JP3532829B2 - バイオチップ作成溶液及びバイオチップ作成方法 - Google Patents

バイオチップ作成溶液及びバイオチップ作成方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＤＮＡや蛋白質な
どの生体高分子を基板上に固定化したバイオチップの作
成方法に関し、特にインクジェット方式でバイオチップ
を作成する方法及びそのときに用いるバイオチップ作成
溶液に関する。
【０００２】
【従来の技術】バイオチップは、ＤＮＡ、蛋白質などの
生体高分子をガラスプレートなどの基板上に固定化した
ものである。インクジェット方式でバイオチップを作成
する方法は、インクジェットプリンタに用いられるイン
クジェット装置にインクの代わりにバイオチップ作成用
の生体高分子溶液（バイオチップ作成溶液）を入れ、バ
イオチップ作成溶液を基板上に噴射し、基板に生体高分
子をスポットするものである。
【０００３】バイオチップ作成溶液としては、図７に示
すように、緩衝液１２としてのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、キレ
ート剤１３としてのＥＤＴＡ、及びＤＮＡ１４を混合し
て構成されたＤＮＡ溶液６が使用される。
【０００４】図８は、圧電素子を用いたインクジェット
装置によりバイオチップ作成手順を説明する断面図であ
る。図８を用いて、インクジェット装置内におけるＤＮ
Ａ溶液の状態について説明する。図８（ａ）は、インク
ジェット装置２０のタンク１にバイオチップ作成溶液と
してＤＮＡ溶液６を入れた初期状態を示す図である。Ｄ
ＮＡ溶液６は、インクジェット装置２０のタンク１及び
供給路２に入っている。図８（ｂ）はＤＮＡ溶液６をプ
レート５に噴射している状態を表している。圧電素子３
に電圧を加えて供給路２を圧縮し、圧縮した圧力でＤＮ
Ａ溶液６を噴射口４から噴射してプレート５にＤＮＡス
ポット８を打ち、ＤＮＡを植付けている。その後、電圧
素子３に印加する電圧を弱くして供給路２を圧縮状態か
ら元の状態に戻す。この動作を次のプレートへと繰り返
し行って複数個のバイオチップを作成する。
【０００５】図８（ｃ）は、溶液不足によるＤＮＡ溶液
噴射の終了状態を示す図である。このとき、インクジェ
ット装置２０のタンク１と供給路２にはＤＮＡ溶液６が
残っている。ＤＮＡ溶液６が残っていても噴射すること
ができないのは、インクジェット方式ではタンク１側に
十分な量の溶液が入っていないと、供給路２を圧縮して
も噴射口４側に噴射に必要な圧力が発生しないためであ
る。その結果、タンク１と供給路２にＤＮＡ溶液６が残
った状態で噴射が終了することになる。
【０００６】
【本発明が解決しようとする課題】インクジェット装置
を用いるバイオチップの作成では、上述のように、タン
クに注入したバイオチップ作成溶液の全てをバイオチッ
プ作成のために使いきることができない。つまり、イン
クジェット装置内にバイオチップ作成溶液が残った状態
で終了するため、結果としてバイオチップ作成溶液を捨
てることになる。よって、バイオチップの作成に当たっ
ては基板に植付ける量と装置内に残る量を加算した合計
量のバイオチップ作成溶液が必要であり、植付けに使用
する以上のＤＮＡ溶液が必要となっている。例えば、Ｄ
ＮＡスポット０．２ｎｌ（ナノリットル）のバイオチッ
プを１００００個作成するには、１００００個分の２μ
ｌ（マイクロリットル）とインクジェット装置内に残っ
て捨てられる５０μｌの合わせて５２μｌのＤＮＡ溶液
が必要とされる。このように、従来の方法ではバイオチ
ップ作成のために用意した高価なＤＮＡ溶液の大部分が
利用されずに捨てられることになり、バイオチップのコ
スト上昇要因となっている。これは、圧電素子を用いる
インクジェット方式に限らず、ヒーター加熱で気泡を発
生させて溶液を噴射するタイプのインクジェット方式、
あるいは静電プロッタ方式など、ＤＮＡ溶液を飛翔させ
て基板に付着させるすべてのタイプのバイオチップ作成
装置に存在する問題である。
【０００７】本発明は、このような従来技術の問題点に
鑑み、高価なＤＮＡ等の生体高分子が入っているバイオ
チップ作成溶液を無駄なく利用することのできるインク
ジェット方式あるいは静電プロッタ方式によるバイオチ
ップ作成方法を提供することを目的とする。また、本発
明は、インクジェット方式あるいは静電プロッタ方式に
よってバイオチップを作成する際に使用して好適なバイ
オチップ作成溶液を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明では、終了時にイ
ンクジェット方式や静電プロッタ方式のバイオチップ作
成装置や内に残留する溶液を低コストのバッファ溶液と
することで前記目的を達成する。そのために、バイオチ
ップ作成溶液を基板にスポットされるＤＮＡ等の生体高
分子溶液と終了時に装置内に残るバッファ溶液とを組み
合わせて構成する。バッファ溶液には、生体高分子溶液
と比重が異なり生体高分子溶液と混ざらない溶液を用い
る。
【０００９】生体高分子溶液とバッファ溶液とを組み合
わせたものをバイオチップ作成溶液とすることで、バイ
オチップ作成装置に注入する生体高分子溶液の量を必要
最少量に抑えることができる。例えば、従来インクジェ
ット方式でバイオチップを１００００個生産するのに必
要なＤＮＡ溶液の量は基板にスポットされる２μｌと装
置内に残留する５０μｌの合わせて５２μｌであった
が、本発明によると基板にスポットされる２μｌだけで
よく（装置内に残留する５０μｌはバッファ溶液で代
替）、用意すべきＤＮＡ溶液の量を大幅に削減すること
が可能になる。従って高価なＤＮＡ溶液を捨てなくてす
むため、大幅なコスト削減を達成できる。
【００１０】すなわち、本発明によるバイオチップ作成
溶液は、生体高分子の入った第１の溶液と、第１の溶液
と混合しない第１の溶液と比重の異なる第２の溶液とを
含むことを特徴とする。
【００１１】本発明によるバイオチップ作成溶液は、生
体高分子の入った第１の溶液と、第１の溶液と混合しな
い第１の溶液より比重の小さな第２の溶液とを含むこと
を特徴とする。本発明によるバイオチップ作成溶液は、
また、生体高分子の入った第１の溶液と、第１の溶液と
混合しない第１の溶液より比重の小さな第２の溶液と、
第１の溶液と混合しない第１の溶液より比重の大きな第
３の溶液とを含むことを特徴とする。
【００１２】本発明によるバイオチップ作成方法は、イ
ンクジェット装置に生体高分子の入ったバイオチップ作
成溶液を注入し、インクジェット装置からバイオチップ
作成溶液を基板に噴射して基板上に生体高分子のスポッ
トを固定化するバイオチップ作成方法において、バイオ
チップ作成溶液として前述した生体高分子の入った第１
の溶液と、第１の溶液と混合しない第１の溶液と比重の
異なる第２の溶液とを含むバイオチップ作成溶液を用い
ることを特徴とする。
【００１３】生体高分子の入った溶液（例えばＤＮＡ溶
液）と混合しない比重の異なるバッファ溶液は、溶液噴
射側にＤＮＡ溶液が位置し、その後側にバッファ溶液が
位置するように溶液の比重が選択される。例えば、上方
から下方に向けて溶液を噴射する場合、ＤＮＡ溶液より
比重の軽いバッファ溶液を用い、ＤＮＡ溶液の上にバッ
ファ溶液が位置するようにする。逆に、下方から上方に
向けて溶液を噴射する場合には、バッファ溶液の比重を
ＤＮＡ溶液より重くし、ＤＮＡ溶液の下にバッファ溶液
が位置するようにする。
【００１４】
【発明の実施の形態】以下、図面を参照して本発明の実
施の形態を説明する。バイオチップはガラスなどのプレ
ート（基板）上にＤＮＡなどの生体高分子を植付けたも
のであり、インクジェット方式のバイオチップの作成シ
ステムは生体高分子をプレート上に植付けるインクジェ
ット装置と、生体高分子が入っているバイオチップ作成
溶液を使用する。以下では、説明を簡単にするために生
体高分子としてＤＮＡを用いた場合について説明する。
【００１５】図１は、本発明によるバイオチップ作成方
法を実行するための装置構成図である。インクジェット
装置２０にインクの代わりにバイオチップ作成溶液１１
を入れて噴射し、プレート５の表面にＤＮＡスポット８
を形成し、バイオチップ９を作成する。この原理は従来
法と同様である。インクジェット装置２０のタンク１に
バイオチップ作成溶液１１を注入し、供給路２を通して
噴射口４までバイオチップ作成溶液１１を満たす。この
とき、バイオチップ作成溶液１１は、インクジェット装
置２０のタンク１及び供給路２に入っている。次に、供
給路２に設けられた電圧素子３で供給路２に圧力をかけ
て圧縮し、噴射口４からバイオチップ作成溶液を噴射さ
せ、プレート５にＤＮＡスポット８を打つ。こうして、
バイオチップ９が作成される。
【００１６】〔実施の形態１〕図２に、本発明によるバ
イオチップ作成溶液の構成例を示す。このバイオチップ
作成溶液は、ＤＮＡ溶液６とバッファ溶液７とから構成
されている。ＤＮＡ溶液６は、緩衝液としてのＴｒｉｓ
−ＨＣｌと、キレート剤としてのＥＤＴＡと、プレート
にスポットすべきＤＮＡとで構成されている。バッファ
溶液７としては、ＤＮＡ溶液６（比重約１．０）より比
重の軽い流動パラフィン（比重０．８３〜０．８６）ま
たはミネラルオイル（比重０．８４〜０．８８）を用
い、ＤＮＡ溶液６と混ざらないようにした。
【００１７】図３は、図２のバイオチップ作成溶液を用
いたインクジェット方式によるバイオチップ作成方法を
説明する図である。図３（ａ）は、インクジェット装置
２０のタンク１に図２のバイオチップ作成溶液を注入し
た初期の状態を表す図である。比重の異なる相互に混じ
り合わない２種類の溶液６，７で構成されたバイオチッ
プ作成溶液は、ＤＮＡ溶液６とバッファ溶液７とが分離
した状態となっている。このとき、バイオチップ作成溶
液を別の容器で調製してタンク１へ一括注入するより、
タンク１への注入は比重の重い順に、ＤＮＡ溶液６、バ
ッファ溶液７と順に注入する方が望ましい。これは、タ
ンク１へ注入するとき、各溶液ができるだけ混ざらない
ようにするためである。
【００１８】図３（ｂ）は、バイオチップを作成してい
る状態を示す模式図である。プレート５をインクジェッ
ト装置２０の噴射口４の下に位置づけ、ＤＮＡ溶液６を
噴射してプレート５にＤＮＡを植付ける。ＤＮＡ溶液６
はバッファ溶液７より比重が重いため噴射口４側に位置
し、バッファ溶液７はタンク１側に分離して位置してい
る。そのため、ＤＮＡ溶液６を先に使用することができ
る。
【００１９】ＤＮＡ溶液６の噴射に当たっては、圧電素
子３に電圧を印加して供給路２を圧縮する。供給路２に
は圧電素子３の位置を中心にタンク１側と噴射口４側に
圧力が発生するが、タンク１側の圧力を噴射口４側の圧
力より大きく保っておけば、圧力の弱い方に力が移動す
るため、噴射口４からＤＮＡ溶液６を噴射することがで
きる。その後、圧電素子３への印加電圧を低下させ、供
給路２の圧縮を元の状態にする。すると圧縮解除による
吸引力が発生し、圧力の大きい方のタンク１から供給路
２にＤＮＡ溶液６を供給することができる。バイオチッ
プを複数個作成するときは、ＤＮＡ溶液６を打ち付けた
あと、プレート５を送り出し、次のプレート５を噴射口
４の下に移動させる。これを繰り返して行えば複数のバ
イオチップを作成することができる。
【００２０】図３（ｃ）は、ＤＮＡ溶液６を全て使い終
わった状態を示している。このとき、インクジェット装
置２０の供給路２とタンク１にはバッファ溶液７が残
る。これにより、ＤＮＡ溶液６を無駄にすることなく全
てプレートに植付けることできる。
【００２１】〔実施の形態２〕図４に、本発明によるバ
イオチップ作成溶液の他の構成例を示す。このバイオチ
ップ作成溶液は、インクジェット装置の初期調整で、噴
射動作が安定するまで試し噴射を必要とする場合に有効
な溶液である。
【００２２】バイオチップ作成溶液は、ＤＮＡ溶液６と
バッファ溶液７と初期調整液１０とで構成されている。
ＤＮＡ溶液６は、緩衝液としてのＴｒｉｓ−ＨＣｌと、
キレート剤としてのＥＤＴＡと、プレートにスポットす
べきＤＮＡとで構成されている。バッファ溶液７として
は、ＤＮＡ溶液６（約１．０）より比重の軽い流動パラ
フィン（比重０．８３〜０．８６）またはミネラルオイ
ル（比重０．８４〜０．８８）を使用する。初期調整液
１０としては、ＤＮＡ溶液６より比重の重いグリセロー
ル（比重約１．２６）またはクロロホルム（約１．４
８）を使用する。
【００２３】図５は、図４に示したバイオチップ作成溶
液を用いたインクジェット方式のバイオチップ作成方法
を説明する図である。図５（ａ）は、インクジェット装
置２０のタンク１に図４に示したバイオチップ作成溶液
を注入した初期の状態を示す図である。比重の異なる相
互に混合しない３種類の溶液１０，６，７で構成された
バイオチップ作成溶液は互いに分離した状態となってい
る。各溶液は比重の重い順に供給路２を満たし、一番比
重の軽いバッファ溶液７がバイオチップ作成溶液の上部
に浮いた状態となっている。すなわち、供給路２の噴射
口４の近くは初期調整液１０が満たし、その上にＤＮＡ
溶液６が位置し、さらにその上にバッファ液７が位置す
る。インクジェット装置にバイオチップ作成溶液を注入
するときは、別の容器で調製したバイオチップ作成溶液
をタンク１へ一括注入するより、初期調整液１０、ＤＮ
Ａ溶液６、バッファ溶液７と比重の重い順にタンク１に
順番に注入する方が望ましい。これは、タンク１へ注入
するとき各溶液ができるだけ混ざらないようにするため
である。
【００２４】図５（ｂ）は、インクジェット装置の噴射
動作が安定するまでの初期調整状態を示す図である。噴
射量が安定になるまで溶液の噴射動作をくり返し行う。
このとき、噴射口４から噴射される溶液は初期調整液１
０であり、ＤＮＡ溶液６を使用しなくてすむ。
【００２５】図５（ｃ）は、初期調整の後、バイオチッ
プを作成している状態を示す模式図である。バイオチッ
プ作成のための溶液噴射は、初期調整液１０を完全に噴
射し終わり、ＤＮＡ溶液６が噴射口４から噴射するよう
になった後で、プレート５をインクジェット装置２０の
噴射口４の下に位置づけ、ＤＮＡ溶液６を噴射すること
で行う。ＤＮＡ溶液６はバッファ溶液７より比重が重い
ため噴射口４側に位置し、バッファ溶液７はタンク１側
に分離して位置している。そのため、ＤＮＡ溶液６をバ
ッファ溶液７より先に使用することができる。
【００２６】図５（ｄ）は、ＤＮＡ溶液６を全て使い終
わった状態を示している。このとき、インクジェット装
置２０の供給路２とタンク１にはバッファ溶液７が残
る。これにより、ＤＮＡ溶液６を無駄にインクジェット
装置内に残すことなく全てプレート５に植付けることで
きる。
【００２７】〔実施の形態３〕図６は、図２のバイオチ
ップ作成溶液を用いた静電プロッタ方式によるバイオチ
ップ作成方法を説明する図である。静電プロッタ方式の
バイオチップ作成装置は、マイナス極側の放電ピン２２
を装着したタンク２１と、プラス極プレート２３とで構
成される。ＤＮＡ溶液６とバッファ溶液７からなるバイ
オチップ作成溶液をタンク２１に入れ、プラス極プレー
ト２３の上にプレート５を置く。比重の重いＤＮＡ溶液
６はタンク１内で下方のノズル２４側に位置し、比重の
軽いバッファ液７はＤＮＡ溶液６の上部に分離して位置
する。
【００２８】プレート５にＤＮＡ溶液を付着させる時
は、マイナス極側の放電ピン２２とプラス極プレート２
３の間に直流の電圧を印加する。すると、マイナス極側
の放電ピン２２からプラス極プレート２３に向かって静
電気が生じ、静電力によってＤＮＡ溶液がノズル２４か
らプラス極プレート２３の方向に飛ぶ。こうすること
で、プレート５にＤＮＡ溶液を付着させることができ
る。この静電プロッタ方式によるバイオチップ作成方法
においても、従来法に比較してＤＮＡ溶液６の有効利用
が可能になる。
【００２９】以上説明したように、本発明によるバイオ
チップ作成溶液を用いると、高価なＤＮＡが入っている
ＤＮＡ溶液を捨てることなく、全てバイオチップに植付
けることができる。ここでは、生体高分子としてＤＮＡ
を用いた場合のバイオチップ作成溶液について説明し
た。しかし、本発明は蛋白質チップの作成など、ＤＮＡ
以外の生体高分子を固定化したバイオチップの作成に適
用できることはもちろんのこと、インクジェット方式や
静電プロッタ方式に限らず生体高分子を溶液にし媒体へ
付着させてバイオチップを作成する全ての方式に適用で
きる。
【００３０】
【発明の効果】本発明によると、インクジェット方式や
静電プロッタ方式など、ＤＮＡを植付ける方式におい
て、高価なＤＮＡが入っているＤＮＡ溶液を無駄にする
ことなく有効に使用してバイオチップを作成することが
できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるバイオチップ作成方法を実行する
ための装置構成図。
【図２】本発明によるバイオチップ作成溶液の構成例を
示す図。
【図３】図２のバイオチップ作成溶液を用いたインクジ
ェット方式によるバイオチップ作成方法の説明図。
【図４】本発明によるバイオチップ作成溶液の他の構成
例を示す図。
【図５】図４に示したバイオチップ作成溶液を用いたイ
ンクジェット方式によるバイオチップ作成方法の説明
図。
【図６】図２のバイオチップ作成溶液を用いた静電プロ
ッタ方式によるバイオチップ作成方法の説明図。
【図７】バイオチップ作成溶液の説明図。
【図８】従来のバイオチップ作成手順を説明する図。
【符号の説明】
１：タンク ２：供給路 ３：電圧素子 ４：噴射口（ノズル） ５：プレート ６：ＤＮＡ溶液 ７：バッファ溶液 ８：ＤＮＡスポット ９：バイオチップ １０：初期調整液 １１：バイオチップ作成溶液 １２：緩衝液 １３：キレート剤 １４：ＤＮＡ ２０：インクジェット装置 ２１：タンク ２２：マイナス極側放電ピン ２３：プラス極プレート ２４：ノズル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉井 淳治 神奈川県横浜市中区尾上町６丁目81番地 日立ソフトウエアエンジニアリング株 式会社内 (72)発明者 辻本 敦美 神奈川県横浜市保土ヶ谷区神戸町134 株式会社 ディーエヌエーチップ研究所 内 (72)発明者 奈須 永典 神奈川県横浜市泉区上飯田町313番３ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/53 G01N 33/566 C12N 15/09

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体高分子の入った第１の溶液と、前記
    第１の溶液と混合しない前記第１の溶液と比重の異なる
    第２の溶液とを含むことを特徴とするバイオチップ作成
    溶液。
  2. 【請求項２】 生体高分子の入った第１の溶液と、前記
    第１の溶液と混合しない前記第１の溶液より比重の小さ
    な第２の溶液とを含むことを特徴とするバイオチップ作
    成溶液。
  3. 【請求項３】 生体高分子の入った第１の溶液と、前記
    第１の溶液と混合しない前記第１の溶液より比重の小さ
    な第２の溶液と、前記第１の溶液と混合しない前記第１
    の溶液より比重の大きな第３の溶液とを含むことを特徴
    とするバイオチップ作成溶液。
  4. 【請求項４】 インクジェット装置に生体高分子の入っ
    たバイオチップ作成溶液を注入し、前記インクジェット
    装置からバイオチップ作成溶液を基板に噴射して基板上
    に生体高分子のスポットを固定化するバイオチップ作成
    方法において、 前記バイオチップ作成溶液として請求項１〜３のいずれ
    か１項記載のバイオチップ作成溶液を用いることを特徴
    とするバイオチップ作成方法。
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