JP3553610B2 - チェノピリジン誘導体およびＨＭＧ―ＣｏＡレダクターゼ阻害因子を含む抗血栓症および抗アテローム医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、活性成分としてチエノピリジン誘導体およびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子の組合せを含有してなる医薬組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明の課題は、
（ａ）式：
［式中、Ｒは、水素または（C1−C4）アルコキシカルボニル基である］
で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一；および
（ｂ）HMG−CoAレダクターゼ阻害因子
を含有してなる医薬組成物である。
式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体は、他の血小板凝集阻害因子とは異なる作用機序を介して作用する有効な血小板凝集阻害因子であることが知られている。
これらの化合物、特に、式（Ｉ）（Ｒ＝水素）で示される５−（２−クロロベンジル）−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン（以下、その国際一般名（INN）「チクロピジン」と記し、塩酸塩の形態で用いられる）および式（Ｉ）（Ｒ＝メトキシカルボニル）で示される（＋）−［（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル］（以下、そのINN「クロピドグレル（clopidogrel）」と記し、硫酸水素塩（hydrogen sulphate）の形態で用いられる）は、別格の抗血栓症薬である（Gentら,Lancet,1989,8649,1215−1220−Ｊ−M.Herbertら,Cardiovasc.Drug Rev.,1993,11,180−188）。
今、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体およびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子を組み合わせることにより、２つの成分の抗アテローム力の増強が観察され、さらに詳しくは、ウサギ動脈平滑筋細胞の増殖に関する２つの成分の相加的および／または相乗的活性が観察されることが判明した。
また、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体およびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子の組合せにより、予防的または治療的臨床抗血栓症活性が予想される、動脈血栓症の動物モデルにおいて２つの活性成分の相加的および／または相乗的活性が提供されることが判明した。
かくして、本発明によると、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一［成分（ａ）］の治療有効量をHMG−CoAレダクターゼ阻害因子［成分（ｂ）］の治療有効量と組み合わせて、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後最狭窄またはそれらから生じる血栓性合併症の治療または予防を意図する医薬組成物が調製される。
式（Ｉ）で示されるチエノピリジンおよびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子の組合せを含有する投与単位において、成分（ａ）の治療有効量は、活性成分10mgから250mgに及ぶことができ（遊離塩基または塩として計算した）、一方、成分（ｂ）の治療有効量は、活性成分2mgから50mgに及ぶことができる。
本発明によると、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体は、好ましくは、チクロピジンおよびその医薬上許容される塩、特に、チクロピジン・塩酸塩、ならびにクロピドグレルおよびその医薬上許容される塩、特に、クロピドグレル・硫酸水素塩から選択される。
投与単位での成分（ａ）がチクロピジン・塩酸塩である場合、投与単位でのこの活性成分の量は、好都合には、100mgから250mgに及ぶことができ、該活性成分の量は、好ましくは、投与単位当たり150、175、200、225または250mgである。
投与単位での成分（ａ）がクロピドグレル・硫酸水素塩である場合、投与単位でのこの活性成分の量は、好都合には、10mgから75mgに及ぶことができ（遊離塩基として計算した）、該活性成分の量は、好ましくは、投与単位当たり遊離塩基として、25、35、50、65または75mgである。
本発明によると、HMG−CoAレダクターゼ阻害因子は、好都合には、以下の化合物から選択される化合物である：
（ｉ）式（II）：
［式中、R1およびR2は、ヒドロキシル基であるか、または、一緒になって酸素原子を形成し、R3は、（C1−C10）アルキル基、（C3−C10）シクロアルキル基、（C2−C10）アルケニル基、フェニル基またはフェニル（C1−C3）アルキル基であり、R4は、水素またはメチル基もしくはヒドロキシル基である］
で示されるナフタレン誘導体；
（ii）R1およびR2がヒドロキシルである式（II）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（iii）式（III）：
［式中、
置換基R0およびR'のうち一方は、構造式：
（式中、Q4は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、または（C1−C4）アルキル基、（C1−C4）アルコキシ基（ｔ−ブトキシ以外）、トリフルオロメチル基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Q5は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、またはフェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Q5aは、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基である）
で示される基であり；
他方の置換基R0およびR'は、第一または第二（C1−C6）アルキル基、（C3−C6）シクロアルキル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル基であり；
Q2は、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、または（C1−C4）アルキル基、（C3−C6）シクロアルキル基、（C1−C4）アルコキシル基（ｔ−ブトキシ以外）、トリフオロメチル基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり；
Q3は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、または（C1−C3）アルキル基、（C1−C3）アルコキシ基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり；
Ｘは、メチレン基、エチレン基または1,3−プロピレン基であり；
Q6は、水素原子または（C1−C3）アルキル基であり；
ただし、
（１）R4が水素である場合、Q5およびQ5aは、水素であり、
（２）Q5が水素である場合、Q5aは、水素であり、
（３）Q4およびQ3は、同時には、トリフオロメチル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基ではなく、
（４）Q2が水素である場合、Q3は、水素であり、
（５）Q2およびQ3は、同時には、トリフオロメチル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基ではない］
で示されるインドール誘導体；
（iv）式（III）で示される化合物の医薬上許容されるエステル；
（ｖ）式（III）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（vi）式（III）で示される化合物のδ−ラクトン；
（vii）式（IV）：
［式中、
Q1およびQ1'は、水素、ハロゲン、または（C1−C4）アルキル基、（C1−C4）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基であり；
Q7、Q7'、Q8およびQ8'は、水素、ハロゲン、または（C1−C4）アルキル基もしくは（C1−C4）アルコキシ基であり；
Q9は、水素、または（C1−C4）アルキル基、（C1−C4）アルコキシアルキル基もしくは（２−メトキシエトキシ）メチル基である］
で示されるテトラゾール誘導体；
（viii）式（IV）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（ix）式（IV）で示される化合物のδ−ラクトン；
（ｘ）式（Ｖ）：
で示されるピリジン誘導体；
（xi）式（Ｖ）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（xii）式（Ｖ）で示される化合物のδ−ラクトン；
（xiii）式（VI）：
で示されるピロール誘導体；
（xiv）式（VI）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（xv）式（VI）で示される化合物のδ−ラクトン。
式（II）から（VI）に対応する化合物は、少なくとも２つのキラル炭素を有しており、化合物（II）から（Ｖ）は、シス形またはトランス形で存在し得る。成分（ｂ）は、化合物（II）から（VI）の異性体またはその混合物から選択され得る。
化合物（II）から（VI）は、文献に開示されている。さらに詳しくは、式（III）で示されるインドール誘導体は、WO 84/02131に開示されており、式（IV）で示されるテトラゾール誘導体は、EP 658550に開示されており、式（Ｖ）で示されるピリジン誘導体は、DE 4040026に開示されており、式（VI）で示されるピロール誘導体は、EP 409281に開示されている。
R4が水素またはメチル基である式（II）で示されるナフタレン化合物は、EP 33538に開示されているか、または、この文献に記載されている方法に従い、または、部分合成により、または、例えばメバスタチンの合成の場合（J.Am.Chem.Soc.,1981,6538;同書,1982,4251）またはロバスタチンの合成の場合（Tetrahedron Letters.1983,24,1811）など、場合によっては全合成により、製造されてもよい。シンバスタチンは、また、EP 33538に開示されている。
R4がヒドロキシルである式（II）で示されるナフタレン化合物は、GB 2,077,264に開示されている。これらの化合物のうち、ナトリウム塩の形態で用いられるプラバスチンは、特に好都合な成分（ｂ）を構成する。
式（III）で示されるインドールのうち、ラセミまたは光学活性（Ｅ）形の、R0が４−フルオロフェニルであり、R'がイソプロピルであり、Ｘがエチレンであり、Q2、Q3およびQ6が水素である式（III）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、本発明の医薬組成物について特に好都合な成分（ｂ）を構成する。
式（IV）で示されるテトラゾール誘導体のうち、ラセミまたは光学活性な、好ましくは（βR,δＳ）、（Ｅ）形の、Q1およびQ1'が各々フッ素原子であり、Q7、Q7'、Q8およびQ8'が水素であり、Q9がメチル基である式（IV）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、特にアミノ酸との塩もまた、本発明の医薬組成物について特に好都合な成分（ｂ）を構成する。
ラセミまたは光学活性な、好ましくは（βR,δＳ）、（Ｅ）形の、式（Ｖ）で示されるピリジン誘導体またはセリバスタチン、および、その医薬上許容される塩は、本発明の医薬組成物について別の好都合な成分（ｂ）を構成する。
アトルバスタチンとして知られている式（VI）で示されるピロール誘導体のδ−ラクトンは、本発明の医薬組成物についての好都合な成分（ｂ）を構成する。
好都合な態様によると、本発明の組成物は、成分（ａ）としてチクロピジン塩酸塩および成分（ｂ）としてシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムを含有する。好ましくは、かかる組成物は、チクロピジン塩酸塩100〜250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチン10〜40mgを含有する。
別の好都合な態様によると、本発明の組成物は、成分（ａ）としてクロピドグレル硫酸水素塩および成分（ｂ）としてシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムを含有する。好ましくは、かかる組成物は、クロピドグレル硫酸水素塩10〜75mg（遊離塩基として計算する）およびシンバスタチンまたはプラバスタチン10〜40mgを含有する。
本発明による活性成分の組合せを薬理実験に付した。
実験を行って、ウサギの頚動脈の内皮破壊（de−endothelialization）に続いて生じる血管壁筋肉細胞の増殖についての試験を行った。すなわち、体重2.5−3kgのニュージーランドウサギにコレステロール２％および落花生油６％を含有する人工飼料を与えた。該動物をクロピドグレル（5mg/kg/日）で経口処置した。該動物を同時にシンバスタチン（5mg/kg/日）で経口処置した。該化合物は、内皮の損傷の２日前から２週間毎日投与した。従前に開示された方法（Fishmanら,1993,13,171−1179）に従って風乾させることによりウサギの頚動脈の筋内膜増殖（myointimal proliferation）を引き起こした。該動物をペントバルビタールナトリウム（30mg/kg、i.v.）で静脈内麻酔し、左頚動脈を単離した。該動脈の近位に皮下注射器（27ゲージ）を挿入し、遠位にも挿入した。単離した動脈区域からその血液を除去し、生理食塩水で洗浄し、それに乾燥空気流を通過させることにより（240ml/分で５分間）内皮損傷を誘発した。次いで、針を引き出し、血液循環を再確立させ、切開部を閉じた。損傷から14日後、該動物を麻酔した（ペントバルビタールナトリウム、30mg/kg、i.v.）。動脈区域を単離し、生理食塩水ですすぎ、10％ホルムアルデヒド溶液中で18時間インキュベートした。次いで、該動脈区域をエタノール中で脱水し、パラフィン中に封入し、ミクロトームで切断し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。画像分析（Biocom Imagenia 5000、ライオンズ（Lyons）、フランス）により内側面および内膜面を定量化した。
表１に示される結果は、ウサギにおいて毎日経口投与されたクロピドグレルおよびシンバスタチン（5mg/kg/日）が空気流れによる内皮損傷後の平滑筋細胞の増殖を阻害することを示す。
全てのケースにおいて、クロピドグレルおよびシンバスタチンの共投与は、により、平滑筋細胞の増殖に関して有意な相乗効果が生じた。すなわち、該生成物を組み合わせて投与した場合、得られた抗増殖効果は、常に、別々に投与された２つの試験生成物の効果の単純合計よりも高かった。
さらにまた、本発明の組成物の抗血栓症効果は、Umetsuら（Thromb.Haemostas.,1978,39,74−83）により開示されたように、ウサギの頚動脈と頚静脈との間に移植された動静脈シャント中にある絹糸上での血栓の形成についての試験において示された。体重2.5〜3kgのニュージーランドウサギを処置した。ペントバルビタールナトリウムの皮下投与（30mg/kg）により該動物に麻酔した。長さ5cmの絹糸を含んでいる長さ6cmの中央部（内径:0.9mm）により付着された２本の長さ12cmのポリエチレンチューブ（内径:0.6mm;外径:0.9mm）を右頚動脈と左頚静脈との間に置いた。次いで、該シャントの中央部を所定の位置に置き、該シャント中に20分間血液を循環させた後、回収した。次いで、絹糸上に存在する血栓の重量を測定した。
空気流による内皮の損傷後の平滑筋細胞の増殖に関して測定された該効果の場合と同様の方法で、クロピドグレルの抗血栓症活性は、シンバスタチンとの組合せにより増強された。これらの条件下で、平滑筋細胞の増殖に関すると同様に、有意な相乗効果が観察された。得られた結果を下記表２に示す。
チエノピリジンとHMG−CoAレダクターゼ阻害因子との組合せは、慣用的な医薬賦形剤と混合して、経口的または非経口的に、特に経口的に使用され得る医薬組成物に調剤化される。
本発明の課題である医薬組成物は、好ましくは、上記で特定されたように予め決定された量の活性成分を含有する投与単位の形態をとる。経口投与用単投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および微粒剤からなる。
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主要な活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適当な物質で被覆され得るか、または、別法としては、持続型または遅延型活性を有し、かつ、連続的に予め決定された量の活性成分を放出するように処理され得る。
ゼラチンカプセル調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことにより得られる。
活性成分は、また、適宜１種類以上のビヒクルまたは添加剤を用いて、マイクロカプセル剤の形態で調剤化されてもよい。
該組合せの活性成分は、シクロデキストリン、例えば、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態を取ることもできる。
本発明の医薬組成物の調整のための活性成分の組合せの製剤化において、組合せの成分（ａ）および（ｂ）の性質が留意されるであろう。成分（ａ）、すなわち、チエノピリジンは、好ましくは、医薬上許容される酸との付加塩の形態で用いられる。例えば、好ましい成分（ａ）は、チクロピジン塩酸塩およびクロピドグレル硫酸水素塩であり、これらは、酸性化合物である。
通常、医薬上許容される酸との付加塩の形態のチエノピリジンは、HMG−CoAレダクターゼ阻害因子と化学的に適合できない。しかしながら、後者のいくつかは、例えばプラバスタチンナトリウムの場合のように、アルカリ金属との塩の形態で用いられる。したがって、文献からよく知られている技術に従って分離された活性成分を維持するのが好ましい。
かくして、チエノピリジンおよびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子の組合せを含有する医薬投与形態は、例えば、一方がチエノピリジンを含有しており、他方がHMG−CoAレダクターゼ阻害因子を含有している２つの錠剤を含有する透明または不透明なゼラチンカプセルとして提供され得る。この提供は、一般的に用いられる医薬投与形態で組合せを構成する２つの活性成分を用いるという利点を有しており、各錠剤を、２つの活性成分の直後放出または別々の時間にわたるプログラム放出を可能ならしめるフィルムで被覆することができる。
本発明の組合せを含有する医薬投与形態は、二層または三層錠剤として、特に成分を１回以上の打錠に付すことにより調製される錠剤として提供され得る。かかる投与形態の結果は、フィルムなどにより層が分離されている二層錠剤、または、一の錠剤が他の錠剤の内側にあり、適宜この２つの部分が別々に着色されているものであってよい。
本発明の組成物の他の医薬投与形態は、２つの成分のうち、一方を含有する内部ゼラチンカプセルならびに該最初のカプセルおよび他の成分を含有する外部ゼラチンカプセルからなる二重ゼラチンカプセルとして提供され得る。この場合、内部カプセルがHMG−CoAレダクターゼ阻害因子を含有し、外部カプセルがチエノピリジンを含有するのが好ましい。このタイプの医薬投与形態は、US 5,310,555に開示されている。
本発明の組合せでは、本発明の医薬投与形態は、好ましくは、チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチン15mgまたはプラバスタチンナトリウム15mg;チクロピジン塩酸塩200mgおよびシンバスタチン15mgまたはプラバスタチンナトリウム15mg;チクロピジン塩酸塩175mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;チクロピジン塩酸塩175mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;チクロピジン塩酸塩200mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;チクロピジン塩酸塩175mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mgを含有する。チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mgの組合せは、また、急性状態での治療のために考えられ得る。
本発明の他の組合せでは、医薬投与形態は、好ましくは、クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;クロピドグレル硫酸水素塩81.25mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;クロピドグレル硫酸水素塩81.25mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;クロピドグレル硫酸水素塩62.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;クロピドグレル硫酸水素塩62.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;クロピドグレル硫酸水素塩93.75mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;クロピドグレル硫酸水素塩81.25mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;クロピドグレル硫酸水素塩62.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mgを含有する。クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mgを含有する組合せもまた急性状態での治療のために考えられ得る。
本発明の医薬組成物は、特に、心臓血管および脳血管系の障害、例えば、例えば不安定なアンギナ、発作、血管形成術、動脈内膜切除術もしくは金属血管内プロテーゼ装着後の再狭窄などのアテローム性動脈硬化症または糖尿病に関連する血栓塞栓障害、血栓崩壊後の再血栓症に関連する、梗塞に関連する、虚血性起源の痴呆症に関連する、末梢動脈疾患に関連する、血液透析に関連する、および、心房性細動に関連する血栓塞栓障害、または血管プロテーゼもしくは大動脈冠動脈ブリッジを用いる場合または安定もしくは不安定アンギナに関する血栓塞栓障害などの病理的状態の治療において指示される。
実施例１
チクロピジン／シンバスタチン組合せ（200mg/20mg）
1.二層錠剤製剤
層No.1
チクロピジン（塩酸塩） 200.00mg
微結晶性セルロース 69.88mg
修飾トウモロコシデンプン 31.20mg
ポビドン 6.24mg
クエン酸 3.12mg
ステアリン酸 0.78mg
ステアリン酸マグネシウム 0.78mg
層No.2
シンバスタチン 20.00 mg
ブチル化ヒドロキシアニソール 0.04 mg
アスコルビン酸 5.00 mg
クエン酸 2.50 mg
微結晶性セルロース 10.00 mg
予備ゼラチン化トウモロコシデンプン 20.00 mg
ラクトース 141.50 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.00 mg
メチルヒドロキシプロピルセルロース 1.65 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 1.65 mg
二酸化チタン 1.50 mg
タルク 0.60 mg
黄色酸化鉄 0.092mg
赤色酸化鉄 0.023mg
2.方法
チクロピジン顆粒は、湿式造粒により製造される。
シンバスタチン顆粒は、湿式造粒により製造される。
２つの顆粒は、二層錠剤の製造を可能ならしめるプレスで打錠される。
実施例２
クロピドグレル／シンバスタチン組合せ（50mg/10mg）
1.二層錠剤製剤
層No.1
クロピドグレル硫酸水素塩 65.00mg
（塩基50mgと等価）
無水ラクトース 72.20mg
修飾トウモロコシデンプン 7.00mg
マクロゲル6000 5.00mg
微結晶性セルロース 8.60mg
水素化ヒマシ油 2.20mg
層No.2
シンバスタチン 10.00 mg
ブチル化ヒドロキシアニソール 0.02 mg
アスコルビン酸 2.50 mg
クエン酸 1.75 mg
微結晶性セルロース 5.00 mg
予備ゼラチン化トウモロコシデンプン 10.00 mg
ラクトース 70.75 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.50 mg
メチルヒドロキシプロピルセルロース 0.825 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 0.825 mg
二酸化チタン 0.75 mg
タルク 0.30 mg
黄色酸化鉄 0.046 mg
赤色酸化鉄 0.0115mg
2.方法
クロピドグレル顆粒は、乾燥式造粒（圧縮）により製造される。
シンバスタチン顆粒は、湿式造粒により製造される。
２つの顆粒は、二層錠剤の製造を可能ならしめるプレスで打錠される。
さらに詳しくは、本発明の課題は、
（ａ）式：
で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一；および
（ｂ）HMG−CoAレダクターゼ阻害因子
を含有してなる医薬組成物である。
式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体は、他の血小板凝集阻害因子とは異なる作用機序を介して作用する有効な血小板凝集阻害因子であることが知られている。
これらの化合物、特に、式（Ｉ）（Ｒ＝水素）で示される５−（２−クロロベンジル）−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン（以下、その国際一般名（INN）「チクロピジン」と記し、塩酸塩の形態で用いられる）および式（Ｉ）（Ｒ＝メトキシカルボニル）で示される（＋）−［（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル］（以下、そのINN「クロピドグレル（clopidogrel）」と記し、硫酸水素塩（hydrogen sulphate）の形態で用いられる）は、別格の抗血栓症薬である（Gentら,Lancet,1989,8649,1215−1220−Ｊ−M.Herbertら,Cardiovasc.Drug Rev.,1993,11,180−188）。
今、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体およびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子を組み合わせることにより、２つの成分の抗アテローム力の増強が観察され、さらに詳しくは、ウサギ動脈平滑筋細胞の増殖に関する２つの成分の相加的および／または相乗的活性が観察されることが判明した。
また、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体およびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子の組合せにより、予防的または治療的臨床抗血栓症活性が予想される、動脈血栓症の動物モデルにおいて２つの活性成分の相加的および／または相乗的活性が提供されることが判明した。
かくして、本発明によると、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体またはその医薬上許容される塩の一［成分（ａ）］の治療有効量をHMG−CoAレダクターゼ阻害因子［成分（ｂ）］の治療有効量と組み合わせて、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後最狭窄またはそれらから生じる血栓性合併症の治療または予防を意図する医薬組成物が調製される。
式（Ｉ）で示されるチエノピリジンおよびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子の組合せを含有する投与単位において、成分（ａ）の治療有効量は、活性成分10mgから250mgに及ぶことができ（遊離塩基または塩として計算した）、一方、成分（ｂ）の治療有効量は、活性成分2mgから50mgに及ぶことができる。
本発明によると、式（Ｉ）で示されるチエノピリジン誘導体は、好ましくは、チクロピジンおよびその医薬上許容される塩、特に、チクロピジン・塩酸塩、ならびにクロピドグレルおよびその医薬上許容される塩、特に、クロピドグレル・硫酸水素塩から選択される。
投与単位での成分（ａ）がチクロピジン・塩酸塩である場合、投与単位でのこの活性成分の量は、好都合には、100mgから250mgに及ぶことができ、該活性成分の量は、好ましくは、投与単位当たり150、175、200、225または250mgである。
投与単位での成分（ａ）がクロピドグレル・硫酸水素塩である場合、投与単位でのこの活性成分の量は、好都合には、10mgから75mgに及ぶことができ（遊離塩基として計算した）、該活性成分の量は、好ましくは、投与単位当たり遊離塩基として、25、35、50、65または75mgである。
本発明によると、HMG−CoAレダクターゼ阻害因子は、好都合には、以下の化合物から選択される化合物である：
（ｉ）式（II）：
で示されるナフタレン誘導体；
（ii）R1およびR2がヒドロキシルである式（II）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（iii）式（III）：
置換基R0およびR'のうち一方は、構造式：
で示される基であり；
他方の置換基R0およびR'は、第一または第二（C1−C6）アルキル基、（C3−C6）シクロアルキル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル基であり；
Q2は、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、または（C1−C4）アルキル基、（C3−C6）シクロアルキル基、（C1−C4）アルコキシル基（ｔ−ブトキシ以外）、トリフオロメチル基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり；
Q3は、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子、または（C1−C3）アルキル基、（C1−C3）アルコキシ基、フェノキシ基もしくはベンジルオキシ基であり；
Ｘは、メチレン基、エチレン基または1,3−プロピレン基であり；
Q6は、水素原子または（C1−C3）アルキル基であり；
ただし、
（１）R4が水素である場合、Q5およびQ5aは、水素であり、
（２）Q5が水素である場合、Q5aは、水素であり、
（３）Q4およびQ3は、同時には、トリフオロメチル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基ではなく、
（４）Q2が水素である場合、Q3は、水素であり、
（５）Q2およびQ3は、同時には、トリフオロメチル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基ではない］
で示されるインドール誘導体；
（iv）式（III）で示される化合物の医薬上許容されるエステル；
（ｖ）式（III）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（vi）式（III）で示される化合物のδ−ラクトン；
（vii）式（IV）：
Q1およびQ1'は、水素、ハロゲン、または（C1−C4）アルキル基、（C1−C4）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基であり；
Q7、Q7'、Q8およびQ8'は、水素、ハロゲン、または（C1−C4）アルキル基もしくは（C1−C4）アルコキシ基であり；
Q9は、水素、または（C1−C4）アルキル基、（C1−C4）アルコキシアルキル基もしくは（２−メトキシエトキシ）メチル基である］
で示されるテトラゾール誘導体；
（viii）式（IV）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（ix）式（IV）で示される化合物のδ−ラクトン；
（ｘ）式（Ｖ）：
（xi）式（Ｖ）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（xii）式（Ｖ）で示される化合物のδ−ラクトン；
（xiii）式（VI）：
（xiv）式（VI）で示される化合物の医薬上許容される塩；
（xv）式（VI）で示される化合物のδ−ラクトン。
式（II）から（VI）に対応する化合物は、少なくとも２つのキラル炭素を有しており、化合物（II）から（Ｖ）は、シス形またはトランス形で存在し得る。成分（ｂ）は、化合物（II）から（VI）の異性体またはその混合物から選択され得る。
化合物（II）から（VI）は、文献に開示されている。さらに詳しくは、式（III）で示されるインドール誘導体は、WO 84/02131に開示されており、式（IV）で示されるテトラゾール誘導体は、EP 658550に開示されており、式（Ｖ）で示されるピリジン誘導体は、DE 4040026に開示されており、式（VI）で示されるピロール誘導体は、EP 409281に開示されている。
R4が水素またはメチル基である式（II）で示されるナフタレン化合物は、EP 33538に開示されているか、または、この文献に記載されている方法に従い、または、部分合成により、または、例えばメバスタチンの合成の場合（J.Am.Chem.Soc.,1981,6538;同書,1982,4251）またはロバスタチンの合成の場合（Tetrahedron Letters.1983,24,1811）など、場合によっては全合成により、製造されてもよい。シンバスタチンは、また、EP 33538に開示されている。
R4がヒドロキシルである式（II）で示されるナフタレン化合物は、GB 2,077,264に開示されている。これらの化合物のうち、ナトリウム塩の形態で用いられるプラバスチンは、特に好都合な成分（ｂ）を構成する。
式（III）で示されるインドールのうち、ラセミまたは光学活性（Ｅ）形の、R0が４−フルオロフェニルであり、R'がイソプロピルであり、Ｘがエチレンであり、Q2、Q3およびQ6が水素である式（III）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、本発明の医薬組成物について特に好都合な成分（ｂ）を構成する。
式（IV）で示されるテトラゾール誘導体のうち、ラセミまたは光学活性な、好ましくは（βR,δＳ）、（Ｅ）形の、Q1およびQ1'が各々フッ素原子であり、Q7、Q7'、Q8およびQ8'が水素であり、Q9がメチル基である式（IV）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、特にアミノ酸との塩もまた、本発明の医薬組成物について特に好都合な成分（ｂ）を構成する。
ラセミまたは光学活性な、好ましくは（βR,δＳ）、（Ｅ）形の、式（Ｖ）で示されるピリジン誘導体またはセリバスタチン、および、その医薬上許容される塩は、本発明の医薬組成物について別の好都合な成分（ｂ）を構成する。
アトルバスタチンとして知られている式（VI）で示されるピロール誘導体のδ−ラクトンは、本発明の医薬組成物についての好都合な成分（ｂ）を構成する。
好都合な態様によると、本発明の組成物は、成分（ａ）としてチクロピジン塩酸塩および成分（ｂ）としてシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムを含有する。好ましくは、かかる組成物は、チクロピジン塩酸塩100〜250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチン10〜40mgを含有する。
別の好都合な態様によると、本発明の組成物は、成分（ａ）としてクロピドグレル硫酸水素塩および成分（ｂ）としてシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムを含有する。好ましくは、かかる組成物は、クロピドグレル硫酸水素塩10〜75mg（遊離塩基として計算する）およびシンバスタチンまたはプラバスタチン10〜40mgを含有する。
本発明による活性成分の組合せを薬理実験に付した。
実験を行って、ウサギの頚動脈の内皮破壊（de−endothelialization）に続いて生じる血管壁筋肉細胞の増殖についての試験を行った。すなわち、体重2.5−3kgのニュージーランドウサギにコレステロール２％および落花生油６％を含有する人工飼料を与えた。該動物をクロピドグレル（5mg/kg/日）で経口処置した。該動物を同時にシンバスタチン（5mg/kg/日）で経口処置した。該化合物は、内皮の損傷の２日前から２週間毎日投与した。従前に開示された方法（Fishmanら,1993,13,171−1179）に従って風乾させることによりウサギの頚動脈の筋内膜増殖（myointimal proliferation）を引き起こした。該動物をペントバルビタールナトリウム（30mg/kg、i.v.）で静脈内麻酔し、左頚動脈を単離した。該動脈の近位に皮下注射器（27ゲージ）を挿入し、遠位にも挿入した。単離した動脈区域からその血液を除去し、生理食塩水で洗浄し、それに乾燥空気流を通過させることにより（240ml/分で５分間）内皮損傷を誘発した。次いで、針を引き出し、血液循環を再確立させ、切開部を閉じた。損傷から14日後、該動物を麻酔した（ペントバルビタールナトリウム、30mg/kg、i.v.）。動脈区域を単離し、生理食塩水ですすぎ、10％ホルムアルデヒド溶液中で18時間インキュベートした。次いで、該動脈区域をエタノール中で脱水し、パラフィン中に封入し、ミクロトームで切断し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。画像分析（Biocom Imagenia 5000、ライオンズ（Lyons）、フランス）により内側面および内膜面を定量化した。
表１に示される結果は、ウサギにおいて毎日経口投与されたクロピドグレルおよびシンバスタチン（5mg/kg/日）が空気流れによる内皮損傷後の平滑筋細胞の増殖を阻害することを示す。
全てのケースにおいて、クロピドグレルおよびシンバスタチンの共投与は、により、平滑筋細胞の増殖に関して有意な相乗効果が生じた。すなわち、該生成物を組み合わせて投与した場合、得られた抗増殖効果は、常に、別々に投与された２つの試験生成物の効果の単純合計よりも高かった。
空気流による内皮の損傷後の平滑筋細胞の増殖に関して測定された該効果の場合と同様の方法で、クロピドグレルの抗血栓症活性は、シンバスタチンとの組合せにより増強された。これらの条件下で、平滑筋細胞の増殖に関すると同様に、有意な相乗効果が観察された。得られた結果を下記表２に示す。
本発明の課題である医薬組成物は、好ましくは、上記で特定されたように予め決定された量の活性成分を含有する投与単位の形態をとる。経口投与用単投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および微粒剤からなる。
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主要な活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適当な物質で被覆され得るか、または、別法としては、持続型または遅延型活性を有し、かつ、連続的に予め決定された量の活性成分を放出するように処理され得る。
ゼラチンカプセル調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことにより得られる。
活性成分は、また、適宜１種類以上のビヒクルまたは添加剤を用いて、マイクロカプセル剤の形態で調剤化されてもよい。
該組合せの活性成分は、シクロデキストリン、例えば、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態を取ることもできる。
本発明の医薬組成物の調整のための活性成分の組合せの製剤化において、組合せの成分（ａ）および（ｂ）の性質が留意されるであろう。成分（ａ）、すなわち、チエノピリジンは、好ましくは、医薬上許容される酸との付加塩の形態で用いられる。例えば、好ましい成分（ａ）は、チクロピジン塩酸塩およびクロピドグレル硫酸水素塩であり、これらは、酸性化合物である。
通常、医薬上許容される酸との付加塩の形態のチエノピリジンは、HMG−CoAレダクターゼ阻害因子と化学的に適合できない。しかしながら、後者のいくつかは、例えばプラバスタチンナトリウムの場合のように、アルカリ金属との塩の形態で用いられる。したがって、文献からよく知られている技術に従って分離された活性成分を維持するのが好ましい。
かくして、チエノピリジンおよびHMG−CoAレダクターゼ阻害因子の組合せを含有する医薬投与形態は、例えば、一方がチエノピリジンを含有しており、他方がHMG−CoAレダクターゼ阻害因子を含有している２つの錠剤を含有する透明または不透明なゼラチンカプセルとして提供され得る。この提供は、一般的に用いられる医薬投与形態で組合せを構成する２つの活性成分を用いるという利点を有しており、各錠剤を、２つの活性成分の直後放出または別々の時間にわたるプログラム放出を可能ならしめるフィルムで被覆することができる。
本発明の組合せを含有する医薬投与形態は、二層または三層錠剤として、特に成分を１回以上の打錠に付すことにより調製される錠剤として提供され得る。かかる投与形態の結果は、フィルムなどにより層が分離されている二層錠剤、または、一の錠剤が他の錠剤の内側にあり、適宜この２つの部分が別々に着色されているものであってよい。
本発明の組成物の他の医薬投与形態は、２つの成分のうち、一方を含有する内部ゼラチンカプセルならびに該最初のカプセルおよび他の成分を含有する外部ゼラチンカプセルからなる二重ゼラチンカプセルとして提供され得る。この場合、内部カプセルがHMG−CoAレダクターゼ阻害因子を含有し、外部カプセルがチエノピリジンを含有するのが好ましい。このタイプの医薬投与形態は、US 5,310,555に開示されている。
本発明の組合せでは、本発明の医薬投与形態は、好ましくは、チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチン15mgまたはプラバスタチンナトリウム15mg;チクロピジン塩酸塩200mgおよびシンバスタチン15mgまたはプラバスタチンナトリウム15mg;チクロピジン塩酸塩175mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;チクロピジン塩酸塩175mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;チクロピジン塩酸塩200mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;チクロピジン塩酸塩175mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mgを含有する。チクロピジン塩酸塩250mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mgの組合せは、また、急性状態での治療のために考えられ得る。
本発明の他の組合せでは、医薬投与形態は、好ましくは、クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;クロピドグレル硫酸水素塩81.25mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;クロピドグレル硫酸水素塩81.25mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;クロピドグレル硫酸水素塩62.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mg;クロピドグレル硫酸水素塩62.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム15mg;クロピドグレル硫酸水素塩93.75mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;クロピドグレル硫酸水素塩81.25mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mg;クロピドグレル硫酸水素塩62.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム10mgを含有する。クロピドグレル硫酸水素塩87.5mgおよびシンバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム20mgを含有する組合せもまた急性状態での治療のために考えられ得る。
本発明の医薬組成物は、特に、心臓血管および脳血管系の障害、例えば、例えば不安定なアンギナ、発作、血管形成術、動脈内膜切除術もしくは金属血管内プロテーゼ装着後の再狭窄などのアテローム性動脈硬化症または糖尿病に関連する血栓塞栓障害、血栓崩壊後の再血栓症に関連する、梗塞に関連する、虚血性起源の痴呆症に関連する、末梢動脈疾患に関連する、血液透析に関連する、および、心房性細動に関連する血栓塞栓障害、または血管プロテーゼもしくは大動脈冠動脈ブリッジを用いる場合または安定もしくは不安定アンギナに関する血栓塞栓障害などの病理的状態の治療において指示される。
実施例１
チクロピジン／シンバスタチン組合せ（200mg/20mg）
1.二層錠剤製剤
層No.1
チクロピジン（塩酸塩） 200.00mg
微結晶性セルロース 69.88mg
修飾トウモロコシデンプン 31.20mg
ポビドン 6.24mg
クエン酸 3.12mg
ステアリン酸 0.78mg
ステアリン酸マグネシウム 0.78mg
層No.2
シンバスタチン 20.00 mg
ブチル化ヒドロキシアニソール 0.04 mg
アスコルビン酸 5.00 mg
クエン酸 2.50 mg
微結晶性セルロース 10.00 mg
予備ゼラチン化トウモロコシデンプン 20.00 mg
ラクトース 141.50 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.00 mg
メチルヒドロキシプロピルセルロース 1.65 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 1.65 mg
二酸化チタン 1.50 mg
タルク 0.60 mg
黄色酸化鉄 0.092mg
赤色酸化鉄 0.023mg
2.方法
チクロピジン顆粒は、湿式造粒により製造される。
シンバスタチン顆粒は、湿式造粒により製造される。
２つの顆粒は、二層錠剤の製造を可能ならしめるプレスで打錠される。
実施例２
クロピドグレル／シンバスタチン組合せ（50mg/10mg）
1.二層錠剤製剤
層No.1
クロピドグレル硫酸水素塩 65.00mg
（塩基50mgと等価）
無水ラクトース 72.20mg
修飾トウモロコシデンプン 7.00mg
マクロゲル6000 5.00mg
微結晶性セルロース 8.60mg
水素化ヒマシ油 2.20mg
層No.2
シンバスタチン 10.00 mg
ブチル化ヒドロキシアニソール 0.02 mg
アスコルビン酸 2.50 mg
クエン酸 1.75 mg
微結晶性セルロース 5.00 mg
予備ゼラチン化トウモロコシデンプン 10.00 mg
ラクトース 70.75 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.50 mg
メチルヒドロキシプロピルセルロース 0.825 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 0.825 mg
二酸化チタン 0.75 mg
タルク 0.30 mg
黄色酸化鉄 0.046 mg
赤色酸化鉄 0.0115mg
2.方法
クロピドグレル顆粒は、乾燥式造粒（圧縮）により製造される。
シンバスタチン顆粒は、湿式造粒により製造される。
２つの顆粒は、二層錠剤の製造を可能ならしめるプレスで打錠される。
Claims (7)
- （ａ）クロピドグレルまたはその医薬上許容される塩の一；および（ｂ）シンバスタチンを含有してなる医薬組成物。
- 成分（ａ）が活性成分10〜250mgの用量で存在し、成分（ｂ）が活性成分２〜50mgの用量で存在する請求項１記載の組成物。
- 成分（ａ）がクロピドグレル硫酸水素塩である請求項１記載の組成物。
- 投与単位中の硫酸水素塩の量が10〜75mg（遊離塩基として計算した）である請求項３記載の組成物。
- クロピドグレル硫酸水素塩10〜75mg（遊離塩基として計算した）およびシンバスタチン10〜40mgを含有する請求項１〜４いずれか１項記載の組成物。
- （ａ）クロピドグレルまたはその医薬上許容される塩の一；および（ｂ）シンバスタチンの組合せの抗血栓症薬の製造のための使用。
- （ａ）クロピドグレルまたはその医薬上許容される塩の一；および（ｂ）シンバスタチンの組合せの抗アテローム薬の製造のための使用。
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