SI21062A2 - Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat - Google Patents

Abstract

Zagotovljen je amlodipin maleatni farmacevtski sestavek z dobro stabilnostjo, kadar je formuliran s pH v območju od 5,5 do 7, kadar le-to izmerimo v 20 mas. odstotni vodni brozgi. Stabilnosti lahko pripomoremo tudi z izdelavo farmacevtskega sestavka iz amlodipin maleatnih delcev, ki imajo povprečno velikost delcev večjo od 20 mikro metrov, prednostno večjo od 100 mikro metrov.ŕ

Description

Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat

Predloženi izum se nanaša na farmacevtske sestavke, ki obsegajo amlodipin maleat in na postopke za izdelavo le-teh.

Blokatorji kalcijevih kanalov so uporabni pri zdravljenju različnih srčnih stanj, primarno angine in hipertenzije. EP 089 167 in ustrezni US 4,572,909 opisujeta razred substituiranih dihidropiridinskih derivatov kot koristnih blokatorjev kalcijevih kanalov. Ta dva patenta utemeljujeta, da je ena od najbolj prednostnih spojin 2-[(2aminoetoksijmetil] -4-(2-klorofenil)-3 -etoksikarbonil- 5 -metoksikarbonil-6-metil-1,4dihidropiridin. Ta spojina, kije sedaj splošno znana kot amlodipin, ima formulo:

Primeri 8, 11, 12 in 22 iz EP 089 167 prikazujejo sintezo amlodipina v obliki maleatne soli. Medtem ko je mišljeno za številne kislinske adicijske soli, da so prikladne, pa je maleatna sol identificirana kot najbolj prednostna kislinska adicijska sol.

Kasneje sta bila izdana EP 244 944 in ustrezni US 4,879,303, ki sta usmerjena na bezilatno (ali benzen sulfonatno) sol amlodipina. Za bezilatno sol je navedeno, da v primerjavi z znanimi solmi zagotavlja določene prednosti, ki vključujejo dobre formulacij ske lastnosti. Pfizer je sicer razvil amlodipin bezilat, ne pa amlodipin maleat, v komercialno predpisano zdravilo in ga prodajajo v ZDA pod blagovno znamko NORVASC.

Pregled dosegljivih delov za novo aplikacijo zdravila (NDA) NORVASC (amlodipin bezilat), kar je Pfizer vložil pri US Food & Drug Administration, razkriva, da je bil storjen med razvojem prehod iz originalnega amlodipin maleata v amlodipin bezilat. Npr. Review of Original NDA za NDA# 19-787 z 10.10.1990, dosegljivo pri FDA v zvezi z aktom o prostem dostopu informacij. Razlogi za spremembo so bili očitno problemi v zvezi s tabletiranjem in stabilnostjo. Vendar pa natančni stabilnostni in tabletimi problemi/posledice/vzroki niso javno prikazani v informaciji, dosegljivi pri FDA. Zanimivo vključujejo klinične študije NDA uporabo oblike maleatne soli in oblike bezilatne soli, pri čemer sta obe obliki soli terapevtska ekvivalenta (bioekvivalenta). Vendar pa seje pri teh študijah amlodipin maleat vedno uporabljal v dozirni obliki, kot je kapsula ali raztopina, ne pa v dozirni obliki, kot je tableta.

Predloženi izum se nanaša na odkritje farmacevtskih sestavkov amlodipin maleata. S prvega vidika se predloženi izum nanaša na farmacevtski sestavek, ki obsega učinkovito količino amlodipin maleata in vsaj en farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, pri čemer ima sestavek pH v območju od 5,5 do 7,0. Sestavek je prednostno trdna dozirna oblika, kot je npr. tableta ali kapsula. Predloženi izum se tudi nanaša na postopke za izdelavo takega sestavka kot tudi na uporabo takih sestavkov pri zdravljenju ali preprečevanju angine ali hipertenzije.

Drugi vidik predloženega izuma se nanaša na postopek, ki obsega mešanje trdnih delcev amlodipin maleata, ki imajo povprečno velikost vsaj 20 μπι, z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti, da se tvori zmes. Prednostno ima zmes pH od 5,5 do 7,0. Zmes lahko stisnemo v tablete ali jo polnimo v kapsule, da tvorimo trdno dozirno obliko.

Stabilnost je pomemben vidik farmacevtskega sestavka. Predloženi izum je osnovan na odkritju, da lahko probleme stabilnosti, navedene v stanju tehnike, povezane z amlodipin maleatom, premagamo primarno z uravnavanjem pH sestavka, tako da je v območju od pribl. 5,5 do 7,0, prednostno od pribl. 6,0 do 7,0. V tem območju so potencialne degradacijske reakcije zmanjšane. Zlasti je zmanjšana ali preprečena v tem pH-območju tvorba naslednjega degradacij skega produkta, imenovanega tukaj amlodipin aspartat.

Amlodipin aspartat

Amlodipin aspartat se tvori z Michaelovo adicijsko reakcijo med amlodipinom in maleinsko kislino. Ker sta amlodipin in maleinska kislina v tesnem stiku eden z drugim v amlodipin maleatni soli, se možnosti, da poteče adicijska reakcija povečujejo s časom; le-to pa povzroči stabilnostno vprašanje. Z naravnavanjem pH se adicija znatno upočasni ali popolnoma prepreči. Tako smo odkrili, da imajo nivoji pH nad 7,0 tendenco, da pospešujejo degradacijo amlodipin maleata v amlodipin aspartat. Pod pH pribl. 5,5 pa je tendenca, da so pospešene druge degradacijske reakcije, ki vključujejo piridinski analog amlodipina, ki ima strukturo:

Amlo-piridin

Prednostno je pH stabiliziranega sestavka v smislu izuma v območju od pribl. 6,0 do 7,0 in bolj značilno od pribl. 6,1 ali 6,2 do 6,8. Za trdne sestavke je pH ugotovljen s tvorbo brozge materiala z vodo (demineralizirana voda) in meritvijo pH brozge, kot razumejo strokovnjaki glede na pH trdnega sestavka. Koncentracija sestavka v brozgi je 20 mas.%. pH je izmerjen s katerokoli standardno tehniko.

Farmacevtski sestavki v smislu izuma obsegajo farmacevtsko učinkovito količino amlodipin maleata in vsaj en farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Prednostno je stabilnost sestavka taka, da po treh mescih, bolj prednostno po šestih mesecih, le-ta kaže v sobi s kontroliranim okoljem pri 40 °C/75 % RH (relativna vlaga) izgubo amlodipina (ali skladno povečanje vsebnosti nečistot) manjšo od 10 %, prednostno manjšo od 5 % in bolj prednostno manjšo od 1 %. Alternativno farmacevtski sestavki amlodipin maleata v smislu izuma prednostno kažejo stabilnost shranjevanja, ki je ekvivalentna ali večja od tiste za sestavke amlodipin bezilata. Izguba amlodipina med shranjevanjem zaradi degradacij skih reakcij je npr. ekvivalentna (+/- 10 %) ali manjša kot izguba amlodipina v sestavkih amlodipin bezilata, posebno glede na komercialni produkt.

Oblika amlodipin maleata ni posebno omejena in vključuje anhidrate, solvate, hidrate in delne hidrate kot tudi kristalinične in amorfne oblike. Nadalje se lahko razmerje amlodipina proti maleatu spreminja in specifično vključuje bolj navadno obliko in obliko iz stanja tehnike 1:1 kot tudi novo obliko 2:1, opisano v US-patentni prijavi serijska št. 09/809,356, ki je v postopku in je v skupni lasti, vloženi 16. marca 2001 pod naslovom Amlodipin hemimaleat, katere celotna vsebnost je vključena tukaj z referenco.

Količina amlodipina ni posebno omejena in vključuje katerokoli količino, ki zagotavlja farmacevtski učinek. Zlasti lahko amlodipin maleat uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki to potrebuje. Specifična oblika angine ni posebno omejena in specifično vključuje kronično stabilno angino pektoris in vazospastično angino (Prinzmetalova angina). Spojino lahko damo na katerikoli prikladni način, vključno oralno ali parenteralno, odvisno od dozirne oblike. Pacienti, ki jih nameravamo zdraviti, vključujejo humana in nehumana bitja, posebno nehumane sesalce. Na splošno je količina amlodipin maleata v enotni dozi od 1 do 100 mg, bolj značilno od 1 do 25 mg in prednostno pribl. 1, 1,25, 2,5, 5 ali 10 mg (izraženo z izrazi proste baze).

Amlodipin maleat lahko pripravimo s katerokoli znano tehniko, navedeno v stanju tehnike, vključno s tistimi, opisanimi v zgoraj navedenih patentih EP 089 167 in US 4,572,909. Želeno je, da bi bil aktivni amlodipin maleat v bistvu čist. Vsebnost nečistot, npr. amlodipin aspartata, amlo-piridina itd., ki lahko nastanejo med sintezo, naj bi bila npr. omejena, prednostno na manj kot 2 mas.%, čeprav taka čistota ni potrebna za predloženi izum. Uporaben postopek za proizvodnjo amlodipin maleata v bistvu brez amlodipin aspartata je opisan v US-patentni prijavi serijska št. 09/809,343, ki je v postopku in je v skupni lasti, vloženi 16. marca 2001 z naslovom Postopek za pripravo amlodipin maleata, katere celotna vsebnost je vključena tukaj z referenco. Podobno je uporaben postopek za izdelavo amlodipinske proste baze opisan v USpatentni prijavi serijska št. 09/809,351, kije v postopku in v skupni lasti, vloženi 16. marca 2001 z naslovom Postopek za pripravo amlodipina, njegovi derivati in prekurzorji zanje, katere celotna vsebina je vključena tukaj z referenco.

Farmacevtski sestavki v smislu izuma vsebujejo tudi vsaj en ekscipient. Ekcipient, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni katerokoli farmacevtsko sprejemljivo neaktivno komponento sestavka. Kot je dobro znano v tehniki, ekscipienti vključujejo razredčila, veziva, maziva, dezintegrante, barvila, varovalna sredstva, sredstva za naravnavanje pH itd. Ekcipienti so izbrani na osnovi želenih fizikalnih aspektov končne oblike: npr. pridobitev tablet z želeno trdoto in krhkostjo, pri čemer bi se hitro dispergirala in bi se dala z lahkoto pogoltniti itd. Zelena hitrost sproščanja aktivne snovi iz sestavka po njegovem zaužitju ima prav tako pomembno vlogo pri izbiri ekscipientov. Prednostna hitrost sproščanja je tista, kije primerljiva s tisto za komercialno dosegljive amlodipin bezilatne tablete.

Prikladni ekscipienti za uporabo v smislu izuma vključujejo:

- razredčilo, kot je npr. kalcijev hidrogen fosfat, laktoza, manitol itd.

- vezivo, kot je npr. mikrokristalinična celuloza ali modificirana celuloza, povidon itd.

- dezintegrant, kot je npr. natrijev škrobni glikolat, krospovidon,

- mazivo, kot je npr. magnezijev stearat, natrijev stearil fumarat, smukec

- barvilo, sredstvo za maskiranje okusa itd.

pH sestavka lahko nadzorjujemo ali naravnavamo s pravilno izbiro ekscipientov. Zavedati seje treba, daje amlodipin maleat rahlo kisel. Amlodipin maleat ima npr. pH pribl. 4,8 kot nasičena vodna raztopina. Tako z uporabo ekscipientov, ki so pH-inertni, tj. imajo malo učinka na pH ali nič, na splošno dobimo nealkalni farmacevtski sestavek, ker amlodipin maleat v bistvu deluje kot njegovo lastno sredstvo za uravnavanje. Primer za pH-inertni ekscipient je mikrokristalinična celuloza. Sestavek, ki obsega amlodipin maleat in mikrokristalinično celulozo, ima na splošno pH pribl. 6. Za primerjavo ima ustrezni sestavek amlodipin bezilata na splošno pH pribl. 7, ustrezni sestavek amlodipinske proste baze pa ima pH pribl. 9. Komercialno dosegljive tablete, ki obsegajo amlodipin bezilat in jih prodajajo pod blagovno znamko Norvasc, imajo pH značilno med 7,05 in 7,35 (tudi to izmerjeno kot 20 mas.% brozga).

Uporabimo lahko tudi ekscipiente, ki imajo pH učinek. pH teh ekcipientov je treba upoštevati pri razvoju farmacevtskega sestavka, tako da je celotni pH farmacevtskega sestavka v območju od pribl. 5,5 do 7,0.

Komercialno dosegljivi farmacevtsko sprejemljivi kalcijevi fosfati so na splošno alkalni, tj. pH je večji od 7, kadar je le-to izmerjeno, kot je opisano zgoraj, v 20odstotni brozgi. Za DI-TAB, kije npr. komercialno dosegljiv dibazični kalcijev fosfat dihidrat, je navedeno, da ima pH pribl. 7,4. Nekatere oblike in kvalitete kalcijevega fosfata pa imajo kisli ali nevtralni pH. Ta nižji pH je lahko zaradi vrste kalcijevega fosfata kot tudi zaradi obdelovanja med izdelovanjem materiala, kot je npr. odstranjevanje nečistot/izpiranje. Za dibazični kalcijev fosfat anhidrat je na splošno mišljeno, da ima pH pribl. 7,3, medtem ko ima A-Tab™ (Rhodia), tudi dibazični kalcijev fosfat anhidrat, pH pribl. 5,0. Nadaljnji primeri komercialno dosegljivih nealkalnih kalcijevih fosfatov vključujejo DiCAFOS A (Budenheim), ki ima pH pribl. 7 (10-odstotna brozga) in Fujicalin SG (Fuji), ki ima pH od 6,1-7,2 (5-odstotna brozga). Z uporabo nealkalnega kalcijevega fosfata kot ekscipienta lahko dosežemo farmacevtski sestavek z želenim pH. Alternativno lahko uporabimo zmes kalcijevih fosfatov, nekaterih pri pH nad 7, nekaterih pri pH pod 7, da dosežemo želen pH sestavka.

Namesto nealkalnega kalcijevega fosfata ali poleg le-tega lahko uporabimo tudi druge kisle ekscipiente same kot take ali kot protiravnotežje alkalnega ekscipienta. Primer takega kislega ekscipienta je dezintegrant Explotab(TM) od Penwesta, ki je premrežen nizkosubstituiran natrijev škrobni glikolat. Nadalje lahko uporabimo sredstva za uravnavanje pH, da dosežemo želeni pH. Ta sredstva vključujejo farmacevtsko sprejemljive kisline, kot npr. maleinsko, citronsko ali askorbinsko kislino (drugi dve navedeni sta uporabni tudi, da delujeta kot antioksidanta) in farmacevtsko sprejemljive baze, kot npr., kalcijev oksid ali magnezijev oksid. Soli šibkih kislin in/ali šibkih baz so tudi prikladna sredstva za naravnavanje pH, ker lahko delujejo kot pufri, ki dajejo pH nižjih ali višjih vrednosti, skladno s kemično naravo njihovih komponent.

Farmacevtski sestavki v smislu izuma niso posebej omejeni glede oblike in načina dajanja. Vključene so oralne kot tudi parenteralne dozirne oblike. Sestavek je lahko v obliki tekočine, trdne snovi ali suspenzije. Prednostno je farmacevtski sestavek trdna dozirna oblika, kot je npr. tableta, kapsula ali vrečka, namenjena za oralno dajanje.

Prednostne trdne dozirne oblike vsebujejo kot glavni ekscipient mikrokristalinično celulozo, kalcijev fosfat, posebno kalcijev hidrogen fosfat ali njihovo kombinacijo. Vsota drugih ekscipientov, če je katerikoli, je na splošno manjša od 25 mas.%, bolj navadno od 10 mas.% in v nekaterih primerih manjša od 5 mas.% celotnega farmacevtskega sestavka. Prednostni drugi ekscipienti so dezintegranti, kot npr. natrijev škrobni glikolat, in/ali mazivo, kot je npr. magnezijev stearat in/ali smukec.

Za farmacevtski sestavek, ki vsebuje amlodipin maleat in mikrokristalinično celulozo kot edina ekscipienta, je bilo npr. prikazano, da zagotavlja dobro stabilnost proti tvorbi nečistot.

Farmacevtske sestavke v smislu izuma lahko izdelamo s tehnikami, ki so na splošno znane. Na splošno amlodipin maleat zmešamo z enim ali več ekscipienti, da tvorimo zmes. Mešanje lahko izvedemo v mokrem ali suhem (tj. z uporabo ali brez uporabe topila ali tekočega razredčila v postopku) in lahko vključuje granuliranje, zbijanje ali mešanje praškov. Suhi postopek je prednosten. Zmes lahko po opcijskem nadaljnjem procesiranju stisnemo v tablete ali jo polnimo v kapsule, kot npr. želatinske kapsule. Značilno je amlodipin maleat, ki ga je treba zmešati, v obliki delcev. Stabilnost shranjevanja farmacevtskega sestavka v smislu izuma je na splošno povečana z uporabo večje velikosti delcev. Prednostno je povprečna velikost delcev amlodipin maleata vsaj 20 pm, bolj prednostno vsaj 100 pm in v nekaterih izvedbah vsaj 300 pm. Če je potrebno naravnavanje pH sestavka, je prednostno, da ga naravnamo pred procesiranjem v končno obliko, kot je tableta ali kapsula.

Tablete, izdelane v smislu izuma, lahko npr. pripravimo z mokro granulacijo zmesi amlodipin maleata in trdnega nosilca/razredčila, kot je npr. kalcijev fosfat ustrezne kvalitete, z granulacij skim topilom, kot je npr. voda ali etanol; s sušenjem mokrega granulata; s sejanjem granulata; z mešanjem z natrijevim škrobnim glikolatom in magnezijevim stearatom in s stiskanjem tabletne zmesi. Nadzor pH in/ali naravnavanje pH-vrednosti naj bi bilo prednostno vključeno pred mešanjem z magnezijevim stearatom. V tem primeru sta obe, tako granulacijska stopnja kot tudi stopnja mešanja, mišljeni kot mešalni stopnji, ker zmešamo amlodipin maleat in ekscipient.

Še nadaljnji prikladni postopek obsega direktno stiskanje zmesi amlodipin maleata in ekscipienta (ekscipientov). Pri tem postopku sestavine zmešamo skupaj, da tvorimo stisljiv mešan sestavek, ki ga nato stisnemo v tableto. Zmes, ki obsega amlodipin maleat, mikrokristalinično celulozo in/ali kalcijev fosfat in po izbiri natrijev škrobni glikolat in/ali magnezijev stearat, je lahko uporabna pri oblikovanju tablete z direktnim stiskanjem. Zmes, ki npr. obsega amlodipin maleat, kalcijev hidrogen fosfat in mikrokristalinično celulozo in natrijev škrobni glikolat, ki ima pH od 5,5 do 7,0, lahko zmešamo skupaj, ponovno zmešamo z magnezijevim stearatom in stisnemo, da tvorimo stabilno tableto.

Tablete v smislu izuma, ki obsegajo amlodipin maleat, mikrokristalinično celulozo, natrijev škrobni glikolat in magnezijev stearat, po izbiri z dodatkom kalcijevega hidrogen fosfata), ne povzročajo težav zaradi lepljenja na tabletno štanco, kot je to navedeno v stanju tehnike v zvezi z drugimi amlodipinskimi formulacijami ( npr. zgoraj navedeni EP 244 944). Tako lahko sestavek v smislu izuma proizvedemo v industrijskem merilu brez tehnoloških problemov.

Tablete lahko prekrijemo s prikladno prevleko. Prevleka je npr. lahko zapora za vlago, da pomaga pri stabilnosti shranjevanja, ali prevlečni sestavek za zadrževano ali zakasnjeno sproščanje, kot je dobro znano v tehniki.

Alternativne dozirne oblike so kapsule, tako mehke kot tudi trde. Stabilizirani amlodipin maleatni sestavek v smislu izuma, kot je opisan zgoraj, polnimo v kapsule s tehnikami, ki so dobro znane, v količinah, ki obsegajo želeno terapevtsko dozo amlodipina.

Prikladen pakimi material za pakiranje farmacevtskih dozirnih oblik so vsebniki iz umetne snovi ali stekla, ali blistri. Zlasti blistri, izdelani iz nepermeabilnih materialov (polietilen visoke gostote ali aluminij), so prednostni, ker lahko prispevajo k zmanjšanju hitrosti tvorbe degradacijskih nečistot, in sicer amlo-piridinske nečistote, med shranjevanjem.

Farmacevtski sestavki v smislu izuma so uporabni pri zdravljenju ali preprečevanju angine ali hipertenzije, kot je predhodno opisano, z dajanjem učinkovite količine farmacevtskega sestavka pacientu, ki le-to potrebuje. Značilno je farmacevtski

-1010 sestavek enotna doza. Sestavki individualne enotne doze na splošno vsebujejo od 1 do 100 mg amlodipin maleata, bolj navadno od 1 do 25 mg. Prednostne so enotne doze, ki obsegajo amlodipin maleat, ekvivalenten 1,25, 2,5, 5 ali 10 mg amlodipina, kot npr. tablete ali kapsule za oralno dajanje. Farmacevtski sestavek damo od 1-krat do 3krat na dan, prednostno 1-krat na dan. Zgornji sestavki so uporabni tudi pri zmanjševanju simptomov srčne odpovedi, izboljševanju sistolične leve ventrikulame funkcije in povečevanju vadbene zmogljivosti pri pacientih z ishemičnim LVD in srčno odpovedjo brez običajne angine.

Sestavki amlodipin maleata v smislu izuma se prav tako lahko uporabljajo pri medicinskih aplikacijah v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi in/ali antianginoznimi sredstvi, npr. z ACE-inhibitorji, kot je npr. benazepril. Kombinacijo lahko realiziramo v obliki enega kombinacijskega pripravka, npr. kapsule, ki vsebuje amlodipin maleat in benazepril hidroklorid, ali z ločenim dajanjem zdravil, ki vsebujejo zgornja sredstva. Podobno lahko amlodipin maleat tudi kombiniramo z HMG-CoA reduktaznimi inhibitorji, zlasti statini, kot je lovastin, simvastatin, atorvastatin itd.

Tako predloženi izum nadalje zagotavlja postopek za zdravljenje in/ali preprečevanje katerekoli ali več motenj izmed angine, hipertenzije in srčne odpovedi z dajanjem farmacevtskega sestavka v smislu izuma, ki obsega učinkovito in/ali profilaktično količino amlodipina maleata, pacientu, ki le-to potrebuje.

Predloženi izum zagotavlja tudi uporabo sestavka v smislu izuma pri izdelavi zdravila za zdravljenje in/ali preprečevanje katerekoli ali več izmed motenj.

PRIMERI

PRIMER 1. Amlodipin maleatne tablete na osnovi ekscipienta kalcijevega fosfata

-1111

a) Tabletni sestavki, ki obsegajo kalcijev fosfat različnih pH

št. šarže	(A)	(B)	(C)	(D)	(E)	(F)
ekvivalent amlodipina	2,5 mg	10 mg	2,5 mg	10 mg	2,5 mg	10 mg
amlodipin maleat	3,21 mg	12,8 mg	3,21 mg	12,8 mg	3,21 mg	12,8 mg
kalcijev hidrogen fosfat, brezvodni: -Di CAFOS A	31,5 mg	126,0 mg
-A-TAB -Fujicalin			31,5 mg	126,0 mg	31,5 mg	126,0 mg
mikrokrista- linična celuloza	62,05 mg	248,1 mg	62,05 mg	248,1 mg	62,05 mg	248,1 mg
natrijev škrobni glikolat	2,0 mg	8,0 mg	2,0 mg	8,0 mg	2,0 mg	8,0 mg
magnezijev stearat	1,0 mg	4,0 mg	1,0 mg	4,0 mg	1,0 mg	4,0 mg
skupaj	99,76 mg	398,9 mg	99,76 mg	398,9 mg	99,76 mg	398,9 mg

-1212

Uporabljeni tipi brezvodnega kalcijevega hidrogenfosfata

št. šarže	končni pH 20-odstotne (mas./vol.) brozge tablet	tip CaHPO4	dobavitelj za CaHPO4	PH 5-odstotne (mas./vol.) brozge CaHPO4	pH 20-odstotne (mas./vol.) brozge CaHPO4
(A), (B)	6,13,6,19	Di CAFOS A	Budenhei m	7,29	6,69
(E), (F)	5,74, 5,74	Fujicalin	Fuji	6,12	5,62
(C), (D)	5,53, 5,54	A-TAB	Rhone- Poulenc	6,03	5,25

b) Tabletni sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat različnih velikosti delcev

št. šarže	(G)	(H)	(I)
ekvivalent amlodipinske baze	2,5 mg	10 mg	2,5 mg
amlodipin maleat, zmleti	3,21 mg	12,8 mg	-
amlodipin maleat	-	-	3,21 mg
kalcijev hidrogen fosfat, brezvodni (pH 6,7)	31,5 mg	126,0 mg	31,5 mg
mikrokristalinična celuloza	62,05 mg	248,1 mg	62,05 mg
natrijev škrobni glikolat	2,0 mg	8,0 mg	2,0 mg
magnezijev stearat	1,0 mg	4,0 mg	1,0 mg
skupaj	99,76 mg	398,9 mg	99,76 mg

-1313

Velikost delcev amlodipin maleatne snovi, uporabljene za proizvodnjo šarž A - F, smo izmerili z lasersko difrakcijo in dokazali, daje manj kot 90 % delcev manjših od 204 pm in je 50 % delcev manjših od 80 pm.

Ta amlodipin maleat smo zmleli do velikosti delcev 10-20 pm in uporabili za izdelavo šarž (G) in (H). Alternativno smo uporabili drugo šaržo amlodipin maleata z velikostmi, kjer je bilo 90 % manjših od 11 pm in 50 % manjših od 6 pm, za izdelavo šarže (I).

c) Postopki izdelave

Šarže (A) - (F) in (I) smo izdelali takole:

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 pm.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

-Vse ekscipiente, razen magnezijevega stearata, smo mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pri približno 25 vtr./ min. Vrednost pH smo preverili pri 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- 2,5 mg in/ali 10 mg tablete smo stisnili z ekscentrično stiskalnico Korsch EKO.

Šarži (G) in (H) smo izdelali takole:

- Amlodipin maleat smo zmeli.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

- Vse ekscipiente, razen magnezijevega stearata, smo mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pri pribl. 25 vrt./min. Vrednost pH smo preverili pri 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- 2,5 mg/10 mg tablete smo stisnili z ekscentrično stiskalnico Korsch EKO.

-1414

Primer 2. Tablete, ki obsegajo mikrokristalinično celulozo

a) Sestava

št. šarže	(J)	(K)
ekvivalent amlodipinske baze	2,5 mg	10 mg
amlodipin maleat	3,21 mg	12,8 mg
mikrokristalinična celuloza	75,55 mg	302,1 mg
predsušen krompirjev škrob	20,0 mg	80,0 mg
magnezijev stearat	0,5 mg	2,0 mg
smukec	0,5 mg	2,0 mg
skupaj	99,76 mg	398,9 mg

Postopek izdelave

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 pm.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

-Vse ekscipiente, razen magnezijevega stearata in smukca, smo mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pri pribl. 25 vrt./min. Vrednost pH smo preverili pri 20odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in smukec ter praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- 2,5 mg in 10 mg tablete smo stisnili z ekscentrično stiskalnico Korsch EK0.

Lastnosti tabletnega sestavka:

pH 20-odstotni (mas./vol.) brozge : - šarža (J) = 5,92

- šarža (K) = 5,96

-1515

Primer 3. Amlodipin maleatne tablete, ki obsegajo manitol

Sestava

št. šarže	(L)
ekvivalent amlodipinske baze	10 mg
amlodipin maleat	12,8 mg
manitol	370,1 mg
natrijev škrobni glikolat	8,0 mg
magnezijev stearat	6,0 mg
smukec	2,0 mg
skupaj	398,9 mg

Postopek izdelave

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 pm.

- Ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

-Vse ekscipiente, razen magnezijevega stearata in smukca, smo mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pribl. 25 vrt./min. Vrednost pH smo preverili pri 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in smukec ter praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

-10 mg tablete smo stisnili z ekscentrično stiskalnico Korsch EKO.

-1616

Primer 4, Amlodipin maleatne tablete, ki imajo pH višji od 7 (primerjalni Primer)

Sestava (pH 20-odstotne mas./vol. brozge: 8,68)

št. šarže	(X)
ekvivalent amlodipinske baze	2,5 mg
amlodipin maleat kalcijev hidrogen fosfat, brezvodni (pH 6,69)	3,21 mg 31,5 mg
magnezijev oksid, masiven	0,5 mg
mikrokristalinična celuloza	62,05 mg
natrijev škrobni glikolat	2,0 mg
magnezijev stearat	1,0 mg
skupaj	100,26 mg

Postopek izdelave

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 pm.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

- Amlodipin maleat, magnezijev oksid in pribl. 30 % količine mikrokristalinične celuloze (MCC) smo mešali v mešalniku s prostim padom 10 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- Dodali smo preostalo količino MCC, brezvodni kalcijev hidrogen fosfat in natrijev škrobni glikolat ter zmes mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pri pribl. 15 vrt./min. Vrednost pH smo preverili pri 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- 2,5 mg tablete in proporcionalno večje 10 mg tablete smo stisnili z ekscentrično stiskalnico Korsch EK0.

-1717

Primer 5. Stabilnostne študije amlodipin maleatnih tablet

Stabilnostne študije šarž, proizvedenih v Primerih 1-4, smo izvedli v termostatirani komori, naravnani na 40 ± 2 °C in 75 ± 5-odstotno relativno vlago v različnih pakirnih materialih (HDPE-steklenice, PVC/PVDC/PE-blistri) ali v odprti posodi. Preskuse aktivne snovi in vsebnost nečistot smo izvedli s HPLC-postopkom z uporabo referenčnih materialov amlodipin maleata in glavnih degradacij skih nečistot:

amlodpin aspartat (Z#204) amlo-piridin (Z#202)

Ločeno smo detektirali in indentificirali dve manjši nečistoči, Z#203 in Z#205.

Vsebnost drugih detektiranih nečistot/degradacijskih produktov smo izračunali z interno normalizacijo.

V spodnjih tabelah je preskus aktivne snovi izražen v mg, vsebnost nečistot pa v odstotkih.

-1818

A) Stabilnostne študije, izvedene pri 40 °C/75 % RH, odprta posoda (vpliv pH)

t=0 mesecev	(A)	(B)	(E)	(F)	(C)	(D)
preskus (mg/tab.)	2,45	9,85	2,38	10,01	2,38	9,88
Z#202 (%)	0,15	0,15	0,08	0,08	0,05	0,08
Z#203 (%)	0,00	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Z#204 (%)	0,16	0,15	0,13	0,12	0,13	0,12
Z#205 (%)	0,01	0,01	0,00	0,00	0,00	0,00
skupaj neznano (%)	0,31	0,28	0,27	0,28	0,27	0,27
T= 1 mesec
preskus (mg/tab.)	2,48	9,82	2,31	9,55	2,23	9,29
Z#202 (%)	0,15	0,15	0,21	0,23	1,27	1,25
Z#203 (%)	0,00	0,03	0,04	0,04	0,04	0,04
Z#204(%)	0,24	0,23	0,41	0,30	0,27	0,22
Z#205 (%)	0,01	0,01	0,03	0,02	0,04	0,03
skupaj neznano (%)	0,35	0,31	0,58	0,56	0,83	0,72
T=3 mesece
preskus (mg/tab.)	2,40	9,69	2,30	9,57	2,16	8,94
Z#202 (%)	0,20	0,18	0,37	0,39	1,85	1,85
Z#203 (%)	0,03	0,03	0,04	0,05	0,04	0,04
Z#204 (%)	0,31	0,29	0,77	0,63	0,33	0,27
Z#205 (%)	0,01	0,01	0,05	0,04	0,03	0,02
skupaj neznano (%)	0,42	0,35	1,11	1,10	1,37	1,10

-1919

Stabilnostne študije, izvedene v PVC/PE/PVDC-blistru pri 40 °C/75 % RH

T=0 mesecev	(A)	(B)	(J)	(K)
preskus	2,51	9,99	2,52	10,33
Z#202	0,11	0,11	0,20	0,20
Z#203	0,00	0,00	0,00	0,00
Z#204	0,15	0,14	0,00	0,00
Z#205	0,01	0,01	0,00	0,00
skupaj neznano	0,31	0,31	0,46	0,49
T=3 mesece
preskus	2,49	9,49	2,49	9,99
Z#202	0,15	0,15	0,07	0,05
Z#203	0,00	0,00	0,00	0,03
Z#204	0,26	0,29	0,46	0,40
Z#205	0,01	0,01	0,02	0,02
skupaj neznano	0,36	0,34	0,45	0,38
T=6 mesecev
preskus	2,45	9,49	2,45	9,94
Z#202	0,23	0,21	0,17	0,11
Z#203	0,04	0,04	0,04	0,04
Z#204	0,46	0,39	0,64	0,54
Z#205	0,01	0,00		0,02
skupaj neznano	0,57	0,54	0,64	0,51

-2020

Stabilnostne študije, izvedene v odprti posodi pri 40 °C/75 % RH

t=0 mesecev	(J)	(K)
preskus	2,49	10,18
Z#202	0,04	0,04
Z#203	0,02	0,03
Z#204	0,19	0,17
Z#205	0,01	0,01
skupaj neznano	0,42	0,36
t=l mesec
preskus	2,44	10,14
Z#202	0,08	0,07
Z#203	0,02	0,03
Z#204	0,34	0,36
Z#205	0,01	0,01
skupaj neznano	0,45	0,42
t=3 mesece
preskus	2,41	9,72
Z#202	0,22	0,21
Z#203	0,04	0,04
Z#204	0,50	0,54
Z#205	0,03	0,03
skupaj neznano	0,63	0,56

-2121

Stabilnostne študije, izvedene v HDPE-vsebniku pri 40 °C/75 % RH

T=0 mesecev	(A)	(B)	(J)	(K)	(L)
preskus	2,51	9,99	2,52	10,33	10,11
Z#202	0,11	0,11	0,20*	0,20*	0,19*
Z#203	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
Z#204	0,15	0,14	0,00*	0,00*	0,00*
Z#205	0,01	0,01	0,00	0,00	0,00
skupaj neznano	0,31	0,31	0,46	0,49	0,40
T=3 mesece
preskus	2,52	9,84	2,51	10,26	8,69
Z#202	0,13	0,15	0,41*	0,37*	0,45*
Z#203	0,00	0,00	0,03	0,00	0,05
Z#204	0,27	0,23	0,00*	0,00*	0,00*
Z#205	0,03	0,03	0,07	0,05	0,01
skupaj neznano	0,33	0,32	0,41	0,49	0,66
T=6 mesecev
preskus	2,49	9,83	2,47	10,26
Z#202	0,15	0,15	0,08	0,05
Z#203	0,00	0,00	0,00	0,03
Z#204	0,44	0,41	0,44	0,38
Z#205	0,02	0,01	0,10	0,08
skupaj neznano	0,46	0,44	0,44	0,37

* Vrednosti za Z#202 in Z#204 skupaj

-2222

Primerjalne stabilnostne študije, izvedene pri sestavku z alkalnim pH (odprta posoda, 40 °C/75 % RH)

t=0 mesece	(X)
preskus	2,52
Z#202	0,04
Z#203	0,03
Z#204	0,13
Z#205	0,00
skupaj neznano	0,30
t=l mesec
preskus	2,43
Z#202	0,06
Z#203	0,03
Z#204	1,73
Z#205	0,00
skupaj neznano	0,51

-2323

Stabilnostne študije, izvedene pri 40 °C/75 % RH, odprta posoda (vpliv velikosti delcev)

t=0 mesecev	(A)	(B)	(G)	(H)	(I)
preskus (mg/tab.)	2,45	9,85	2,38	10,12	2,54
Z#202 (%)	0,15	0,15	0,05	0,05	0,10
Z#203(%)	0,00	0,03	0,00	0,01	0,04
Z#204(%)	0,16	0,15	0,03	0,03	0,01
Z#205 (%)	0,01	0,01	0,00	0,00	0,02
skupaj neznano (%)	0,31	0,28	0,17	0,11	0,26
t=l mesec
preskus (mg/tab.)	2,48	9,82	2,29	9,88
Z#202(%)	0,15	0,15	0,17	0,14	-
Z#203(%)	0,00	0,03	0,01	0,01	-
Z#204 (%)	0,24	0,23	0,52	0,48	-
Z#205 (%)	0,01	0,01	0,02	0,02	-
skupaj neznano (%)	0,35	0,31	0,22	0,19
t=2 meseca
preskus (mg/tab.)	2,46	9,87	2,22	9,64	2,35
Z#202(%)	0,17	0,16	0,28	0,25	0,34
Z#203 (%)	0,00	0,00	0,01	0,01	0,03
Z#204(%)	0,28	0,28	1,02	1,01	0,41
Z#205 (%)	0,01	0,01	0,03	0,03	0,04
skupaj neznano (%)	0,47	0,43	0,63	0,52	0,60

-2424

t=3 mesece
preskus (mg/tab.)	2,40	9,69	2,24	9,36	2,36
Z#202 (%)	0,20	0,18	0,18	0,16	0,39
Z#203 (%)	0,03	0,03	0,01	0,01	0,11
Z#204(%)	0,31	0,29	1,26	1,34	0,53
Z#205 (%)	0,01	0,01	0,05	0,04	0,04
skupaj neznano (%)	0,42	0,35	0,90	0,74	0,64

Za primerjavo stabilnosti, povečanja celotnih nečistot, identificiranih in neidentificiranih, glede na nivo t=0 mesecev, domnevamo:

povečanje nečistot skupaj v %	(A)	(B)	(G)	(H)	(I)
po 3 mesecih pri 40 °C/75 % RH	+0,33	+0,24	+1,82	+1,43

-2525

Primerjalna stabilnostna študija z Norvascem (komercialna amlodipin bezilatna tableta)

Stabilnostne študije, izvedene v originalnem blistru pri 40 °C/75 % RH

	Norvasc® 5 mg šarža 81040100 (DE)	Norvasc® 10 mg šarža 901-05941 (NL)
t-0 mesecev
preskus	5,19	9,99
Z#202	0,04	0,02
Z#203	0,01	0,00
Z#204	0,00	0,00
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,12	0,12
t=3 mesece
preskus	5,13	9,70
Z#202	0,16	0,17
Z#203	0,03	0,00
Z#204	0,00	0,00
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,38	0,62
t=6 mesecev
preskus	4,97	9,58
Z#202	0,28	0,27
Z#203	0,00	0,00
Z#204	0,00	0,00
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,49	0,78

-2626

Stabilnostne študije, izvedene v odprti posodi pri 40 °C/75 % RH

	Norvasc® 2,5 mg šarža 8QP115A (US)	Norvasc® 10 mg šarža N-09 (ES)
t=0 mesecev
preskus	2,44	9,91
Z#202	0,08	0,82
Z#203	0,00	0,00
Z#204	0,00	0,00
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,02	0,34
t=l mesec
preskus	2,44	8,90
Z#202	0,18	2,17
Z#203	0,04	0,19
Z#204	0,00	0,01
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,10	1,21
t=2 meseca
preskus	2,39	7,98
Z#202	0,27	3,24
Z#203	0,00	0,00
Z#204	0,00	0,00
Z#205	0,00	0,03
skupaj neznano	0,33	2,51
t=3 mesece
preskus	2,34	7,68
Z#202	0,37	3,98
Z#203	0,00	0,00
Z#204	0,00	0,00

-2727

Ζ#205	0,00	0,03
skupaj neznano	0,27	2,76

-2828

Primer 6. Amlodipin maleatne kapsule

Sestave

št. šarže	(CA), (CB)
ekvivalent amlodipina	5,0 mg
amlodipin maleat	6,42 mg
mikrokristalinična celuloza	72,6 mg
predsušen krompirjev škrob	20,0 mg
magnezijev stearat	0,5 mg
skupaj	99,52 mg

V J v v st. sarze	(CC)	(CX)
ekvivalent amlodipina	5,0 mg	5,0 mg
amlodipin maleat	6,42 mg	6,42 mg
kalcijev hidrogenfosfat, brezvodni	31,5 mg	31,5 mg
magnezijev oksid	-	1,5 mg
mikrokristalinična celuloza	62,0 mg	62,0 mg
natrijev škrobni glikolat	2,0 mg	2,0 mg
magnezijev stearat	1,0 mg	1,0 mg
skupaj	102,92 mg	104,43 mg

pH kapsul pri t=0

št. šarže	trdnost	tip kalcijevega hidrogenfosfata, brezvodni	pH 20-odstotne (mas./vol.) brozge kapsulne vsebnosti
(CC)	5,0 mg	Di CAFOS A	6,10
(CX)	5,0 mg	Di CAFOS A	9,59

-2929 v

Saržo (CA) smo izdelali takole:

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 pm.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

-Vse ekscipiente, razen magnezijevega stearata, smo mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pri pribl. 25 vrt./min. pH-vrednost smo preverili v 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- Želatinske kapsule smo napolnili s to praškasto zmesjo.

v

Saržo (CB) smo izdelali takole:

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 pm.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

- Vse ekscipiente, razen magnezijevega stearata, smo mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pri pribl. 25 vrt./min. pH-vrednost smo preverili v 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- HPMC-kapsule smo napolnili s to praškasto zmesjo.

v

Saržo (CC) smo izdelali takole:

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 pm.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 pm.

-Vse ekscipiente, razen magnezijevega stearata, smo mešali v mešalniku s prostim padom 15 minut pri pribl. 25 vrt./min. pH-vrednost smo preverili v 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- Želatinske kapsule smo napolnili s to praškasto zmesjo.

Šaržo (CX) smo izdelali takole:

-3030

- Amlodipin maleat smo presejali skozi sito 500 gm.

- Druge ekscipiente smo presejali skozi sito 850 gm.

- Amlodipin maleat, magnezijev oksid in pribl. 30 % količine mikrokristalinične celuloze (MCC) smo mešali v mešalniku s prostim padom 10 minut pri pribl. 25 vrt./min.

- Dodali smo preostalo količino MCC, brezvodni kalcijev hidrogen fosfat in natrijev škrobni glikolat ter zmes mešali v mešalniku s prostim padom v 15 minutah pri pribl. 25 vrt./min. pH-vrednost smo preverili v 20-odstotni vodni brozgi.

- Dodali smo magnezijev stearat in praškasto zmes mešali nadaljnjih 5 minut pribl. 25 vrt./min.

- Želatinske kapsule smo napolnili s to praškasto zmesjo z uporabo naprave za avtomatsko polnjenje kapsul.

Primer 7. Stabilnostne študije pri amlodipin maleatnih kapsulah

Stabilnostne študije šarž, pripravljenih v Primeru 6, smo izvedli v bistvu, kot je opisano v Primeru 5.

-3131

Stabilnostne študije, izvedene v PVC/PE/PVDC-blistru pri 40 °C/75 % RH

t=0 mesecev	(CA)	(CB)
preskus	5,13	4,98
Z#202	0,04	0,04
Z#203	0,03	0,03
Z#204	0,12	0,12
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,32	0,31
t=3 mesece
preskus	4,82	4,76
Z#202	0,08	0,06
Z#203	0,02	0,02
Z#204	0,15	0,14
Z#205	0,01	0,00
skupaj neznano	0,39	0,38
t=6 mesecev
preskus	4,67	4,81
Z#202	0,14	0,10
Z#203	0,04	0,02
Z#204	0,23	0,18
Z#205	0,02	0,01
skupaj neznano	0,45	0,42

-3232

Dve enomesečni stabilnostni študiji, izvedeni v odprti posodi

t=0 mesecev	(CC)	(CX)
preskus	4,91	4,72
Z#202	0,04	0,04
Z#203	0,03	0,04
Z#204	0,12	0,13
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,28	0,29
T=1 mesec pri 25 °C/60 % RH
preskus	4,85	4,70
Z#202	0,05	0,05
Z#203	0,04	0,04
Z#204	0,13	0,14
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,28	0,28
T=1 mesec pri 40 °C/75 % RH
preskus	4,76	4,16
Z#202	0,06	0,08
Z#203	0,04	0,03
Z#204	0,15	11,36
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,28	0,62

-3333

Stabilnostne študije, izvedene v HDPE-vsebniku

t=0 mesecev	(CA)	(CB)
preskus	4,99	5,01
Z#202	0,05	0,04
Z#203	0,03	0,03
Z#204	0,12	0,11
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,31	0,30
T=3 mesece pri 25 °C/60 % RH
preskus	5,07	4,77
Z#202	0,04	0,04
Z#203	0,03	0,04
Z#204	0,12	0,12
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,30	0,32
T=3 mesece pri 40 °C/75 % RH
preskus	5,01	4,65
Z#202	0,05	0,05
Z#203	0,03	0,04
Z#204	0,12	0,13
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,29	0,32

Stabilnostne študije komercialno dosegljivih Amlor® (amlodipin bezilat) kapsul.

-3434

Stabilnostne študije, izvedene v originalnem blistru

Amlor kapsule, 5 mg šarža 9037002	t=0 mesecev	t=3 mesece 40 °C/75 % RH
preskus	4,59	4,44
Z#202	0,01	0,20
Z#203	0,00	0,00
Z#204	0,00	0,00
Z#205	0,00	0,00
skupaj neznano	0,06	0,37

Za strokovnjake bo iz opisanega izuma zlahka očitno, da lahko naredimo nadaljnje spremembe in modifikacije pri dejanskem izvajanju tukaj opisanih konceptov in izvedb ali se jih zlahka naučimo pri prakticiranju izuma, ne da bi se oddaljili od duha in obsega izuma, kot je definiran z naslednjimi zahtevki.

Claims (14)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Farmacevtski sestavek, ki obsega učinkovito količino amlodipin maleata in vsaj en farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, označen s tem, da ima pH v območju od 5,5 do 7,0.
2. 2. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da ima pH od pribl. 6,0 do 7,0.
3. 3. Sestavek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da je v trdni obliki.
4. 4. Sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da je ekscipient kalcijev fosfat ali mikrokristalinična celuloza.
5. 5. Sestavek po zahtevku 4, označen s tem, da obsega kalcijev fosfat in mikrokristalinično celulozo.
6. 6. Sestavek po zahtevku 4, označen s tem, daje ekscipient kalcijev hidrogen fosfat.
7. 7. Sestavek po zahtevku 4, označen s tem, daje ekscipient mikrokristalinična celuloza.
8. 8. Sestavek po kateremkoli prejšnjem zahtevku, označen s tem, da nadalje obsega sredstvo za naravnanje kislega pH.
9. 9. Sestavek po kateremkoli prejšnjem zahtevku, označen s tem, daje v obliki tablete.
10. 10. Sestavek po zahtevku 9, označen s tem, da nadalje obsega zunanjo zaporno plast za vlago in/ali svetlobo, obdajajočo tableto.
11. 11. Sestavek po kateremkoli prejšnjem zahtevku od 1 do 8, označen s tem, da je v obliki kapsule.

    -3636
12. 12. Sestavek po kateremkoli prejšnjem zahtevku, označen s tem, da količina amlodipin maleata ustreza 1,0 do 25 mg amlodipinske proste baze.
13. 13. Sestavek po zahtevku 12, označen s tem, da količina amlodipin maleata ustreza 1,25, 2,5, 5 ali 10 mg amlodipinske proste baze.
14. 14. Uporaba sestavka po kateremkoli zahtevku od 1 do 13 za izdelavo zdravila za zdravljenje angine, hipertenzije ali srčne odpovedi.