JP3551977B2 - Stable vitamin A and vitamin E solubilized eye drops - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を可溶化した点眼剤に関し、更に詳しくは、濁り，沈澱を生じることなく外観が安定で、かつ両ビタミン類ともに経時で分解せずに安定である点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡ類は、脂溶性ビタミンの一種であり、人間または動物に対する視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、眼には欠くことのできない物質である。また、ビタミンＥ類は、血液循環障害、毛細血管内の血流滞留の改善、眼の水晶体などの酸化抑制機能を持ち、ビタミンＡ類と同様に眼には有用なビタミンである。
一方、このように眼に有用性の高いビタミンＡ類、ビタミンＥ類は、脂溶性であるため水に対する溶解性が著しく低く、水性点眼剤として用いる場合は、非イオン界面活性剤等により可溶化することが不可欠である。
しかし、水溶液においては、ビタミンＡ類は極端に酸化され易いため、極めて不安定であることが知られている。
従来、その安定化技術としては、乳化系または粉末系にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）、トコフェロール（ビタミンＥ）類などの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸，ヒドロキノン，システインなどの水溶性抗酸化剤または双方の抗酸化剤を添加または混合する方法（特開昭４８−４８６１７号公報、特開昭５８−４１８１３号公報）、ビタミンＡ類をゼラチン，カゼイン，デキストリンなどを用いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断って安定化する方法（特開昭６１−２１２３２２）などがある。さらに、水溶液においては、高級脂肪酸を用いて安定化する方法（特公昭３９−３０４４号公報），グルコースオキシダーゼ及びカタラーゼによる方法（特公昭４０−２１９９８号公報）等が考案されている。
しかし、何れの場合にもビタミンＡ類の安定性は満足のいくものではなく、また長期にわたって分解させることなく安定に保つことは極めて困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を可溶化した点眼剤の外観の安定性の向上のみならず、両ビタミン類の経時での分解を抑制し、安定に保つことを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の非イオン界面活性剤を可溶化剤としたビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤の安定化について鋭意研究を行った結果、ビタミンＡ類，ビタミンＡ類に対し特定量のビタミンＥ類、及び特定の高分子を特定量配合することにより、長期にわたって外観が透明で、かつビタミンＡ類及びビタミンＥ類がともにほとんど分解することなく安定である可溶化点眼剤が得られること、更に、点眼剤のｐＨを４．５〜８．５に調整することにより、一層向上することを見い出した。即ち、本発明の安定なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤は、ビタミンＡ類、ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類、及びビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を含有し、かつｐＨを４．５〜８．５に調整することを特徴とする。また、本発明の透明な点眼剤中におけるビタミンＡ類安定化方法は、ビタミンＡ類を含有し、ｐＨが４．５〜８．５である点眼剤に、（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類と、（Ｃ）ビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子とを配合することを特徴とする。
【０００５】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須要件であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。
具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは、０．０１〜０．０５重量％の範囲である。
【０００６】
本発明の第二の必須成分であるビタミンＥ類としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール等が挙げられる。 具体的には、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαが挙げられる。
ビタミンＥ類は、ビタミンＡ類に対して１００重量％以上、好ましくは１５０〜１０００重量％配合される。この配合量が１００重量％未満であると、ビタミンＡ類の経時での安定性を改善することができない。ビタミンＥ類は、通常点眼剤組成物中に０．００５〜０．２重量％配合することができ、好ましくは、０．０１〜０．１重量％の範囲である。
【０００７】
本発明の第三の必須成分である、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースは、具体的には日本合成化学工業株式会社製ゴーセノール、ダイセル化学工業株式会社製ＨＥＣダイセル、信越化学工業株式会社製メトローズ等が挙げられる。これらの分子量３００００以上を有する高分子は、ビタミンＡ類に対して１００〜５０００重量％配合される。通常、点眼剤組成物中にポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースは０．０１〜５．０重量％、好ましくは０．０５〜１．０重量％の範囲で配合することができる。また、これらの高分子を２種以上配合することにより、ビタミンＡ類の安定性はより一層向上する。高分子の配合量が１００重量％未満では、ビタミンＡ類の安定性を著明に改善することができない。また分子量が３００００に満たない高分子では、ビタミンＡ類の安定性向上のためには多量を要するため眼刺激性が強くなる、等の問題を生じる。
【０００８】
本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤のｐＨは４．５〜８．５の範囲に調整されるが、より好ましくは５．０〜８．０である。
点眼剤のｐＨが上記４．５〜８．５の範囲を外れると、脂溶性ビタミン類、特にビタミンＡ類の安定性が著しく低下する。
【０００９】
また、本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤には必要に応じて、他のビタミン類、イプシロン−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；希塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤；マンニトールなどの糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。
【００１０】
本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡ及びビタミンＥを、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート等の非イオン界面活性剤により水に可溶化する。
ついで、分子量が３００００以上のポリビニルアルコールを加え、必要に応じてマレイン酸クロルフェニラミン等の薬剤、ホウ酸などの緩衝剤、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を加えて、ｐＨを４．５〜８．５に調製することにより、安定なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤を得ることができる。
【００１１】
【発明の効果】
本発明によれば、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を含有する点眼剤において、ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類、及び１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を配合し、更にｐＨを４．５〜８．５に調整することにより、可溶化点眼剤中での脂溶性ビタミン、特にビタミンＡ類の経時での分解を抑制するとともに、長期にわたって外観を安定に維持することができる。
【００１２】
【実施例】
実施例１〜３及び比較例１〜５
表１に示す処方の点眼剤を調製し、容器に充填し、７０℃に１週間保存した後、外観の安定性及びビタミンＡパルミテート，ビタミンＥアセテートの残存率を調べ、表１に結果を示した。
尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．５に、浸透圧はプロピレングリコールで２９０ｍ０ｓｍにそれぞれ調整した。
また、点眼剤中のビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。
【００１３】
【表１】

【００１４】
実施例３
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，９９％であった。
【００１５】
比較例６
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）０．２ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６２％，９６％であった。
【００１６】
比較例７
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、白濁，沈澱を生じ、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ３３％，５２％であった。
【００１７】
比較例８
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：２６０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６９％，９７％であった。
【００１８】
実施例４
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにポリビニルアルコール（分子量：７００００）１６ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８５％，９６％であった。
【００１９】
実施例５
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにメチルセルロース（分子量：６３０００）３ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，１００％であった。
【００２０】
実施例６
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８８％，９９％であった。
【００２１】
実施例７
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）３ｇ、ポリビニルピロリドン（分子量：１６００００）６ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ９４％，１００％であった。
【００２２】
比較例９
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．１ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ５５％，９１％であった。
【００２３】
実施例８
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．２５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．１ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）４ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、クロロブタノール２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、プロピレングリコール５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、アミノエチルスルホン酸５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８９％，９９％であった。
【００２４】
実施例９
ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−１００）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．２５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．１ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）４ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、クロロブタノール２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、プロピレングリコール５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、アミノエチルスルホン酸５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，９７％であった。
【００２５】
比較例１０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６８％，９４％であった。
【００２６】
比較例１１
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを４．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６３％，９８％であった。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to an ophthalmic solution in which vitamins A and vitamins E are solubilized, and more particularly, to an ophthalmic solution which is stable in appearance without causing turbidity and precipitation, and is stable without decomposition of both vitamins over time. Agent.
[0002]
[Prior art]
Vitamin A including vitamin A oil, vitamin A fatty acid ester, etc. is a kind of fat-soluble vitamin, and has a function of maintaining normal vision and mucous membranes for humans or animals. It is a substance that is indispensable to the eyes because it causes such problems. Vitamin Es have a blood circulation disorder, improve blood flow retention in capillaries, and have an antioxidant function for the lens of the eye, and are useful vitamins for the eyes like vitamins A.
On the other hand, vitamin A and vitamin E, which are highly useful for the eyes, are fat-soluble and thus have extremely low solubility in water. When used as an aqueous eye drop, they are solubilized by a nonionic surfactant or the like. Is essential.
However, it is known that vitamin A is extremely unstable in an aqueous solution because it is extremely easily oxidized.
Conventionally, as a stabilization technique, emulsified or powdered oil-soluble antioxidants such as dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), nordihydroguaiaretic acid (NDGA), and tocopherol (vitamin E) have been used. A method of adding or mixing an oxidizing agent, a water-soluble antioxidant such as ascorbic acid, hydroquinone, cysteine, or both antioxidants (JP-A-48-48617 and JP-A-58-41813); And the like are coated with gelatin, casein, dextrin or the like, and are stabilized in the form of granules or powder by cutting off contact with air (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-212322). Furthermore, a method of stabilizing an aqueous solution using a higher fatty acid (Japanese Patent Publication No. 39-3044), a method using glucose oxidase and catalase (Japanese Patent Publication No. 40-21998) and the like have been devised.
However, in any case, the stability of vitamin A is not satisfactory, and it has been extremely difficult to keep the stability without decomposing over a long period of time.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is not only to improve the stability of the appearance of an ophthalmic solution in which vitamins A and vitamins E are solubilized, but also to suppress the degradation of both vitamins with time and keep the vitamins stable.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on the stabilization of vitamin A and vitamin E solubilized eye drops using a nonionic surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate as a solubilizer. Of vitamin E and vitamin A in a specific amount, and a specific amount of specific polymer, the appearance is transparent for a long time, and both vitamin A and vitamin E are stable with little decomposition It has been found that a solubilized ophthalmic solution can be obtained, and that the pH can be further improved by adjusting the pH of the ophthalmic solution to 4.5 to 8.5. That is, the stable solubilized ophthalmic solution of vitamin A and vitamin E of the present invention comprises 100% or more by weight of vitamin A, 100% to 5000% by weight of vitamin A, and 100% to 5000% by weight of vitamin A. , polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose having a molecular weight above 30000, hydroxypropyl methylcellulose, and containing at least one or more kinds of polymers selected from cellulose, and characterized by adjusting the pH to 4.5 to 8.5. In addition, the method for stabilizing vitamin A in the transparent eye drop of the present invention comprises: adding ophthalmic solution containing vitamin A and having a pH of 4.5 to 8.5; At least one polymer selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose having a molecular weight of 30,000 or more, based on 100% by weight or more of vitamin Es and (C) 100 to 5000% by weight of vitamin As. And is compounded.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vitamin A, which is the first essential requirement of the present invention, includes vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, etc., in addition to vitamin A itself.
Specifically, there are 1.7 million international units (IU) manufactured by Nippon Roche Co., Ltd. Usually, 0.003 to 0.1% by weight can be blended in the eye drop composition, and the range is preferably 0.01 to 0.05% by weight.
[0006]
Examples of the vitamin E, which is the second essential component of the present invention, include tocopherol, tocopherol acetate, and tocopherol succinate. Specifically, RIKEN E-acetate α manufactured by RIKEN VITAMIN CO., LTD.
Vitamin E is compounded in an amount of 100% by weight or more, preferably 150 to 1000% by weight, based on vitamin A. If the amount is less than 100% by weight, the stability of vitamin A over time cannot be improved. Vitamin E can be generally added to the eye drop composition in an amount of 0.005 to 0.2% by weight, and preferably in the range of 0.01 to 0.1% by weight.
[0007]
Polyvinyl alcohol , hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose having a molecular weight of 30,000 or more, which are the third essential components of the present invention, are specifically Gosenol manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., HEC Daicel manufactured by Daicel Chemical Industry Co., Ltd. And Metroose manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. These polymers having a molecular weight of 30,000 or more are blended in an amount of 100 to 5000% by weight with respect to vitamin A. Usually, polyvinyl alcohol , hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose can be added to the eye drop composition in an amount of 0.01 to 5.0% by weight, preferably 0.05 to 1.0% by weight. In addition, by blending two or more of these polymers, the stability of vitamin A is further improved. If the amount of the polymer is less than 100% by weight, the stability of vitamin A cannot be remarkably improved. Further, in the case of a polymer having a molecular weight of less than 30,000, a large amount of vitamin A is required to improve the stability of vitamin A, which causes problems such as increased eye irritation.
[0008]
The pH of the solubilized ophthalmic solution of vitamin A and vitamin E of the present invention is adjusted to a range of 4.5 to 8.5, and more preferably 5.0 to 8.0.
If the pH of the eye drops is out of the range of 4.5 to 8.5, the stability of fat-soluble vitamins, particularly vitamin A, is significantly reduced.
[0009]
The vitamin A and vitamin E solubilized eye drops of the present invention may contain other vitamins, epsilon-aminocaproic acid, dipotassium glycyrrhizinate, chlorpheniramine maleate, naphazoline hydrochloride, potassium aspartate, if necessary. Preservatives such as benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid, chlorobutanol, paraoxybenzoate, and sodium benzoate; agents such as zinc sulfate, sulfamethoxazole, allantoin, and lysozyme chloride; Isotonic agents such as potassium, sodium chloride, propylene glycol, polyethylene glycol, and glycerin; buffers such as citric acid, boric acid, sodium hydrogen phosphate, and glacial acetic acid; pH adjusting agents such as dilute hydrochloric acid and sodium hydroxide; Sugars such as; l - may be blended perfumes such as menthol.
[0010]
The method of preparing the solubilized eye drops of vitamin A and vitamin E of the present invention is not particularly limited. For example, vitamin A and vitamin E can be prepared by using a nonionic surfactant such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate. Solubilize in water.
Then, polyvinyl alcohol having a molecular weight of 30,000 or more is added, and if necessary, a drug such as chlorpheniramine maleate, a buffer such as boric acid, and a pH regulator such as sodium hydroxide are added to adjust the pH to 4.5. By adjusting to 8.5, stable vitamin A and vitamin E solubilized eye drops can be obtained.
[0011]
【The invention's effect】
According to the present invention, in an eye drop containing vitamin A and vitamin E, 100% by weight or more of vitamin E based on vitamin A, and 100 to 5000% by weight of polyvinyl alcohol having a molecular weight of 30,000 or more , By mixing at least one polymer selected from hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose, and further adjusting the pH to 4.5 to 8.5, fat-soluble vitamins in the solubilized eye drops, especially The degradation of vitamin A over time can be suppressed, and the appearance can be stably maintained over a long period of time.
[0012]
【Example】
Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 5
An eye drop having the formulation shown in Table 1 was prepared, filled in a container, and stored at 70 ° C. for one week. Then, the stability of appearance and the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate were examined, and the results are shown in Table 1. Was.
The pH was adjusted to 5.5 with sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate, and the osmotic pressure was adjusted to 290 m0sm with propylene glycol.
Further, the contents of vitamin A palmitate and vitamin E acetate in the eye drops were measured by using a high performance liquid chromatography method.
[0013]
[Table 1]

[0014]
Example 3
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 5 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 41000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, 0.3 g of chlorpheniramine maleate, 10 g of epsilon-aminocaproic acid and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate were mixed, and the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide. It is filtered and filled into an ophthalmic container to prepare an ophthalmic solution. As a result of an accelerated test at 40 ° C. for 3 months, this formulation was stable in appearance without turbidity or precipitation, and the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 87% and 99%, respectively.
[0015]
Comparative Example 6
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 0.2 g of hydroxypropylmethylcellulose (molecular weight: 41000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin , 0.3 g of chlorpheniramine maleate, 10 g of epsilon-aminocaproic acid and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide, and the total volume was adjusted to 1000 ml with purified water. It is aseptically filtered and filled into an ophthalmic container to prepare eye drops. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, the present formulation was stable in appearance without turbidity and precipitation, but the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 62% and 96%, respectively. .
[0016]
Comparative Example 7
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 50 g of hydroxypropylmethylcellulose (molecular weight: 41000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, malein 0.3 g of chlorpheniramine acid, 10 g of epsilon-aminocaproic acid and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate are mixed, the pH is adjusted to 7.0 with sodium hydroxide, the total volume is adjusted to 1000 ml with purified water, and aseptic filtration is performed. Then, it is filled into an eye dropper to make an eye drop. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, this preparation produced cloudiness and precipitation, and the residual ratios of vitamin A palmitate and vitamin E acetate were 33% and 52%, respectively.
[0017]
Comparative Example 8
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 5 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 26000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, malein 0.3 g of chlorpheniramine acid, 10 g of epsilon-aminocaproic acid and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate are mixed, the pH is adjusted to 7.0 with sodium hydroxide, the total volume is adjusted to 1000 ml with purified water, and aseptic filtration is performed. Then, it is filled into an eye dropper to make an eye drop. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, the preparation was stable in appearance without turbidity and precipitation, but the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 69% and 97%, respectively. .
[0018]
Example 4
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 16 g of polyvinyl alcohol (molecular weight: 70000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, 1 g of maleic acid 0.3 g of chlorpheniramine, 10 g of epsilon-aminocaproic acid and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate were mixed, and the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide. Fill into an eyedropper to make eye drops. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, the preparation was stable in appearance without turbidity and precipitation, and the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 85% and 96%, respectively.
[0019]
Example 5
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 3 g of methylcellulose (molecular weight: 63000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, 1 g of maleic acid chloride 0.3 g of pheniramine, 10 g of epsilon-aminocaproic acid and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate were mixed, the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide, the total amount was adjusted to 1000 ml with purified water, and sterile filtration was performed. Fill into a container to make eye drops. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, the preparation was stable in appearance without causing turbidity and precipitation, and the residual ratios of vitamin A palmitate and vitamin E acetate were 87% and 100%, respectively.
[0020]
Example 6
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 5 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 41000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution, 0.05 g of l -menthol, 5 g of propylene glycol, 0.2 g of panthenol, 0 g of chlorpheniramine maleate 0.3 g, pyridoxine hydrochloride 1 g, epsilon-aminocaproic acid 10 g, and disodium ethylenediaminetetraacetate 0.025 g were mixed, the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide, the total volume was adjusted to 1000 ml with purified water, and the mixture was aseptically filtered. Fill into an eyedropper to make eye drops. The formulations, 40 ° C. accelerated test 3 months results, appearance without causing turbidity and precipitation are stable and the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate, 88% respectively, it was 99%.
[0021]
Example 7
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 3 g of hydroxypropylmethylcellulose (molecular weight: 41000), 6 g of polyvinylpyrrolidone (molecular weight: 160000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution, 0.05 g of l -menthol, 5 g of propylene glycol, 0 g of panthenol 0.2 g, chlorpheniramine maleate 0.3 g, pyridoxine hydrochloride 1 g, epsilon-aminocaproic acid 10 g, and disodium ethylenediaminetetraacetate 0.025 g, and the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide. To make the total volume 1000 ml, sterile-filtered, and filled into an ophthalmic container to give an eye drop. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, the preparation was stable in appearance without turbidity and precipitation, and the residual ratios of vitamin A palmitate and vitamin E acetate were 94% and 100%, respectively.
[0022]
Comparative Example 9
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.1 g of vitamin E acetate, and 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 5 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 41000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution, 0.05 g of l -menthol, 5 g of propylene glycol, 0.2 g of panthenol, 0 g of chlorpheniramine maleate 0.3 g, pyridoxine hydrochloride 1 g, epsilon-aminocaproic acid 10 g, and disodium ethylenediaminetetraacetate 0.025 g were mixed, the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide, the total volume was adjusted to 1000 ml with purified water, and the mixture was aseptically filtered. Fill into an eyedropper to make eye drops. As a result of an accelerated test at 40 ° C. for 3 months, this formulation was stable in appearance without turbidity or precipitation, but the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 55% and 91%, respectively. .
[0023]
Example 8
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.25 g of vitamin E acetate, and 0.1 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 4 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 41000), 0.03 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution, 2 g of chlorobutanol, 1 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.2 g of l -menthol, 5 g of propylene glycol, L- A mixture of 10.0 g of potassium aspartate, 0.3 g of chlorpheniramine maleate, 1 g of pyridoxine hydrochloride, 5 g of aminoethylsulfonic acid, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, and 0.025 g of disodium ethylenediaminetetraacetate was added. After adjusting the pH to 0.5, the total amount was made up to 1000 ml with purified water, sterile filtered, and filled in an eye dropper to give an eye drop. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, this formulation was stable in appearance without causing turbidity and precipitation, and the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 89% and 99%, respectively.
[0024]
Example 9
3 g of polyoxyethylene (100) hydrogenated castor oil (Nicol HCO-100), 0.25 g of vitamin E acetate, and 0.1 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 4 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 41000), 0.03 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution, 2 g of chlorobutanol, 1 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.2 g of l -menthol, 5 g of propylene glycol, L- A mixture of 10.0 g of potassium aspartate, 0.3 g of chlorpheniramine maleate, 1 g of pyridoxine hydrochloride, 5 g of aminoethylsulfonic acid, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, and 0.025 g of disodium ethylenediaminetetraacetate was added. After adjusting the pH to 0.5, the total amount was made up to 1000 ml with purified water, sterile filtered, and filled in an eye dropper to give an eye drop. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, this preparation was stable in appearance without turbidity and precipitation, and the residual ratios of vitamin A palmitate and vitamin E acetate were 87% and 97%, respectively.
[0025]
Comparative Example 10
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 5 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 41000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, 0.3 g of chlorpheniramine maleate, 10 g of epsilon-aminocaproic acid and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate were mixed, the pH was adjusted to 9.0 with sodium hydroxide, and the total volume was adjusted to 1000 ml with purified water. It is filtered and filled into an ophthalmic container to prepare an ophthalmic solution. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, this preparation was stable in appearance without turbidity and precipitation, but the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 68% and 94%, respectively. .
[0026]
Comparative Example 11
3 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10), 0.5 g of vitamin E acetate, and 0.4 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are heated and dissolved. 5 g of hydroxypropyl methylcellulose (molecular weight: 41000), 0.5 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.1 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, 0.05 g of 1 -menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, 0.3 g of chlorpheniramine maleate, 10 g of epsilon-aminocaproic acid, and 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate were mixed, and the pH was adjusted to 4.0 with dilute hydrochloric acid. Fill into an eyedropper to make eye drops. As a result of the accelerated test at 40 ° C. for 3 months, this formulation was stable in appearance without turbidity and precipitation, but the residual ratio of vitamin A palmitate and vitamin E acetate was 63% and 98%, respectively. .

Claims (3)

（Ａ）ビタミンＡ類，（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類，（Ｃ）ビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を含有し、かつｐＨが４．５〜８．５であることを特徴とする透明なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤。(A) vitamin A, (B) 100% by weight or more of vitamin E based on vitamin A, (C) 100-5000% by weight based on vitamin A, polyvinyl alcohol having a molecular weight of 30,000 or more , hydroxyethyl cellulose, A transparent vitamin A and vitamin E solubilized eye drop containing at least one polymer selected from hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose and having a pH of 4.5 to 8.5. さらに、非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１記載の点眼剤。The eye drop according to claim 1, further comprising a nonionic surfactant. （Ａ）ビタミンＡ類を含有し、ｐＨが４．５〜８．５である点眼剤に、（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類と、（Ｃ）ビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子とを配合することを特徴とする透明な点眼剤中におけるビタミンＡ類安定化方法。(A) Ophthalmic drops containing vitamin A and having a pH of 4.5 to 8.5; (B) 100% by weight or more of vitamin E based on vitamin A; and (C) Vitamin A. A vitamin in a transparent eye drop characterized by containing 100 to 5000% by weight of at least one polymer selected from the group consisting of polyvinyl alcohol having a molecular weight of 30,000 or more, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose. Class A stabilization method.