atom or an alkyl group. )]
Or a salt thereof can be used as a medicament for preventing and / or treating cardiovascular disorders and kidney diseases.
[0042]
N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, a monoester thereof, a diester thereof or a salt thereof may be used for treating cardiovascular disorders and kidney diseases. It can be used as a preventive and / or therapeutic drug.
[0043]
Further, N-[(2S, 4R) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, its monoester, its diester or their salts, which is an optically active substance. And can be used as a medicament for preventing and / or treating cardiovascular disorders and kidney diseases.
[0044]
In addition, N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, its monoester, its diester or their salts may cause cardiovascular disorders or It can be used as a medicament for prevention and / or treatment of kidney diseases and the like.
[0045]
Furthermore, if it is N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine, its monoester, its diester or its salt, cardiovascular disorders And preventive and / or therapeutic drugs for kidney diseases and the like.
[0046]
If the ester compound is N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof, it is used as a prodrug as a cardiovascular disorder or kidney disease. And the like can be used as preventive and / or therapeutic drugs.
[0047]
Furthermore, if N-[(2S, 4R) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof, which is an optically active substance, cardiovascular as a prodrug It can be used as a preventive and / or therapeutic drug for disorders and kidney diseases.
[0048]
N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof may be used as a prodrug as a cardiovascular disorder or a kidney disease. Can be used as a medicament for the prevention and / or treatment of
[0049]
Since the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) have two or more asymmetric carbons, diastereomers exist as isomers. The present invention also includes all mixtures of diastereomers and each of the separated diastereomers. When administering the compound of the present invention to humans or animals, it is usually preferable to administer the compound consisting of a single diastereomer. Here, "consisting of a single diastereomer" is understood to mean not only a case where no other diastereomer is contained but also a chemically and physiologically pure degree. In other words, it means that other diastereomers may be contained as long as they have no influence on physical constants and physiological activities.
[0050]
If a free carbosyl or tetrazole group is present in the compounds of general formula (I), (II) or (III), this may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, It is a salt. Examples thereof include salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium, and salts with amines such as diethylamine and N-methylglucamine. On the other hand, some toxic salts are useful for the isolation and purification of intermediates and for production.
[0051]
The substituent of the compound of the present invention will be described below. In addition, when description is not made corresponding to the substituent at a specific position, the description is a description of each substituent described throughout the present specification, which is not limited to the specific substituent.
[0052]
Examples of the alkyl group include those having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and a tertiary butyl group. It may be linear or branched. Preferred are a methyl group and an ethyl group.
[0053]
The alkylthioalkyl group may be a combination of an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms such as a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group or an isopropylthio group, and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, a methylthioethyl group is used.
[0054]
The hydroxyalkyl group has a structure in which a hydroxyl group is substituted with an alkyl group. The substitution position of the hydroxyl group is not particularly limited, such as at the terminal or intermediate position of the alkyl group.
[0055]
An aminoalkyl group has a structure in which an amino group is substituted with an alkyl group. The substitution position of the amino group is not particularly limited, such as the terminal or intermediate position of the alkyl group.
[0056]
Examples of the alkoxy group include those having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. The alkyl moiety may be linear or branched. Further, it may be a cycloalkyl group.
[0057]
The alkoxyalkyl group may be a combination of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
[0058]
Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. The phenyl group may be unsubstituted, but may be a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. It may be substituted by one to three. Alternatively, an adjacent alkyl group or alkyl substituent and an alkoxy group substituted with an aryl group may form a 5- or 6-membered ring (for example, an indanyl ring or a dihydrobenzofuranyl ring).
[0059]
The arylalkyl group may be a combination of the above aryl group and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. The aryl group of the arylalkyl group is preferably a phenyl group or a substituted phenyl group. Examples thereof include a benzyl group, a substituted benzyl group and a phenethyl group.
[0060]
The aryloxyalkyl group may be formed by combining the above-described aryl group, oxygen atom and alkylene group having 1 to 6 carbon atoms in this order. Examples include a phenoxymethyl group, a phenoxyethyl group, a naphthyloxyethyl group, and the like. Preferably, a phenoxymethyl group is used.
[0061]
The isomers A and B described in the examples are defined by a separation method for separating the isomers. That is, when the compound represented by the general formula of the present invention is a dicarboxylic acid, a substance eluted first when HPLC (elution solvent is acetonitrile-water) is called isomer A, and a substance eluted later is used. Is called isomer B. When the compound represented by the general formula of the present invention is an ester, a substance eluted first when a silica column is used is called isomer A, and a substance eluted later is called isomer B.
[0062]
In isomer A and isomer B, if one is (R) at an asymmetric carbon whose absolute coordination is not determined, then one is (S), and the coordination of the compound is determined by structural analysis. Can be determined.
[0063]
The ester of the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes a monoester or a diester, in which one or two hydrogen atoms of two carboxylic acids in the compound are substituted with an organic group, The monoester of the compound represented by the general formula means an ester in which one of hydrogen atoms of two carboxylic acids in the compound is substituted with, for example, an alkyl group, an arylalkyl group or an aryl group, and a diester of the compound. Represents a compound in which hydrogen atoms of two carboxylic acids in a compound are substituted with, for example, an alkyl group, an arylalkyl group or an aryl group. Further, the alkyl group, the arylalkyl group or the aryl group is as described above.
[0064]
The monoesters, diesters or salts thereof of the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) of the present invention can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiovascular disorders and kidney diseases. It can be used as a drug, and shows an important aspect in considering the administration of a drug.
[0065]
Preferred among the esters are compounds substituted with a group that can be used as a prodrug. As this group,
1. Alkyl group,
2. Arylalkyl group,
3. Aryl group,
4. Group,
[0066]
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[0067]
(R ⁵ Represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group; ⁶ Represents an alkyl group, an alkoxy group or a cycloalkyloxy group. )
5. Group,
[0068]
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[0069]
6. Group,
[0070]
Embedded image

[0071]
(R ⁷ Represents an alkyl group. )
7. Group,
[0072]
Embedded image

[0073]
(R ⁸ Represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4. )
8. Group,
[0074]
Embedded image

[0075]
Or
9. Base
[0076]
Embedded image

[0077]
(R ⁹ And R ¹⁰ Independently represents a hydrogen atom or an alkyl group. )
Is mentioned.
[0078]
In the method for synthesizing the compound represented by the general formula (I), (II) or (III) of the present invention, a target valerylamide is obtained from a partially protected valeric acid derivative and, if necessary, a partially protected amino acid or amine. Things.
[0079]
The synthetic route is shown in Reaction Scheme 1.
[0080]
Embedded image

[0081]
The compound (R) represented by the formula (IV) ^Thirteen Is R ² A hydrogen atom is removed from those defined as above, or a usual carboxylic acid protecting group. ) And a compound represented by formula (V) (wherein R ¹ , R ⁴ And m are equal to the above definition,
X 'is -COOR ¹⁴ Or
[0082]
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[0083]
And R ¹⁴ Is R ³ A hydrogen atom is removed from those defined as above, or a usual carboxylic acid protecting group. ) Can be obtained by dehydration-condensation using an ordinary amide bond method.
For example, the reactant is dissolved in an organic solvent (for example, methylene chloride), and a diimide-based condensing agent (for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride or dicyclohexylcarbodiimide) is used. The reaction is carried out in the presence of benzotriazole and optionally an organic base (for example, N-methylmorpholine). The reaction generally requires 5 to 24 hours at room temperature. The product (VI) is then isolated in a customary manner, for example by washing or filtering off the by-product urea and evaporating off the solvent.
[0084]
A compound represented by the formula (VI): ¹ , R ^Thirteen , M and X ′ are the same as defined above); ^Thirteen And R ¹⁴ (Or R ⁴ ), Depending on the chemical nature of these groups, can be converted into a number of compounds of the formula (I), (II) or (III) by selective removal or removal of all of those groups. It is possible. For example, from a compound in which one is a benzyl ester and the other is an alkyl ester, a compound is obtained in which only the benzyl group is deprotected by hydrogenation. A compound in which one is a methyl ester and the other is a benzyl ester is dissolved in an organic solvent (for example, methylene chloride), and a sulfide (for example, methyl sulfide) and an aluminum halide (for example, aluminum chloride) are added. By stirring for minutes to 5 days, a monocarboxylic acid in which only the benzyl group is deprotected or a dicarboxylic acid in which both the methyl group and the benzyl group are deprotected can be selectively synthesized according to the amount of the reagent and the reaction time. . In the case of dimethyl ester or monomethyl ester, a dicarboxylic acid can be obtained under the same conditions. In addition, for example, there is a method such as hydrolysis under an acid or alkaline condition, but the protecting group may be removed using a method according to the protecting group used. When X 'is an N-paramethoxybenzyl-substituted tetrazole group, treatment with trifluoroacetic acid gives the corresponding free tetrazole derivative.
[0085]
The monocarboxylic acid represented by the formula (IV) can be produced by the method shown in the reaction step 2.
[0086]
Embedded image

[0087]
Methods described in the literature (Cavallini et al., J. Am. Chem. Soc., 79 3- (p-biphenyl) propionic acid (VII) prepared according to a conventional method (for example, a method using thionyl chloride), and commercially available oxazolidinone (VIII) is converted to n at a low temperature. -N-acyloxazolidinone (IX) by directly reacting with the lithium salt derived by treatment with -butyllithium. Then, this is reacted at a low temperature with a strong base (for example, lithium diisopropylamide) to produce lithium enolate, and the compound represented by the formula (X) (where Z is a leaving group, for example, A halogen atom or p-toluenesulfonyloxy, preferably an iodine atom) is added to obtain a compound (XI). This compound can be converted directly to the optically active benzyl ester (XII) by direct reaction with the lithium salt derived by treating n-butyl lithium and benzyl alcohol at low temperatures. Here, oxazolidinone (VIII) having (S) -coordination was used, but an enantiomer of compound (VIII) having (R) -coordination or a related compound (for example, (4R, 5S) -4-methyl-5) If (phenyl-2-oxazolidinone) is used instead, the enantiomer of compound (XII) having the opposite configuration can be obtained.
[0088]
As a method for converting an olefin to an alcohol, for example, there is a method utilizing hydroboration. After dissolving the compound of the formula (XII) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran), adding a borane compound (eg, 9-borabicyclo [3,3,1] nonane) under ice cooling or at room temperature, and reacting for 1 to 8 hours When treated with aqueous hydrogen peroxide in the presence of an alkali (eg, sodium hydroxide), an alcohol (XIII) having a mixing ratio of diastereomers according to the borane compound used can be obtained. This compound can be treated with an oxidizing agent (for example, sodium bromite using 4-benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl as a catalyst) to obtain a monocarboxylic acid (XIV).
[0089]
The conversion of the monocarboxylic acid (XIV) to the diester (XV) may be selected according to the substituent to be introduced. For example, there are a method using diazomethane, a method using a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide), a method using a base and various halides, and the like. The diester (XV) thus obtained (wherein R ^Thirteen Can be debenzylated by hydrogenation to give a compound of formula (IV). Compounds of formula (V) in which X 'is an ester group are commercially available compounds, while compounds in which X' is a liberated tetrazole group may be prepared according to the method described in the literature (JP-A-63-41469). (Eg, by reaction of an appropriately substituted aminoacetonitrile with sodium azide). On the other hand, N-substituted tetrazole (XX) can be produced, for example, by the method shown in Reaction Step 3. Methods described in the literature (Sugano et al., Chem. Pharm. Bull., 39 , 1099, 1991), where R ^Fifteen Represents a normal carboxylic acid protecting group, ¹⁶ Is R ⁴ (Represented by removing hydrogen atoms from those defined in (1)) with hydrazine without solvent or in a solvent (for example, ethanol) to form hydrazide (XVII). Next, this compound is dissolved in an aqueous hydrochloric acid solution, treated with sodium nitrite under cooling, and the obtained acyl azide (XVIII) is heated in an organic solvent (for example, toluene) to form an isocyanate (XIX), and then the alkali ( For example, the compound represented by the formula (XX) can be obtained by reacting with sodium hydroxide) to make the compound acidic.
[0090]
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[0091]
The reaction product in each reaction may be purified by a conventional purification method, for example, distillation using a vacuum pump, column chromatography using silica gel, recrystallization, high performance liquid chromatography, or a combination thereof. Can be.
[0092]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0093]
Reference Example 2-Iodomethyl-3-phenoxy-1-propene
To a solution of 29.7 g of 2-chloromethyl-3-phenoxy-1-propene in 150 ml of methyl ethyl ketone was added 26.8 g of sodium iodide, and the mixture was refluxed for 2 hours and 30 minutes. The reaction solution was concentrated, ether was added to the residue, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 45.4 g of the title compound as a brown oil.
[0094]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 90 MHz) δ:
4.05 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.32 (1H, s), 5.48 (1H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7 .2-7.4 (2H, m).
[0095]
Example 1 (4S) -3- [3- (p-biphenyl) propionyl] -4- (1-methylethyl) -2-oxazolidinone
15 g of 3- (p-biphenyl) propionic acid was dissolved in 100 ml of thionyl chloride, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After evaporating the solvent, acid chloride was obtained as brown crystals, which was used for the next reaction as it was. 8.54 g of (4S) -4- (1-methylethyl) -2-oxazolidinone was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, cooled to −78 ° C., and 48 ml of n-butyllithium (1.6 M solution) was added. After stirring for 1 hour, the above-mentioned acid chloride solution in tetrahydrofuran was added, and stirring was continued for another 2 hours to return the temperature to 0 ° C. A 1N aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 4). ) And concentrated under reduced pressure to obtain 19.4 g of the title compound as white crystals having a melting point of 103-104 ° C.
[Α] _D +53.7 (c = 1.0, chloroform).
[0096]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.36 (1H, m), 3.05 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 4.2 (2H, m), 4.5 (1H, m), 7.2-7.7 (9H, m).
[0097]
Example 2 (4S) -3-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoyl] -4- (1-methylethyl) -2-oxazolidinone
1.27 g of diisopropylamine was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C, 7.6 ml of n-butyllithium (1.6 M hexane solution) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. At the same temperature, a solution of 2.82 g of (4S) -3- [3- (p-biphenyl) propionyl] -4- (1-methylethyl) -2-oxazolidinone in tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour and stirred for 2 hours. After adding 2.75 g of 3-iodo-1-propene, stirring was continued for 3 hours while gradually increasing the temperature from -20 ° C to -15 ° C. A 10% aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate: n-hexane = 1). : 5), and the fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to give 2.39 g of the title compound as a colorless oil.
[0098]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.2 (1H, m), 2.40 (1H, d.d) , J = 4.9 and 14.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 9.3 and 14.6 Hz), 2.9 (2H, m), 3.7 (1H, m). t, J = 8.8 Hz,), 4.0 (1H, m), 4.1 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.55 (1H) , D, J = 13.2 Hz), 4.7 (1H, m), 5.11 (1H, s), 5.20 (1H, s), 6.8-7.0 (3H, m) , 7.2-7.7 (11H, m).
[0099]
Example 3 Benzyl (2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoate
To a solution of 1.4 g of benzyl alcohol in 30 ml of tetrahydrofuran was added 10 ml of n-butyllithium (1.6 M hexane solution) at −10 ° C., followed by stirring for 20 minutes, and then (4S) -3-[(2S) -2- (p-Biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoyl] -4- (1-methylethyl) -2-oxazolidinone A solution of 3.2 g of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at -5 ° C overnight. . A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate: n -Hexane = 1:10), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to give 1.99 g of the title compound as pale yellow needles having a melting point of 52-54 ° C.
[Α] _D +8.76 (c = 1.78, chloroform).
[0100]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
2.43 (1H, dd, J = 5.0 and 14.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 9.3 and 14.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 5.9 and 13.2 Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.48 (1H) , D, J = 12.2 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.04 (1H, s). ), 5.17 (1H, s), 6.8-7.6 (19H, m).
[0101]
Example 4 Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate
To a solution of 2.0 g of benzyl (2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoate in 10 ml of tetrahydrofuran was added 9-borabicyclo [3,3,1] nonane under ice-cooling. (9-BBN) 12.2 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 30 minutes. To the reaction solution, 3 ml of a 3N aqueous sodium hydroxide solution and 3 ml of a 20% aqueous hydrogen peroxide solution were added at the same temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.33 g of benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-hydroxymethyl-5-phenoxyvalerate as a colorless oil. This oil was used for the next reaction as it was.
[0102]
Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-hydroxymethyl-5-phenoxyvalerate 1.33 g and 4-benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1- To a solution of 0.01 g of oxyl in 15 ml of acetonitrile was added 15 ml of a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and 1.58 g of sodium bromite was further added under ice cooling. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes, 50 ml of a 10% aqueous tartaric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (2RS, 4S) -4-benzyloxycarbonyl-5- (p-biphenyl) -2- (phenoxymethyl). ) 1.4 g of valeric acid was obtained as a pale yellow oil. This oil was used for the next reaction without purification.
[0103]
A mixture of 7 ml of a 40% aqueous potassium hydroxide solution and 20 ml of ether was cooled to 5 ° C., 1.0 g of N-methyl-N-nitrosourea was added with vigorous stirring, and the mixture was stirred for about 20 minutes. The layers were separated and dried over potassium hydroxide. This ether solution of diazomethane was added to 100 ml of an ether solution of 1.4 g of (2RS, 4S) -4-benzyloxycarbonyl-5- (p-biphenyl) -2- (phenoxymethyl) valeric acid and stirred for 30 minutes. Thereafter, acetic acid was added to react with the remaining diazomethane. The reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 8), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure to give the title compound. 0.73 g was obtained as a colorless oil.
[0104]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.8-2.1 (2H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.0 (1H, m), 3.66 and 3.69 (total 3H, each s), 3.9-4.1 (2H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 6.6-6.8 (3H, m), 7.1-7.7 (16H, m ).
[0105]
Example 5 (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid
Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate 0.73 g was dissolved in methanol 10 ml, and activated carbon catalyst supporting 10% palladium 0.09 g was added and the mixture was stirred under a hydrogen pressure of 10 atm for 2 hours. The reaction mixture is filtered through celite, and the filtrate is concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the desired product is concentrated under reduced pressure. 0.38 g of the title compound was obtained as a colorless oil.
[0106]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.8-2.3 (2H, m), 2.8-3.2 (4H, m), 3.66 and 3.67 (total 3H, each s), 3.9-4.2 (2H) , M), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (11H, m).
[0107]
Example 6 Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate
In the same manner as in Example 4, benzyl (2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-phenoxymethyl-4-pentenoate was obtained from 17 g of (2RS, 4S) -4-benzyloxycarbonyl-5- (p After obtaining 19 g of (-biphenyl) -2-phenoxymethylvaleric acid, 510 mg of 4-pyrrolidinopyridine, 1.75 g of ethanol and 7.82 g of dicyclohexylcarbodiimide were added to a solution of this in 100 ml of methylene chloride. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The insolubles in the reaction solution were filtered using a glass filter, and the filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-xane = 1: 7), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure to give the title compound. Was obtained as a pale yellow oily substance.
[0108]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.18 and 1.26 (total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8-2.2 (2H, m), 2.7-3.1 (4H, m), 3. 9-4.2 (4H, m), 4.98 and 5.00 (total 1H, each d, J = 12.2 Hz), 5.05 and 5.06 (total 1H, each d, J = 12) .2 Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.7 (16H, m).
[0109]
Example 7 (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid
Benzyl (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvalerate 7.15 g was dissolved in ethanol 100 ml, and activated carbon catalyst supporting 5% palladium 0.7 g was added and the mixture was stirred under a hydrogen pressure of 10 atm for 2 hours. The reaction mixture is filtered through celite, and the filtrate is concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the desired product is concentrated under reduced pressure. 2.64 g of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0110]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.19 and 1.22 (total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.7-3.1 (4H, m), 4. 0-4.2 (4H, m), 6.7-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (16H, m).
[0111]
Example 8 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester
Glycine benzyl was added to a solution of 0.32 g of (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid in 10 ml of methylene chloride.
0.31 g of ester p-toluenesulfonate, 0.125 g of 1-hydroxybenzotriazole and 0.3 ml of N-methylmorpholine were added. Then, under ice-cooling, 0.35 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 4 hours. The reaction solution is washed with water, washed successively with 2N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: The residue was purified under reduced pressure (n-hexane = 1: 3), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure to obtain 0.45 g of the title compound as a colorless oil.
[0112]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.8-2.1 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.8 (1H, m), 3.0 (2H, m), 3.70 and 3.71 (total 1H) , Each s), 3.8-4.2 (4H, m), 5.12 (2H, s), 5.95 and 6.07 (total 1H, each t, J = 5 Hz), 6.8. -7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (16H, m).
[0113]
Example 9 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine
Aluminum chloride was added to a solution of 1.08 g of N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester in 20 ml of methylene chloride. .04 g and dimethyl sulfide 5 ml were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by high performance liquid chromatography (column: Sensepak ODS-5251-SH 20 φ × 250 mm; solvent: 55% acetonitrile; flow rate: 4 ml / min), and a fraction with an elution time of 13 minutes was collected. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.15 g of the title compound (isomer A) as white crystals. The fraction with an elution time of 15.6 minutes was concentrated under reduced pressure to obtain 0.46 g of the title compound (isomer B) as white crystals.
[0114]
Isomer A: melting point 78-80 ° C, [α] _D +22.8 (c = 1.0, methanol).
¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400 MHz) δ:
1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.72 (1H, dd, J = 17.6 and 8.3 Hz), 3.90 (1H, m) dd, J = 17.6 and 7.8 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 ( 11H, m).
Isomer B: melting point 84-86 ° C, [α] _D +26.7 (c = 0.97, methanol).
¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400 MHz) δ:
1.95 (2H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 17. 6 Hz), 4.08 (2H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (11H, m).
[0115]
Example 10 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine benzyl ester
In the same manner as in Example 8, (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 1.0 g and L-alanine benzyl ester p-toluenesulfonate 0 After condensing 0.84 g, the product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure, whereby the fraction eluted first from the title 0.22 g of the compound (isomer A) was obtained as a colorless candy. Further, 0.55 g of a crude isomer B was obtained as a colorless candy from the fraction eluted later.
Isomer A: [α] _D +17.0 (c = 1.0, methylene chloride).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.8-2.1 (2H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.73 (1H, d, d, J = 13.7 and 6.3 Hz), 2.8-3.0 (1H, m), 3.00 (1H, d, d, J = 13.7 and 7.3 Hz), 3 .70 (3H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4.54 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.2) Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.7 Hz), 6.08 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz). , 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.1-7.6 (11H, m).
[0116]
Example 11 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine
A) 0.22 g of N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine benzyl ester (isomer A) as in Example 9. And then purified by high performance liquid chromatography (column: Sensepak ODS-6251-SH 30 φ × 250 mm; solvent: 58% acetonitrile; flow rate: 10 ml / min), elution time 29.2 The fractions were concentrated under reduced pressure to give the title compound (isomer B) as a white foam (0.13 g).
[Α] _D +13.7 (c = 0.97, methanol).
¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400 MHz) δ:
1.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.73 (1H, d, d, J = 12.7 and 7.3 Hz) , 2.6-2.9 (2H, m), 3.04 (1H, d, d, J = 12.7 and 6.3 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4 0.35 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.1 − 7.6 (11H, m).
[0117]
B) By a method similar to that in Example 9, N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine benzyl ester (crude isomer B ), And purified by high performance liquid chromatography (column: Senshupac ODS-6251-SH 30 φ × 250 mm; solvent: 58% acetonitrile; flow rate: 10 ml / min). The fraction with an elution time of 28.3 minutes was concentrated under reduced pressure to give the title compound (isomer A: B = 3: 1; isomer ratio was calculated from the integral ratio of NMR) as a white foam. 16 g were obtained.
[0118]
¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400 MHz) δ:
1.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.8-2.0 (5 / 4H, m), 2.0-2.2 (3 / 4H, m), 2.7- 2.9 (3H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 6. 84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.1-7.6 (11H, m).
[0119]
Example 12 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L-methionine
In the same manner as in Example 8, (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid (2.0 g) and L-methionine methyl ester hydrochloride (0.96 g) were added. By condensing, 2.60 g of colorless oily N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -L-methionine methyl ester was obtained.
[0120]
This compound was further treated by the method shown in Example 9 and then subjected to high performance liquid chromatography (column: Sensepak ODS-6251-SH 30 φ × 250 mm; solvent: 58% acetonitrile; flow rate: 10 ml / min), and the fraction with an elution time of 37.6 minutes was concentrated under reduced pressure to obtain 0.71 g of the title compound as a white foam.
[0121]
¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400 MHz) δ:
1.8-2.2 (4H, m), 2.01 and 2.02 (total 3H, each s), 2.3-2.6 (2H, m), 2.7-2.9 (3H , M), 2.9-3.1 (1H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.44 and 4.49 (total 1H, reach d.d, J = 9. 3 and 4.4 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (11H, m).
[0122]
Example 13 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester
In the same manner as in Example 8, (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 2.64 g and glycine benzyl ester p-toluenesulfonic acid salt 2. And condensed to give 3.13 g of the title compound as a colorless oil.
[0123]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.20 and 1.25 (total 3H, each t, J = 7.3 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.5-3.1 (4H, m), 3. 8-4.3 (6H, m), 5.12 (2H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (16H, m).
[0124]
Example 14 N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine
3.13 g of N-[(2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester is dissolved in 20 ml of methanol, and 5% of palladium is supported. 0.3 g of the activated carbon catalyst thus obtained was added, and the mixture was stirred under a hydrogen pressure of 10 atm for 2 hours. The reaction mixture is filtered through celite, and the filtrate is concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the desired product is concentrated under reduced pressure. 1.69 g of the title compound were obtained as white crystals.
[0125]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.2 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m), 2.5-3.0 (4H, m), 3.8-4.2 (6H, m), 6. 8-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (11H, m).
[0126]
Example 15 Methyl (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl) -4- [N- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] methyl] carbamoyl-2-phenoxymethylvalerate
According to the method of Example 8, (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 0.5 g and 5-aminomethyl-1H-1- (p-methoxybenzyl) 0.31 g of tetrazole hydrochloride was condensed to obtain 0.55 g of the title compound as a colorless oil.
[0127]
¹ H-NMR (CDCL ₃ , 400 MHz) δ:
1.8-2.2 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.0-4. 2 (2H, m), 4.4-4.6 (2H, m), 5.4 (2H, s), 6.8-7.6 (18H, m).
[0128]
[Example 16] Methyl (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl) -4- [N-[(5-tetrazolyl)
Methyl] carbamoyl] -2-phenoxymethylvalerate
Methyl (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl) -4- [N- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] methyl] carbamoyl-2-phenoxymethylvalerate 0.53 g After stirring the solution dissolved in 6 ml of trifluoroacetic acid at 60 ° C. for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 10: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 0.43 g of the title compound as a colorless oil. Was.
[0129]
¹ H-NMR (CDCL ₃ , 400 MHz) δ:
1.8-2.2 (2H, m), 2.5-3.0 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4. 4-4.7 (2H, m), 6.6-7.6 (14H, m).
[0130]
Example 17 (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl) -4- [N-[(5-tetrazolyl) methyl] carbamoyl] -2-phenoxymethylvaleric acid
Methyl (2RS, 4S) -5- (p-biphenyl)-(4S) -4- [N-[(5-tetrazolyl) methyl] carbamoyl] -2-phenoxymethylvalerate 0.43 g in methylene chloride 5 ml 2 ml of dimethyl sulfide and 0.6 g of aluminum chloride were added to the dissolved solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by high performance liquid chromatography (column: Sensepak ODS-5251-SH 20 φ × 250 mm; solvent: 55% acetonitrile; flow rate: 4 ml / min), and a fraction with an elution time of 14 minutes was collected. By concentrating under reduced pressure, 0.11 g of the title compound was obtained as white crystals.
[0131]
¹ H-NMR (CD ₃ OD, 400 MHz) δ:
1.7-1.9 (2H, m), 3.5-4.0 (4H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.5 (2H, m), 6. 6-7.6 (14H, m).
[0132]
Example 18 2- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] acetohydrazide
2.5 g of ethyl 2- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] acetate To a solution dissolved in 15 ml of ethanol was added 2.5 ml of hydrazine monohydrate, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The crystals precipitated from the reaction solution were collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain 1.68 g of the title compound as white scaly crystals having a melting point of 143-144 ° C.
[0133]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.60 (1H, broad s), 3.73 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (1H, broad s), 5.60 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, broads).
[0134]
Example 19 5-Isocyanatomethyl-1H-1- (p-methoxybenzyl) tetrazole
In a solution of 3.07 g of 2- [1H-1- (p-methoxybenzyl) -5-tetrazolyl] acetohydrazide in 20 ml of 1N hydrochloric acid, 0.81 g of sodium nitrite was cooled under ice-salt. 10 ml of the aqueous solution was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 20 minutes, a mixed solvent of toluene and ethyl acetate (mixing ratio 1: 2) was added, and the mixture was further stirred for 20 minutes. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to about 1/3 the solvent, and heated under reflux for 2 hours. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain 3.2 g of the title compound as a pale yellow oil.
[0135]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
3.81 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d) , J = 8.8 Hz).
[0136]
Example 20 5-Aminomethyl-1H-1- (p-methoxybenzyl) tetrazole hydrochloride
3.2 g of 5-isocyanatomethyl-1H-1- (p-methoxybenzyl) tetrazole was added to 15 ml of an aqueous solution of 1.5 g of sodium hydroxide, and 10 ml of methanol was further added. Stirred for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrated solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and stirred for 30 minutes. Then, the mixture was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, 10% hydrochloric acid-methanol was added, and the solvent was distilled off again under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.29 g of the title compound as pale yellow prism crystals having a melting point of 207 to 209 ° C.
[0137]
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ:
3.74 (3H, s), 4.48 (2H, s), 5.67 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d) , J = 8.3 Hz).
[0138]
Example 21 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester
In the same manner as in Example 8, 1.72 g of (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid and glycine benzyl ester P-toluenesulfonate 1.35 After condensing g, the product was produced by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride: methanol = 100: 2), and the fraction containing the target product was concentrated under reduced pressure to elute the first eluting product. From the fractions, 0.61 g of the title compound (isomer A) was obtained as a colorless candy, and from the fraction eluted later, 0.53 g of the title compound (isomer B) was obtained as a colorless candy. .
[0139]
Isomer A:
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.21 (3H, t, J = 7.36 Hz), 1.8-2.1 (2H, m), 2.6 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 13.7 and 6.3 Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 3.89 (1H, dd, J = 18 and 5 Hz), 4.0 (1H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 5.13 (2H, s), 6.13 (1H, t, J = 5 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7 .1-7.6 (16H, m).
[0140]
Isomer B:
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.9 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.6 (1H, m), 2.83 (1H, d) .D, J = 13.7 and 5.9 Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 18.6 and 4.9 Hz), 3.9-4.2 (5H, m), 5.11 (2H, s), 5.98 (1H, t, J = 5 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7. 2-7.6 (16H, m).
[0141]
Example 22 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine
A) 0.71 g of N-[(2S) -2- (P-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester (isomer A) was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 0.1 g of an activated carbon catalyst supporting 10% of palladium was added, and the mixture was stirred for 15 hours in the presence of hydrogen at normal pressure. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.56 g of the title compound (isomer A) as a white foam.
[Α] _D +12.6 (c = 0.1, chloroform).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8-2.1 (2H, m), 2.7 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13.7 and 6.4 Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 18.5 and 4.8 Hz), 4.0-4. .2 (5H, m), 6.28 (1H, t, J = 5 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (16H, m).
[0142]
B) In a similar manner, 0.52 g of N-[(2S) -2- (P-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine benzyl ester (isomer B) was obtained from the title compound (isomer B). 0.38 g of isomer B) was obtained as white crystals with a melting point of 155-156 ° C.
[Α] _D +21.1 (c = 0.1, chloroform).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m) 2.6-2.7 (1H , M), 2.82 (1H, dd, J = 13.6 and 5.8 Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J). = 18.6 and 4.9 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 18.6 and 5.4 Hz), 4.0-4.2 (4H, m), 6.19 ( 1H, t, J = 4.9 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (16H, m).
[0143]
Example 23 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -β-alanine benzyl ester
In the same manner as in Example 8, (2S, 4RS) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleric acid 1.0 g and β-alanine benzyl ester P-toluenesulfonic acid salt 0 After condensing .84 g, the product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; methylene chloride: methanol = 200: 1), and the fraction containing the target compound was concentrated under reduced pressure to elute first. 0.46 g of the title compound (isomer A) as a colorless candy from the fractions obtained, and 0.43 g of the title compound (isomer B) as a colorless candy from the fraction eluted later Obtained.
[0144]
Isomer A:
[Α] _D +4.39 (c = 1.0, methylene chloride).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ:
1.9 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.3 (1H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13.7 and 5.4 Hz), 2.8-2.9 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 13.7 and 9.3 Hz), 3.3 -3.4 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.03 (1H, dd, J = 9.3 and 5. 4 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.3 and 7.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.95 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.1-7.6 (13H, m).
[0145]
Example 24 N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -β-alanine
A) 0.42 g of N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -β-alanine benzyl ester (isomer A) as in Example 9. After the reaction, the obtained crystals were recrystallized from acetonitrile to obtain 0.13 g of the title compound (isomer B) as white crystals.
Melting point 110-112 ° C, [α] _D +29.0 (c = 1.0, methanol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ:
1.6-1.9 (2H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.5-2.7 (3H, m), 2.86 (1H, dd, J) = 12.7 and 6.3 Hz), 3.1-3.3 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2-7.7 (11H, m), 7.97 (1H, t, J = 5.4 Hz) .
[0146]
B) By the same method as in Example 9, N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-methoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] -β-alanine benzyl ester (crude isomer B After reacting 0.43 g, the product was purified by high performance liquid chromatography (column: Senshupac ODS-6251-SH 30 φ × 250 mm; solvent: 56% acetoniloryl; flow rate: 10 ml / min), The fraction with an elution time of 28.7 minutes was concentrated under reduced pressure to obtain 0.15 g of the title compound (isomer A) as a white foam.
[Α] _D +13.3 (c = 1.0, methanol).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ:
1.66 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.5-2.7 (3H, m), 2.83 (1H, m) dd, J = 12.7 and 8.3 Hz), 3.1-3.3 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 9.3 and 7.3 Hz) , 4.15 (1H, dd, J = 9.3 and 4.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7). .3 Hz), 7.2-7.7 (11H, m), 8.04 (1H, t, J = 5.4 Hz).
[0147]
[Example 25]
Method for measuring inhibitory activity against neutral endopeptidase (EC 3.4.24.11)
The measurement was carried out by the method of Florentin et al. (Fluorentin et al., Anal. Biochem., 141 , 62, 1984).
[0148]
The SD rat male rat (300-350 g) was anesthetized with Nembutal (40 mg / kg, ip) and the kidney was removed. pH 7.4) A buffer was added, and the mixture was homogenized using Polytron (manufactured by KINEMATICA).
[0149]
The above buffer was added to adjust the final volume to 10 times (V / W, 10 times the value of kidney weight, for example, 50 ml if the kidney is 5 g). The mixture thus prepared was centrifuged (1000G, 5 minutes, 4 ° C), and the resulting supernatant was further centrifuged (60000G, 60 minutes, 4 ° C) to obtain a precipitate. The precipitate was resuspended in a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer, and used as a neutral endopeptidase enzyme source.
[0150]
50 μM of a neutral endopeptidase synthetic substrate (dansyl-D-alanyl-glycyl-p-nitrophenylalanyl-glycine) and a test compound, and each inhibitor (captopril) for suppressing the activities of angiotensin converting enzyme and aminopeptidase 0.5 μM, puromycin 0.5 μM) were added, and the mixture was pre-incubated at 37 ° C. for 15 minutes, and then the above-mentioned neutral endopeptidase enzyme source was added, followed by incubation at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by heating at 100 ° C. for 5 minutes. After the reaction is stopped, 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4) buffer is added and centrifuged (5000 G, 30 minutes, room temperature), and the supernatant is measured with a fluorometer (λex: 355 nm, λex: 538 nm). did. The effect of the sample was determined by the concentration (IC ₅₀ ).
[0151]
As a control for the inhibitory activity on neutral endopeptidase, UK-69578 (Danilewicz et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Known as an inhibitor) was used. 164 , 58, 1989).
[0152]
Table 1 shows the measurement results of the compound of the present invention.
[0153]
[Table 1]

[0154]
【The invention's effect】
The compounds of the present invention have potent neutral endopeptidase inhibitory activity. Therefore, the compounds of the present invention and salts thereof are expected as drugs for cardiovascular diseases and renal diseases.

Claims (10)

式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は
１． 水素原子、
２． アルキル基、
３． アルキルチオアルキル基、
４． ヒドロキシアルキル基、
５． アミノアルキル基、
６． アルコキシアルキル基または
７． アリールオキシアルキル基を表し、
ＡおよびＢは独立して
１． 水素原子、
２． ハロゲン原子または
３． アルキル基を表し、
Ｘは、
１． −ＣＯＯＨまたは
２． 基、

を表し、
Ｒ^４は
１． 水素原子、
２． アルキル基または
３． アリールアルキル基を表し、
ｍは０、 １または２の整数を表す。）
によって表される化合物、そのエステルまたはそれらの塩。Formula (I)

(Where
R ¹ is 1. Hydrogen atom,
2. Alkyl group,
3. Alkylthioalkyl group,
4. Hydroxyalkyl group,
5. Aminoalkyl group,
6. 6. an alkoxyalkyl group or 7. Represents an aryloxyalkyl group,
A and B are independently 1. Hydrogen atom,
2. Halogen atom or 3. Represents an alkyl group,
X is
1. -COOH or 2. Group,

Represents
R ⁴ is 1. Hydrogen atom,
2. 2. an alkyl group or Represents an arylalkyl group,
m represents an integer of 0, 1 or 2. )
Or an ester thereof or a salt thereof. 式(II)

［式中、
Yは、
1. -COOR³ または
2. 基

を表し、
R¹およびR⁴は請求項１の定義に同じであり、
mは0、1または2の整数を表し、
R²およびR³は独立して
1. 水素原子、
2. アルキル基、
3. アリールアルキル基、
4. アリール基、
5. 基、

（R⁵は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、R⁶はアルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル基を表す。）
6. 基、

7. 基、

（R⁷はアルキル基を表す。）
8. 基、

（R⁸はアルキル基を表し、nは1から4の整数を表す。）
9. 基、

または
10. 基、

（R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）を表す。］
によって表される化合物またはその塩。Formula (II)

[Where,
Y is
1. -COOR ³ or
2 groups

Represents
R ¹ and R ⁴ are the same as defined in claim 1;
m represents an integer of 0, 1 or 2,
R ² and R ³ are independently
1. a hydrogen atom,
2. an alkyl group,
3. arylalkyl groups,
4. aryl group,
5. groups,

(R ⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and R ⁶ represents an alkyl group, an alkoxy group, or a cycloalkyl group.)
6. groups,

7. groups,

(R ⁷ represents an alkyl group.)
8. groups,

(R ⁸ represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4.)
9. groups,

Or
10.

(R ⁹ and R ¹⁰ independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.) ]
Or a salt thereof. 式(III)

［式中、
R¹は請求項１の定義に同じであり、
mは0、1または2の整数を表し、
R¹¹およびR¹²は独立して
1. 水素原子、
2. アルキル基、
3. アリールアルキル基または
4. アリール基、
5. 基、

（R⁵は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、R⁶はアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）
6. 基、

7. 基、

（R⁷はアルキル基を表す。）
8. 基、

（R⁸はアルキル基を表し、nは1から4の整数を表す。）
9. 基、

または
10. 基、

（R⁹およびR¹⁰は独立して、水素原子またはアルキル基を表す。）］
によって表される化合物またはその塩。Formula (III)

[Where,
R ¹ is the same as defined in claim 1;
m represents an integer of 0, 1 or 2,
R ¹¹ and R ¹² are independently
1. a hydrogen atom,
2. an alkyl group,
3. an arylalkyl group or
4. aryl group,
5. groups,

(R ⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and R ⁶ represents an alkyl group, an alkoxy group or a cycloalkyloxy group.)
6. groups,

7. groups,

(R ⁷ represents an alkyl group.)
8. groups,

(R ⁸ represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 4.)
9. groups,

Or
10.

(R ⁹ and R ¹⁰ independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.)]
Or a salt thereof. Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, a monoester thereof, a diester thereof or a salt thereof. Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。N-[(2S, 4R) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, a monoester thereof, a diester thereof or a salt thereof. Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］グリシン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] glycine, a monoester thereof, a diester thereof or a salt thereof. Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル］−Ｌ−アラニン、そのモノエステル、そのジエステルまたはそれらの塩。N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-carboxy-5-phenoxyvaleryl] -L-alanine, a monoester, a diester or a salt thereof. Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩。N-[(2S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof. Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩。N-[(2S, 4R) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof. Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｐ−ビフェニルメチル）−４−エトキシカルボニル−５−フェノキシバレリル］グリシンまたはその塩。N-[(2S, 4S) -2- (p-biphenylmethyl) -4-ethoxycarbonyl-5-phenoxyvaleryl] glycine or a salt thereof.