JP3569916B2 - 腫瘍の治療のための製薬学的製品とそれの製造方法 - Google Patents
腫瘍の治療のための製薬学的製品とそれの製造方法Info
- Publication number
- JP3569916B2 JP3569916B2 JP50829793A JP50829793A JP3569916B2 JP 3569916 B2 JP3569916 B2 JP 3569916B2 JP 50829793 A JP50829793 A JP 50829793A JP 50829793 A JP50829793 A JP 50829793A JP 3569916 B2 JP3569916 B2 JP 3569916B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ppm
- water
- deuterium
- deuterium content
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
今日、悪性腫瘍に対処するための方法は多数存在する(外科的介入、放射線治療、ホルモン治療、抗腫瘍剤の投与)。これらの方法はいずれも、診断法における最近の成果とともに、最近十年で、大きな進歩が見られるが、これらの結果にもかかわらず、適用される方法には多くの欠点がある。
この問題の主な理由は、細胞増殖の分子メカニズムが未知であるために、疾患の過程への介入が困難であることにある。従って、快復、又は少なくとも疾患の進行における遅延のための手段は、しばしば、臓器のいくつかの部分の除去、又は増血プロセスでのトラブル(抗腫瘍剤等が使用される場合)を伴う。
この疑問に対する適切な解答は、細胞増殖の開始において重要な役割を果たす(サブ)モレキュラープロセスの充分な知識によってのみ期待される。
分子生物学の発展により、生物科学は、腫瘍疾患に罹った患者を快復させことができる決定的な調節プロセスを認識する直前にある。
分子生物学の最近の成果を考慮すると、増殖を活性化する刺激に対する真核細胞の一般的な初期応答は、原形質膜を通して細胞内H+が細胞外Na+と交換することによる細胞内pHの増大であるとの結論が導き出される[P.N.A.S.79,7778〜7782(1982)]。細胞生長を開始させるためには、Na+/H+交換システムの活性化が不可欠であるとの結論は、多くの実験結果によって支持されている。
Na+/H+交換システムを廃止する特殊な変異は、中性及び酸性pHでの細胞の生長を不可欠にすることが見出された[P.N.A.S.81,4833〜4837(1984)]。
最近の証拠によると、生長因子がNa+/H+交換システムを活性化することが示唆されており、これは、Na+/H+交換が膜内外シグナルトランスデューサーとして機能できることを示唆する[Nature 304,645〜648(1983)]。
活性化されたNa+/H+交換システムと細胞系の腫瘍特性との間の関係も証明されている。非腫瘍形成性ペアレント系と比較して、細胞系の形質転換後では、pHが増大することが認められた[P.N.A.S.84,2766〜2770(1987)]。Ha−rasによってコード付けられるタンパク質の注入、又は細胞におけるV−mos及びHa−rasオンコジーンの発現が、Na+/H+交換システムを活性化させることによって、細胞内pHを増大させるため、オンコジーンの発現と細胞内pHの増大との間に強い相関性があることが見出された[Mol.Cell.Biol.7,1984〜1988(1987);Gene 54,147〜153(1987)]。
同様な変化は、他の膜結合水素イオン移送システムを活性化することによっても見出された。このケースでは、ATPアーゼ遺伝子が酵母から単離され、マウス及び猿の細胞系を形質転換するために使用されている。遺伝子が発現され、ATPアーゼがプロトンを連続的の押出しすることによって、細胞質の持続的なアルカリ化を生ずる。この実験での真に驚くべき結果は、酵母のATPアーゼ遺伝子によって形質転換された細胞が腫瘍形成特性を獲得したことである[Nature 334,438〜440(1988)]。
最近の実験では、細胞増殖の誘発は、Na+/H+交換システムの活性化ばかりでなく、一般的に、細胞増殖に対してシグナルとして役立つ他のプロトン押出しシステムの活性化とも関連することが証明されている。
上記現象に関する簡単な説明は、細胞増殖が細胞内pHの増大によって開始されることである。しかし、この説明は、細胞質pHの人工的な増大が細胞増殖の活性を上昇させなかったことの実験結果のため、確認されなかった[J.Exp.Biol.124,359〜373(1986)]。
上記の分子プロセスは、該プロセスの制御における水素及び重水素の可能な役割を調査することによって解明される。
自然界において、水素:重水素の比は約6000:1である。質量差が100%であるため、2つの同位体は化学反応において異なる挙動を示す。化学反応に関与するD−結合は、同位体効果のため、低い割合で開裂され、従って、増大された活性化エネルギーを必要とすることは、一般に認められた見解である[Simonyi Miklos及びFitos Ilona:化学反応における水素同位体効果,A kemia ujabb eredmenyei(ハンガリー語)(化学における最近の成果),46,8〜129(1980)]。酵素反応では、より小さい質量数を有する水素同位体を使用する場合、反応速度は4〜5倍高いことが同様に評価される[Biocheml.Pharmacol.30,3089〜3094(1981)]。
重水素の効果も、生物学的システムにおいて完全に研究されている[Katz,J.J.及びCrespi,H.L.;生物学的システムにおける同位体効果(Collins,C.J.及びBowman,N.S.編)A.C.S.Monograph 167,van Nostrand Reinhold,New York,1971,286〜363]。これらの実験に共通する特徴は、重水素効果の研究が、通常、高いD2O濃度(1〜100%)を適用することにより行なわれることである。
重水素は、細菌、酵母及び植物の再生及び生長に対して阻害効果を持つことは広く認められている。哺乳動物は、最大35%の濃度のD2Oに耐えることができる。それよりも高いD2O濃度は、哺乳動物にとって致死効果を有する。
これらの研究では、重水素が、無視される自然の濃度よりも100〜10,000倍高い濃度で適用されている。
降雨中の水素同位体に関する世界的規模での調査では、D含量が、主にサンプリングの地域に依存し、120〜160ppmの範囲であることが示された。水素同位体を分別する植物及び藻類は、水素を富化することができる[Schiegl,W.E.及びVogel,J.C.,地球と惑星,Sci.Letters 7,307〜313(1970);Ziegler,H.等,Planta 128,85〜92(1976)]。これらのプロセスの結果として、例えば、草食生物における重水素の濃度は、摂取した植物の種類及び量に応じて、狭い範囲での変化を示す。ヒトの場合、摂取する植物が栽培される地域が決定的なファクターである。測定によれば、熱帯地域での降雨中における重水素含有量は155〜160ppmであり、一方、この値は、世界の温帯地域では120〜150ppmである。植物の重水素含量においても、差異は目で見られるようになり、その変化は10〜20%になる。
上記の現象が観察されてはいるが、専門家は、生物学的システムにおいて、重水素含量について何ら重要性を認めていない。
本発明が達成すべき目標は、癌を防止し、又は腫瘍の生長を阻止し、このようにして、癌疾患を治療するに適する製品を開発することにある。
本発明の基礎は、細胞増殖の正常な速度を保持するためには、生物学的システムにおける重水素含量が非常に低いレベル(120〜160ppm)であることが必須であり、重水素の欠乏が細胞サイクルの長さを増大させるとの認識にある。すなわち、重水素はサブモレキュラー調節システムの成分であり、プロセスは一時的にDトリガー細胞増殖の濃度を上昇させることが理解された。
本発明の更なる基礎は、天然水の重水素含量よりも低い含量で重水素を含有する水又は水性溶液(例えば、重水素欠乏水で希釈したジュース)を投与することによって、ヒト生体での重水素レベルが、交換プロセスの結果として低減され、このようにして、腫瘍形成性細胞の増殖を停止できる又は癌性腫瘍の進行を阻止できるとの認識にある。
従って、本発明は、重水素含量0.1〜110ppmをもつ水及び/又は重水素含量0.1〜110ppmをもつヒトの使用に適する水性溶液を有効成分とし、任意にキャリヤー及び/又は助剤を含有する腫瘍疾患を治療するための製品に関する。
本発明に関して、重水素含量は、各製品中の水分子を構成する水素原子における重水素原子の割合を示す。
本発明による製品は、好適には、重水素含量0.1〜110ppmを有する、生理的食塩水のような医薬製品、又はフルーツシロップ、ソフトドリンク又は低アルコール含量又はノンアルコールのビールのような薬用溶液である。
さらに、本発明は、腫瘍疾患の治療用の製品を製造する方法において、電気分解及び/又は蒸留によって重水素含量0.1〜110ppmを有する水を調製し、この水又はこの水を使用して調製した重水素含量0.1〜110ppmを有する水性溶液を有効成分として使用して、任意にキャリヤー及び助剤と共に、医薬製品又は薬用溶液に変換することを特徴とする腫瘍治療用製品の製法に関する。
本発明の方法の実施の好適な形態によれば、重水素含量0.1〜110ppmを有する医薬製品として、生理的食塩水が製造される。
本発明の方法の実施の好適な他の形態によれば、重水素含量0.1〜110ppmを有する薬用溶液として、フルーツシロップ、ソフトドリンク又はノンアルコール又は低アルコール含量のビールが製造される。
本発明による製品は、好ましくは、重水素含量0.1〜110ppmを有する注射剤、輸液、シロップ、ジュース又は含水軟膏として処方される。
本発明のよる製品は、腫瘍疾患の治療に適している。この治療目的の適用の基礎は、重水素含量0.1〜110ppmを有する重水素欠乏溶液を投与することにより、生体の重水素レベルも低減するとの事実にある。このプロセスのため、腫瘍細胞の生長速度は遅くなり、ついで、これらの細胞が衰え、一方、健康な細胞は、重水素濃度が低減しても、なお耐えることができる。
腫瘍疾患の治療に対する本発明による方法の適性を、重水素欠乏水を使用して行なったインビトロ及びインビボテストによって証明した。テストの結果を、図1及び2、及び表1〜4に示す。
図1は、低減した重水素含量(v:30ppm)又は通常の重水素含量(v:150ppm)を有する水を使用することによって調製した栄養液体中でのG1相における同期化後のマウス線維芽細胞L929の生長を示す。
図2は、重水素含量30〜5000ppmを有する栄養液体培地(a:30;b:150;c:300;d:600;e:1250;f:5000ppm)中で培養した後のマウス線維芽細胞L929の相対量を測定して得られた結果を示す。
後述の実施例1によれば、水を電気分解することによって得られた水素を燃焼して、水とする際、重水素含量30〜40ppmを有する水が生成される。天然水よりも高い濃度で重水素を含有する水は、通常の水に、D2O99.78質量%を添加することにより調製される。このようにして調製された異なる重水素含量を有する水を含有する、異なる動物細胞系をインビトロにおいて維持するために好適な培養培地は、水1Lに、アミノ酸、ビタミン、塩及び塩基の市販の脱水混合物(Dulbecco's modified Eagle's medium(D'MEM),コードナンバー:074−0160;Sigma,セントルイス,米国)10gを溶解させることによって調製される。調製した溶液にウシ血清110mlを添加する。このようにして得られた液体培地は、細胞を維持するに必要なすべての化合物を含有する。
初めに、マウス線維芽細胞L929の成長を、各種の重水素含量(30〜5000ppm)を有する栄養培地において、インビトロ条件下で調査した。これらの実験により、約400個の細胞の***を追跡した。実験の結果、D欠乏水を使用して調製した培地での細胞の成長速度は15〜20%低減したことが証明された。
次に、栄養培地中の重水素濃度が、同期化後、細胞が、いわゆるG1相からS相に入るに必要な時間に影響を及ぼすか否かを調査した(図1)。図1において、同期化後、細胞の成長は6〜8時間遅れて始まり、成長率は、D欠乏水(v:30ppm)を使用して調製した栄養培地では、通常の重水素レベル(v:150ppm)の水におけるよりも低いことが認められる。
近年、細胞数を測定する方法として一般的に認められている方法を、2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−2H−テトラゾリウムヒドロキシド(XTT)(細胞により還元される化合物である)と共に細胞を培養することにより実施した。この化合物の還元形は450nmに最大吸収を示し、これにより、その量を測光法的に測定でき、このようにして、光学密度(OD)の値から相対細胞数を計算できる[Cancer Research 48,4827〜4833(1988)]。この方法により、天然レベルよりも低い(30ppm)又は高い(300〜5000ppm)重水素濃度の影響も調査した(図2)。実験により、成長速度は、重水素欠乏水を使用して調製した栄養培地では、遅くなることが証明された。これらの実験によれば、天然のものより2〜4倍高い重水素含量(300〜600ppm)は、細胞増殖に対して促進効果を及ぼす(更に、重水素含量を高める(1250〜5000ppm)と、同位体効果によって誘発される阻害が優勢になる)。更に4種の異なる細胞系を使用してテストを繰り返し行ったところ、同様の結果が得られた。
第1のインビボ実験では、腫瘍の成長が、マウスの飲料水中の重水素含量を低減することによって、どのように影響されるかを調査した。ヒト胸部腫瘍MDA−MB−231及びMCF−7を、それぞれCBA/Caマウス14匹ずつの2つの群に移植した。対照群の動物は通常の水を消費したが、移植の次の日から、処置群の動物には、本発明に従って調製したD欠乏水を与えた。結果を表1に示した。
処置群及び対照群における数は、腫瘍を有する動物の数/動物の総数である。
表1の結果は、自然な腫瘍の退行は、2つの対照群(5+6)における腫瘍を有する動物11匹の内1匹においてのみ認められ、他の動物は、移植後、71日及び80日で死亡したことを示している。これに対して、2つの処置群では、成長後、腫瘍は、17匹の腫瘍を有する動物(9+8)の内10匹(59%)において退行し、ついで、消滅し、腫瘍を有する動物の1匹は、対照群で最も遅く死亡した動物よりも30日長く生存していた(表1には、示されていない)。これらの動物には、3週間、重水素含量30ppmを有する飲料水、ついで、実験の終了まで、重水素含量110〜120ppmを有する水を与えた。
腫瘍性ヒト前立腺細胞PC−3を44CBA/Caタイプのマウスに移植して、他の実験を行なった。移植後32日目に、動物に重水素含量94±5ppmを有する水を飲ませることにより、処置を開始した。この時点における腫瘍の平均直径は、対照群及び処置群において、それぞれ、10.4mm及び10.2mmであった(身体/腫瘍の質量比を考慮すると、実験のこの段階におけるマウスの処置は、腫瘍3.5Kgを有する体重70Kgのヒトの治療に相当する)。このように、処置は、腫瘍が非常に進行した段階で開始されたものであり、これが、第1の実験と比べて、処置がそれほど効果的ではなかったことの理由である。表2における数は、腫瘍を有する動物の数/動物の総数を表し、腫瘍の平均サイズは処置の経過で変動した。
表2の結果は、対照群では、22匹の内3匹(13%)のみが、腫瘍細胞の移植後87日目まで生存し、一方、処置群では、22匹の内8匹(36%)が、88日目でも生存していたことを示している。後者の時点において、対照群及び処置群では、それぞれ、2匹(9%)及び5匹(23%)の動物が生存していた。処置群の3匹では、腫瘍の退行が認められた。処置群と対照群との間の顕著な差異は、腫瘍の平均直径のデータによっても確認される。
表2におけるデータの基づいて、集積死亡率データを表3に示す。
表3の結果は、処置群において死亡した動物の数が、テストのすべての段階において、対照群よりも少ないことを示している。処置群では、移植後67日目までに、わずかに9匹のみが死亡し、一方、対照群では、2倍もの(18匹)動物が死亡したことは、強調されるべき点である。この差異の重要性は、マウスにおける1週間の腫瘍進行期間が、ヒトでは、200〜300日の期間に相当するとの事実によって強調される。従って、表3のデータは、医科的治療が、病気の進行した段階で始められた場合でも、ヒトの生存期間が、年単位で増加されることを示している。
第3の実験では、腫瘍性HT−29結腸細胞をマウスに移植した。動物に、重水素含量94±5ppmを有する水を与えることによる処置を、移植後24日目に開始した。腫瘍の平均容積を表4に示す。対照群は動物13匹からなり、処置群は動物16匹でなる。表4から、90日の処置期間で、腫瘍の平均容積は、対照群におけるよりも、処置群において相当小さいことが明らかである。
動物テストの結果を要約すると、本発明による製品を、腫瘍疾患のために投与する場合、疾患の早期段階では、約50%の回復率が達成され、疾患の進行した段階では生存期間は20〜30%増大されると言える。これらの結果は、より少ない重水素を含有する水を投与することによって、さらに改善される。
本発明による製品は、不活性で、生理学的に許容されるキャリヤー及び/又は助剤と共に、有効成分を含有する形で治療目的で投与される。有効成分は、経口投与(例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液等)、非経口投与(例えば、注射剤)又は直腸内投与(直腸注入用溶液)のための組成物に変換される。有効成分は、外用でも、例えば、軟膏の形で投与される。
本発明による医薬製品は、製薬工業で通常使用されている既知の方法、即ち、有効成分及び不活性な無機又は有機キャリヤーを混合し、ついで、混合物を薬剤加工することによって製造される。
液体キャリヤーとして、水又はエタノールが好適に使用される。
医薬製品は、製薬工業で通常使用される助剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、香料、緩衝剤等を含有することもできる。
本発明による薬用溶液は、フルーツジュース、シロップ、ソフトドリンク及びビールを製造するために食品工業において一般的に使用されている既知の方法、即ち、有効成分を、例えば、フルーツジュース、ジュース濃縮物、香料、甘味料、フレグランス、精油の如きソフトドリンク及びビール工業の基礎的な材料、更に、ソフトドリンク及びビール工業で通常用いられる他の添加剤及び助剤と混合することによって製造される。
本発明による医薬製品の1日当りの用量は、例えば、有効成分の活性度、患者に状態及び年齢、腫瘍のタイプ、悪性の程度等の如きいくつかのファクターに応じて、広い範囲内で変化される。体重70kgの患者の場合、1日当りの経口投与量は、重水素を0.1〜110ppmの濃度範囲で含有する重水素欠乏液体1〜2Lである。
D欠乏水は、医薬製品をより味の良いものとするために、例えば、カルボハイドライト30〜50g及び他の香料又はフレグランスを含有することができる。
注射剤の場合には、1日当りの用量は2〜6L以下であり、水の重水素濃度は、広い範囲(0.1〜110ppm)内で変化される。一般的に、患者の身体における水の重水素濃度は、所望の治療効果を確保するために、1日当たり、少なくとも0.5ppm低減される。これらの用量は、情報としての特性にすぎず、適用されるべき用量は、常に医薬的注意により規定されなければならない。
本発明の製品及び製法の主な利点は、次の通りである。
a)このプロセスは、細胞増殖の調節メカニズムに、天然の方法で、直接介入する機会を与えるものである。
b)本発明による製品を使用することにより、腫瘍疾患が防止又は治療される。
c)製品の成分は、何らの副作用のないものである。
d)製造過程において、環境に有害な廃棄物が全く生成されない。
e)プロセスが、技術的に簡単な方法により行われる。
f)有効成分が突然変異誘発性でないために、治療の過程で、変異細胞が発生しない(これまで適用されてきた細胞増殖抑制剤の多くは、強力な突然変異誘発特性を有しており、従って、しばしば、新たな腫瘍を誘発する)。
g)本発明による製品の投与により、疾患の進展を遅らせるだけでなく、快復が達成される。
本発明による製品及び製法を、本発明の範囲を制限することなく、下記の実施例によってさらに詳細に説明する。
実施例1
電気分解によるD欠乏水の製造
15〜20(w/v)%KOH水性溶液を、相互に分離された陰極及び陽極を使用して、電圧2〜5Vの直流によって電気分解した。陰極で発生し、かつ低減された濃度で重水素を含有する水素を燃焼し、生成した水蒸気を凝結させ、回収した。このようにして得られた水は重水素含量30〜40ppmを有しており、この重水素含量は、さらに電気分解を行うことによって6〜20ppmに低減される。
このようにして得られた生成物は、腫瘍疾患に罹った患者の水分要求を満たすため及び低減された重水素含量の化合物を製造するための出発原料として使用される。
プロセスの最終生成物は蒸留水であり、従って、ヒトによって使用される前に、必須の塩を添加することが好適である。最終生成物には、1Lについて算定して、ナトリウム1000mg、カリウム200mg、カルシウム160mg、マグネシウム88mg、リン650mg及び塩素600mgを含有する塩混合物を有利に補充できる。
実施例2
蒸留によるD欠乏水の製造
棚段30〜50個を有する分留塔において、圧力50〜60ミリバール及び温度45〜50℃で水を蒸留した。蒸留の間、還流比を12〜13に保持した。D濃度を低いレベルに維持するため、蒸留の間、塔底において、10倍希釈を行なった。これらのパラメーターを適用することにより、塔頭生成物の重水素含量は20〜30ppmであった。水の重水素含量は、さらに棚段の数を増加することにより及び/又は蒸留を繰り返し行うことによって低減される。
プロセスの最終生成物は蒸留水であり、従って、ヒトによって使用される前に、塩を添加することが適切である。実施例1に記載の塩混合物は、この目的に有利に適用される。
実施例3
D欠乏生理的食塩水の製造
実施例1又は2に従って調製した蒸留水1Lに、NaCl8.5gを添加した。生理的食塩水は、通常の滅菌処理を行なった後、輸液として普通に使用される。この生成物の形で投与する際、1日当たりの用量は、重篤なケースでは、2〜6Lに増大される。
実施例4
D欠乏フルーツジュースの製造
実施例1又は2に従って調製した重水素含量20〜30ppmを有する蒸留水を、以下のように水及びフルーツジュース濃縮物と混合した。
a)重水素含量20〜30ppmを有する蒸留水0.8容量部+フルーツジュース濃縮物0.2容量部(最終の重水素含量は約45〜50ppmである);
b)重水素含量20〜30ppmを有する蒸留水0.5容量部+フルーツジュース濃縮物0.2容量部+通常の水0.3容量部(最終の重水素含量は約85〜90ppmである);
c)重水素含量20〜30ppmを有する蒸留水0.3容量部+フルーツジュース濃縮物0.2容量部+通常の水0.5容量部(最終の重水素含量は約105〜110ppmである)。
より低い濃度で重水素を含有する水を原料として、より低い重水素濃度を有するフルーツジュースを製造できる。
実施例5
低減された重水素含量を有するビールの製造
麦芽を製造するため、初めに、大麦を、重水素含量0.1〜110ppmを有する水の中に浸し、ついで、温度5〜15℃、厚さ5〜15cmを有するシート内において、良好な通気条件下で発芽させた。
発芽させた大麦を、56〜75℃の間の温度で脱水し、胚芽根の残部から分離し、ついで、粉砕した。粉砕した麦芽を、重水素含量0.1〜110ppmを有する適量の水と混合した。混合物を50〜75℃の間の温度に加熱し、ついで、濾過し、ホップと共に醸造した。ホップ醸造されたビールを、濾過し、冷却し、ついで、予め繁殖させたサッカロミセス セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)を接種した。5〜6℃での1次発酵を10〜14日間継続した。2次発酵を、密封ドラムにおいて、0℃で数週間行い、ついで、このようにして製造したビールを濾過し、瓶詰めし、殺菌した。
この実施例に従って製造されたビールの重水素含量は、使用した水の重水素含量に左右される。
実施例6
低減された重水素含量の含水軟膏の製造
D欠乏水を使用することによって、通常の方法で、含水軟膏を製造した。一般的に使用される含水軟膏の組成は、生成物1000gに関して、以下のとおりである。
軟膏ヒドロサム(hydrosum)550g
軟膏ステアリニ(stearini)150g
重水素含量30〜40ppmを有する蒸留水300g
Claims (7)
- 医薬製品又は薬用溶液の形の腫瘍疾患を治 療するための製品であって、重水素含量0.1〜110ppmを 有する水又は重水素含量0.1〜110ppmを有するヒトの使 用に適する水性溶液を有効成分として含有すると共に、 任意に、キャリヤー及び/又は助剤を含有することを特 徴とする腫瘍疾患治療用製品。
- 医薬製品の形の製品が、重水素含量0.1〜1 10ppmを有する生理的食塩水である請求項1記載の腫瘍 疾患治療用製品。
- 薬用溶液の形の製品が、重水素含量0.1〜1 10ppmを有するフルーツシロップ、ソフトドリンク、又 はノンアルコール又は低アルコール含量のビールである 請求項1記載の腫瘍疾患治療用製品。
- 請求項1記載の腫瘍疾患を治療するための 製品を製造する方法において、電気分解及び/又は蒸留 によって重水素含量0.1〜110ppmを有する水を調製し、 この水又はこの水を使用して調製した重水素含量0.1〜1 10ppmを有する水性溶液を有効成分として使用して、任 意に、キャリヤー及び助剤と共に、医薬製品又は薬用溶 液に変換することを特徴とする腫瘍治療用製品の製法。
- 医薬製品として、重水素含量0.1〜110ppm を有する生理的食塩水を調製する請求項4記載の製法。
- 薬用溶液として、重水素含量0.1〜110ppm を有するフルーツシロップ、ソフトドリンク、又はノン アルコール又は低アルコール含量のビールを調製する請 求項4記載の製法。
- 腫瘍疾患治療用製品が、重水素含量0.1〜1 10ppmを有する注射剤、輸液、シロップ、ジュース又は 含水軟膏である請求項4記載の製法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU3437/91 | 1991-10-31 | ||
HU913437A HU208084B (en) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | Process for producing compositions suitable for curing tumorous diseases |
PCT/HU1992/000036 WO1993008794A1 (en) | 1991-10-31 | 1992-09-28 | Pharmaceutical products for curing tumorous diseases and process for preparing same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08501275A JPH08501275A (ja) | 1996-02-13 |
JP3569916B2 true JP3569916B2 (ja) | 2004-09-29 |
Family
ID=10964023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50829793A Expired - Lifetime JP3569916B2 (ja) | 1991-10-31 | 1992-09-28 | 腫瘍の治療のための製薬学的製品とそれの製造方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5855921A (ja) |
JP (1) | JP3569916B2 (ja) |
KR (1) | KR100253874B1 (ja) |
CN (1) | CN1045162C (ja) |
AT (1) | AT402692B (ja) |
BE (1) | BE1006186A3 (ja) |
CA (1) | CA2122612C (ja) |
CH (1) | CH685282A5 (ja) |
CZ (1) | CZ282379B6 (ja) |
DE (1) | DE4232465B4 (ja) |
DK (1) | DK170832B1 (ja) |
ES (1) | ES2077530B1 (ja) |
FI (1) | FI114010B (ja) |
FR (1) | FR2683148B1 (ja) |
GB (1) | GB2276086B (ja) |
HU (1) | HU208084B (ja) |
IT (1) | IT1255390B (ja) |
LU (1) | LU88175A1 (ja) |
NL (1) | NL194664C (ja) |
NO (1) | NO307031B1 (ja) |
SE (1) | SE513624C2 (ja) |
WO (1) | WO1993008794A1 (ja) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE205055T1 (de) * | 1994-01-06 | 2001-09-15 | Hyd Kutato Fejleszto Ktf | Nahrungsmittel zur verhinderung der entwicklung von erkrankungen und verfahren zur herstellung dieser nahrungsmittel |
HU214593B (hu) * | 1994-03-23 | 1998-06-29 | HYD Kutató-Fejlesztő Kft. | Kozmetikai, higiéniai, valamint szépség- és testápoló készítmények és eljárás azok előállítására |
DE4427690A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bogdahn Ulrich Prof | Deuterium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Zytostatikum oder Tumor-Therapeutikum |
HU217418B (hu) * | 1995-04-20 | 2000-01-28 | László Kótai | Kémiai eljárás alacsony deutériumtartalmú víz előállítására |
RU2083210C1 (ru) * | 1995-09-13 | 1997-07-10 | Николаева Ирина Сергеевна | Средство для профилактической, поддерживающей и восстановительной терапии развивающихся при старении и/или под воздействием патогенных факторов патологий, связанных с дистрофическим и дегенеративными изменениями органов и тканей |
US6444238B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-03 | General Cosmetics Corporation | Pain relief composition and method of relieving pain |
HU226984B1 (en) * | 2001-12-12 | 2010-04-28 | Hyd Kutato Fejlesztoe Kft | Medical and food products for treating diabetes mellitus and process for producing thereof |
US7449171B2 (en) * | 2002-02-12 | 2008-11-11 | The Regents Of The University Of California | Measurement of biosynthesis and breakdown rates of biological molecules that are inaccessible or not easily accessible to direct sampling, non-invasively, by label incorporation into metabolic derivatives and catabolic products |
WO2004011426A2 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-05 | The Regents Of The University Of California | Method for automated, large-scale measurement of the molecular flux rates of the proteome or the organeome using mass spectrometry |
AU2002321678A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Boros Béla | Oxygen-enriched water, treated within a magnetic field and heavy water |
US7255850B2 (en) * | 2002-09-13 | 2007-08-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for measuring rates of reserve cholesterol transport in vivo, as an index of anti-atherogenesis |
SG152922A1 (en) | 2002-11-04 | 2009-06-29 | Univ California | Deuterated glucose or fat tolerance tests for high-throughput measurement of the metabolism of sugars or fatty acids in the body |
JP2004315487A (ja) * | 2003-04-17 | 2004-11-11 | Internatl Scient:Kk | 重水素減少水(スーパーライトウォーター)を原料とするスポーツドリンクの飲用による筋肉増強、及び製造方法。 |
RO120171B1 (ro) * | 2003-05-23 | 2005-10-28 | Ioan Nedelcu | Produse cosmetice şi pentru igienă, procedeu de obţinere şi procedeu de aplicare a acestora |
US7262020B2 (en) * | 2003-07-03 | 2007-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods for comparing relative flux rates of two or more biological molecules in vivo through a single protocol |
RO120505B1 (ro) * | 2003-08-13 | 2006-02-28 | Institutul Oncologic Profesor Dr. Al. Trestioreanu | Metodă pentru stabilirea in vivo la animale de experienţă, a concentraţiei eficiente de apă sărăcită în deuteriu pentru tratamentul cancerului |
US20050202406A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for high-throughput screening of compounds and combinations of compounds for discovery and quantification of actions, particularly unanticipated therapeutic or toxic actions, in biological systems |
WO2005070438A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Igor Anatolievich Pomytkin | Pharmaceutical composition comprising water depleted of heavy isotopes 0-17 and 0-18 |
TW200538738A (en) | 2004-02-20 | 2005-12-01 | Univ California | Molecular flux rates through critical pathways measured by stable isotope labeling in vivo, as biomarkers of drug action and disease activity |
US20050226825A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-13 | Giampapa Vincent C | Topical composition for preventing and treating skin damage caused by UV light exposure |
WO2005117566A1 (ja) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Kunihiro Seki | 低重水素濃度食品の生産装置 |
RO121676B1 (ro) * | 2004-08-18 | 2008-02-28 | Institutul Oncologic "Prof.Dr. Al. Trestioreanu" | Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice |
AU2005327331A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Woodford Associates Limited | Alcoholic beverage enriched with 1H216O |
AU2005327332B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-07-22 | Woodford Associates Limited | Non-alcoholic beverage enriched with 1H216O |
KR100928384B1 (ko) * | 2005-03-05 | 2009-11-23 | 세르게이 파브로비치 솔로비에프 | 1h216o가 강화된 화장품 조성물 |
WO2006098650A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Vada Consulting Limited | Light pharmaceutical water and therapeutic compositions and methods thereof |
JP2008533004A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | ヴァーダ コンサルティング リミテッド | 無生物の表面を消毒するための組成物 |
WO2006096084A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Vada Consulting Limited | Methods for intradermal, transdermal or transmucosal delivery of biologically active substances |
RU2275920C1 (ru) * | 2005-04-01 | 2006-05-10 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения новообразований |
US20060251576A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for measuring cholesterol metabolism and transport |
TW200711660A (en) * | 2005-06-10 | 2007-04-01 | Univ California | Monitoring two dimensions of diabetes pathogenesis separately or concurrently (insulin sensitivity and beta-cell sufficiency): uses in diagnosis, prognosis, assessment of disease risk, and drug development |
US20080299221A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-12-04 | Igor Anatolievich Pomytkin | Method for Decreasing Postprandial Glucose Excursion |
EA014535B1 (ru) * | 2005-12-12 | 2010-12-30 | Тимантти Аб | Способ подавления аппетита и снижения объема поглощения пищи |
EP1971350A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-09-24 | VADA Consulting Limited | Method of treating metabolic syndrome |
HUP0900231A2 (hu) * | 2009-04-16 | 2010-11-29 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Allergiás betegségek kezelésére, gyógyítására alkalmas készítmények és eljárás azok elõállítására |
DE102009017966A1 (de) | 2009-04-21 | 2010-11-04 | Renate Rohlf | Gesundheitsförderndes flüssiges Nahrungsmittel |
US8658236B2 (en) * | 2009-08-21 | 2014-02-25 | Deuteria Beverages, Llc | Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia |
JP6110846B2 (ja) * | 2011-05-27 | 2017-04-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤としての重水素が導入されたトリペプチド |
HUP1100290A2 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-28 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Combination compositions for the treatment of proliferative diseases |
JP2014526685A (ja) | 2011-09-08 | 2014-10-06 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 代謝流量測定、画像化、および顕微鏡法 |
CA2858368A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Glaxosmithkline Llc | Methods for determining total body skeletal muscle mass |
HUP1200552A2 (en) | 2012-09-21 | 2014-04-28 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Pharmaceutical compositions for the treatment of high blood pressure |
US20150313266A1 (en) * | 2012-12-03 | 2015-11-05 | Igor Anatolievich Pomytkin | Food for the dietary management of burnout |
US9134319B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for replacing biomarkers of protein kinetics from tissue samples by biomarkers of protein kinetics from body fluids after isotopic labeling in vivo |
CN103462830A (zh) * | 2013-09-03 | 2013-12-25 | 大连世纪新源技术开发有限公司 | 超轻水多肽化妆品及其制备方法 |
US20150374745A1 (en) * | 2014-06-30 | 2015-12-31 | Mitochondrial Substrate Invention Limited | Nutrients solutions for enhancement of cognitive function |
RU2601046C1 (ru) * | 2015-07-29 | 2016-10-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "КубГУ") | Способ снижения содержания дейтерия в пищевых сельскохозяйственных культурах |
MX2019003238A (es) * | 2016-09-21 | 2019-06-10 | Kambouris Ambrosios | Composiciones isotopicas. |
EP3735394A4 (en) * | 2018-01-02 | 2022-02-16 | Botanical Water Technologies IP Ltd | ISOTOPIC COMPOSITIONS II |
WO2019174659A1 (de) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Karl Bau Gmbh | Verfahren und anordnung zur herstellung von deuterium reduziertem wasser |
CN112811559A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-18 | 江苏奥特泉超轻水饮料有限公司 | 一种低氘氢水及其制备方法及应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3807960A (en) * | 1969-08-04 | 1974-04-30 | V Thayer | Apparatus for enrichment of deuterium between water and hydrogen sulfide by countercurrent mass transfer |
JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
JPS56141822A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-05 | Hitachi Ltd | Method for separating and recovering hydrogen isomer |
US4411798A (en) * | 1980-05-27 | 1983-10-25 | Standard Oil Company | Process for separating D2 O from H2 O using surfactant systems |
FR2552324B1 (fr) * | 1983-09-23 | 1985-11-22 | Ionescu Pantelimon Dumitru | Eau anticancereuse, procede pour sa realisation, outillage pour sa conservation, et methode pour le traitement du cancer |
US4874780A (en) * | 1987-03-11 | 1989-10-17 | Norsk Hydro A.S. | Anticancer compounds |
DE3717883A1 (de) * | 1987-05-27 | 1988-12-15 | Schiwa Gmbh | Verfahren und anordnung zur herstellung von physiologischen loesungen |
US5167948A (en) * | 1987-08-07 | 1992-12-01 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Diagnostic or radiotherapeutic composition comprising a hydrogen containing compound |
IL85312A (en) * | 1988-02-03 | 1991-08-16 | Israel State | Injectable pharmaceutical compositions having improved stability |
US4931154A (en) * | 1989-07-17 | 1990-06-05 | Southwestern Analytical Chemicals, Inc. | Production of metal borohydrides and organic onium borohydrides |
US5223269A (en) * | 1989-08-31 | 1993-06-29 | Andrejs Liepins | Methods and composition for the treatment of hypertension |
-
1991
- 1991-10-31 HU HU913437A patent/HU208084B/hu unknown
-
1992
- 1992-09-24 BE BE9200837A patent/BE1006186A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-24 LU LU88175A patent/LU88175A1/fr unknown
- 1992-09-25 FR FR929211456A patent/FR2683148B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 ES ES09350011A patent/ES2077530B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 AT AT0902992A patent/AT402692B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 DE DE4232465A patent/DE4232465B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CH CH2033/93A patent/CH685282A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 JP JP50829793A patent/JP3569916B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CA CA002122612A patent/CA2122612C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 GB GB9408654A patent/GB2276086B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CN CN92110624A patent/CN1045162C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 NL NL9220026A patent/NL194664C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 KR KR1019920017662A patent/KR100253874B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 WO PCT/HU1992/000036 patent/WO1993008794A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-28 IT ITMI922233A patent/IT1255390B/it active IP Right Grant
- 1992-09-28 US US08/211,941 patent/US5855921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CZ CZ941020A patent/CZ282379B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-25 SE SE9401406A patent/SE513624C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 FI FI941979A patent/FI114010B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 NO NO941590A patent/NO307031B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 DK DK050094A patent/DK170832B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3569916B2 (ja) | 腫瘍の治療のための製薬学的製品とそれの製造方法 | |
JPH05139984A (ja) | 米からの活性酸素消去剤 | |
KR20150095708A (ko) | 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20160116800A (ko) | 피부보습용 조성물 | |
JP2003286167A (ja) | エピガロカテキンガレートを含有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、薬学的製剤及び食品 | |
KR20170127706A (ko) | 발효생강과 숙성생강을 포함하는 혈행개선용 조성물 | |
WO2005070438A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising water depleted of heavy isotopes 0-17 and 0-18 | |
CN112741803A (zh) | 一种间苯三酚注射液及其制备方法 | |
KR101870280B1 (ko) | 육계 및 육계나무의 엽병을 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 조성물 | |
JPS6233123A (ja) | 生体の変性現象の治療用ならびに腫瘍、白血病および多発性硬化症の治療用の医薬およびその製造方法 | |
Klein et al. | Sterile induction of crown-gall tumors on carrot tissues in vitro | |
MXPA96003241A (en) | Pharmaceutical products to cure tumor diseases and procedure for its preparation | |
US11904038B2 (en) | Composition for preventing hair loss or promoting hair development, comprising phellandrene as active ingredient | |
UA96839C2 (uk) | Вода "протонна" лікувально-профілактична очищена | |
KR102658030B1 (ko) | 탈염 함초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 골 질환 또는 갱년기 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 이의 제조 방법 | |
JPH08205819A (ja) | 保健用飲食品 | |
KR102081003B1 (ko) | 수베르산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 | |
JP6969041B2 (ja) | 血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤及び経口用組成物 | |
EA001563B1 (ru) | Натриевая соль поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)-4-тиосульфокислоты линейного строения как регулятор метаболизма клетки и способ ее получения | |
KR101923769B1 (ko) | 톱니모자반 추출물, 분획물 또는 사가크로메놀을 함유하는 특정 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
RU2171287C1 (ru) | Способ получения водки | |
RU2171289C1 (ru) | Способ производства водки | |
RU2174543C1 (ru) | Способ производства водки | |
RU2174539C1 (ru) | Способ производства водки | |
RU2174401C1 (ru) | Способ получения антипаразитарной настойки |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040324 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040525 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040614 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080702 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090702 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100702 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110702 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120702 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130702 Year of fee payment: 9 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130702 Year of fee payment: 9 |