JP3564668B2 - 体液中のアポリポタンパク質dレベルの測定による前立腺ガンのスクリーニング方法 - Google Patents
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Description
本発明は、対象における前立腺ガンの可能性を判定する方法に関する。より詳しくは、本発明はスクリーニング方法に関し、その方法によって、対象の体液サンプルが、アポリポタンパク質D(ApoD)レベルをアッセイするためにテストされる。その際、高レベル(elevated levels)のApoDは、該対象における前立腺ガンの可能性を示す。
発明の背景
アポリポタンパク質は小さいタンパク質分子であり、イン・ヴィヴォではリン脂質や中性脂質も含有するミセル構造の複合体としてみられるものである。例えば、参考文献として本出願にその内容が合体される、バーティス(Burtis)およびアッシュウッド(Ashwood),ed.,Tietz Textbook of Clinical Chemistry,(2nd ed,1994),p1019−1058を参照されたい。
アポリポタンパク質D、即ち「ApoD」はアポリポタンパク質の一種である。前記Tietz textbookの1023ページによると、「ApoDの合成又は異化に関して実質的に何も分かっていない」と記載されている。事実、前記Tietzの、様々なリポタンパク質血症に関する参考文献によって提供される資料には、ApoDに関するものは何もない。
バルビン(Balbin)他,J.Biochem 271:803−807(1990)は、「グロス嚢胞性疾患嚢胞液(gross cystic disease fluid)」と称される物質はApoDと同一である、と判定した。この分子は、グロス嚢胞性疾患嚢胞液、特に、グロス嚢胞性疾患を患う女性の***嚢胞液などにおいて、高濃度(10−50mg/ml)でみられる。この分子の存在理由については知られていない。
ApoDに対する遺伝子は、ドレイナ(Drayna)他,J.Biol.Chem 261:16535−16539(1986)によって単離、クローニング、および発現がなされた。他のアポリポタンパク質との比較では、これらの分子とのホモロジーは示されていないが、血漿レチノール結合タンパク質に対しては、かなりのホモロジーを有する。
ApoDの発現は、アンドロゲンおよびインターロイキン−1によって刺激されるが、エストロゲンによってはダウンレギュレートされる。乳ガン患者の腫瘍において測定された細胞質ゾルのApoD含量は、結節陽性の疾病を有し、従って予後不良であるガン患者と、統計的に有意な相関を示すことも判っている。
参考文献として本出願にその内容が合体される、マゾウジアン(Mazoujian)他,Ann NY Acad Sci,586:188−197(1990)は、免疫組織化学的研究を行い、内皮組織、卵巣組織、および前立腺組織、等のガン組織においてApoDが存在することを示した。正常組織に対する比較はなされておらず、ApoDに対する相関は導かれていないし、導くことはできなかった。
参考文献として本出願にその内容全体を合体させる、アスピナル(Aspinall)およびティレイ(Tilley)他,J.Urol 154:622−628(1995)は、正常な、同年齢の対照と比較して、悪性の前立腺組織ではApoDの発現が有意に上昇していることを示した。
前立腺ガンは、特に40歳以上の男性の関心の的であることはよく知られている。その発生率は増加しており、この病気をできる限り早期に同定するための、診断およびスクリーニング方法が必要とされ続けている。また、これを達成しうる診断試薬も常に必要とされている。
前立腺特異的抗原(PSA)は、前立腺ガンの標準的な「マーカー」である。PSAの定性的および定量的な判定は、腫瘍診断学の領域において診断上の重要な役割を果たしてきた。今日では、PSAの血清学的判定は、前立腺ガンの早期の徴候を判定する、唯一の現在受け入れられている非侵襲性の方法である。
しかしながら、PSAの測定は有用性において限られたものである。というのは、それは診断するためのものであって、予知するためのものではないからである。従って、前立腺ガンの予知および診断の両方に使用できるアッセイを提供することによる、当該技術を強化および進歩させるような方法が必要とされている。
今回、驚くべきことに、ApoDが前立腺ガンのスクリーニング「マーカー」として役立つことが明らかになった。この知見が本出願の核心となるものであり、以下の記載において詳細に述べる。
好適実施例の詳細説明
例1
フレンダースメディカルセンター(Flenders Medical Center,Bedford Park,South Australia)において、男性対象の同齢集団から血清サンプルを採取した。血清PSAレベルは市販のPSA用のサンドイッチイムノアッセイ(Hybritech TandemTMkit;参考文献として本出願にその内容を合体させる、米国特許第4,376,110号も参照されたい)を使用して測定した。PSAレベルを測定した後、サンプルを3つのグループに群分けした。第1グループはPSAレベルが4ng/nlより低い全てのサンプルを含む。第2グループはPSAレベルが4ng/mlから10ng/mlの範囲である全てのサンプルを含む。第3グループはPSAレベルが10ng/mlより高い全てのサンプルを含む。これらのグループはそれぞれ、正常レベル、境界域/疑わしいレベル、そして、明らかに前立腺ガンであるレベル、を表す。
次に、これらのサンプルをシグネット研究所(Signet Laboratories)によって開発された、ApoD用の固相サンドイッチELISAによってApoDについてテストした。以前に、アルバース(Albers)他,Atherosclerosis 39:395−409(1981)は、ApoDの平均血清濃度は55μg/mlであると判定した。
全ての血清サンプルを通常、3000倍またはそれ以上にアッセイバッファーで希釈し、ApoDの濃度が標準アッセイ曲線の範囲、すなわち、5.0−80μg/mlの範囲内におさまるようにした。アッセイは、製造業者の指示に従って行った。
希釈を考慮するために補正を行った。その結果を以下の表1に示す。
例2
表1に示すデータが得られたので、グループにおける差の有意性を判定するために、スチューデント式テスト(2サンプル)を用いて統計分析を行った。分析は以下の表2,3,4に示す。
これらのグループの統計分析は、99%以上の確実性で、前立腺ガンである可能性があると予想される患者におけるApoDレベルは、前立腺ガンを患っていない者と比べて高いということができることを示している。
以上の記載は、前立腺ガンの存在の可能性をスクリーニングする方法について述べるものであり、その方法とはApoDのレベルを測定し、正常のレベルと比較することからなる。ApoD濃度の上昇は、対象における前立腺ガンの可能性を示す。所望であればApoDアッセイの前または後に、PSAアッセイを確認のために行うことができるが、この第2のアッセイは本発明の一部として必要とされるものではない。
ここで使用した体液サンプルという用語は、全血、血漿、血清、尿、唾液、等のような物質を指す。全血、血漿、そして最も好ましくは血清、といった血液ベースのサンプルが特に好ましいサンプルである。
ApoDはELISAによって測定することができるが、あらゆる形態のイムノアッセイも使用可能である。例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫蛍光測定法(IFA)、等が使用できる。比濁分析アッセイ、比重分析(gravitometric)アッセイ、および他の均質なアッセイも可能であるし、参考文献として本出願にその内容を合体させる、バーティス(Burtis)他、前出、1055ページの表13.19に記載されているもののような非免疫原性の方法も可能である。
ここで使用した対象という用語は、前立腺ガンのリスクがあると考えられるあらゆる個体を指す。前述したように、40歳以上の男性が最も前立腺ガンにかかりやすいが、ガンは病気のいかなる「ルール」にも従わないということは明らかであると考えられており、従って対象という用語は、このようなアッセイを必要とするすべてのヒトまたは動物の対象を指す。
先に示したように、ApoDの正常レベルは標準的方法を使用して観察できるので、ApoDアッセイは前立腺ガンを予知するものであるといえる。従って、前立腺ガンのリスク増加またはおそらく薬物療法後の緩解を判定するために、ApoDレベルの上昇または低下について、対象をモニターすることができる。これに対して、例えばPSAアッセイではそのようなモニターをおこなうことは不可能である。
本発明のその他の態様は、当業者にとって明らかであろう、従って、ここでは操り返す必要はない。
使用した用語および表現は、限定ではなく記載の用語として使用されたものであって、このような用語および表現を使用するに当たって、図示および記載された特徴構成又はその一部のいかなる均等物も除外する意図は無く、本発明の範囲内に於いて様々な改変が可能であると理解される。
Claims (6)
- 対象の体液サンプルを、アポリポタンパク質Dについてアッセイする工程を有し、前記体液サンプル中のアポリポタンパク質Dのレベルの上昇が前立腺ガンの可能性があることを示す、対象における前立腺ガンの可能性のスクリーニング方法。
- 前記体液サンプルが血清である、請求項1の方法。
- 前記体液をイムノアッセイにおいてアッセイする工程を有する、請求項1の方法。
- 前記イムノアッセイが固相酵素免疫検定法である、請求項3の方法。
- アポリポタンパク質Dを得るために対象から採取した体液サンプル中のApoDレベルを測定する工程と、前記サンプル中の複数のApoDレベルを測定する工程とを有し、正常レベルと比較して前記サンプル中のアポリポタンパク質のレベルの上昇が前立腺ガンになる可能性の増加を示す、対象における前立腺ガンになるリスクの増加を判定する方法。
- 前立腺ガンであると診断された患者における疾病の経過をモニターする方法であって、前記患者から得た体液サンプル中のApoDレベルの変化を判定するために、ある期間にわたって前記患者から得た体液サンプル中のApoDレベルを測定する工程を有し、ApoDレベルの変化が病状の変化と相関している、前立腺ガンであると診断された患者における疾病の経過をモニターする方法。
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