JP3520071B2 - 環状ペプチド抗真菌剤およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】発明の背景本発明は、環状ペ
プチド抗真菌剤、殊にエチノカンジン族の環状ペプチド
抗真菌剤のアシル誘導体；真菌および寄生体感染症治療
法；およびこの方法に有用な組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】この発明が提供する化合物は、それが種
々の微生物の培養で製造する環状ペプチド抗真菌剤から
誘導するので、半合成抗真菌剤である。多数の環状ペプ
チド抗真菌剤が公知である。その中には、エチノカンジ
ンＢ（Ａ３０９１２Ａ）、アクレアシン、ムルンドカン
ジン、スポリオファンジン、Ｌ−６７１３２９、ＦＲ９
０１３７９およびＳ３１７９４／Ｆ１がある。これらの
抗真菌剤はすべて、環状ヘキサペプチド殻または骨格、
環状アミノ酸の一つのアミノ基、その殻または骨格から
出る側鎖をなす脂肪酸アシル基を持つ点が構造的特徴で
ある。例えば、エチノカンジンＢはリノレオイル側鎖を
持ち、アクレアシンはパルミトイル側鎖を持つ。環状ヘ
キサ−ペプチドのこの脂肪酸側鎖は、酵素的脱アシル化
で除去され、遊離の骨格（式（１）でＲ₂が水素のもの
を、以後こう呼ぶ）を提供することができる。この骨格
のアミノ基を再アシル化すると、半合成抗真菌剤化合物
を提供する。例えば、エチノカンジンＢ骨格は、ある種
の非天然側鎖基で再アシル化する時、多数の抗真菌剤を
提供する（デボノ、米国特許第４２９３４８９号参
照）。このような抗真菌剤化合物の中には、シロファン
ジンがあり、式（１）中、Ｒがメチル、Ｒ₁が水素、Ｒ₂
がｐ−（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾイルで表される。

【０００３】環状ヘキサペプチドの酵素的脱アシル化
は、アボット等、米国特許第４２９３４８２号に記載の
アクチノプラネス・ユタヘンシス（Actinoplanes utahe
nsis）および関連微生物により生産される脱アシル化酵
素で実施される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、たとえば、
病原性カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に
対して、強化された抗真菌および抗寄生体力価を授ける
独特の側鎖アシル基を持つ、アシル化環状ヘキサペプチ
ドを提供する。また、アミナール基およびベンジル性ヒ
ドロキシ基を除去して、式（１）（Ｒ＝Ｈ）のジデオキ
シ化合物とする方法も提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】発明の要約 本発明が提供する化合物は、下式（１）で表される：

【０００６】

【化８】 ［式中、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂−；Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水
素；ＲとＲ^yは、独立にヒドロキシまたは水素；Ｒ₁は、
ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
Ｒ₇は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
シまたはホスホノオキシ；そして Ｉ）Ｒ₂が次式で表される置換ベンゾイル基で、

【０００７】

【化９】 Ａ）Ｒ₃は、次式で表されるポリオキサアルキル基 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０ま
たは１）； Ｂ）Ｒ₃は、次式で表される不飽和炭化水素基 −Ｙ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル） （Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）； Ｃ）Ｒ₃は、式−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｇの基（ここにｍ
は、上に定義した通り、Ｇは、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアル
キルまたはＣ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル）； Ｄ）Ｒ₃は、キノリル）であるか、または ＩＩ）Ｒ₂が次式で表されるアシル基

【０００８】

【化１０】 （ここに、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−または炭素炭素間結
合； Ａ）Ｒ₄は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂置
換アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビ
シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチ
ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルま
たはフェニルであるか； Ｂ）Ｒ₄は、置換基としてアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチ
オ、ハロゲン、Ｃ ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ
₂〜Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ
₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、
置換フェニル、次式で表されるポリオキサアルキル基で
置換されたフェニル −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）を持つフェ
ニル； Ｃ）Ｒ₄は、置換基として、フルオロ、ブロモ、クロロ
またはヨードで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを持つフ
ェニル； Ｄ）Ｒ₄は、置換基として、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、
Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、アミノ、Ｃ ₁〜Ｃ₄アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
アルカノイルアミノ、次式で表されるポリオキサアルキ
ル基で置換されたフェニル −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り） を持つＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ； Ｅ）Ｒ₄は、次式の基で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキ
シ； −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₈ （ここに、Ｒ₈は、フェニルで置換されていてもよいＣ₁
〜Ｃ₆アルコキシ） Ｆ）Ｒ₄は、次式で表される基 −Ｏ−（ＣＨ₂）_pＰ’−Ｗ−Ｒ₅ （ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジ
ノ、ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、
またはＣ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキルメチル）； Ｇ）Ｒ₄は、次式で表される基 −Ｙ−Ｒ₆ ここに、Ｙは、前記と同意義；Ｒ₆は、置換基として、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₃〜Ｃ
₁₂シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇〜
Ｃ₁₄トリシクロアルキル、フェニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロ
アルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、
インダニル、フルオレニル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ルチオ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アル
ケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、
トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_pＰ’−Ｗ−
Ｒ₅、フッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロ置換Ｃ₁〜
Ｃ₆アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｒ₆は、
置換基として、次式で表される基を持つフェニル −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）； ＩＩＩ）Ｒ₂は、次式を持つ基

【０００９】

【化１１】 式中、Ｒ^xは、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシまたは次式で表され
るポリオキサアルキル基 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）； ＩＶ）Ｒ₂は、次式を持つ基

【００１０】

【化１２】 （ここに、Ｒ₉は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルまたは
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）；または Ｖ）Ｒ₂は、Ｒ₄で置換されたナフトイルである。但し、
Ｒ’がメチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−；Ｒ’’がメ
チル；Ｒ’’’がメチル；Ｒ^yがヒドロキシ；Ｒがヒド
ロキシ；であって ａ）Ｒ₁がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ₇がヒドロ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シであるか、または ｂ）Ｒ₁が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
Ｒ₇がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シのどちらかである時に限り、Ｒ₂は、ｉ）次式の基で
はなく

【００１１】

【化１３】 （ここに、Ｒ₃が−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルで、ｐ＝０）； ｉｉ）次式の基でもなく

【００１２】

【化１４】 （ここに、Ｚが炭素炭素間結合または−Ｏ−で、Ｒ₄が
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ） ｉｉｉ）Ｒ₄で置換されたナフトイルでもない（ここで
は、Ｒ₄は、水素、フェニル、またはＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキ
シ）ものとする。

【００１３】更に、本発明の化合物を用いて寄生体およ
び真菌の活動を阻止する組成物と方法およびこの化合物
のジデオキシ体の製造法も提供する。

【００１４】

【発明の実施の形態】詳細な説明 用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル」は、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデ
シル基のような、直鎖または分枝鎖のアルキル炭化水素
基を示す。

【００１５】用語「Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル」は、 ビニ
ル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、
１−ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどの
ような基を示す。

【００１６】用語「Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル」は、エチニ
ル、プロピニル、ペンチニル、ブチニルなどのような基
を示す。

【００１７】用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ」は、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオなどのような基を
示す。

【００１８】用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ」は、たとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘプト
キシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシなどのような直
鎖または分枝鎖のオキシアルキル基を示す。

【００１９】用語「Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルコキシ」は、
シクロプロポキシ、シクロブトキシなどのような基を示
す。

【００２０】用語「Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルケニル」は、
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル
などのような基を示す。

【００２１】用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂置換アルキル」、「Ｃ₂〜
Ｃ₁₂置換アルケニル」 、と「Ｃ₂〜Ｃ₁₂置換アルキニ
ル」は、上記が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、アミノ、保護アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₇アシルオキシ、ニト
ロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カル
バモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、フ
ェニル、置換フェニル、またはＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキシで
一重または二重に置換されたものを意味する。

【００２２】用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ヒド
ロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、カルボキシ、保護カ
ルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはＮ−（メ
チルスルホニルアミノ）から選んだ基１個、２個または
３個で置換されたフェニルを表す。

【００２３】用語「Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル」は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルのような基を示す。

【００２４】用語「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ」は、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ブチルアミノなどのよう
な基を示す。

【００２５】用語「ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ」
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、メチル−ｎ−ブチルアミノなどの３級アミノ基のよ
うな基を示す。

【００２６】用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルカノイルアミノ」
は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂カルボン酸から誘導されるアシルアミノ
基のような基を示し、ホルムアミド、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどが例示され
る。

【００２７】用語「Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキルメチル」
は、前記Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルが更にメチルに置換し
たものを示す。

【００２８】用語「Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル」と
「Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル」は、ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−４−エン−２−イル、ビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−３−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イ
ル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシク
ロ［２．２．２］オクト−２−イル、ビシクロ［２．
２．２］オクト−５−エン−２−イル、アダマンチルな
どのような基を示す。

【００２９】用語「ジデオキシ」は、式（１）で、Ｒ＝
Ｈの化合物を示す。

【００３０】寄生体および真菌活性阻止方法に関して使
われるような用語「阻止」は、その正常の定義、すなわ
ち、停止、遅延または予防的な阻害または予防を意味す
る。

【００３１】寄生体および真菌の活動に関して使われる
ような用語「活動」は、その成長および特性の表現およ
びその寄生体または真菌の存在による結果を含む。

【００３２】用語「接触」は、本発明の化合物と寄生体
または真菌とを接触させて寄生体および真菌の活動を阻
止する方法に関して使われるものであるが、その正常の
定義を意味する。しかし、この用語は、阻止機構のよう
なこれ以上の方法上の限定は暗示しない。そしてこの方
法は、寄生体および真菌の活動をこの化合物とその特有
の抗寄生体性および抗真菌性の働きで阻止すると言うこ
の発明の本質を含むように定義される。言い換えれば、
この方法で使われる化合物は、そのような阻止を引き起
こす薬である。

【００３３】式（１）中、Ｒ₂で表されるアシル基の例
は、たとえば、２−メトキシエトキシ（ｐ＝０、ｍ＝
１）、２−エトキシエトキシ、２−（２−エトキシエト
キシ）エトキシ（ｍ＝２、ｐ＝１、ｎ＝２）、３−（２
−エトキシエトキシ）−プロポキシ、３−（２−メトキ
シエトキシ）ブトキシ基などのようなポリオキサ−アル
キル基で置換されたベンゾイル基である。

【００３４】Ｒ₂が不飽和炭化水素基−Ｙ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂
−アルキル）で置換されたベンゾイルであるＲ₃基の例
は、たとえば、アセチレン性基−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂
アルキル）およびシス型またはトランス型の−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）を含み、たとえば、プロペニ
ル、ブテニル、ヘキセニル、デセニルなど；プロピニ
ル、ブチニル、ヘキシニル、ウンデセニルなどのアルキ
レンを含む。

【００３５】Ｒ₂が次式で表される基であるアシル基の
例は、

【００３６】

【化１５】 ジフェニルエーテル（Ｚ＝−Ｏ−）、ジフェニルアセチ
レン（Ｚ＝−Ｃ≡Ｃ−）、スチルベン（Ｚ＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）およびビフェニル（Ｚ＝炭素−炭素結合）であ
る。Ｚが炭素炭素間結合、すなわち、フェニルフェニル
間結合であるこのビフェニルの例の中には、４−［４−
（ブチルオキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−
（シクロブチルメトキシ）フェニル］ベンゾイル、４−
［４−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］ベンゾイ
ル、４−［４−（シクロヘキシルエトキシ）フェニル］
ベンゾイル、４−［４−（ｎ−ヘキシルオキシ）−フェ
ニル］ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、４−［４
−（１１−アミノ−ウンデシルオキシ）フェニル］ベン
ゾイル、４−［４−（１１−ホルムアミドウンデシルオ
キシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（イソペンチ
ルオキシ）フェニル］ベンゾイルなどがある。Ｚが酸素
原子である上式のジフェニルエーテルアシル基Ｒ₂の例
は、４−（４−ブチルオキシフェノキシ）ベンゾイル、
４−（４−ヘキシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４
−（４−エトキシフェノキシ）ベンゾイル、４−（４−
ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４−［４−
（３−クロロブチルオキシ）フェノキシ］ベンゾイル、
４−（４−ドデシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４
−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニノキ
シ］ベンゾイルなどである。Ｚがアセチレン性結合また
はエチレン結合であるジフェニルアセチレンおよびスチ
ルベンアシル基Ｒ₂の例は、４−スチリルベンゾイル、
４ −（４−メトキシスチリル）ベンゾイル、４−（４
−ブチルオキシスチリル）ベンゾイル、４−（フェニル
エチニル）ベンゾイル、４−（４−エトキシフェニルエ
チニル）ベンゾイル、４−（シクロヘキシルオキシフェ
ニルエチニル）ベンゾイルなどである。Ｚが炭素炭素間
結合で、Ｒ₄が式−Ｏ−（ＣＨ₂）_pＰ’−Ｗ−Ｒ₅ で表
される上式で表されるアシル基Ｒ₂の例は、４−［４−
［２−（Ｎ−シクロ ヘキシルピペリジン−４−イル）
エトキシ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−［２−
（Ｎ−ヘキシルピペリジン−４−イル）エトキシ］フェ
ニル］ベンゾイル、４−［４−［２−（４−ベンジルピ
ペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、４−［４
−［２−（４−シクロヘキシルピペリジノ）エトキシ］
フェニル］ベンゾイルなどのジフェニルアシル基であ
る。Ｒ₄が式−Ｙ−Ｒ₆で表されるアシル基の例は、４−
［４−（フェニルエチニル）フェニル］ベンゾイル、４
−［４−（フェニルエチニル）フェノキシ］ベンゾイ
ル、４−［４−（ヘキシニル）フェニル］ベンゾイル、
４−［４−（スチリル）フェノキシ］ベンゾイル、４−
［４−（４−ベンジルフェニルエチニル）フェニル］ベ
ンゾイル、４−［４−（４−（４−メチルピペリジノ）
エトキシ］フェニル］エチニル］フェニル］ベンゾイル
などのアシル基を含む。Ｒ₄が式−Ｏ−（ＣＨ₂）_pＰ’
−Ｗ−Ｒ₅で表されるア シル基は、ピペリジンおよび
ピペラジンヘテロ環基の塩基性アミノ基が塩酸、臭化水
素酸、硫酸および燐酸のような無機酸およびスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安
息香酸、イソフタル酸、サリチル酸、クエン酸、リンゴ
酸、コハク酸、マロン酸などの酸のような有機酸などと
共に塩を作る。

【００３７】以下の表は、式（１）で表される他の環状
ペプチドの例を含む。表１は、アシル基Ｒ₂が次式のも
のである環状ペプチドの例を含む。

【００３８】

【化１６】 次の表２は、Ｒ₂が次式で表される式（１）の化合物を
掲載する。

【００３９】

【化１７】 次の表３は、Ｒ₂が表２で示される式のもので、Ｒ₄が式
−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｗ−Ｒ₅で表される式（１）の化合
物を例示する。

【００４０】

【化１８】 式（１）で表されるアシルシクロヘキサペプチドは、抗
寄生体活性を示す。例えば、特に病原性真菌カンジダ・
アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対して
活性である。また、アスペルギルス・フミガタスに対し
ても顕著な活性を示す。これらは、試験管内でも生体内
でも活性であるから、全身性真菌感染症の撲滅に有効で
ある。

【００４１】本発明の化合物は、また免疫不全症の患者
における日和見感染症の第一次的な原因となる微生物の
生育を阻止する。例えば、本発明の化合物は、エイズ患
者のニュウモシティス肺炎の原因菌であるニュウモシス
ティス・カリニの生育を阻止する。

【００４２】本発明の化合物の抗真菌活性は、試験管内
では、標準的寒天希釈試験とデイスク拡散試験で測定さ
れ、被検化合物の最小阻止濃度が得られる。全身性真菌
感染症の処置における被検化合物の有効用量を測定する
ためには、マウスにおける標準的生体内試験を用いる。

【００４３】下記表４Ａ〜Ｅは、本発明化合物のカンジ
ダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対
する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）をミリリットル当りミ
クログラム（ｍｃｇ／ｍｌ）で、そしていくつかの化合
物については、マウスにおける有効用量ＥＤ₅₀を含む。

【００４４】表４Ａ〜Ｅでは、Ｒ’＝ＣＨ₃、Ｒ’’＝
ＣＨ₃、Ｒ’’’＝ＣＨ₃、Ｒ^y＝ＯＨ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₁
＝Ｈである。表４Ａ〜Ｄでは、Ｒ＝ＯＨであるが、表Ｅ
では、Ｒ＝ Ｈである。

【００４５】表４Ａでは、Ｒ₂は、下式のものである。

【００４６】

【化１９】 （Ｒ₃は、表４に示されている）表４Ｂでは、Ｒ₂は、下
式の基である。

【００４７】

【化２０】 （Ｚは−Ｏ−で、Ｒ₄は、前記と同意義）表４Ｃでは、
Ｚが炭素炭素間結合である以外は表４Ｂと同じである。

【００４８】表４Ｄでは、前記定義のＲ₂を持つ化合物
の活性を示す。

【００４９】表４Ｅでは、前記のＲ₂を持つジデオキシ
（Ｒ＝Ｈ）化合物を例示する。

【００５０】

【化２１】

【００５１】

【化２２】

【００５２】

【化２３】

【００５３】

【化２４】

【００５４】

【化２５】

【００５５】

【化２６】

【００５６】

【化２７】

【００５７】

【化２８】

【００５８】

【化２９】 ジデオキシ化合物以外の本発明の化合物（式（１））
は、Ｒ₂が水素である式（１）で表される環状ヘキサペ
プチドのアミノ骨格で製造される。このアミノ骨格は公
知の天然物からその天然化合物の脂肪酸側鎖を除去する
公知の酵素的脱アシル化によって得られる。例えば、
Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝メチル、Ｒ＝ＯＨ、Ｒ^yがヒ
ドロキシ、Ｒ₁がＨ、Ｒ₇がＯＨでＲ₂がリノレオイルで
ある式（１）によっ て表すことのできるエチノカンジ
ンＢは、米国特許第４２９３４８２号と第４３０４７１
６号に記載の微生物アクチノプラネス・ユタヘンシスが
生産する脱アシル化酵素で脱アシル化されてエチノカン
ジンＢ骨格（Ｒ₂＝Ｈ）を提供する。

【００５９】Ｎ−脱アシル化されてアミノ骨格出発物質
を提供する公知天然環状ヘキサペプチドには、エチノカ
ンジンＢ（別名Ａ−３０９１２Ａ）、アクレアシン（パ
ルミトイル側鎖）、テトラヒドロエチノカンジンＢ（ス
テアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分枝Ｃ₁₅側
鎖）、Ｌ−６７１３２９（Ｃ₁₆分枝側鎖）、 Ｓ３１７
９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジ
ン（Ｃ₁₅分枝側鎖）およびＦＲ９０１３７９（パルミト
イル側鎖）を含む。Ｎ−脱アシル化で得られるアミノ骨
格は、次に公知のアミノアシル化操作を用いてアシル化
され、Ｒ₂が前記定義 のアシル基を表す式（１）で表
されるＮ−アシル環状ヘキサペプチドを提供する。アシ
ル化剤はカルボン酸ＲＣＯＯＨの、好ましくは２，４，
５−トリクロロフェニルエステルのような活性エステル
である。Ｒ₂ＣＯＯＨ前駆体は、ニトリル Ｒ₂ＣＮまた
はエステルＲ₂ＣＯＯＣ₁〜Ｃ₄アルキルの加水分解によ
って製造される。これらのニトリルおよびエステル中間
体は、公知の方法で製造される。

【００６０】表５〜１０のアルコキシ芳香族（すなわ
ち、フェニルおよびビフェニル）化合物は、下記二操作
の一つによって製造される： Ａ．ヒドロキシ芳香族化合物（１当量）をアセトニトリ
ル（２００〜３００ｍｌ）にとかし、カリウムｔ−ブト
キシド、炭酸カリウムのような塩基（１当量）を加え
る。アルキル基の臭化物、ヨウ化物またはトルエンスル
ホニル化物（１当量）を次に加え、溶液を６時間還流す
る。溶媒を減圧蒸発し、残渣をエーテルと２Ｎ−水酸化
ナトリウムに溶かす。エーテル層を硫酸マグネシウム上
乾燥し、蒸発してアルコキシ芳香族生成物を得る。

【００６１】Ｂ．ヒドロキシ芳香族化合物（１当量）、
アルキルアルコール（１当量）およびトリフェニルホス
フィン（１当量）をテトラヒドロフラン（２００〜３０
０ｍｌ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジエチル（１当
量）を室温で１０分間に滴加する。１７時間後、溶媒を
減圧除去し、残渣をエーテルに溶かす。有機層を２Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して生成物を得、これをエーテル／ペンタン
から結晶化するか、もし生成物が三級アミンを含むとき
は、塩酸塩を造り、メタノール／酢酸エチルから結晶化
させる。

【００６２】

【化３０】

【００６３】

【化３１】

【００６４】

【化３２】

【００６５】

【化３３】 表１１〜１４に含まれるアルキニルおよびアルケニル芳
香族化合物は下記操作によって製造される：芳香族基の
臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメタンスルホニル
化物を窒素気下、アセトニトリル（６００ｍｌ／芳香族
反応物０．１モル）に溶かす。アルキンまたはアルケン
（１当量）、トリエチルアミン（２当量）、塩化パラジ
ウム（０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（０．
１当量）およびヨウ化第一銅（０．０２５当量）を加
え、溶液を１７時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣
をエーテル（３００ｍｌ）中、かきまぜる。固体を濾去
し、濾液を１Ｎ−塩酸溶液で洗う。有機層を硫酸マグネ
シウム上乾燥し、蒸発して生成物を得る。

【００６６】

【化３４】

【００６７】

【化３５】 表１５に掲載する芳香族ホウ素酸は、下記操作によって
製造した。

【００６８】芳香族ハロゲン化物（１当量）をテトラヒ
ドロフラン溶媒中、−７８℃に冷却する。ブチルリチウ
ム（１．２当量）を加える。１５分後、ホウ酸トリイソ
プロピル（２当量）を加え、１０分間撹拌後、冷浴を除
く。反応物を室温まで温め、水を加えて反応を止め、続
いて１Ｎ−ＨＣｌを加える。有機層を減圧濃縮すると固
体の沈殿が生じ、これを濾取する。この固体をヘキサン
で洗えば、純ボロン酸を得る。

【００６９】表１６に掲載するターフェニルエステル
は、下記の方法で作った。

【００７０】芳香族ボロン酸（１当量）、４−ヨード安
息香酸メチル（１当量）および炭酸カリウム（１．５当
量）を、窒素を通じておいたトルエン溶媒中で混合し
た。或るいは、ヨードソ安息香酸のトリクロロフェニル
エステルを使ってもよい。テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．０３当量）を加え、７時間
還流した。溶液のデカンテーションで炭酸カリウムを除
き、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルとかきまぜ、
生成物の固体を濾取した。

【００７１】

【化３６】 表５〜１６に記載する芳香族ニトリルまたはカルボン酸
エステルは、下記二種の加水分解操作の一つでカルボン
酸に変換できる。

【００７２】Ａ．芳香族ニトリルをエタノールと過剰の
５０％水酸化ナトリウム溶液に溶かし、２時間還流す
る。固体が沈殿するまで水を加える。沈殿を濾取し、ジ
オキサンと６Ｎ−塩酸溶液に加え、１７時間還流する。
水を加え、結晶するカルボン酸生成物を濾取し、減圧下
に乾燥する。

【００７３】Ｂ．カルボン酸メチルエステルをメタノ−
ルにとかし、過剰の２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加
え、溶液を５時間還流する。溶液を過剰の塩酸で酸性化
し、沈殿が生じるまで水を加える。カルボン酸を濾取
し、減圧乾燥する。

【００７４】カルボン酸を表１７〜２５に示す下記一般
操作によって、２，４，５−トリクロロフェニルエステ
ルに変換する：芳香族酸（１当量）、２，４，５−トリ
クロロフェノール（１当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１当量）を塩化メチレンに溶
かす。混合物を１７時間撹拌後、濾過する。濾液を蒸発
乾固し、残渣をエーテルに溶かし、濾過し、結晶化が始
まるまでペンタンを加える。結晶性生成物を濾取し、減
圧乾燥する。

【００７５】

【化３７】

【００７６】

【化３８】

【００７７】

【化３９】

【００７８】

【化４０】 式（１）のジデオキシ化合物は、ベンジル性およびアミ
ナール性ヒドロキシ基を除去によって製造する。この方
法は、ジデオキシ以外の式（１）の化合物（ここにＲ₂
は水素またはアシル）とトリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸または三フッ化ホウ素エーテレート、好適なのはト
リフルオロ酢酸、のような強酸および水素化シアノボロ
ンまたはトリエチルシラン、好適なのはトリエチルシラ
ン、のような還元剤との反応を含む。反応は、−５と７
０℃の間の温度で塩化メチレン、クロロホルムまたは酢
酸、好適なのはジクロロメタン、のような適当な溶媒中
で起きる。基質１モル当り、酸は、２から６０モル量、
還元剤は、２から６０モル量存在させるのがよい。この
方法は、アミナールおよびベンジル性水酸基の選択的除
去をもたらす。

【００７９】式（１）で表される化合物は、以前に知ら
れているＮ−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れ
た性質を持つ。例えば、一般にこの化合物は、全身性抗
真菌剤にとって重要な性質である経口生物学的利用能を
示す。また、式（１）のＮ−アシル化合物の多くは、強
化された抗真菌作用と強化された水溶性を持つ。

【００８０】式（１）で表されるＮ−アシルヘキサペプ
チドのあるものの中には、本発明の好適な態様がある。
Ｒ₂が下式のジフェニルアシル基である化合物は、好適
な抗真菌剤である。

【００８１】

【化４１】 ここに、Ｚは、炭素炭素間結合で、Ｒ₄は、アルコキ
シ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシ
基また、Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ₄が−Ｙ−Ｒ₆、Ｒ₆が
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルフェニルまたは置換フェニル、Ｙが
アセチレン性結合であるもので表される時も、好適な化
合物である。

【００８２】Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ₄が−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）_p−Ｗ−Ｒ₅、ここではＷはピペリジン基、で表さ
れる時は、Ｎ−アシルヘキサペプチドの別の好適な群で
ある。

【００８３】上記で第一に指摘した基の好適化合物の例
は、４−（４−アルコキシフェニル）ベンゾイル、この
アルコキシ基は、好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₀アルコキシ基ま
たはＣ₃〜Ｃ₇アルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、を含む。この種の好適化合物の例は、Ｒ₂が４−
（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
［４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］ベンゾ
イル、４−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）フェ
ニル］ベンゾイルおよび４−［４−（２−シクロヘキシ
ルオキシエトキシ）フェニル］ベンゾイルである式１で
表される。

【００８４】上記で第二に指摘した、Ｒ₄が−Ｙ−Ｒ₆で
ある好適化合物の例は、４−［４−（フェニルエチニ
ル）フェニル］ベンゾイルおよび４−［４−（ｎ−ブチ
ルエチニル）フェニル］ベンゾイルを含む。

【００８５】Ｒ₄が−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｗ−Ｒ₅を表す本
発明の好適な化合物の例は、Ｒ₂が下式を持つ時に表さ
れる。

【００８６】

【化４２】 ここに、Ｗ−Ｒ₅は、ピペリジノ、４−ｎ−プロピルピ
ペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、４−シクロヘキシ
ルピペリジノ、４−シクロヘキシルメチルピペリジノ、
および塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような医薬的に受
容し得る酸付加塩好適なシクロヘキシルペプチド化合物
は、Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ₁が水素で、Ｒ₂が前記の
好適なアシル基である式１で表される。

【００８７】表２６には、もっとも好適なＲ₂置換基を
掲載する、ここで、Ｒ＝Ｒ₇＝Ｒ^y＝ＯＨ、Ｒ’＝Ｒ’’
＝Ｒ’’’＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈである。

【００８８】

【化４３】 この発明が提供するＮ−アシルヘキサペプチドは、全身
性感染および皮膚感染両真菌感染症の治療に有用であ
る。それ故、この発明は、また宿主に抗真菌的に有効で
無毒な量の式１で表されるＮ−アシルシクロヘキサペプ
チドを投与することからなるヒトおよび動物の真菌感染
症の治療法をも提供する。好適な抗真菌法は、式１で
Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ₁が水素でＲ₂が前記の好適な
アシル基である Ｎ−アシルヘキサペプチド化合物を投
与することを含む。

【００８９】抗真菌化合物は、たとえば、筋肉内、腹腔
内または皮下など非経口的に、または経鼻腔的に、経口
的にまたは皮膚感染では局所的に、投与できる。投与量
は、もちろん感染症の性状と重篤度、宿主の年齢や一般
健康状況、および特定の宿主の特定の抗真菌剤に対する
耐性のような要因に依存して変化する。同様に、特定の
治療用量は、そのような要因によって変化するであろう
し、単回日用量または日に多数回投与してもよい。その
治療は、約２〜３日から約２〜３週間またはそれ以上続
けてもよい。

【００９０】この発明は、また、本発明の抗真菌化合物
を投与するのに有用な医薬的組成物をも提供する。この
組成物は、式１で表されるＮ−アシルヘキサペプチドま
たはその医薬的に受容し得る、無毒な塩および医薬的に
受容し得る担体を含む。

【００９１】非経口投与には、この組成物は、式１の化
合物と脱イオン水、生理的食塩水、５％デキストローズ
および他の常用の希釈剤のような生理学的に受容し得る
希釈剤を含む。組成物は、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコールまたは他の公知の溶解剤のよう
な溶解剤を含有してもよい。この組成物は、乾燥粉末剤
または凍結乾燥粉剤の形の抗真菌剤と添加物を含む無菌
バイヤル剤としてもよい。使用前に、生理的に受容し得
る希釈剤を加え、溶液を注射筒に取り、患者に投与す
る。経口投与には、抗真菌化合物をゼラチンカプセルに
詰めるか、錠剤とする。この錠剤は、また結合剤、分散
剤または式１の特定の抗真菌剤とその用量のために適す
る大きさの錠剤を製造するために適当な添加剤を含む。
小児科や老人科用には、抗真菌化合物を芳香性の液体懸
濁液、溶液または乳液として製剤化してもよい。好適な
経口担体系はリネオール酸、クレモフォルＲＨ−６０お
よび水で、好ましくは量（容）で８％リネオール酸、５
％クレモフォールＲＨ−６０および８７％滅菌水であ
る。この系に、２．５〜４０ｍｇ／ｍｌ量の化合物を加
える。

【００９２】局所投与には、抗真菌化合物を皮膚表面へ
の適用のために乾燥粉末と共に、または溶解性水性液体
または非水性液体、たとえばアルコールやグリコールを
含む液体組成物に製剤化してもよい。この組成物は、こ
こで提供される抗真菌方法で使用するのに有用な剤型で
ある。

【００９３】ここで提供されるＮ−アシルシクロヘキサ
ペプチドを上記のようにバイヤル当り約５０ｍｇと約５
００ｍｇの間を含む注射用単位用量製剤に、製剤化して
もよい。経口用には、カプセルまたは錠剤当り約１００
ｍｇと約５００ｍｇの間を含むゼラチンカプセルまたは
錠剤として提供できる。

【００９４】本発明の好適な組成物は、Ｒ’＝Ｒ’’＝
メチル、Ｒ₁が水素で、Ｒ₂が４−［４−（フェニルエチ
ニル）−フェニル］ベンゾイルである式１で表される活
性成分をゼラチンカプセルに含むか、または活性成分抗
真菌剤として式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ₁が水素
で、Ｒ₂が４−［４−［２−（４−シクロヘキシルピペ
リジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイルまたはその塩
酸塩型を錠剤またはゼラチンカプセルに含む。別の好適
な組成物は、上記好適化合物が用いられているものであ
る。

【００９５】本発明のさらに別の側面では、ニューモシ
ティス肺炎罹患患者の処置法が提供される。この方法
は、微生物ニューモシティス・カリニによる感染症の発
症を阻止するために予防的に用いることができる。この
Ｎ−アシル環状ペプチドは、非経口的に、たとえば、筋
肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、または腹腔内
（ｉ．ｐ．）注射に、または経口的に、または肺への気
管に直接吸入によって、投与できる。環状ペプチドをこ
の化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入によって投与
するのも好ましい。

【００９６】環状ペプチドの有効量は、患者体重の約３
ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間であろう。投与
量は、治療期間を通じて単回日用量または一日複数回、
たとえば一日２回、３回または４回でもよい。個々の用
量、投与経路、投与回数および治療期間は、感染症の重
さと程度、患者の年齢と一般状況、患者の治療に対する
反応および患者がこの医薬に対する耐性のような要因に
よって変るであろう。ＡＩＤＳ患者のＰＣＰ感染症は、
感染の性質により、高度に難治性であることが知られて
いる。例えば、重症の進行感染症では、気管の内腔表面
が感染物で詰まり、肺組織に広く寄生体の生育が起き
る。進行感染症の患者は、それ故、長期間高用量を要す
るであろう。反対に、感染が重くない免疫不全患者でＰ
ＣＰ感受性の患者は、低用量で少回数の予防的用量で処
置できる。

【００９７】式１で表される環状ペプチドの活性は、免
疫抑制ラットで実証される。検査は一般に以下のように
行った。免疫抑制開始１週後、ラット気管内に寄生体を
接種し、残りの試験期間中、免疫抑制に保った。予防的
処置は、寄生体接種１日後から開始し、治療的処置は、
適当なＰＣＰ発症３または４週後に開始した。動物８ま
たは１０匹を次の群に分けた：被検化合物投与動物；非
処置ニューモシスティス感染対照動物；トリメトプリム
−スルファメトキサゾール（ＴＭＰ−ＳＭＸ）処置動
物；と非処置、非感染対照動物。種々の処置の効果は、
体重と研究期間中における生存の観察および剖検でのＰ
ＣＰの重篤度の測定によって評価した。肺の染色塗沫標
本と染色肺ホモジェネートを評価してＰ．カリニ感染症
の重篤度を判定した。

【００９８】検査で使った免疫不全ラットは、以下のよ
うに作った。体重各１２０〜１４０ｇの雌ルイスラット
をメチルプレドニゾロンアセテート第１週４ｍｇ／１０
０ｇ、第２週３ｍｇ／１００ｇ、以後２ｍｇ／１００ｇ
の用量で免疫抑制した。非感染対照ラットを除く全ラッ
トに重症感染動物（感染評点６）の肺から得、低温保存
（液体窒素）接種物として保持したＰ．カリニ（栄養
型、前嚢子および嚢子）＞１０⁵から１０⁶個の間を含む
ダルベコの修飾イーグル培地０．１ｍｌから０．２ｍｌ
を気管ないに接種した。ラットを免疫抑制に維持し、被
検化合物での治療開始３から４週前にＰＣＰを発症させ
た。各週体重を記録し、動物間で体重減少百分率の分布
が近似するように処置群分けをした。ラットを２から３
週被検化合物で処置後、剖検した。予防研究には、被検
化合物の摂取を気管内摂取の１日後から始め、ラット剖
検まで続けた。

【００９９】被検化合物の評価期間に続き、ラットを解
剖し、検査結果をギムザ染色、銀メテナミン染色印象
（スタンプ）塗沫および／または銀メテナミン染色肺ホ
モジェネート（下記参照）で評価した。解剖は以下に従
って行った。被検ラットをケタミン塩酸塩とキシラジン
の混合物で麻酔し、次に右心胞から放血した。腹腔と胸
腔内の内蔵の巨視的病変を調べた。

【０１００】各ラットの左葉からの肺組織の一部を取
り、下記の印象塗沫標本を作成した。ギムザ染色印象塗
沫標本を寄生体（栄養型、前嚢子および嚢子）の総数を
計数した。処置が抗ニューモシスティス活性を示した群
（ギムザ染色スライドからの感染評点で判断して）中の
ラットと対照群のラットからの印象塗沫標本を微生物の
嚢子壁に特有の染色であるメタミン銀染色をした。印象
塗沫標本を乱数化し、番号を付け、次に評価した。感染
評点は、以下の通り。

【０１０１】

【化４４】 評点６は、＞１０００微生物／視野（多数のため計数不
能）を含む印象塗沫標本を示す感染のために残しておい
た。ギムザ染色スライドは、顕微鏡で最大１００８×ま
での倍率で調べた。メテナミン銀染色スライドは、最大
倍率４００×で調べた。

【０１０２】ラット肺組織中の嚢子は、次のように数え
た。前記のように各ラットの左葉からの肺組織の一部で
印象塗沫標本を作製した。各肺の残りを秤量し、ハンク
ス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（４０×肺重量）を満たした
管中に入れ、ブリンクマン型組織ホモゲナイザーでホモ
ゲナイズした。この肺ホモジェネート標本２ミクロリッ
トル（ＨＢＳＳ中１：４希釈）をテフロン（登録商標）
被覆１２孔スライドの孔中に入れ、メテナミン銀で染色
し、嚢子数を印象塗沫標本に関して記したように評点し
た。

【０１０３】被検動物における好適なＮ−アシル環状ヘ
キサペプチド２個の活性と効力を以下に示す。式１で
Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ₁が水素で、Ｒ₂が４−［４−
（フェニ ルエチニル）フェニル］ベンゾイルである化
合物を５ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を１時間づつ週２回５
週間エアロゾルとして投与した時、肺のＰ．カリニ嚢子
は、９０％減少した。１０ｍｇ／ｋｇを１日２回３週間
経口的に投与した時、肺嚢子数は、感染対照と比べて９
９％以上減少した。

【０１０４】好適なＮ−アシル環状ペプチドを経口また
は腹腔内注射で投与した時、この化合物は重症感染ラッ
トの肺からＰ．カリニ嚢子を除去するのに有効であっ
た。例えば、この化合物１０または４０ｍｇ／ｋｇを１
日２回４、８または１２日間投与した時、重症感染ラッ
トの肺に確認できる嚢子数を９９％以上減らした。同様
な効果は、この化合物を腹腔内に１ｍｇ／ｋｇ投与した
時に観察された。予防活性を経口的に検定した時、この
好適な化合物を感染動物に１ｍｇ／ｋｇの用量で投与し
た時と高用量の５または４ｍｇ／ｋｇで投与した時の２
回の実験の１回では、＞９９％の嚢子減少を示した。

【０１０５】Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ₁が水素で、Ｒ₂
が４−［４−［２−（４−シクロヘキ シルピペリジ
ノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル塩酸塩である式１
で表される本発明の別の好適な化合物もまたＰＣＰの治
療に有効である。エアロゾル予防法（６０分処置２回、
週２回５週）は、感染免疫不全ラットのＰＣＰ予防に高
度に効果的であった。５、１０、２５または５０ｍｇ／
ｍｌのエアロゾル溶液によるエアロゾル治療法は、対照
に比べて肺嚢子数を＞９９％減少させた。同様な効果が
腹腔内投与でも得られた。

【０１０６】以下の本発明化合物とその製造法の実施例
は、本発明をさらに記述する。 環状ヘキサペプチド骨格のＮ−アシル化 Ａ３０９１２Ａ骨格の誘導体製造は、以下の一般法で行
った。この誘導体は、表２７に掲載する。Ａ３０９１２
Ａ骨格と２，４，５−トリクロロフェノールエステルを
ジメチルホルムアミド（２５〜５０ｍｌ）にとかし、室
温で１７〜６５時間撹拌する。溶媒を減圧下に除き、残
渣をエーテル中でかきまぜ、濾取する。生成物固体を塩
化メチレンで洗い、次にメタノールかアセトニトリル水
（１：１ｖ／ｖ）かに溶かす。溶液をウォータース６０
０Ｅセミ分取クロマトグラフィー装置に注入し、ライニ
ンダイナマックス−６０ＡのＣ₁₈逆相カラムを用いた。
カラムを２０〜４０％アセトニトリル水から始め、０．
５％第二燐酸アンモニウム水（ｗ／ｖ）で未反応のＡ３
０９１２Ａ骨格が流出するまで展開（ＵＶ２３０ｎｍで
観察、流速２０ｍｌ／分）し、次に緩衝液を除き、アセ
トニトリル水で生成物を流出した。生成物含有画分を減
圧濃縮し、凍結乾燥して純粋な化合物を与える。生成物
は、同じＨＰＬＣ装置とウォータースＣ₁₈ミクロボンダ
パックカラムを用い、ＵＶ２３０ｎｍで観察しつつ、
０．５％第二燐酸アンモニウム（ｗ／ｖ）を含む４０％
アセトニトリル水で流速２ｍｌ／分で展開した。生成物
は、また高速原子衝撃質量分析スペクトル術（ＦＡＢＭ
Ｓ）でも分析した。（使用化合物では、Ｒ’＝Ｒ’’
＝Ｒ’’’＝ＣＨ₃、Ｒ＝ＯＨ、Ｒ^y＝ＯＨ、Ｒ₁＝Ｈ、
Ｒ₇＝ＯＨで、Ｒ₂は、記載の通り）。

【０１０７】

【化４５】

【０１０８】

【化４６】

【０１０９】

【化４７】 表２７に掲載したような化合物は、さらにフェノール性
水酸基を修飾すれば、Ｒ₇＝−ＯＰＯ₃ＨＮａである表２
８の化合物を与える。製法は、下記の通り。リポペプチ
ド（１当量）とピロ燐酸テトラベンジル（２当量）をあ
らかじめ１３％モレキュラー・シーブスで乾燥しておい
たジメチルホルムアミドに溶かした。水酸化リチウム一
水和物（５当量）を加え、次に溶液を撹拌しながらＨＰ
ＬＣで観察した。０．５時間目と１時間目に水酸化リチ
ウム（５当量）を加えた。１時間と２時間の間に、氷酢
酸で反応を止め、溶媒を減圧下に除去し、残渣をセミ分
取Ｃ₁₈逆相カラム上、アセトニトリル水溶出液を用いて
精製した。精製された生成物を酢酸ナトリウム（１当
量）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含む酢酸／水（１：１）に
溶かした。溶液を水素ガス気下に置き、１時間撹拌し
た。濾過して触媒を除き、溶液を凍結乾燥して、純粋の
最終生成物を得た。純度を分析用ＨＰＬＣで測定し、生
成物を高速原子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）で分
析した。

【０１１０】

【化４８】 ジデオキシシクロヘキサペプチドの製造 ジデオキシ化合物の製造は以下の操作で行ってもよい。
表２９に誘導体を列挙する。非デオキシシクロヘキサペ
プチド（式（１）でＲ＝ＯＨでＲ₂は水素またはアシ
ル）のジクロロメタン懸濁液に還元剤トリエチルシラン
のジクロロメタン溶液を加えた。溶液を撹拌、揮発性成
分を減圧除去、残渣をジエチルエーテル中、撹拌した。
化合物をＨＰＬＣを用いて精製し、生成物を凍結乾燥し
た。

【０１１１】

【実施例】実施例 ジデオキシシロファンジン シロファンジン（１０．００ｇ〜９．７１ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルシ
ラン（９６ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液を加えた。これにトリフルオロ酢酸
（４６．４ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液として１５分間に加えた。溶液を室温
で２時間撹拌した。揮発物反応成分を減圧除去、残渣を
ジエチルエーテル中でかきまぜた。化合物を逆相ＨＰＬ
Ｃで、「プレプＬＣ／システム５００」ユニット（ウォ
ータース社、マサチューセッツ州ミルフォード）によ
り、プレプパック５００／Ｃ₁₈カラム（ウオータース
社）を固定相に用いて精製した。カラムは、傾斜濃度移
動相としてＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（１０：９０〜２０：８０
ｖ／ｖ）を５００ｐｓｉで展開した。生成物を含む画分
を集め、減圧濃縮し、ｐ−ジオキサンから凍結乾燥し
て、ジデオキシシロファンジン（６．６６ｇ、６８．７
％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚＣ₄₉Ｈ₇₂Ｎ₇Ｏ₁₅と
して計算値，９９８．５０８６；実験値，９９８．５１
２。ＵＶλ（ＥｔＯＨ）_nｍ（ε）２０２．６０（６１
０１２）、２５６．２０（１８５６９） 表２９は、上記のように製造したジデオキシ化合物のＲ
₂、環状ヘキサペプチドと試薬の量、およびジデオキシ
化合物の収率を示す。（Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝ＣＨ
₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ＝Ｒ^y＝Ｒ₇＝ＯＨ）；Ｔ．Ｅ．Ｓ．＝ト
リエチルシラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；数字は重
量（グラム）。

【０１１２】

【化４９】 以下の式：

【０１１３】

【化５０】 で示される化合物（表２７の直前でその製法を説明し
た）は、表２８の直前の２つのパラグラフで示した様
に、そのフェノール性水酸基を修飾してＲ₇＝−ＯＰＯ₃
ＨＮａである化合物を与える。製造される化合物は以下
の式：

【０１１４】

【化５１】 で表わされる。この生産物は、ＦＡＢＭＳ（Ｌｉｔ使
用）により分析すると１２２６．４８５３にピークを与
える（計算値：Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₇Ｏ₂₀ＰＬｉ＝１２２６．４
８８６）。また、Ｃ１８逆相カラムを使用し、０．５％
の酢酸を加えた５５％水性アセトニトリルを用いて２ｍ
ｌ／分で溶出し、２８０ｎｍのＵＶでモニターするＨＰ
ＬＣにかけたところ、この化合物の保持時間は１．７２
分であった。

【０１１５】

【発明の効果】式（１）で表される化合物は、公知のＮ
−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れた性質を持
つ。例えば、全身性抗真菌剤にとって重要な性質である
経口生物学的利用能を示す。また、式（１）のＮ−アシ
ル化合物の多くは、強化された抗真菌作用と強化された
水溶性を持つ。

【０１１６】好ましい実施態様では、本発明によれば、
以下の項（Ａ１）〜（Ａ６）に示される化合物、組成物
および方法などが提供される。

【０１１７】（Ａ１） 式（１）

【０１１８】

【化５２】 ［式中、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂−；Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水
素；ＲとＲ^yは、独立にヒドロキシまたは水素；Ｒ₁は、
ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
Ｒ₇は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
シまたはホスホノオキシ；そして Ｉ）Ｒ₂は、式

【０１１９】

【化５３】 で表される置換ベンゾイル基（式中、 Ａ）Ｒ₃は、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０ま
たは１）で表されるポリオキサアルキル基；または Ｂ）Ｒ₃は、式 −Ｙ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル） （ここに、Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）で
表される不飽和炭化水素基；または Ｃ）Ｒ₃は、式−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｇの基、（ここにｍ
は、上に定義した通り、Ｇは、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアル
キルまたはＣ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル）；または Ｄ）Ｒ₃は、キノリル）であるか、または ＩＩ）Ｒ₂は、式

【０１２０】

【化５４】 で表されるアシル基（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ま
たは炭素炭素間結合； Ａ）Ｒ₄は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂置
換アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビ
シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチ
ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルま
たはフェニル；または Ｂ）Ｒ₄は、置換フェニルであって、置換基がアミノ、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、トリフル
オロメチル、フェニル、置換フェニル、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）で表される
ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
の；または Ｃ）Ｒ₄は、置換フェニルであって、置換基が、フルオ
ロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ₁〜Ｃ₆
アルコキシであるもの；または Ｄ）Ｒ₄は、置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシであって、置換基
がＣ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアルキ
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ_{1 2}アルキニ
ル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルカノイルアミノ、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）で表される
ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
の；または Ｅ）Ｒ₄は、式 −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₈ （ここに、Ｒ₈は、フェニルで置換されていてもよいＣ₁
〜Ｃ₆アルコキシ）の基で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキ
シ；または Ｆ）Ｒ₄は、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_p'−Ｗ−Ｒ₅ ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジノ、
ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、また
はＣ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキルメチルで表される基；また
は Ｇ）Ｒ₄は、式 −Ｙ−Ｒ₆ ここに、Ｙは、前記と同意義；Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキ
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロ
アルキル、フェニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナ
フチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、（アミノ、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ
₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ₂）
_p'−Ｗ−Ｒ₅、またはフッ素、ブロモ、ヨード、または
クロロで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ）で置換された
フェニルであるかＲ₆は、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）で表されるポ
リオキサアルキル基で置換されたフェニル）であるか；
または ＩＩＩ）Ｒ₂は、式

【０１２１】

【化５５】 （ここに、Ｒ^xは、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシまたは式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）で表されるポ
リオキサアルキル基である）で表わされる基；または ＩＶ）Ｒ₂は、式

【０１２２】

【化５６】 （ここに、Ｒ₉は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルまたは
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）で表される基；または Ｖ）Ｒ₂は、Ｒ₄で置換されたナフトイルである。但し、
Ｒ’がメチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−；Ｒ’’がメ
チル；Ｒ’’’がメチル；Ｒ^yがヒドロキシ；Ｒがヒド
ロキシ；であって ａ）Ｒ₁がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ₇がヒドロ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シであるか、または ｂ）Ｒ₁が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
Ｒ₇がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シである時には、Ｒ₂は、 ｉ）式

【０１２３】

【化５７】 （ここに、Ｒ₃は、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）
_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ_{1 2}アルキル）（ここで、ｐ＝０で
ある）で示される基ではなく、 ｉｉ）式

【０１２４】

【化５８】 （ここに、Ｚは炭素炭素結合または−Ｏ−、Ｒ₄は、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂アルコキシ）で示される基でもなく、そして ｉｉｉ）Ｒ₄で置換されたナフトイル（ここに、Ｒ₄は水
素、フェニル、またはＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）でもな
い。］で示される化合物およびその医薬的に無毒な塩。

【０１２５】（Ａ２） 式（１）：

【０１２６】

【化５９】 ［式中、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂−；Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水
素；ＲとＲ^yは、独立にヒドロキシまたは水素；Ｒ₁は、
ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
Ｒ₇は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
シまたはホスホノオキシ；そして Ｉ）Ｒ₂は、式

【０１２７】

【化６０】 （Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、メチル；Ｒ₁は水
素、Ｒ₇とＲ^yはヒドロキシ）を示す］で示される化合物
及びその医薬的に許容し得る塩。

【０１２８】（Ａ３） 活性成分として上記項（Ａ１）
または（Ａ２）のいずれかの化合物を医薬的に許容し得
る担体、添加物または希釈剤の一以上と共に含む、寄生
体の活動、真菌の活動、または免疫不全症の患者におけ
る日和見感染症の原因となる生物の生育を阻止するため
の医薬的組成物。

【０１２９】（Ａ４） Ｒ＝ＯＨである式（１）の化合
物を強酸と還元剤の存在下に溶媒中で処理する工程を含
む下式（１）：

【０１３０】

【化６１】 （ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）
ＣＨ₂−；Ｒ’’とＲ’’’は、メチルまたは水素；Ｒ
は、水素；Ｒ^yは、ヒドロキシまたは水素；Ｒ₁は、ヒド
ロキシまたは水素；Ｒ₇は、ヒドロキシまたは水素；そ
してＲ₂は、水素またはアシル）の化合物の製造方法。

【０１３１】（Ａ５） 下記式：

【０１３２】

【化６２】 で示される化合物。

【０１３３】（Ａ６） 下記式の化合物：

【０１３４】

【化６３】 別の実施態様では、本発明によれば、以下の項（Ｂ１）
〜（Ｂ５）に示される化合物、組成物および方法などが
提供される。

【０１３５】（Ｂ１） 式（１）

【０１３６】

【化６４】 ［式中、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂−；Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水
素；ＲとＲ^yは、独立にヒドロキシまたは水素；Ｒ₁は、
ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
Ｒ₇は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
シまたはホスホノオキシ；そして Ｉ）Ｒ₂は、式

【０１３７】

【化６５】 で表される置換ベンゾイル基（式中、 Ａ）Ｒ₃は、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０ま
たは１）で表されるポリオキサアルキル基； Ｂ）Ｒ₃は、式−Ｙ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル） （ここに、Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）で
表される不飽和炭化水素基； Ｃ）Ｒ₃は、式−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｇの基、（ここにｍ
は、上に定義した通り、Ｇは、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアル
キルまたはＣ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル）；または Ｄ）Ｒ₃は、キノリル）であるか、または ＩＩ）Ｒ₂は、式

【０１３８】

【化６６】 で表されるアシル基（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ま
たは炭素炭素間結合； Ａ）Ｒ₄は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂置
換アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビ
シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチ
ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルま
たはフェニル； Ｂ）Ｒ₄は、置換フェニルであって、置換基がアミノ、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、トリフル
オロメチル、フェニル、置換フェニル、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）で表される
ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
の； Ｃ）Ｒ₄は、置換フェニルであって、置換基が、フルオ
ロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ₁〜Ｃ₆
アルコキシであるもの； Ｄ）Ｒ₄は、置換Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシであって、置換基
がＣ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアルキ
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ_{1 2}アルキニ
ル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルカノイルアミノ、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）で表される
ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
の； Ｅ）Ｒ₄は、式 −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₈ （ここに、Ｒ₈は、フェニルで置換されていてもよいＣ₁
〜Ｃ₆アルコキシ）の基で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキ
シ； Ｆ）Ｒ₄は、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_pＰ’−Ｗ−Ｒ₅ ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジノ、
ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、また
はＣ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキルメチルで表される基； Ｇ）Ｒ₄は、式 −Ｙ−Ｒ₆ ここに、Ｙは、前記と同意義；Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキ
ル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₄トリシクロ
アルキル、フェニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナ
フチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、（アミノ、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ
₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p
Ｐ’−Ｗ−Ｒ₅、またはフッ素、ブロモ、ヨード、また
はクロロで置換されたＣ₁〜Ｃ₁₆アルコキシ）フェニル
であるかＲ₆は、式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）で表されるポ
リオキサアルキル基で置換されたフェニル）であるか；
または ＩＩＩ）Ｒ₂は、式

【０１３９】

【化６７】 （ここに、Ｒ^xは、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシまたは式 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）で表されるポ
リオキサアルキル基である）で表わされる基； ＩＶ）Ｒ₂は、式

【０１４０】

【化６８】 （ここに、Ｒ₉は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルまたは
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）で表される基；または Ｖ）Ｒ₂は、Ｒ₄で置換されたナフトイルである。但し、
Ｒ’がメチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−；Ｒ’’がメ
チル；Ｒ’’’がメチル；Ｒ^yがヒドロキシ；Ｒ₁がヒド
ロキシ；であって ａ）Ｒ₁がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ₇がヒドロ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シであるか、または ｂ）Ｒ₁が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
Ｒ₇がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シである時には、Ｒ₂は、 ｉ）式

【０１４１】

【化６９】 （ここに、Ｒ₃は、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）
_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ_{1 2}アルキル；ｐ＝０）で示される
基ではなく、 ｉｉ）式

【０１４２】

【化７０】 （ここに、Ｚは炭素炭素結合または−Ｏ−、Ｒ₄は、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂アルコキシ）で示される基でもなく、そして ｉｉｉ）Ｒ₄で置換されたナフトイル（ここに、Ｒ₄は水
素、フェニル、またはＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ）でもな
い。］で示される化合物。

【０１４３】（Ｂ２） 式（１）：

【０１４４】

【化７１】 ［式中、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂−；Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水
素；ＲとＲ^yは、独立にヒドロキシまたは水素；Ｒ₁は、
ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
Ｒ₇は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
シまたはホスホノオキシ；そして Ｉ）Ｒ₂は、式

【０１４５】

【化７２】 （Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、メチル；Ｒ₁は水
素、Ｒ₇とＲ^yはヒドロキシ）を示す］で示される化合物
及びその医学的に許容し得る塩。

【０１４６】（Ｂ３） 活性成分として上記項（Ｂ１）
または（Ｂ２）のいずれかの化合物を医薬的に許容し得
る担体、添加物または希釈剤の一以上と共に含む医薬的
組成物。

【０１４７】（Ｂ４） Ｒ＝ＯＨである式（Ｂ１）の化
合物を強酸と還元剤の存在下に溶媒中で処理する工程を
含む下式（１）：

【０１４８】

【化７３】 （ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）
ＣＨ₂−；Ｒ’’とＲ’’’は、メチルまたは水素；Ｒ
は、水素；Ｒ^yは、ヒドロキシまたは水素；Ｒ₁は、ヒド
ロキシまたは水素；Ｒ₇は、ヒドロキシまたは水素；そ
してＲ₂は、水素またはアシル） （Ｂ５） 下記式：

【０１４９】

【化７４】 で示される化合物の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マニュエル・デボノ アメリカ合衆国46208インディアナ州イ ンディアナポリス、ハイネスレイ・アベ ニュー5257番 (72)発明者 ジェフリー・スコット・ニッセン アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、サンダルウッド・ド ライブ7377番 (72)発明者 ウィリアム・ウィルソン・ターナー・ジ ュニア アメリカ合衆国47401インディアナ州ブ ルーミントン、サラトガ・ドライブ4000 番 (56)参考文献 特開 平６−56892（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−115756（ＪＰ，Ａ) 英国特許出願公開2241956（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 7/54 A61K 38/00 A61P 31/10 ＢＩＯＳＩＳ／ＣＡ／ＭＥＤＬＩＮＥ／Ｒ ＥＧＩＳＴＲＹ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式で表される化合物 【化１】 ここで、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｏ（Ｃ
   Ｈ_２）_４ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ
   _２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、または−Ｏ（ＣＨ_２）_２
   ＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、エチノカンジンＢのアミノ骨
   格を以下の式で表されるカルボン酸の活性エステル 【化２】 でアシル化することにより調製され、ここで、Ｒは上記
   で定義されたとおりである、化合物。
2. 【請求項２】 Ｒが、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３である、
   請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記活性エステルが、２，４，５−トリ
   クロロフェニルエステルである、請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 以下の式で表される化合物 【化３】 ここで、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｏ（Ｃ
   Ｈ_２）_４ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ
   _２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３または−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ
   Ｃ（ＣＨ_３）_３である、化合物。
5. 【請求項５】 活性成分として請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の化合物を医薬的に許容し得る担体、添加物
   または希釈剤の一以上と共に含む、寄生体の活動、真菌
   の活動、または免疫不全症の患者における日和見感染症
   の原因となる生物の生育を阻止するため の医薬的組成
   物。