JP3518606B2 - Ｇｅ２２７０及びｇｅ２２７０−様抗生物質の塩基性オキサゾリン−アミド誘導体 - Google Patents
Ｇｅ２２７０及びｇｅ２２７０−様抗生物質の塩基性オキサゾリン−アミド誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式Ｉ
［式中、
R1は水素、（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキ
ルアミノ（C1−C4）アルキレンを示し； alkは（C1−C4）アルキレン、（C2−C5）アルキレン−
カルボニル又は５もしくは６員窒素含有複素環を示し； R2はアミノカルボニル、モノもしくはジ（C1−C4）アル
キルアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アル
キレン又はジ（C1−C4）アルキルアミノ−（C1−C4）ア
ルキレンを示し、そして R4は（C1−C4）アルキル、ジ（C1−C4）アルキルアミノ
−（C1−C4）アルキレン又はヒドロキシ（C1−C4）アル
キレンを示し、 あるいは１つの窒素原子及び場合により窒素及び酸素か
ら選ばれるさらなる複素原子を含有し、場合により（C1
−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アルキレン、ジ
（C1−C4）アルキルアミノ又はジ（C1−C4）アルキルア
ミノ（C1−C4）アルキレンから選ばれる基で置換されて
いることができる５もしくは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2は隣接窒素原子と一緒になって
場合により酸素及び窒素から選ばれるさらなる複素原子
を含有し、場合により（C1−C4）アルキル、ジ（C1−
C4）アルキルアミノ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ（C1
−C4）アルキレン、ヒドロキシ（C1−C4）アルキレン及
びalk2−R5基から選ばれる基で置換されていることがで
きる５もしくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C4）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ（C1−C4）アルキレンを示し、そして R7は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ（C1−C4）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素
原子を含有し、場合により（C1−C4）アルキル、ヒドロ
キシ（C1−C4）アルキレン、ジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ及びジ（C1−C4）アルキルアミノ（C1−C4）アルキレ
ンから選ばれる基により置換されていることができる５
もしくは６員複素環であり、 式 の基は式 の抗生物質コア部分を示し、 ここで W1はフェニルを示し、 W2はヒドロキシを示すか あるいはW1及びW2の両方はメチルを示し、 X1は水素又はメチルを示し、 X2は水素、メチル又はメトキシメチレンを示し、 但し、W1及びW2の両方がメチルである場合、X1はメチル
であり、X2は水素である］ のGE2270及びGE2270−様抗生物質の塩基性アミド誘導
体、又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
ルアミノ（C1−C4）アルキレンを示し； alkは（C1−C4）アルキレン、（C2−C5）アルキレン−
カルボニル又は５もしくは６員窒素含有複素環を示し； R2はアミノカルボニル、モノもしくはジ（C1−C4）アル
キルアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アル
キレン又はジ（C1−C4）アルキルアミノ−（C1−C4）ア
ルキレンを示し、そして R4は（C1−C4）アルキル、ジ（C1−C4）アルキルアミノ
−（C1−C4）アルキレン又はヒドロキシ（C1−C4）アル
キレンを示し、 あるいは１つの窒素原子及び場合により窒素及び酸素か
ら選ばれるさらなる複素原子を含有し、場合により（C1
−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アルキレン、ジ
（C1−C4）アルキルアミノ又はジ（C1−C4）アルキルア
ミノ（C1−C4）アルキレンから選ばれる基で置換されて
いることができる５もしくは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2は隣接窒素原子と一緒になって
場合により酸素及び窒素から選ばれるさらなる複素原子
を含有し、場合により（C1−C4）アルキル、ジ（C1−
C4）アルキルアミノ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ（C1
−C4）アルキレン、ヒドロキシ（C1−C4）アルキレン及
びalk2−R5基から選ばれる基で置換されていることがで
きる５もしくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C4）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ（C1−C4）アルキレンを示し、そして R7は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ（C1−C4）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素
原子を含有し、場合により（C1−C4）アルキル、ヒドロ
キシ（C1−C4）アルキレン、ジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ及びジ（C1−C4）アルキルアミノ（C1−C4）アルキレ
ンから選ばれる基により置換されていることができる５
もしくは６員複素環であり、 式 の基は式 の抗生物質コア部分を示し、 ここで W1はフェニルを示し、 W2はヒドロキシを示すか あるいはW1及びW2の両方はメチルを示し、 X1は水素又はメチルを示し、 X2は水素、メチル又はメトキシメチレンを示し、 但し、W1及びW2の両方がメチルである場合、X1はメチル
であり、X2は水素である］ のGE2270及びGE2270−様抗生物質の塩基性アミド誘導
体、又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
本発明は式Ｉの化合物の製造法、ならびに上記の化合物
のカルボン酸及び保護カルボン酸誘導体、すなわちアミ
ド性基： が基−COOYにより置換されており、ここでＹが水素又は
（C1−C4）アルキルを示す式Ｉの化合物の前駆体にも関
する。
のカルボン酸及び保護カルボン酸誘導体、すなわちアミ
ド性基： が基−COOYにより置換されており、ここでＹが水素又は
（C1−C4）アルキルを示す式Ｉの化合物の前駆体にも関
する。
抗生物質GE2270は、プラノビスポラ・ロゼア（Planob
ispora rosea）ATCC 53773を培養するか、又はその変
異体又は突然変異体を作り、菌糸体及び／又は発酵ブロ
スから所望の抗生物質を単離することにより製造され
る。プラノビスポラ・ロゼアATCC 53773は土壌試料か
ら単離され、ブタペスト条約の条項下に、1988年６月14
日にAmerican Type Culture Collection（ATCC）,12
301 Parklawn Drive,Rockville,MD 20852 Marylan
d,U.S.A.に寄託された。株は受け入れ番号ATCC53773が
与えられた。
ispora rosea）ATCC 53773を培養するか、又はその変
異体又は突然変異体を作り、菌糸体及び／又は発酵ブロ
スから所望の抗生物質を単離することにより製造され
る。プラノビスポラ・ロゼアATCC 53773は土壌試料か
ら単離され、ブタペスト条約の条項下に、1988年６月14
日にAmerican Type Culture Collection（ATCC）,12
301 Parklawn Drive,Rockville,MD 20852 Marylan
d,U.S.A.に寄託された。株は受け入れ番号ATCC53773が
与えられた。
抗生物質GE2270因子Ａは抗生物質GE2270複合体の主成
分である。抗生物質GE2270因子Ａ及びプラノビスポラAT
CC 53773は米国特許第5139778号に記載されている。
分である。抗生物質GE2270因子Ａ及びプラノビスポラAT
CC 53773は米国特許第5139778号に記載されている。
現在、抗生物質GE2270の複数の少量因子、すなわちヨ
ーロッパ特許出願公開番号451486に開示されている因子
B1、B2、C2、C1、D1、D2、Ｅ及びＴ、ならびにヨーロッ
パ特許出願公開番号529410に開示されている因子C2aが
単離されている。GE2270因子Ａの分解生成物、すなわち
米国特許第5139778号に開示されている因子A1、A2、A3
及びＨも既知である。
ーロッパ特許出願公開番号451486に開示されている因子
B1、B2、C2、C1、D1、D2、Ｅ及びＴ、ならびにヨーロッ
パ特許出願公開番号529410に開示されている因子C2aが
単離されている。GE2270因子Ａの分解生成物、すなわち
米国特許第5139778号に開示されている因子A1、A2、A3
及びＨも既知である。
これらの化合物の中で、因子Ａ、B2、C1及びC2を本発
明の化合物の製造のための適した出発材料として用いる
ことができる。
明の化合物の製造のための適した出発材料として用いる
ことができる。
上記の因子は次式II:
［式中、
は上記で定義された基であり、ここで
W1はフェニルであり、W2はヒドロキシであり、
X2がCH3であり、X2がCH2OCH3の場合、因子Ａが決定さ
れ、 X1がCH3であり、X2がCH3の場合、因子B2が決定され、 X1がCH3であり、X2がＨの場合、因子C1が決定され、 X1がＨであり、X2がCH2OCH3の場合、因子C2が決定され
る］ により示すことができる。
れ、 X1がCH3であり、X2がCH3の場合、因子B2が決定され、 X1がCH3であり、X2がＨの場合、因子C1が決定され、 X1がＨであり、X2がCH2OCH3の場合、因子C2が決定され
る］ により示すことができる。
この式の上記で引用した特許出願に開示されている式
に対応していないことに注意しなければならず、上記で
引用した特許出願で開示されている式はそこに報告され
ている物理−化学的データに基づいて指定されたもので
ある。事実、GE2270因子の分解生成物についてのさらな
る研究は（P.Tavecchia et al.,Jour.of Antib.,47,
no.12（1994）,1564−1567）、X1及びX2部分を有する２
つのアミノ酸が実際は、以前に報告された式と比較して
反対の配列にあるので、推定されたアミノ酸の配列は正
しくないという結論に導き；従って本式IIが抗生物質GE
2270の構造を正しく示しているとして提案された。
に対応していないことに注意しなければならず、上記で
引用した特許出願で開示されている式はそこに報告され
ている物理−化学的データに基づいて指定されたもので
ある。事実、GE2270因子の分解生成物についてのさらな
る研究は（P.Tavecchia et al.,Jour.of Antib.,47,
no.12（1994）,1564−1567）、X1及びX2部分を有する２
つのアミノ酸が実際は、以前に報告された式と比較して
反対の配列にあるので、推定されたアミノ酸の配列は正
しくないという結論に導き；従って本式IIが抗生物質GE
2270の構造を正しく示しているとして提案された。
式II a:
［式中、GEは上記で定義された基であり、ここで
W1及びW2の両方はメチルであり、
X1はメチルであり、X2は水素である］
のGE2270−様抗生物質がK.Shimanaka et al.,Journal
of Antibiotics,vol.47,pp.668−674（単離、物理−
化学的性質、抗微生物活性）及びvol.47,pp.1153−1159
（構造推定）により記載されており；これらの文献は両
方とも引用することによりその記載事項が本明細書の内
容となる。
of Antibiotics,vol.47,pp.668−674（単離、物理−
化学的性質、抗微生物活性）及びvol.47,pp.1153−1159
（構造推定）により記載されており；これらの文献は両
方とも引用することによりその記載事項が本明細書の内
容となる。
アミチアマイシン因子Ａと命名された該GE2270−様抗
生物質は、アミコラトプシス種（Amycolatopsis sp.）
MI481−42F4の発酵ブロスから単離され、その株はNatio
nal Institute of Bioscience and Human−Techno
logy,Agency of Industrial Science and Technol
ogy,Japanに受け入れ番号FERM Ｐ−12739で寄託され
た。
生物質は、アミコラトプシス種（Amycolatopsis sp.）
MI481−42F4の発酵ブロスから単離され、その株はNatio
nal Institute of Bioscience and Human−Techno
logy,Agency of Industrial Science and Technol
ogy,Japanに受け入れ番号FERM Ｐ−12739で寄託され
た。
アミコラトプシス種MI481−42F4の発酵は、従来の栄
養培地中で従来の方法に従って行われる；アミチアマイ
シン因子Ａはグラム陽性バクテリアに対して抗微生物活
性を示す。この化合物は本発明の方法のための出発材料
として適切に用いることができる。
養培地中で従来の方法に従って行われる；アミチアマイ
シン因子Ａはグラム陽性バクテリアに対して抗微生物活
性を示す。この化合物は本発明の方法のための出発材料
として適切に用いることができる。
本明細書の以下において、「GE2270出発材料」という
用語により、因子Ａ、B2、C1及びC1、ならびにアミチア
マイシン因子Ａなどの、抗生物質GE2270のいずれの適し
た因子も意味される。
用語により、因子Ａ、B2、C1及びC1、ならびにアミチア
マイシン因子Ａなどの、抗生物質GE2270のいずれの適し
た因子も意味される。
さらに、一般式
［式中、基GEは式IIにおいて定義された通りであり、Ｒ
及びR'は複数の意味を有する］ のGE2270誘導体のアミド誘導体がヨーロッパ特許出願公
開番号565567に記載されている（この場合も前に示した
理由で、開示されたコア部分の構造は正しくない）。
及びR'は複数の意味を有する］ のGE2270誘導体のアミド誘導体がヨーロッパ特許出願公
開番号565567に記載されている（この場合も前に示した
理由で、開示されたコア部分の構造は正しくない）。
明らかな通り、GE2270の上記のアミド誘導体は、本発
明の化合物がコア部分GEとアミド性部分の間にオキサゾ
リン環を含有するという点で本発明の化合物と異なる。
明の化合物がコア部分GEとアミド性部分の間にオキサゾ
リン環を含有するという点で本発明の化合物と異なる。
本説明において、上記で置換基の意味の定義に用いら
れた用語は、当該技術分野において通常それらに指定さ
れている意味を有するものとする。従って： （C1−C4）アルキルは、炭素数が１、２、３又は４の直
鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素部分、例えば： −CH3、 −CH2−CH3、 −CH2−CH2−CH3、 −CH−（CH3）２、 −CH2−CH2−CH2−CH3、 −CH（CH3）−CH2−CH3、 −CH2−CH（CH3）−CH3、 −Ｃ−（CH3）３ を示し： （C1−C4）アルキレンは、炭素数が１、２、３又は４の
二官能基性直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素部分、例え
ば −CH2−、 −CH2−CH2−、 −CH（CH3）−、 −CH2−CH2−CH2−、 −CH（CH3）−CH2−、 −CH2−CH2−CH2−CH2− −CH（CH3）−CH2−CH2−、 −CH2−CH（CH3）−CH2−、 −Ｃ（CH3）２−CH2− を示し； （C1−C4）アルキレンカルボニルは、炭素数が２〜５の
二官能基性カルボニル性部分、例えば −CH2−CO−、 −CH2−CH2−CO−、 −CH（CH3）−CO−、 −CH2−CH2−CH2−CO−、 −CH（C2H5）−CO−、 −CH（CH3）−CH2−CO−、 −CH（C2H5）−CH2−CO−、 −CH2−CH2−CH2−CH2−CO− −CH（CH3）−CH2−CH2−CO−、 −Ｃ（CH3）２−CH2−CO− を示し； ヒドロキシ（C1−C4）アルキレンは、炭素数が１〜４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルカノール性部分、例えば： −CH2−OH、 −CH2−CH2−OH、 −CH（CH3）−OH、 −CH2−CH2−CH2−OH、 −CH（CH3）−CH2−OH、 −CH2−CH（CH3）−OH −CH2−CH2−CH2−CH2−OH −CH（CH3）−CH2−CH2−OH、 −CH2−CH（CH3）−CH2−OH −CH2−CH2−CH（CH3）−OH −Ｃ（CH3）２−CH2−OH を示し； ジ（C1−C4）アルキルアミノは、炭素数が１、２、３又
は４の２つの直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基で置換
されたアミノ部分、例えば： −Ｎ−（CH3）２、 −Ｎ（CH3）（CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH3）２、 −Ｎ（CH3）（CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH3）（CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH2−CH3）２、 −Ｎ（CH3）［CH−（CH3）２］、 −Ｎ（CH2−CH3）［CH−（CH3）２］、 −Ｎ（CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH2−CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）２、 −Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）［CH−（CH3）２］ であり； R2又はR5の意味に従う５もしくは６員複素環は： などの複素環であり、式中、Ａは、置換基「R2」に関す
る場合は水素又はヒドロキシ（C1−C4）アルキレンを示
し、あるいはＡは、置換基「R5」に関する場合は水素の
みを示し； R1及びalk−R2の部分が一緒になって形成する５もしく
は６員複素環は： などの複素環であり、式中、A1は水素又は前に示した複
素環の場合による置換基を示す。
れた用語は、当該技術分野において通常それらに指定さ
れている意味を有するものとする。従って： （C1−C4）アルキルは、炭素数が１、２、３又は４の直
鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素部分、例えば： −CH3、 −CH2−CH3、 −CH2−CH2−CH3、 −CH−（CH3）２、 −CH2−CH2−CH2−CH3、 −CH（CH3）−CH2−CH3、 −CH2−CH（CH3）−CH3、 −Ｃ−（CH3）３ を示し： （C1−C4）アルキレンは、炭素数が１、２、３又は４の
二官能基性直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素部分、例え
ば −CH2−、 −CH2−CH2−、 −CH（CH3）−、 −CH2−CH2−CH2−、 −CH（CH3）−CH2−、 −CH2−CH2−CH2−CH2− −CH（CH3）−CH2−CH2−、 −CH2−CH（CH3）−CH2−、 −Ｃ（CH3）２−CH2− を示し； （C1−C4）アルキレンカルボニルは、炭素数が２〜５の
二官能基性カルボニル性部分、例えば −CH2−CO−、 −CH2−CH2−CO−、 −CH（CH3）−CO−、 −CH2−CH2−CH2−CO−、 −CH（C2H5）−CO−、 −CH（CH3）−CH2−CO−、 −CH（C2H5）−CH2−CO−、 −CH2−CH2−CH2−CH2−CO− −CH（CH3）−CH2−CH2−CO−、 −Ｃ（CH3）２−CH2−CO− を示し； ヒドロキシ（C1−C4）アルキレンは、炭素数が１〜４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルカノール性部分、例えば： −CH2−OH、 −CH2−CH2−OH、 −CH（CH3）−OH、 −CH2−CH2−CH2−OH、 −CH（CH3）−CH2−OH、 −CH2−CH（CH3）−OH −CH2−CH2−CH2−CH2−OH −CH（CH3）−CH2−CH2−OH、 −CH2−CH（CH3）−CH2−OH −CH2−CH2−CH（CH3）−OH −Ｃ（CH3）２−CH2−OH を示し； ジ（C1−C4）アルキルアミノは、炭素数が１、２、３又
は４の２つの直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基で置換
されたアミノ部分、例えば： −Ｎ−（CH3）２、 −Ｎ（CH3）（CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH3）２、 −Ｎ（CH3）（CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH3）（CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH2−CH3）２、 −Ｎ（CH3）［CH−（CH3）２］、 −Ｎ（CH2−CH3）［CH−（CH3）２］、 −Ｎ（CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH2−CH3）（CH2−CH2−CH2−CH3）、 −Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）２、 −Ｎ（CH2−CH2−CH2−CH3）［CH−（CH3）２］ であり； R2又はR5の意味に従う５もしくは６員複素環は： などの複素環であり、式中、Ａは、置換基「R2」に関す
る場合は水素又はヒドロキシ（C1−C4）アルキレンを示
し、あるいはＡは、置換基「R5」に関する場合は水素の
みを示し； R1及びalk−R2の部分が一緒になって形成する５もしく
は６員複素環は： などの複素環であり、式中、A1は水素又は前に示した複
素環の場合による置換基を示す。
上記の式Ｉ及びIIを比較することにより、GE2270因子
はある決められた分子のキラリティーを有して天然に存
在すると思われる；本発明に従うと、オキサゾリン及び
プロリン環の間の結合に関して両方のキラリティーを有
する式Ｉの化合物を得ることができる。ほとんどの場
合、２つのエピマーの（出発材料又は本発明の化合物
の）抗微生物活性はほとんど同じであるが、いくつかの
場合には特定の株に対して（例えばストレプトコック
ス）、天然の化合物に相当するキラリティーを有する化
合物の場合にわずかに高い抗微生物活性が観察された。
はある決められた分子のキラリティーを有して天然に存
在すると思われる；本発明に従うと、オキサゾリン及び
プロリン環の間の結合に関して両方のキラリティーを有
する式Ｉの化合物を得ることができる。ほとんどの場
合、２つのエピマーの（出発材料又は本発明の化合物
の）抗微生物活性はほとんど同じであるが、いくつかの
場合には特定の株に対して（例えばストレプトコック
ス）、天然の化合物に相当するキラリティーを有する化
合物の場合にわずかに高い抗微生物活性が観察された。
かくして本発明の好ましい化合物の群は、一般式I a
［式中、基GE、R1、alk及びR2は式Ｉにおいて定義され
た通りである］ の化合物である。
た通りである］ の化合物である。
別の群の好ましい化合物は、基GEが、W1がフェニルで
あり、W2がヒドロキシであり、X1がメチルであり、X2が
メトキシメチレンであるGEであり、R1、alk及びR2が式
Ｉにおいて定義された通りである式Ｉ又はI aの化合物
である。
あり、W2がヒドロキシであり、X1がメチルであり、X2が
メトキシメチレンであるGEであり、R1、alk及びR2が式
Ｉにおいて定義された通りである式Ｉ又はI aの化合物
である。
さらに別の群の好ましい化合物は、基GEが式Ｉにおい
て定義された通りであり、 R1が水素又は（C1−C4）アルキルを示し； alkが（C1−C4）アルキレン、（C1−C5）アルキレンカ
ルボニル又は５もしくは６員窒素含有複素環を示し； R2がアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C4）アルキルを示し、そして R4は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルア
ミノ−（C1−C4）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合によ
り（C1−C4）アルキル及びヒドロキシ（C1−C4）アルキ
レンから選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C4）アルキル、ジ（C1−C4）アルキルアミノ、ジ（C1
−C4）アルキルアミノ（C1−C4）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C4）アルキルを示し、 R7は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキル
アミノ（C1−C4）アルキレンを示すか、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの
複素原子を含有する５もしくは６員複素環である 式Ｉ又はI aの化合物である。
て定義された通りであり、 R1が水素又は（C1−C4）アルキルを示し； alkが（C1−C4）アルキレン、（C1−C5）アルキレンカ
ルボニル又は５もしくは６員窒素含有複素環を示し； R2がアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C4）アルキルを示し、そして R4は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルア
ミノ−（C1−C4）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合によ
り（C1−C4）アルキル及びヒドロキシ（C1−C4）アルキ
レンから選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C4）アルキル、ジ（C1−C4）アルキルアミノ、ジ（C1
−C4）アルキルアミノ（C1−C4）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C4）アルキルを示し、 R7は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキル
アミノ（C1−C4）アルキレンを示すか、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの
複素原子を含有する５もしくは６員複素環である 式Ｉ又はI aの化合物である。
さらに別の群の好ましい化合物は、基GEが式Ｉにおい
て定義された通りであり、 R1が水素又は（C1−C2）アルキルを示し； alkが（C1−C3）アルキレン、（C1−C3）アルキレンカ
ルボニルまたは５員窒素含有複素環を示し； R2がアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C3）アルキルを示し、 R4は（C1−C3）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルア
ミノ−（C1−C2）アルキレンを示す、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合によ
り（C1−C2）アルキル及びヒドロキシ（C1−C2）アルキ
レンから選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を示す； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C2）アルキル、ジ（C1−C2）アルキルアミノ、ジ（C1
−C2）アルキルアミノ（C1−C2）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C2）アルキルを示し、そして R7は（C1−C2）アルキル又はジ（C1−C2）アルキル
アミノ（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの
複素原子を含有する５もしくは６員複素環である 式Ｉ又はI aの化合物である。
て定義された通りであり、 R1が水素又は（C1−C2）アルキルを示し； alkが（C1−C3）アルキレン、（C1−C3）アルキレンカ
ルボニルまたは５員窒素含有複素環を示し； R2がアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C3）アルキルを示し、 R4は（C1−C3）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルア
ミノ−（C1−C2）アルキレンを示す、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合によ
り（C1−C2）アルキル及びヒドロキシ（C1−C2）アルキ
レンから選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を示す； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C2）アルキル、ジ（C1−C2）アルキルアミノ、ジ（C1
−C2）アルキルアミノ（C1−C2）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C2）アルキルを示し、そして R7は（C1−C2）アルキル又はジ（C1−C2）アルキル
アミノ（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの
複素原子を含有する５もしくは６員複素環である 式Ｉ又はI aの化合物である。
特に好ましい化合物は、基GEが、W1がフェニルであ
り、W2がヒドロキシであり、X1がメチルであり、X2がメ
トキシメチレンであるGEであり、 R1が水素又は（C1−C2）アルキルを示し； alkが（C1−C3）アルキレンを示し； R2がNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C3）アルキルを示し、そして R4は（C1−C3）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルア
ミノ−（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合によ
り（C1−C2）アルキル及びヒドロキシ（C1−C2）アルキ
レンから選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C2）アルキル、ジ（C1−C2）アルキルアミノ、ジ（C1
−C2）アルキルアミノ（C1−C2）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキレンであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C2）アルキルを示し、そして R7は（C1−C2）アルキル又はジ（C1−C2）アルキル
アミノ（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの
複素原子を含有する５もしくは６員複素環である 式Ｉ又はI aの化合物である。
り、W2がヒドロキシであり、X1がメチルであり、X2がメ
トキシメチレンであるGEであり、 R1が水素又は（C1−C2）アルキルを示し； alkが（C1−C3）アルキレンを示し； R2がNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C3）アルキルを示し、そして R4は（C1−C3）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルア
ミノ−（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合によ
り（C1−C2）アルキル及びヒドロキシ（C1−C2）アルキ
レンから選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C2）アルキル、ジ（C1−C2）アルキルアミノ、ジ（C1
−C2）アルキルアミノ（C1−C2）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキレンであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C2）アルキルを示し、そして R7は（C1−C2）アルキル又はジ（C1−C2）アルキル
アミノ（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの
複素原子を含有する５もしくは６員複素環である 式Ｉ又はI aの化合物である。
式Ｉにおいて定義される−Ｎ（R1）alkR2基の例は以
下である： 式中： ｍ及びｎ＝１、２、３又は4; ｐ、ｑ及びｔ＝０、１、２、又は３ ｒ及びｓ＝０又は１ −Ｎ（R1）alkR2基の好ましい例は以下である： 本発明の化合物は、従来の方法に従って塩を形成する
ことができる。
下である： 式中： ｍ及びｎ＝１、２、３又は4; ｐ、ｑ及びｔ＝０、１、２、又は３ ｒ及びｓ＝０又は１ −Ｎ（R1）alkR2基の好ましい例は以下である： 本発明の化合物は、従来の方法に従って塩を形成する
ことができる。
特に、基−Ｎ（R1）alkR2がさらにアミン官能基を含
有する式Ｉの化合物は、酸付加塩を形成することができ
る。
有する式Ｉの化合物は、酸付加塩を形成することができ
る。
本発明の化合物の好ましい付加塩は、製薬学的に許容
され得る酸付加塩である。
され得る酸付加塩である。
「製薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語を用
い、生物学的、製造的及び調製的見地から製薬学的慣例
と、及び動物の成長の促進における利用と適合する酸と
の塩を意味する。
い、生物学的、製造的及び調製的見地から製薬学的慣例
と、及び動物の成長の促進における利用と適合する酸と
の塩を意味する。
式Ｉの化合物の代表的な、及び適した酸付加塩には、
有機及び無機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、酢酸、三フッ化酢酸、三塩化酢酸、コハク
酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、パルミチン酸、コリン酸、パモ酸、粘液酸、グ
ルタミン酸、樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタ
ル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、メタンスル
ホン酸、ドデシルスルホン酸（エストール酸）、ベンゼ
ンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸などとの標準的反応により形成される塩が含まれ
る。
有機及び無機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、酢酸、三フッ化酢酸、三塩化酢酸、コハク
酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、パルミチン酸、コリン酸、パモ酸、粘液酸、グ
ルタミン酸、樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタ
ル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、メタンスル
ホン酸、ドデシルスルホン酸（エストール酸）、ベンゼ
ンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸などとの標準的反応により形成される塩が含まれ
る。
本発明の遊離のアミノ又は非−塩化合物の、対応する
付加塩への変換、及び逆、すなわち本発明の化合物の付
加塩の、非−塩又は遊離のアミノ形態への変換は、通常
の技術的熟練の範囲内であり、本発明に含まれる。唯一
の用心は、付加塩を形成する場合は４〜５より低いpHを
有する溶液（オキサゾリン環の開環を避けるため）、及
び塩基を遊離させる場合は８〜９より高いpHを有する溶
液（キラル中心上におけるエピマー化を避けるため）を
避けることである。
付加塩への変換、及び逆、すなわち本発明の化合物の付
加塩の、非−塩又は遊離のアミノ形態への変換は、通常
の技術的熟練の範囲内であり、本発明に含まれる。唯一
の用心は、付加塩を形成する場合は４〜５より低いpHを
有する溶液（オキサゾリン環の開環を避けるため）、及
び塩基を遊離させる場合は８〜９より高いpHを有する溶
液（キラル中心上におけるエピマー化を避けるため）を
避けることである。
例えば、非−塩形態を水生溶媒に溶解し、小モル過剰
の選ばれた酸を加えることにより、式Ｉの化合物を対応
する酸付加−塩に変換することができる。得られる溶液
又は懸濁液を次いで凍結乾燥し、所望の塩を回収する。
凍結乾燥の代わりに、いくつかの場合には、有機溶媒を
用いた抽出、分離された有機相の小体積への濃縮及び非
−溶剤の添加による沈澱によって最終的塩を回収するこ
とができる。
の選ばれた酸を加えることにより、式Ｉの化合物を対応
する酸付加−塩に変換することができる。得られる溶液
又は懸濁液を次いで凍結乾燥し、所望の塩を回収する。
凍結乾燥の代わりに、いくつかの場合には、有機溶媒を
用いた抽出、分離された有機相の小体積への濃縮及び非
−溶剤の添加による沈澱によって最終的塩を回収するこ
とができる。
最終的塩が、非−塩形態が可溶性である有機溶媒に不
溶性である場合、化学量論的量の、又は小モル過剰の選
ばれた酸を加えた後、非−塩形態の有機溶液から濾過す
ることにより塩を回収することができる。
溶性である場合、化学量論的量の、又は小モル過剰の選
ばれた酸を加えた後、非−塩形態の有機溶液から濾過す
ることにより塩を回収することができる。
非−塩形態は、水性溶媒に溶解された対応する酸塩か
ら製造することができ、それを次いで中和して非−塩形
態を遊離させる。次いでこれを例えば有機溶媒を用いた
抽出により回収するか、又は選ばれた酸を加えることに
より他の酸付加塩に変換し、上記の通りに仕上げる。
ら製造することができ、それを次いで中和して非−塩形
態を遊離させる。次いでこれを例えば有機溶媒を用いた
抽出により回収するか、又は選ばれた酸を加えることに
より他の酸付加塩に変換し、上記の通りに仕上げる。
中和に続き、脱塩が必要な場合、通常の脱塩法を用い
ることができる。
ることができる。
例えば孔制御ポリデキストラン樹脂（例えばSephadex
LH20）又はシラン化シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーを簡便に用いることができる。水性溶媒で望ま
しくない塩を溶離させた後、水と極性又は非極性有機溶
媒の混合物の直線勾配又は段階的勾配、例えば50:50か
ら約100％のアセトニトリルまでのアセトニトリル／水
を用いて所望の生成物を溶離させる。
LH20）又はシラン化シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーを簡便に用いることができる。水性溶媒で望ま
しくない塩を溶離させた後、水と極性又は非極性有機溶
媒の混合物の直線勾配又は段階的勾配、例えば50:50か
ら約100％のアセトニトリルまでのアセトニトリル／水
を用いて所望の生成物を溶離させる。
当該技術分野において既知の通り、製薬学的に許容さ
れ得る酸又は製薬学的に許容され得ない酸（non−pharm
aceutically acceptable acids）との塩形成を簡便な
精製法として用いることができる。形成及び単離の後、
塩の形態の式Ｉの化合物を対応する非−塩に、又は製薬
学的に許容され得る塩に変換することができる。
れ得る酸又は製薬学的に許容され得ない酸（non−pharm
aceutically acceptable acids）との塩形成を簡便な
精製法として用いることができる。形成及び単離の後、
塩の形態の式Ｉの化合物を対応する非−塩に、又は製薬
学的に許容され得る塩に変換することができる。
いくつかの場合に、式Ｉの化合物の酸付加塩は水及び
親水性溶媒に、より溶解性であり、化学的安定性が向上
している。水又は親水性溶媒中における活性化合物の優
れた溶解性及び安定性は一般に、薬剤の投与に適した製
薬学的組成物の調製のために当該技術分野において評価
されている。
親水性溶媒に、より溶解性であり、化学的安定性が向上
している。水又は親水性溶媒中における活性化合物の優
れた溶解性及び安定性は一般に、薬剤の投与に適した製
薬学的組成物の調製のために当該技術分野において評価
されている。
しかし、式Ｉの化合物及びその塩の性質の類似性の観
点から、式Ｉの化合物の生物活性を扱う場合に本明細書
で言われることは、製薬学的に許容され得る塩にも当て
はまり、その逆もそうである。
点から、式Ｉの化合物の生物活性を扱う場合に本明細書
で言われることは、製薬学的に許容され得る塩にも当て
はまり、その逆もそうである。
本発明の化合物の製造のための適した方法（下記で
「方法Ａ」と定義）は、 ａ）式III ［式中、基GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を式IV: ［式中、R1、alk及びR2は式Ｉにおける場合と同様であ
る］ の適したセリンアミドと、不活性非プロトン性有機溶媒
中で、縮合剤の存在下において反応させ； ｂ）得られる式III a の化合物のセリン部分を、適した環化反応物を用いて環
化し、セリン−オキサゾリン環化を達成する ことを含む。
「方法Ａ」と定義）は、 ａ）式III ［式中、基GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を式IV: ［式中、R1、alk及びR2は式Ｉにおける場合と同様であ
る］ の適したセリンアミドと、不活性非プロトン性有機溶媒
中で、縮合剤の存在下において反応させ； ｂ）得られる式III a の化合物のセリン部分を、適した環化反応物を用いて環
化し、セリン−オキサゾリン環化を達成する ことを含む。
方法Ａに従うと、最終的化合物のキラリティーは、用
いられるセリンアミド反応物のキラリティーにより決定
され、セリンのキラル中心の立体配置が保持される。か
くして、天然のキラリティーに対応するキラリティーを
有するアミド誘導体を得るためには、Ｌ−セリンアミド
が用いられるべきである。
いられるセリンアミド反応物のキラリティーにより決定
され、セリンのキラル中心の立体配置が保持される。か
くして、天然のキラリティーに対応するキラリティーを
有するアミド誘導体を得るためには、Ｌ−セリンアミド
が用いられるべきである。
方法Ａに従う縮合反応に有用な不活性有機非プロトン
性溶媒は、反応の経路に好ましくない妨害をせず、少な
くとも部分的に抗生物質出発材料を溶解することができ
る溶媒である。
性溶媒は、反応の経路に好ましくない妨害をせず、少な
くとも部分的に抗生物質出発材料を溶解することができ
る溶媒である。
該溶媒の例は、有機アミド類、グリコール類及びポリ
オール類のエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキシ
ド類である。好ましい例は：ジメチルホルムアミド、ジ
メトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ジオキサン及びそれらの混合物であ
る。ジメチルホルムアミド（DMF）を用いるのが好まし
い。
オール類のエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキシ
ド類である。好ましい例は：ジメチルホルムアミド、ジ
メトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ジオキサン及びそれらの混合物であ
る。ジメチルホルムアミド（DMF）を用いるのが好まし
い。
本方法における縮合剤は、有機化合物において、特に
ペプチド合成においてアミド結合を形成するために適し
た縮合剤である。
ペプチド合成においてアミド結合を形成するために適し
た縮合剤である。
縮合剤の代表的な、及び好ましい例は（C1−C4）アル
キル、フェニル又は複素環式ホスホルアジデート類、例
えばジフェニル−ホスホルアジデート（DPPA）、ジエチ
ル−ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）−
ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデー
ト及びフェニルホスホロクロリデート又はベンゾトリア
ゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウ
ムヘキサ−フルオロホスフェート（PyBOP）である。好
ましい縮合剤はDPPAである。
キル、フェニル又は複素環式ホスホルアジデート類、例
えばジフェニル−ホスホルアジデート（DPPA）、ジエチ
ル−ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）−
ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデー
ト及びフェニルホスホロクロリデート又はベンゾトリア
ゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウ
ムヘキサ−フルオロホスフェート（PyBOP）である。好
ましい縮合剤はDPPAである。
縮合剤は一般に小モル過剰で、例えば1.1〜1.5で用い
られ；縮合剤のモル過剰は抗生物質GE2270出発化合物の
1.2倍量であるのが好ましい。
られ；縮合剤のモル過剰は抗生物質GE2270出発化合物の
1.2倍量であるのが好ましい。
本方法に従うと、式IVのセリンアミドは通常小モル過
剰で用いられる。
剰で用いられる。
一般に１〜1.5倍モル過剰が用いられるが、1.2倍モル
過剰が好ましい。
過剰が好ましい。
アミド化を行うために、式IVのセリンアミドが抗生物
質出発材料のカルボキシ官能基と塩を形成できることが
必要である。このために多量のセリンアミドを用いるこ
とが必要であり得るので、そのような場合には、反応混
合物に塩−形成塩基を、抗生物質出発材料に対して少な
くとも等モル量で、好ましくは２〜３倍モル過剰で加え
るのが簡便である。
質出発材料のカルボキシ官能基と塩を形成できることが
必要である。このために多量のセリンアミドを用いるこ
とが必要であり得るので、そのような場合には、反応混
合物に塩−形成塩基を、抗生物質出発材料に対して少な
くとも等モル量で、好ましくは２〜３倍モル過剰で加え
るのが簡便である。
該塩−形成塩基の例は第３有機脂肪族又は脂環式アミ
ン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン（TE
A）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環式塩基、例えば
ピコリンなどである。
ン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン（TE
A）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環式塩基、例えば
ピコリンなどである。
さらに式IVのセリンアミドは反応混合物に、簡便には
対応する酸付加塩として、例えば塩酸塩、三フッ化酢酸
塩として導入することもできる。事実、少なくともいく
つかの場合に、特に塩が対応する遊離のアミンより安定
である場合、塩形成された式IVのセリンアミドを用い、
それを次いで上記の塩基を用いてその場で遊離させるの
が好ましい。この場合、少なくとも２倍モルの割合の、
好ましくは２〜３倍モル過剰の、式IVのセリンアミドを
その塩の形態から遊離させることができる強塩基が用い
られる。この場合にも適した塩基は、上記で例示したも
ののような第３有機脂肪族又は脂環式アミン、好ましく
はTEAである。
対応する酸付加塩として、例えば塩酸塩、三フッ化酢酸
塩として導入することもできる。事実、少なくともいく
つかの場合に、特に塩が対応する遊離のアミンより安定
である場合、塩形成された式IVのセリンアミドを用い、
それを次いで上記の塩基を用いてその場で遊離させるの
が好ましい。この場合、少なくとも２倍モルの割合の、
好ましくは２〜３倍モル過剰の、式IVのセリンアミドを
その塩の形態から遊離させることができる強塩基が用い
られる。この場合にも適した塩基は、上記で例示したも
ののような第３有機脂肪族又は脂環式アミン、好ましく
はTEAである。
反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してか
なり変化する。一般に０℃〜室温で反応を行うのが好ま
しく、約０℃で開始し、反応の間に混合物を室温に到達
させるのが好ましい。
なり変化する。一般に０℃〜室温で反応を行うのが好ま
しく、約０℃で開始し、反応の間に混合物を室温に到達
させるのが好ましい。
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変
化する；一般に縮合は約５〜24時間内に完了する。
化する；一般に縮合は約５〜24時間内に完了する。
一般に、反応経過は当該技術分野において既知の方法
に従ってTLCにより、又は好ましくはHPLCにより監視さ
れる。これらのアッセイの結果に基づき、当該技術分野
における熟練者は反応経過を評価し、反応を停止させて
それ自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始する
時期を決定することができる。例えば反応混合物を、式
IV aの化合物を付加塩として沈澱させるための塩基性水
溶液中に注ぐことができる。塩基性溶液は、その化学的
構造を変性させずに所望の化合物の塩を沈澱させるのに
適したpHを有していなければならない。一般にpHは８〜
10の範囲であり、無機塩基、例えばアルカリもしくはア
ルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの水溶
液を用いて行われる。精製段階は環化反応の後に行うの
が好ましいので、式IV aの化合物は、濾過し、上記の塩
基性溶液を蒸発させた後に粗生成物として得られる。し
かし精製された生成物が望ましい場合、それ自体既知の
分離及び精製法を用いることができ、それは例えば溶媒
を用いた抽出、pH変化による沈澱、非−溶剤の添加によ
る沈澱を含み、カラムクロマトグラフィーによるさらな
る分離及び精製と組み合わされる。
に従ってTLCにより、又は好ましくはHPLCにより監視さ
れる。これらのアッセイの結果に基づき、当該技術分野
における熟練者は反応経過を評価し、反応を停止させて
それ自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始する
時期を決定することができる。例えば反応混合物を、式
IV aの化合物を付加塩として沈澱させるための塩基性水
溶液中に注ぐことができる。塩基性溶液は、その化学的
構造を変性させずに所望の化合物の塩を沈澱させるのに
適したpHを有していなければならない。一般にpHは８〜
10の範囲であり、無機塩基、例えばアルカリもしくはア
ルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの水溶
液を用いて行われる。精製段階は環化反応の後に行うの
が好ましいので、式IV aの化合物は、濾過し、上記の塩
基性溶液を蒸発させた後に粗生成物として得られる。し
かし精製された生成物が望ましい場合、それ自体既知の
分離及び精製法を用いることができ、それは例えば溶媒
を用いた抽出、pH変化による沈澱、非−溶剤の添加によ
る沈澱を含み、カラムクロマトグラフィーによるさらな
る分離及び精製と組み合わされる。
本方法の段階ｂ）、すなわちセリン−オキサゾリン環
化は当該技術分野においてそれ自体既知の方法に従って
行われる。
化は当該技術分野においてそれ自体既知の方法に従って
行われる。
好ましい実施態様に従うと、式III aの化合物をメト
キシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウ
ムヒドロキシド、分子内塩（Burgess試薬）と反応さ
せ、次いで反応混合物を還流してオキサゾリン環化させ
る。
キシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウ
ムヒドロキシド、分子内塩（Burgess試薬）と反応さ
せ、次いで反応混合物を還流してオキサゾリン環化させ
る。
さらに詳細には、得られる式III aの化合物を有機非
プロトン性酸素化溶媒の存在下で過剰の（約3:1〜15:
1）Burgess試薬と反応させ、対応するBurgess試薬のス
ルファモイルエステルを得る。
プロトン性酸素化溶媒の存在下で過剰の（約3:1〜15:
1）Burgess試薬と反応させ、対応するBurgess試薬のス
ルファモイルエステルを得る。
有機非プロトン性酸素化溶媒の例は、飽和直鎖状もし
くは環状エーテル類又はグリコールエーテル類である。
該溶媒の好ましい例はテトラヒドロフラン（THF）、ジ
オキサンである。反応物の溶解性を向上させるために、
場合によりジクロロメタン（CH2Cl2）、クロロホルムな
どの塩素化溶媒を反応混合物に加えることができる。
くは環状エーテル類又はグリコールエーテル類である。
該溶媒の好ましい例はテトラヒドロフラン（THF）、ジ
オキサンである。反応物の溶解性を向上させるために、
場合によりジクロロメタン（CH2Cl2）、クロロホルムな
どの塩素化溶媒を反応混合物に加えることができる。
望ましくない副反応を避けるために、場合により塩基
を反応混合物に加えることができる。適した塩基の例は
第３有機脂肪族又は脂環式アミン類、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン（TEA）、Ｎ−メチルピロリ
ジン又は複素環式塩基、例えばピコリンなどであり;TEA
を用いるのが好ましい。
を反応混合物に加えることができる。適した塩基の例は
第３有機脂肪族又は脂環式アミン類、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン（TEA）、Ｎ−メチルピロリ
ジン又は複素環式塩基、例えばピコリンなどであり;TEA
を用いるのが好ましい。
反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してか
なり変化する。一般に18℃〜30℃、好ましくは室温で反
応を行うのが好ましい。
なり変化する。一般に18℃〜30℃、好ましくは室温で反
応を行うのが好ましい。
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変
化する；一般に反応は約４〜20時間内に完了する。
化する；一般に反応は約４〜20時間内に完了する。
一般に反応経過は当該技術分野において既知の方法に
従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。
従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。
反応の完了後、反応のクエンチングのために第２又は
第３アルコールを反応混合物に加える。該アルコールは
未反応Burgess試薬と反応し、オレフィン性化合物に、
好ましくは低沸点オレフィンに変換されることができな
ければならない。かくして第２又は第３（C3−C5）アル
コール、例えばイソプロパノール、tert−ブタノール、
１−メチル−プロパノール、1,1−ジメチル−プロパノ
ール、1,2−ジメチル−プロパノール、１−エチル−プ
ロパノールを用いるのが適しており；イソプロパノール
を用いるのが好ましい。
第３アルコールを反応混合物に加える。該アルコールは
未反応Burgess試薬と反応し、オレフィン性化合物に、
好ましくは低沸点オレフィンに変換されることができな
ければならない。かくして第２又は第３（C3−C5）アル
コール、例えばイソプロパノール、tert−ブタノール、
１−メチル−プロパノール、1,1−ジメチル−プロパノ
ール、1,2−ジメチル−プロパノール、１−エチル−プ
ロパノールを用いるのが適しており；イソプロパノール
を用いるのが好ましい。
次いで反応混合物を還流してオキサゾリンを環化させ
る。還流の時間及び温度は、主に反応混合物中に存在す
る溶媒に依存して変化する。例えば低沸点溶媒（例えば
アルコール類、塩素化溶媒）が還流の前に除去されれ
ば、高い還流温度が得られる。かくして還流混合物中に
存在する溶媒の種類に依存して、温度は50℃〜80℃で変
化する。一般に還流温度が高い程、時間が短く、従って
還流時間は20〜５時間で変化する。
る。還流の時間及び温度は、主に反応混合物中に存在す
る溶媒に依存して変化する。例えば低沸点溶媒（例えば
アルコール類、塩素化溶媒）が還流の前に除去されれ
ば、高い還流温度が得られる。かくして還流混合物中に
存在する溶媒の種類に依存して、温度は50℃〜80℃で変
化する。一般に還流温度が高い程、時間が短く、従って
還流時間は20〜５時間で変化する。
この場合も、反応経過は当該技術分野において既知の
方法に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視され
る。これらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野
における熟練者は、還流を停止し、それ自体既知の方法
に従って反応塊の仕上げを開始する時期を決定すること
ができ、仕上げの方法は上記の通り溶媒を用いた抽出、
pH変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱などを、
さらなるクロマトグラフィーによる分離及び精製法、例
えばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離剤とし
てジクロロメタン／メタノール混合物を用いたシリカゲ
ル上の）、逆相クロマトグラフィー又は中性酸化アルミ
ニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロ
メタン／メタノール混合物を用いた）と組み合わせて含
む。
方法に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視され
る。これらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野
における熟練者は、還流を停止し、それ自体既知の方法
に従って反応塊の仕上げを開始する時期を決定すること
ができ、仕上げの方法は上記の通り溶媒を用いた抽出、
pH変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱などを、
さらなるクロマトグラフィーによる分離及び精製法、例
えばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離剤とし
てジクロロメタン／メタノール混合物を用いたシリカゲ
ル上の）、逆相クロマトグラフィー又は中性酸化アルミ
ニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロ
メタン／メタノール混合物を用いた）と組み合わせて含
む。
抗生物質GE2270因子A3に対応する、基GEが、W1がフェ
ニルであり、W2がヒドロキシであり、X1がメチルであ
り、X2がメトキシメチレンであるようなGEである式III
の出発材料、及びその製造のための加水分解法は米国特
許第5139778号に開示されている。
ニルであり、W2がヒドロキシであり、X1がメチルであ
り、X2がメトキシメチレンであるようなGEである式III
の出発材料、及びその製造のための加水分解法は米国特
許第5139778号に開示されている。
一般に上記の加水分解条件は、緩衝又は非緩衝酸水溶
液媒体及び極性有機溶媒の混合物の使用を含む。反応温
度は用いられる酸の強度及び濃度などの因子に依存して
変化し、一般に−10℃〜90℃に含まれる。反応時間も温
度、酸の強度及びその濃度などのパラメーターに依存し
て変化し；一般にそれは数分から数時間で変化する。
液媒体及び極性有機溶媒の混合物の使用を含む。反応温
度は用いられる酸の強度及び濃度などの因子に依存して
変化し、一般に−10℃〜90℃に含まれる。反応時間も温
度、酸の強度及びその濃度などのパラメーターに依存し
て変化し；一般にそれは数分から数時間で変化する。
一般に、穏やかな加水分解条件、例えば短い反応時間
及び低温又は低い酸強度もしくは濃度が用いられる場
合、通常、抗生物質GE2270因子A1が得られるが、より強
い加水分解条件は抗生物質GE2270因子A2にを与える。抗
生物質GE2270因子A3を得るためには、さらに激しい加水
分解条件が必要である。希アルカリを用いた塩基性加水
分解により因子A2を因子A3に変換することもできる。
及び低温又は低い酸強度もしくは濃度が用いられる場
合、通常、抗生物質GE2270因子A1が得られるが、より強
い加水分解条件は抗生物質GE2270因子A2にを与える。抗
生物質GE2270因子A3を得るためには、さらに激しい加水
分解条件が必要である。希アルカリを用いた塩基性加水
分解により因子A2を因子A3に変換することもできる。
上記の方法に従うが、GE2270因子Ａの代わりにGE2270
因子B2、C2、C1又はアミチアマイシン因子Ａから出発す
ることにより、式IIIのそれぞれの出発材料が得られ
る。
因子B2、C2、C1又はアミチアマイシン因子Ａから出発す
ることにより、式IIIのそれぞれの出発材料が得られ
る。
式IVのセリンアミドは、E.Gross and J.Meienhofer
“The Peptides",Vol.3,Academic Press,New York,1
981及びM.Bodanszky and A.Bodanszky“The Practic
e of Peptide Synthesis,Springer−Verlag,Berlin
Heidelberg,1984などの複数の参照文献に記載されて
いるそれ自体既知のペプチド合成の方法に従って製造さ
れる。
“The Peptides",Vol.3,Academic Press,New York,1
981及びM.Bodanszky and A.Bodanszky“The Practic
e of Peptide Synthesis,Springer−Verlag,Berlin
Heidelberg,1984などの複数の参照文献に記載されて
いるそれ自体既知のペプチド合成の方法に従って製造さ
れる。
一般的方法として、Ｎ−保護セリンを式IV a
［式中、R1、alk及びR2は式Ｉにおいて定義された通り
である］ の所望のアミンと反応させる。上記の通り、天然のキラ
リティーに対応するキラリティーを有する式Ｉのアミド
誘導体が望まれる場合、Ｌ−セリンアミドが用いられる
べきである；従って式IV aのアミンをＮ−保護Ｌ−セリ
ンと反応させるべきである。
である］ の所望のアミンと反応させる。上記の通り、天然のキラ
リティーに対応するキラリティーを有する式Ｉのアミド
誘導体が望まれる場合、Ｌ−セリンアミドが用いられる
べきである；従って式IV aのアミンをＮ−保護Ｌ−セリ
ンと反応させるべきである。
当該技術分野において既知の通り、アミド化反応は縮
合剤（例えばジフェニルホスホルアジデート、DPPAなど
のホスホルアジデート）の存在下で行うことができ、あ
るいはＮ−保護アミノ酸を活性化エステル（例えばペン
タフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又
は１−ヒドロキシベンゾチアゾールエステル）の形態で
反応させることができる。
合剤（例えばジフェニルホスホルアジデート、DPPAなど
のホスホルアジデート）の存在下で行うことができ、あ
るいはＮ−保護アミノ酸を活性化エステル（例えばペン
タフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又
は１−ヒドロキシベンゾチアゾールエステル）の形態で
反応させることができる。
上記の方法で用いられる保護基はペプチド合成で一般
に用いられる保護基である。セリンのＮ−保護は、酸又
は中性加水分解条件下で容易に除去できる保護基、例え
ばｔ−ブトキシカルボニル（BOC）又はベンジルオキシ
カルボニル（cbz）を用いて行うのが好ましい。
に用いられる保護基である。セリンのＮ−保護は、酸又
は中性加水分解条件下で容易に除去できる保護基、例え
ばｔ−ブトキシカルボニル（BOC）又はベンジルオキシ
カルボニル（cbz）を用いて行うのが好ましい。
セリンアミドのＮ−脱保護はGE2270出発材料とのアミ
ド化反応の直前に初めて行い、望ましくない副生成物の
形成を避けるのが好ましい。
ド化反応の直前に初めて行い、望ましくない副生成物の
形成を避けるのが好ましい。
一般式IV aのアミンは商業的に入手可能な化合物であ
るか、又は“Comprehensive Organic Synthesis,vol.
8,1991,Pergamon Press"などの複数の参照文献に記載
のそれ自体既知の方法に従って製造される。
るか、又は“Comprehensive Organic Synthesis,vol.
8,1991,Pergamon Press"などの複数の参照文献に記載
のそれ自体既知の方法に従って製造される。
本発明の化合物の製造のための別の方法（下記で「方
法Ｂ」と定義）は式Ｖ ［式中、基GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を上記で定義された式IVのセリンアミドと、プ
ロトン性有機溶媒中で反応させることである。
法Ｂ」と定義）は式Ｖ ［式中、基GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を上記で定義された式IVのセリンアミドと、プ
ロトン性有機溶媒中で反応させることである。
この場合も、最終的化合物のキラリティーは用いられ
るセリンアミド反応物のキラリティーにより決定され、
セリンのキラル中心の立体配置が保持される。
るセリンアミド反応物のキラリティーにより決定され、
セリンのキラル中心の立体配置が保持される。
好ましいプロトン性有機溶媒は、反応の経路に好まし
くない妨害をせず、少なくとも部分的に抗生物質出発材
料を溶解することができる溶媒である。そのような溶媒
の好ましい例は（C1−C4）アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノー
ル、ブタノール、イソ−ブタノール及びそれらの混合物
である。
くない妨害をせず、少なくとも部分的に抗生物質出発材
料を溶解することができる溶媒である。そのような溶媒
の好ましい例は（C1−C4）アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノー
ル、ブタノール、イソ−ブタノール及びそれらの混合物
である。
GE2270出発材料の溶解性を向上させるために少量の非
プロトン性有機溶媒も加えるのが好ましく；この場合好
ましい溶媒は塩素化溶媒であり、ジクロロメタンが特に
好ましい。
プロトン性有機溶媒も加えるのが好ましく；この場合好
ましい溶媒は塩素化溶媒であり、ジクロロメタンが特に
好ましい。
さらに、式IVのセリンアミドは酸付加塩の形態で用い
られるのが好ましいので、前記で定義された塩基を反応
混合物に加えるのが好ましい。塩基の合計量はセリンア
ミドの塩形成されたアミン性基の数に依存し；原則的に
「ｎ」が塩形成されたアミン性基の当量数の場合、「ｎ
−１」当量の塩基を加える。
られるのが好ましいので、前記で定義された塩基を反応
混合物に加えるのが好ましい。塩基の合計量はセリンア
ミドの塩形成されたアミン性基の数に依存し；原則的に
「ｎ」が塩形成されたアミン性基の当量数の場合、「ｎ
−１」当量の塩基を加える。
該塩基の例は、上記の通り第３有機脂肪族又は脂環式
アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
（TEA）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環式塩基、例
えばピコリンなどであり、好ましいのはTEAである。
アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
（TEA）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環式塩基、例
えばピコリンなどであり、好ましいのはTEAである。
反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してか
なり変化する。一般に15℃〜30℃、簡便には室温で反応
を行うのが好ましい。
なり変化する。一般に15℃〜30℃、簡便には室温で反応
を行うのが好ましい。
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変
化し；一般に縮合は約20〜40時間内に完了する。
化し；一般に縮合は約20〜40時間内に完了する。
一般に反応の経過は当該技術分野において既知の方法
に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。こ
れらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野におけ
る熟練者は反応の経過を評価し、反応を停止させてそれ
自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始する時期
を決定することができ、仕上げの方法は上記の通り、溶
媒を用いた抽出、pHの変化による沈澱、非−溶剤の添加
による沈澱などを含み、さらなるクロマトグラフィー分
離及び精製法、例えばフラッシュクロマトグラフィー
（例えば溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合
物を用いるシリカゲル上の）、逆相クロマトグラフィー
又は中性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を用い
る）と組み合わされる。
に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。こ
れらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野におけ
る熟練者は反応の経過を評価し、反応を停止させてそれ
自体既知の方法に従って反応塊の仕上げを開始する時期
を決定することができ、仕上げの方法は上記の通り、溶
媒を用いた抽出、pHの変化による沈澱、非−溶剤の添加
による沈澱などを含み、さらなるクロマトグラフィー分
離及び精製法、例えばフラッシュクロマトグラフィー
（例えば溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合
物を用いるシリカゲル上の）、逆相クロマトグラフィー
又は中性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を用い
る）と組み合わされる。
式Ｖの出発材料の製造のための適した方法はヨーロッ
パ特許出願番号565567に記載された通りであり、その記
載事項は引用することにより本明細書の内容となる。抗
生物質GE2270因子A2（上記で引用したUS 5139778に記
載の通りに製造される）、又は対応するGE2270因子B2、
C2、C2もしくはアミチアマイシン因子Ａの誘導体を有機
プロトン性溶媒、好ましくは（C1−C4）アルコール、特
に好ましくはメタノール中でアンモニアと反応させる。
約２〜４日後、好ましくは３日後、溶液を蒸発させ、残
留物を上記のそれ自体既知の方法に従って仕上げ、かく
して式： のそれぞれのアミド誘導体を得る。
パ特許出願番号565567に記載された通りであり、その記
載事項は引用することにより本明細書の内容となる。抗
生物質GE2270因子A2（上記で引用したUS 5139778に記
載の通りに製造される）、又は対応するGE2270因子B2、
C2、C2もしくはアミチアマイシン因子Ａの誘導体を有機
プロトン性溶媒、好ましくは（C1−C4）アルコール、特
に好ましくはメタノール中でアンモニアと反応させる。
約２〜４日後、好ましくは３日後、溶液を蒸発させ、残
留物を上記のそれ自体既知の方法に従って仕上げ、かく
して式： のそれぞれのアミド誘導体を得る。
得られる化合物を今度は有機非プロトン性溶媒中でBu
rgess試薬の溶液と反応させる。適した溶媒は環状もし
くはグリコールエーテル、例えばTHF又はジオキサン、
あるいは塩素化溶媒、例えばジクロロメタン（CH2Cl
に）又はクロロホルム、あるいはそれらの混合物であ
り;THF/CH2Cl2の混合物を用いるのが好ましい。
rgess試薬の溶液と反応させる。適した溶媒は環状もし
くはグリコールエーテル、例えばTHF又はジオキサン、
あるいは塩素化溶媒、例えばジクロロメタン（CH2Cl
に）又はクロロホルム、あるいはそれらの混合物であ
り;THF/CH2Cl2の混合物を用いるのが好ましい。
さらに前記の通り、場合により塩基を反応混合物に加
えることができる；トリエチルアミンを用いるのが好ま
しい。
えることができる；トリエチルアミンを用いるのが好ま
しい。
場合により12〜20時間後、好ましくは16時間後にさら
にBurgess試薬を反応混合物に加えることができる。
にBurgess試薬を反応混合物に加えることができる。
反応温度は、他の反応パラメーターに依存して、18℃
〜30℃で変化させることができ、室温が好ましい。
〜30℃で変化させることができ、室温が好ましい。
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変
化し；一般に反応はBurgess試薬の最後の添加の約12〜3
6時間後に完了する。
化し；一般に反応はBurgess試薬の最後の添加の約12〜3
6時間後に完了する。
一般に反応の経過は当該技術分野において既知の方法
に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。こ
れらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野におけ
る熟練者は、反応を停止させてそれ自体既知の方法に従
って反応塊の仕上げを開始する時期を決定することがで
き、仕上げの方法は上記の通り、溶媒を用いた抽出、pH
の変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱などを含
み、さらなるクロマトグラフィー分離及び精製法、例え
ばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離剤として
ジクロロメタン／メタノール混合物を用いるシリカゲル
上の）と組み合わされる。
に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。こ
れらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野におけ
る熟練者は、反応を停止させてそれ自体既知の方法に従
って反応塊の仕上げを開始する時期を決定することがで
き、仕上げの方法は上記の通り、溶媒を用いた抽出、pH
の変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱などを含
み、さらなるクロマトグラフィー分離及び精製法、例え
ばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離剤として
ジクロロメタン／メタノール混合物を用いるシリカゲル
上の）と組み合わされる。
かくして対応する式
のニトリル誘導体が得られ、それを次いでエタノール
に、好ましくは塩素化補助溶媒（例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム）の存在下において溶解し、溶液を約
０℃において冷却する；次いで乾燥HClを溶液を通して
４〜８時間、好ましくは６時間泡立たせる。
に、好ましくは塩素化補助溶媒（例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム）の存在下において溶解し、溶液を約
０℃において冷却する；次いで乾燥HClを溶液を通して
４〜８時間、好ましくは６時間泡立たせる。
反応混合物を好ましくは約４℃において10〜18時間放
置し、次いで過剰のHClの中和のために緩衝塩基性溶液
中に注ぐ;10より低いpHを有するそのような溶液は一般
にリン酸塩又は炭酸塩緩衝液、好ましくは炭酸塩緩衝液
であり、炭酸ナトリウムの飽和水溶液が特に好ましい。
置し、次いで過剰のHClの中和のために緩衝塩基性溶液
中に注ぐ;10より低いpHを有するそのような溶液は一般
にリン酸塩又は炭酸塩緩衝液、好ましくは炭酸塩緩衝液
であり、炭酸ナトリウムの飽和水溶液が特に好ましい。
沈澱する固体を上記のそれ自体既知の方法に従って仕
上げ、かくして式Ｖの所望の出発材料を得る。
上げ、かくして式Ｖの所望の出発材料を得る。
本発明の化合物の製造のためのさらに別の方法（下記
で「方法Ｃ」と定義）は、式VI ［式中、GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を一般式IV a: ［式中、R1、alk及びR2は式Ｉにおいて定義された通り
である］ のアミンと、不活性有機溶媒及び縮合剤の存在下で反応
させることである。
で「方法Ｃ」と定義）は、式VI ［式中、GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を一般式IV a: ［式中、R1、alk及びR2は式Ｉにおいて定義された通り
である］ のアミンと、不活性有機溶媒及び縮合剤の存在下で反応
させることである。
有用な不活性有機溶媒は方法Ａに関して定義された通
りである。
りである。
縮合剤の種類及び量も方法Ａの縮合反応に関して定義
したものである。
したものである。
式VIの出発材料はその塩形成された形態で、好ましく
はアルカリ金属塩として用いられるのが好ましく、ナト
リウム塩が特に好ましい。かくして化合物をその塩から
遊離させるために、強酸を反応混合物に加えるのが簡便
であり；一般に２倍過剰の当量の酸を加えるのが好まし
い。強酸の例はハロゲン化水素酸又は硫酸であり；塩酸
が好ましい。
はアルカリ金属塩として用いられるのが好ましく、ナト
リウム塩が特に好ましい。かくして化合物をその塩から
遊離させるために、強酸を反応混合物に加えるのが簡便
であり；一般に２倍過剰の当量の酸を加えるのが好まし
い。強酸の例はハロゲン化水素酸又は硫酸であり；塩酸
が好ましい。
上記の通り、塩−形成塩基を反応混合物に加えるのが
好ましく；そのような塩基の種類及び量は上記で限定し
たパラメーター（すなわち反応アミンの量及び塩形成さ
れたアミンの利用）、ならびに上記の強酸の存在に依存
して変化し；該酸が存在する場合、酸の当量当たりに少
なくとも当量の塩基をさらに反応混合物に加える。
好ましく；そのような塩基の種類及び量は上記で限定し
たパラメーター（すなわち反応アミンの量及び塩形成さ
れたアミンの利用）、ならびに上記の強酸の存在に依存
して変化し；該酸が存在する場合、酸の当量当たりに少
なくとも当量の塩基をさらに反応混合物に加える。
反応温度は特定の出発材料及び反応条件に依存してか
なり変化する。一般に15℃〜30℃の温度、簡便には室温
で反応を行うのが好ましい。
なり変化する。一般に15℃〜30℃の温度、簡便には室温
で反応を行うのが好ましい。
反応時間も他の反応パラメーターに依存してかなり変
化する。一般に縮合反応は約10〜16時間内に完了する。
化する。一般に縮合反応は約10〜16時間内に完了する。
一般に反応の経過は当該技術分野において既知の方法
に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。こ
れらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野におけ
る熟練者は反応を評価し、反応を停止してそれ自体既知
の方法に従って反応塊の仕上げを開始する時期を決定す
ることができ、仕上げの方法は上記の通り溶媒を用いた
抽出、pH変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱な
どを、さらなるクロマトグラフィーによる分離及び精製
法、例えばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を用いたシ
リカゲル上の）、逆相クロマトグラフィー又は中性酸化
アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール混合物を用いた）と組み合わ
せて含む。
に従ってTLC又は好ましくはHPLCにより監視される。こ
れらのアッセイの結果に基づいて、当該技術分野におけ
る熟練者は反応を評価し、反応を停止してそれ自体既知
の方法に従って反応塊の仕上げを開始する時期を決定す
ることができ、仕上げの方法は上記の通り溶媒を用いた
抽出、pH変化による沈澱、非−溶剤の添加による沈澱な
どを、さらなるクロマトグラフィーによる分離及び精製
法、例えばフラッシュクロマトグラフィー（例えば溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を用いたシ
リカゲル上の）、逆相クロマトグラフィー又は中性酸化
アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール混合物を用いた）と組み合わ
せて含む。
式VIの出発材料の製造のための適した方法は、好まし
くは塩素化補助溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム）の存在下でエタノール中の一般式Ｖの出発材料の
溶液をＬ−セリン（C1−C4）アルキルエステル塩、好ま
しくはメチルエステル塩酸塩と反応させることである。
反応温度は15℃〜30℃で変化し、大体室温が好ましく、
反応時間は３〜５日、好ましくは約４日である。
くは塩素化補助溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム）の存在下でエタノール中の一般式Ｖの出発材料の
溶液をＬ−セリン（C1−C4）アルキルエステル塩、好ま
しくはメチルエステル塩酸塩と反応させることである。
反応温度は15℃〜30℃で変化し、大体室温が好ましく、
反応時間は３〜５日、好ましくは約４日である。
次いで反応混合物をそれ自体既知の方法に従って仕上
げ、得られる固体を既知のクロマトグラフィー法を用い
て、好ましくはシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製し、かくして式： ［式中、Ｚは（C1−C4）アルキルを示す］ の化合物を得る。
げ、得られる固体を既知のクロマトグラフィー法を用い
て、好ましくはシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製し、かくして式： ［式中、Ｚは（C1−C4）アルキルを示す］ の化合物を得る。
次いで上記の化合物を不活性有機溶媒（例えばアルキ
ルアミド類、アルキルニトリル類、飽和直鎖状もしくは
環状エーテル類、グルコールエーテル類、ホスホルアミ
ド類、塩素化溶媒又はそれらの混合物；好ましくはジオ
キサン）に溶解し、強塩基、例えばアルカリもしくはア
ルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム
を用いて加水分解し、対応するカルボン酸ナトリウム塩
を得、それをそれ自体既知の方法に従って、例えば非−
溶剤、好ましくはエチルエーテルの添加により回収する
ことができる。
ルアミド類、アルキルニトリル類、飽和直鎖状もしくは
環状エーテル類、グルコールエーテル類、ホスホルアミ
ド類、塩素化溶媒又はそれらの混合物；好ましくはジオ
キサン）に溶解し、強塩基、例えばアルカリもしくはア
ルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム
を用いて加水分解し、対応するカルボン酸ナトリウム塩
を得、それをそれ自体既知の方法に従って、例えば非−
溶剤、好ましくはエチルエーテルの添加により回収する
ことができる。
塩基性加水分解は通常、オキサゾリン環上のキラル中
心のエピマー化を生ずるので、そのようにして得られる
出発材料は一般に２つのエピマーの混合物である。この
混合物は分離されることができ、又はアミンとの縮合反
応にそのまま用い、かくして本発明の化合物のエビマー
混合物を得ることができる。
心のエピマー化を生ずるので、そのようにして得られる
出発材料は一般に２つのエピマーの混合物である。この
混合物は分離されることができ、又はアミンとの縮合反
応にそのまま用い、かくして本発明の化合物のエビマー
混合物を得ることができる。
必要ならエピマー混合物をそれ自体既知の方法に従っ
て、例えば逆相クロマトグラフィー、中性又は塩基性酸
化アルミニウム上のクロマトグラフィー、あるいはキラ
ル相上のHPLCにより分離することができる（縮合反応の
前又は後に）。
て、例えば逆相クロマトグラフィー、中性又は塩基性酸
化アルミニウム上のクロマトグラフィー、あるいはキラ
ル相上のHPLCにより分離することができる（縮合反応の
前又は後に）。
以下の表はいくつかの代表的な本発明の化合物の構造
式を挙げており、それに関して抗微生物活性及び製造法
を明細書の下記において示す。すべての化合物のコア分
子、すなわち基GEは抗生物質GE2270因子Ａに対応する。
Ｓエナンチオマーに対応する化合物4s、10s、19s及び21
sを除くすべての化合物はエナンチオマー混合物（Ｒ、
Ｓエナンチオマー）を意味する。
式を挙げており、それに関して抗微生物活性及び製造法
を明細書の下記において示す。すべての化合物のコア分
子、すなわち基GEは抗生物質GE2270因子Ａに対応する。
Ｓエナンチオマーに対応する化合物4s、10s、19s及び21
sを除くすべての化合物はエナンチオマー混合物（Ｒ、
Ｓエナンチオマー）を意味する。
本発明の化合物の抗微生物活性を試験管内における１
系列の標準的試験により示すことができる。
系列の標準的試験により示すことができる。
最小発育阻止濃度（MIC）を0.01％（w/v）のウシ血清
アルブミン（BSA）の存在下でミクロブロス希釈法（mic
robroth dilution methodology）により決定した。BS
Aは、B.Goldstein et al.,Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy,37（1993）、741−745にも開示され
ている通り、本発明の化合物がミクロタイターウェルの
プラスチック表面に付着する可能性を避けるために希釈
液に加えられる。
アルブミン（BSA）の存在下でミクロブロス希釈法（mic
robroth dilution methodology）により決定した。BS
Aは、B.Goldstein et al.,Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy,37（1993）、741−745にも開示され
ている通り、本発明の化合物がミクロタイターウェルの
プラスチック表面に付着する可能性を避けるために希釈
液に加えられる。
接種材料は、プロピオニバクテリウム・アクネス（Pr
opioni bacterium acnes）及びバクテロイデス・フラ
ギリス（Bacteroides fragilis）（105CFU/ml）の場合
を除いて104CFU/mlであった。
opioni bacterium acnes）及びバクテロイデス・フラ
ギリス（Bacteroides fragilis）（105CFU/ml）の場合
を除いて104CFU/mlであった。
MICはヘモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus
influenzae）、P.アクネス、B.フラギリス（48時間）
の場合を除いて18〜24時間後に読み取った。
influenzae）、P.アクネス、B.フラギリス（48時間）
の場合を除いて18〜24時間後に読み取った。
すべての微生物を37℃で;H.インフルエンザエは５％C
O2雰囲気下で、嫌気性生物はN2−CO2−H2（80:10:10）
混合物中で；他の生物は空気中でインキュベートした。
O2雰囲気下で、嫌気性生物はN2−CO2−H2（80:10:10）
混合物中で；他の生物は空気中でインキュベートした。
増殖培地は：ステフィロコックス及びエンテロコック
ス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）の場合は
Oxoid Iso−Sensitestブロス；ストレプトコックスの
場合はDifco Todd Hewittブロス;H.インフルエンザエ
の場合はDifco脳心臓浸出液ブロス＋１％Difco Supple
ment C;嫌気性生物の場合はDifco Wilkins−Chalgren
ブロスであった。
ス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）の場合は
Oxoid Iso−Sensitestブロス；ストレプトコックスの
場合はDifco Todd Hewittブロス;H.インフルエンザエ
の場合はDifco脳心臓浸出液ブロス＋１％Difco Supple
ment C;嫌気性生物の場合はDifco Wilkins−Chalgren
ブロスであった。
いくつかの微生物に関するMICを表Ｉにおいて下記に
報告する。
報告する。
それらの性質を見ると、本発明の化合物は人間及び動
物の処置のための薬剤の製造において活性成分として用
いることができる。
物の処置のための薬剤の製造において活性成分として用
いることができる。
特に式Ｉの抗生物質GE2270のアミド誘導体は、主にグ
ラム陽性バクテリアに対して活性な抗微生物剤である。
ラム陽性バクテリアに対して活性な抗微生物剤である。
かくして本発明の抗生物質の主な治療的指示は、それ
に感受性の微生物の存在に関連する感染症の処置にあ
る。
に感受性の微生物の存在に関連する感染症の処置にあ
る。
「処置」という用語は予防、治療及び治癒も含むこと
が意図されている。
が意図されている。
この処置を受ける患者は、霊長類、特に人間、及び他
の哺乳類、例えば馬、牛、豚、羊、家禽及び一般にペッ
トを含む、必要にあるいずれの動物でもある。
の哺乳類、例えば馬、牛、豚、羊、家禽及び一般にペッ
トを含む、必要にあるいずれの動物でもある。
本発明の化合物はそのままで、又は製薬学的に許容さ
れ得る担体との混合物として投与することができ、ある
いは他の抗微生物剤と関連させて投与することもでき
る。かくして関連治療（conjunctive therapy）は、最
初に投与された活性化合物の治療効果が、続く活性化合
物が投与される時に完全に消失していないような方法で
活性化合物を連続的に、同時に、又は別々に投与するこ
とを含む。
れ得る担体との混合物として投与することができ、ある
いは他の抗微生物剤と関連させて投与することもでき
る。かくして関連治療（conjunctive therapy）は、最
初に投与された活性化合物の治療効果が、続く活性化合
物が投与される時に完全に消失していないような方法で
活性化合物を連続的に、同時に、又は別々に投与するこ
とを含む。
活性成分の投薬量は、患者の種類、年令及び状態、投
与のために選ばれた特定の活性成分及び調剤、投与スケ
ジュールなどを含む多くの因子に依存する。
与のために選ばれた特定の活性成分及び調剤、投与スケ
ジュールなどを含む多くの因子に依存する。
患者から単離される微生物の感受性を決定するための
試験も適した投薬量を選ぶための有用な指示を与えるこ
とができる。
試験も適した投薬量を選ぶための有用な指示を与えるこ
とができる。
一般に１単位投薬形態当たりに有効抗微生物投薬量が
用いられる。
用いられる。
一般にこれらの投薬形態を例えば１日２〜６回繰り返
して適用するのが好ましい。有効投薬量は一般に１日に
体重1kg当たり0.5〜50mgの範囲内であることができる。
して適用するのが好ましい。有効投薬量は一般に１日に
体重1kg当たり0.5〜50mgの範囲内であることができる。
いずれにしろ処方する医師が、与えられた状況下で与
えられた患者に関する最適投薬量を決定することができ
るであろう。
えられた患者に関する最適投薬量を決定することができ
るであろう。
本発明の化合物は、当該技術分野においてそれ自体既
知の方法に従って、液体ビヒクルを含有する非経口的投
与に適した調剤に調製されることができる。本発明の化
合物の注射可能な投薬形態の調製に適したビヒクルの例
は、水、水性ビヒクル（例えばエチルアルコール、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコールなど）及び
非−水性ビヒクル（例えばコーン油、綿実油、落花生油
及びごま油などの「固定油（fixed oil）」である。場
合により注射可能な調剤はさらに界面活性剤（例えばポ
リオキシエチレンソルビタンモノ−オレート又はポリエ
トキシル化ヒマシ油）、溶液の安定化のための緩衝液
（例えばクエン酸塩、酢酸塩及びリン酸塩）、ならびに
／又は酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水
素ナトリウム）を含むことができる。
知の方法に従って、液体ビヒクルを含有する非経口的投
与に適した調剤に調製されることができる。本発明の化
合物の注射可能な投薬形態の調製に適したビヒクルの例
は、水、水性ビヒクル（例えばエチルアルコール、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコールなど）及び
非−水性ビヒクル（例えばコーン油、綿実油、落花生油
及びごま油などの「固定油（fixed oil）」である。場
合により注射可能な調剤はさらに界面活性剤（例えばポ
リオキシエチレンソルビタンモノ−オレート又はポリエ
トキシル化ヒマシ油）、溶液の安定化のための緩衝液
（例えばクエン酸塩、酢酸塩及びリン酸塩）、ならびに
／又は酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水
素ナトリウム）を含むことができる。
例えば非経口的投与のための典型的調剤は、最終的調
剤の1ml当たりに５〜50mgの本発明の化合物を含有する
ことができる。化合物は一般に注射用の水中で、場合に
より10〜20％の界面活性剤と混合されて調製され、界面
活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体又はポリオキシ
エチレン水素化ヒマシ油誘導体であることができ；場合
により調剤はさらに10〜20％の可溶化剤、例えばプロピ
レングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、tert−ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバメー
ト、1,2−、1,3−又は1,4−ブタンジオール、オレイン
酸エチル、テトラヒドロフルフリル−ポリエチレン−グ
リコール200、ジメチルイソソルビド、ベンジルアルコ
ールなどを含むことができる。好ましい可溶化剤はポリ
ピレングリコールである。
剤の1ml当たりに５〜50mgの本発明の化合物を含有する
ことができる。化合物は一般に注射用の水中で、場合に
より10〜20％の界面活性剤と混合されて調製され、界面
活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体又はポリオキシ
エチレン水素化ヒマシ油誘導体であることができ；場合
により調剤はさらに10〜20％の可溶化剤、例えばプロピ
レングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、tert−ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバメー
ト、1,2−、1,3−又は1,4−ブタンジオール、オレイン
酸エチル、テトラヒドロフルフリル−ポリエチレン−グ
リコール200、ジメチルイソソルビド、ベンジルアルコ
ールなどを含むことができる。好ましい可溶化剤はポリ
ピレングリコールである。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは商業
的に入手可能であり、そのいくつかは「Tween」の商品
名で販売されている。それらは「ポリソルベート」とい
う非−独占的名称でも既知である。それらの例はポリソ
ルベート20、21、40、60、61、65、80、81及び85であ
る。本発明の調剤で用いるのに好ましいのはポリソルベ
ート80（ソルビタンモノ−９−オクタデセノエート、ポ
リ（オキシ−1,2−エタンジイル）誘導体）である。
的に入手可能であり、そのいくつかは「Tween」の商品
名で販売されている。それらは「ポリソルベート」とい
う非−独占的名称でも既知である。それらの例はポリソ
ルベート20、21、40、60、61、65、80、81及び85であ
る。本発明の調剤で用いるのに好ましいのはポリソルベ
ート80（ソルビタンモノ−９−オクタデセノエート、ポ
リ（オキシ−1,2−エタンジイル）誘導体）である。
ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン
水素化ヒマシ油も商業的に入手可能である。そのいくつ
かは「Cremophor」の商品名で販売されている。そのよ
うな化合物の例は、Cremophor EL（ポリエトキシル化
ヒマシ油）、Cremophor RH40（ポリエトキシル化水素
化ヒマシ油）、Cremophor RH 60（PEG 60水素化ヒマ
シ油）又はEmulphor EL−719（ポリオキシエチル化植
物油）として既知のものである。
水素化ヒマシ油も商業的に入手可能である。そのいくつ
かは「Cremophor」の商品名で販売されている。そのよ
うな化合物の例は、Cremophor EL（ポリエトキシル化
ヒマシ油）、Cremophor RH40（ポリエトキシル化水素
化ヒマシ油）、Cremophor RH 60（PEG 60水素化ヒマ
シ油）又はEmulphor EL−719（ポリオキシエチル化植
物油）として既知のものである。
必要なら、調剤のpHを適した緩衝剤を用いて調節する
ことができ；簡便にはTRIS（すなわちトリヒドロキシメ
チルアミノメタン）、リン酸塩又は酢酸塩緩衝液を用い
ることができる。
ことができ；簡便にはTRIS（すなわちトリヒドロキシメ
チルアミノメタン）、リン酸塩又は酢酸塩緩衝液を用い
ることができる。
非経口的投与のための特に好ましい調剤は、賦形剤を
含まずに蒸留水に溶解された塩形成された形態の本発明
の化合物を含有する調剤である。
含まずに蒸留水に溶解された塩形成された形態の本発明
の化合物を含有する調剤である。
そのような調剤の例は以下である。
化合物4s 50mg
注射用水 1ml
酢酸を用いてpH5
生成物の溶解を助けるためにpHを約５の容量に設定す
るが、分子のオキサゾリン環に起こり得る加水分解が生
じ得るので4.5より低い値とならないように注意しなけ
ればならない。
るが、分子のオキサゾリン環に起こり得る加水分解が生
じ得るので4.5より低い値とならないように注意しなけ
ればならない。
非経口的投与のための適した賦形剤と混合された本発
明の化合物の調剤の例は以下である： Ａ）化合物4s 100mg プロピレングリコール 1ml 注射用水 5mlとするのに十分な量 リン酸塩緩衝液pH8〜8.5 Ｂ）化合物4s 50mg Cremophor RH 40 1g 注射用水 10mlとするのに十分な量 リン酸塩緩衝液pH8〜8.5 さらに別の製薬学的調剤は、無損傷の、又は損傷され
た皮膚又は粘膜への局所的適用のために適した調剤によ
り代表される。そのような調剤の例は粉末、軟膏、クリ
ーム及びローションである。これらの調剤における賦形
剤は通常の製薬学的に許容され得るビヒクル、例えば油
脂性軟膏基剤（例えばセチルエステルワックス、オレイ
ン酸、オリーブ油、パラフィン、鯨ろう、澱粉グリセラ
イト）；吸水性軟膏基剤（例えば無水ラノリン、親水性
ワセリン）、乳剤性軟膏基剤（例えばセチルアルコー
ル、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ステアリ
ン酸）、水溶性軟膏基剤（例えばグリコールエーテルな
らびに、ポリエチレングリコール類、ポリ（オキシ−1,
2−エタンジイル）−アルファ−ヒドロ−オメガ−ヒド
ロキシ−オクタデカノエート、ポリソルベート及びポリ
エチレングリコールモノステアレートを含むその誘導
体）である。
明の化合物の調剤の例は以下である： Ａ）化合物4s 100mg プロピレングリコール 1ml 注射用水 5mlとするのに十分な量 リン酸塩緩衝液pH8〜8.5 Ｂ）化合物4s 50mg Cremophor RH 40 1g 注射用水 10mlとするのに十分な量 リン酸塩緩衝液pH8〜8.5 さらに別の製薬学的調剤は、無損傷の、又は損傷され
た皮膚又は粘膜への局所的適用のために適した調剤によ
り代表される。そのような調剤の例は粉末、軟膏、クリ
ーム及びローションである。これらの調剤における賦形
剤は通常の製薬学的に許容され得るビヒクル、例えば油
脂性軟膏基剤（例えばセチルエステルワックス、オレイ
ン酸、オリーブ油、パラフィン、鯨ろう、澱粉グリセラ
イト）；吸水性軟膏基剤（例えば無水ラノリン、親水性
ワセリン）、乳剤性軟膏基剤（例えばセチルアルコー
ル、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ステアリ
ン酸）、水溶性軟膏基剤（例えばグリコールエーテルな
らびに、ポリエチレングリコール類、ポリ（オキシ−1,
2−エタンジイル）−アルファ−ヒドロ−オメガ−ヒド
ロキシ−オクタデカノエート、ポリソルベート及びポリ
エチレングリコールモノステアレートを含むその誘導
体）である。
これらの調剤は他の既知の賦形剤、例えば防腐剤を含
有することができ、当該技術分野において既知の通り
に、及びRemington's Pharmaceutical Sciences,Seve
nteenth edition,1985,Mack Publishing Co.などの
参照ハンドブックに報告されている通りにして調製する
ことができる。
有することができ、当該技術分野において既知の通り
に、及びRemington's Pharmaceutical Sciences,Seve
nteenth edition,1985,Mack Publishing Co.などの
参照ハンドブックに報告されている通りにして調製する
ことができる。
好ましい局所的調剤は１％〜10％の本発明の化合物を
含有する軟膏である。
含有する軟膏である。
人間の、及び獣医学的治療における薬剤としてのその
利用の他に、本発明の化合物を動物の成長促進剤として
用いることもできる。
利用の他に、本発明の化合物を動物の成長促進剤として
用いることもできる。
この目的のためには、本発明の化合物を適した飼料中
で経口的に投与する。用いられる正確な濃度は、正常量
の飼料が消費された場合に成長促進剤的に有効量で活性
試薬を与えるのに必要な濃度である。
で経口的に投与する。用いられる正確な濃度は、正常量
の飼料が消費された場合に成長促進剤的に有効量で活性
試薬を与えるのに必要な濃度である。
動物の飼料への本発明の活性化合物の添加は、有効量
で活性化合物を含有する適した飼料プレミクスを調製
し、プレミクスを完全な定量中に挿入することにより行
われるのが好ましい。
で活性化合物を含有する適した飼料プレミクスを調製
し、プレミクスを完全な定量中に挿入することにより行
われるのが好ましい。
別の場合、活性成分を含有する中間濃厚物又は補足飼
料を飼料中に配合することができる。
料を飼料中に配合することができる。
そのような飼料プレミクス及び完全な定量を製造し、
投与するための方法は、“Applied Animal Nutritio
n",W.H.Freedman and Co.,S.Francisco,USA,1969又は
“Livestock Feeds and Feeding"O and Ｂ book
s,Corvallis,Oregon,USA,1977などの参照本に記載され
ている。
投与するための方法は、“Applied Animal Nutritio
n",W.H.Freedman and Co.,S.Francisco,USA,1969又は
“Livestock Feeds and Feeding"O and Ｂ book
s,Corvallis,Oregon,USA,1977などの参照本に記載され
ている。
本発明をより良く例示するために、以下の実施例を示
す。
す。
実施例
方法Ａ−GE2270因子A3（製造番号３を参照されたい）と
選ばれたＬ−セリンアミドとの反応及び続く環化 実施例A1:化合物10sの製造 DMF（10ml）及びTEA（2.2ミリモル）中のGE2270因子A
3（１ミリモル）の溶液に、DPPA（1.2ミリモル）を０℃
において撹拌しながら加える。温度を室温に上昇させ、
4.5時間後にDMF（3ml）中の選ばれたＬ−セリンアミド
の塩酸塩（1.2ミリモル）及びTEA（３ミリモル）の溶液
を撹拌しながら加える。反応物を室温で終夜撹拌し、次
いで0.06MのNaHCO3（200ml）水溶液中に注ぐ。濾過によ
り沈澱を集め、空気中で乾燥させ、次いで溶離剤として
４％〜10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いてシリカゲル
60（400〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。溶離を促進するために、0.1％〜
１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることができる。縮合
生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。得
られる固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、縮合
生成物を微粉末として与える。
選ばれたＬ−セリンアミドとの反応及び続く環化 実施例A1:化合物10sの製造 DMF（10ml）及びTEA（2.2ミリモル）中のGE2270因子A
3（１ミリモル）の溶液に、DPPA（1.2ミリモル）を０℃
において撹拌しながら加える。温度を室温に上昇させ、
4.5時間後にDMF（3ml）中の選ばれたＬ−セリンアミド
の塩酸塩（1.2ミリモル）及びTEA（３ミリモル）の溶液
を撹拌しながら加える。反応物を室温で終夜撹拌し、次
いで0.06MのNaHCO3（200ml）水溶液中に注ぐ。濾過によ
り沈澱を集め、空気中で乾燥させ、次いで溶離剤として
４％〜10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いてシリカゲル
60（400〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。溶離を促進するために、0.1％〜
１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることができる。縮合
生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。得
られる固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、縮合
生成物を微粉末として与える。
乾燥CH2Cl2（3ml）中のメトキシカルボニルスルファ
モイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内
塩（Burgess試薬）（５ミリモル）の溶液をアルゴン雰
囲気下に、室温において６時間かけ、乾燥テトラヒドロ
フラン（THF）（30ml）中の上記の縮合生成物（１ミリ
モル）の撹拌溶液に滴下する。Burgess溶液の滴下の終
了時に、縮合生成物の消失及び、さらに親水性の付加物
の生成をHPLにより制御する（controlled）；次いでイ
ソプロパノール（30ml）を加えて過剰の試薬をクエンチ
する。撹拌を室温で２時間続け、次いで反応混合物を６
時間還流させて（約70℃）オキサゾリン環を環化させ
る。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を中性
酸化アルミニウム グレードＩ（Merck）上で、CH2Cl2
中の2.5％〜５％のMeOHを溶離剤として用いて精製す
る。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下
で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤として４％〜
10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いるシリカゲル60（40
0〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーに
よりさらに精製する。溶離を促進するために、0.1％〜
１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることができる。標題
化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。固
体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、標題化合物を
微粉末として与える。
モイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内
塩（Burgess試薬）（５ミリモル）の溶液をアルゴン雰
囲気下に、室温において６時間かけ、乾燥テトラヒドロ
フラン（THF）（30ml）中の上記の縮合生成物（１ミリ
モル）の撹拌溶液に滴下する。Burgess溶液の滴下の終
了時に、縮合生成物の消失及び、さらに親水性の付加物
の生成をHPLにより制御する（controlled）；次いでイ
ソプロパノール（30ml）を加えて過剰の試薬をクエンチ
する。撹拌を室温で２時間続け、次いで反応混合物を６
時間還流させて（約70℃）オキサゾリン環を環化させ
る。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗反応混合物を中性
酸化アルミニウム グレードＩ（Merck）上で、CH2Cl2
中の2.5％〜５％のMeOHを溶離剤として用いて精製す
る。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下
で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤として４％〜
10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いるシリカゲル60（40
0〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーに
よりさらに精製する。溶離を促進するために、0.1％〜
１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることができる。標題
化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。固
体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、標題化合物を
微粉末として与える。
実施例A2:化合物21sの製造
DMF（10ml）及びTEA（2.2ミリモル）中のGE2270因子A
3（１ミリモル）の溶液に、DPPA（1.2ミリモル）を０℃
において撹拌しながら加える。温度を室温に上昇させ、
4.5時間後にDMF（3ml）中の選ばれたＬ−セリンアミド
の塩酸塩（1.2ミリモル）及びTEA（３ミリモル）の溶液
を撹拌しながら加える。反応混合物を室温で終夜撹拌
し、次いで0.06MのNaHCO3水溶液（200ml）中に注ぐ。濾
過により沈澱を集め、空気中で乾燥させ、次いで溶離剤
として４％〜10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いてシリ
カゲル60（400〜230メッシュ）上のフラッシュクロマト
グラフィーにより精製する。溶離を促進するために、0.
1％〜１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることができ
る。縮合生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発さ
せる。得られる固体をエチルエーテルで十分に洗浄する
と、縮合生成物を微粉末として与える。
3（１ミリモル）の溶液に、DPPA（1.2ミリモル）を０℃
において撹拌しながら加える。温度を室温に上昇させ、
4.5時間後にDMF（3ml）中の選ばれたＬ−セリンアミド
の塩酸塩（1.2ミリモル）及びTEA（３ミリモル）の溶液
を撹拌しながら加える。反応混合物を室温で終夜撹拌
し、次いで0.06MのNaHCO3水溶液（200ml）中に注ぐ。濾
過により沈澱を集め、空気中で乾燥させ、次いで溶離剤
として４％〜10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いてシリ
カゲル60（400〜230メッシュ）上のフラッシュクロマト
グラフィーにより精製する。溶離を促進するために、0.
1％〜１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることができ
る。縮合生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発さ
せる。得られる固体をエチルエーテルで十分に洗浄する
と、縮合生成物を微粉末として与える。
Burgess試薬（４ミリモル）及びTEA（４ミリモル）を
アルゴン雰囲気下に、室温において撹拌しながら、乾燥
CH2Cl2（30ml）中の上記の縮合生成物（１ミリモル）の
溶液に加える。20分後、乾燥THF（30ml）を加え、反応
を開始させ、撹拌を室温で13時間続ける。イソプロパノ
ール（25ml）を加えて過剰のBurgess試薬を反応させた
後、反応物を18時間還流させて（約56℃）オキサゾリン
環を環化させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗反応
混合物を中性酸化アルミニウム グレードＩ（Merck）
上で、CH2Cl2中の2.5％〜５％のMeOHを溶離剤として用
いて精製する。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶
媒を減圧下で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤と
して４％〜10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いるシリカ
ゲル60（400〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグ
ラフィーによりさらに精製する。溶離を促進するため
に、0.1％〜１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることが
できる。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸
発させる。固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、
標題化合物を微粉末として与える。
アルゴン雰囲気下に、室温において撹拌しながら、乾燥
CH2Cl2（30ml）中の上記の縮合生成物（１ミリモル）の
溶液に加える。20分後、乾燥THF（30ml）を加え、反応
を開始させ、撹拌を室温で13時間続ける。イソプロパノ
ール（25ml）を加えて過剰のBurgess試薬を反応させた
後、反応物を18時間還流させて（約56℃）オキサゾリン
環を環化させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗反応
混合物を中性酸化アルミニウム グレードＩ（Merck）
上で、CH2Cl2中の2.5％〜５％のMeOHを溶離剤として用
いて精製する。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶
媒を減圧下で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤と
して４％〜10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いるシリカ
ゲル60（400〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグ
ラフィーによりさらに精製する。溶離を促進するため
に、0.1％〜１％（v/v）のTEAを溶離剤に加えることが
できる。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸
発させる。固体をエチルエーテルで十分に洗浄すると、
標題化合物を微粉末として与える。
方法Ｂ−出発材料GE III（製造番号６を参照されたい）
とＬ−セリンアミド（製造番号18を参照されたい）の反
応 実施例B1:化合物4s、10s、19s、21sの製造 無水エタノール（35ml）、CH2Cl2（3.5ml）及びTEA
（３又は６ミリモル）中の出発材料GE−III（１ミリモ
ル）の溶液に、製造18に従って製造されるＬ−セリンア
ミド（３ミリモル）を室温で撹拌しながら加える。約30
時間後、反応混合物を0.06MのNaHCO3の水溶液（100ml）
中に注ぎ、生成される固体を遠心分離により単離し、さ
らに水で洗浄し、次いで数滴のメタノールを含有するCH
2Cl2に取り上げる。溶液をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発させ、固体を得、それをCH2Cl2中の2.5％〜
５％MeOHを溶離剤として用いて中性酸化アルミニウム
グレードＩ（Merck）上でクロマトグラフィーにかけ
る。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下
で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤として４％〜
10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いるシリカゲル60（40
0〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーに
よりさらに精製する。場合により0.1％〜１％のTEAを溶
離剤に加えることができる。標題化合物を含有する画分
を合わせ、溶媒を蒸発させる。得られる固体をエチルエ
ーテルで十分に洗浄すると、標題化合物を微粉末として
与える。
とＬ−セリンアミド（製造番号18を参照されたい）の反
応 実施例B1:化合物4s、10s、19s、21sの製造 無水エタノール（35ml）、CH2Cl2（3.5ml）及びTEA
（３又は６ミリモル）中の出発材料GE−III（１ミリモ
ル）の溶液に、製造18に従って製造されるＬ−セリンア
ミド（３ミリモル）を室温で撹拌しながら加える。約30
時間後、反応混合物を0.06MのNaHCO3の水溶液（100ml）
中に注ぎ、生成される固体を遠心分離により単離し、さ
らに水で洗浄し、次いで数滴のメタノールを含有するCH
2Cl2に取り上げる。溶液をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発させ、固体を得、それをCH2Cl2中の2.5％〜
５％MeOHを溶離剤として用いて中性酸化アルミニウム
グレードＩ（Merck）上でクロマトグラフィーにかけ
る。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下
で蒸発乾固させ、固体を得、それを溶離剤として４％〜
10％のMeOHを含有するCH2Cl2を用いるシリカゲル60（40
0〜230メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーに
よりさらに精製する。場合により0.1％〜１％のTEAを溶
離剤に加えることができる。標題化合物を含有する画分
を合わせ、溶媒を蒸発させる。得られる固体をエチルエ
ーテルで十分に洗浄すると、標題化合物を微粉末として
与える。
方法Ｃ−出発材料GE Ｖ（製造番号８を参照されたい）
と選ばれたアミンとの反応 実施例C1:化合物10の製造 DMF（30ml）中の化合物GE Ｖ（１ミリモル）のナト
リウム塩の撹拌溶液に、TEA（４ミリモル）及び1NのHCl
（２ミリモル）水溶液を室温で加える。２分後、選ばれ
たアミン（1.5ミリモル）及びDPPA（1.2ミリモル）をそ
こに加え、撹拌を終夜続ける。次いで反応混合物を水
（150ml）中に注ぎ、生成される固体を遠心分離により
単離し、水で洗浄し、次いで数滴のメタノールを含有す
るCH2Cl2に取り上げる。溶液をNa2SO4上で乾燥し、溶媒
を減圧下で蒸発させ、固体を得、それをCH2Cl2中の2.5
％〜５％MeOHを溶離剤として用いて中性酸化アルミニウ
ム グレードＩ（Merck）上でクロマトグラフィーにか
ける。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧
下で蒸発乾固させる。得られる固体をエチルエーテルで
十分に洗浄すると、標題化合物を微粉末として与える。
と選ばれたアミンとの反応 実施例C1:化合物10の製造 DMF（30ml）中の化合物GE Ｖ（１ミリモル）のナト
リウム塩の撹拌溶液に、TEA（４ミリモル）及び1NのHCl
（２ミリモル）水溶液を室温で加える。２分後、選ばれ
たアミン（1.5ミリモル）及びDPPA（1.2ミリモル）をそ
こに加え、撹拌を終夜続ける。次いで反応混合物を水
（150ml）中に注ぎ、生成される固体を遠心分離により
単離し、水で洗浄し、次いで数滴のメタノールを含有す
るCH2Cl2に取り上げる。溶液をNa2SO4上で乾燥し、溶媒
を減圧下で蒸発させ、固体を得、それをCH2Cl2中の2.5
％〜５％MeOHを溶離剤として用いて中性酸化アルミニウ
ム グレードＩ（Merck）上でクロマトグラフィーにか
ける。標題化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧
下で蒸発乾固させる。得られる固体をエチルエーテルで
十分に洗浄すると、標題化合物を微粉末として与える。
実施例C2:化合物１〜21（エピマー混合物）の製造
DMF（9.7ml）中の化合物GE Ｖ（0.1ミリモル）のナ
トリウム塩の撹拌溶液に、TEA（0.4ミリモル）及び1Nの
HCl水溶液（0.2ミリモル）を室温で加える。２分後、選
ばれたアミンの0.2MのDMF溶液（0.2ミリモル）及びDPPA
の0.12MのDMF溶液（0.14ミリモル）を同温度で加え、撹
拌を終夜続ける。
トリウム塩の撹拌溶液に、TEA（0.4ミリモル）及び1Nの
HCl水溶液（0.2ミリモル）を室温で加える。２分後、選
ばれたアミンの0.2MのDMF溶液（0.2ミリモル）及びDPPA
の0.12MのDMF溶液（0.14ミリモル）を同温度で加え、撹
拌を終夜続ける。
実施例C3:化合物13の製造
反応は実質的に実施例C1に記載された通りに行われ
る。反応生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより
精製されたら、得られる固体（１ミリモル）を冷三フッ
化酢酸（TFA）（7ml）で処理する。懸濁液を溶液が得ら
れるまで数分間渦動させ、TFAを冷温において減圧下で
蒸発させる。まだ微量のTFAを含有するゴム状生成物を
次いでエチルエーテルで処理し、標題化合物の三フッ化
酢酸塩を微粉末として得る。
る。反応生成物がフラッシュクロマトグラフィーにより
精製されたら、得られる固体（１ミリモル）を冷三フッ
化酢酸（TFA）（7ml）で処理する。懸濁液を溶液が得ら
れるまで数分間渦動させ、TFAを冷温において減圧下で
蒸発させる。まだ微量のTFAを含有するゴム状生成物を
次いでエチルエーテルで処理し、標題化合物の三フッ化
酢酸塩を微粉末として得る。
上記の実施例に従って得られる化合物を以下の方法、
「HPLC−１」に従い、そのHPLC保持時間により特性化し
た： −カラム:RP18（Merck）５μｍ −溶離剤：相A:蟻酸アンモニウム 0.05M; 相B:アセトニトリル −勾配：分 0 2 15 25 ％Ｂ 40 40 80 80 −流量:0.7ml/分 −検出:254nm及び310nmにおけるUV 化合物10s、19及び19sの保持時間は以下の方法、「HP
LC−２」に従っても決定した： −カラム:Supelcosil LC 3DP（Supelco）５μｍ −溶離剤：相A:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 95:5、pH5（AcOH）； 相B:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 30:70、pH5（AcOH）； −勾配：分 0 10 30 40 45 55 ％Ｂ 30 40 50 60 70 90 −流量:1.5ml/分 −検出:254nmにおけるUV 化合物４、4s及び21sの保持時間は以下の方法、「HPL
C−３」に従っても決定した： −カラム:Supelcosil LC 3DP（Supelco）５μｍ −溶離剤：相A:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 95:5、pH5（AcOH）； 相B:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 30:70、pH5（AcOH）； −勾配：分 0 10 40 45 90 ％Ｂ 30 40 50 50 90 −流量:1.5ml/分 −検出:254nmにおけるUV 方法HPLC−１に従って決定された保持時間 方法HPLC−２に従って決定された保持時間 方法HPLCP3に従って決定された保持時間 化合物４、4s、10、10s、13、19、19s及び21sは1H−N
MRスペクトル、FAB−MSスペクトル及びUVスペクトルに
よっても特性化した；方法及びデータを下記に報告す
る。
「HPLC−１」に従い、そのHPLC保持時間により特性化し
た： −カラム:RP18（Merck）５μｍ −溶離剤：相A:蟻酸アンモニウム 0.05M; 相B:アセトニトリル −勾配：分 0 2 15 25 ％Ｂ 40 40 80 80 −流量:0.7ml/分 −検出:254nm及び310nmにおけるUV 化合物10s、19及び19sの保持時間は以下の方法、「HP
LC−２」に従っても決定した： −カラム:Supelcosil LC 3DP（Supelco）５μｍ −溶離剤：相A:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 95:5、pH5（AcOH）； 相B:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 30:70、pH5（AcOH）； −勾配：分 0 10 30 40 45 55 ％Ｂ 30 40 50 60 70 90 −流量:1.5ml/分 −検出:254nmにおけるUV 化合物４、4s及び21sの保持時間は以下の方法、「HPL
C−３」に従っても決定した： −カラム:Supelcosil LC 3DP（Supelco）５μｍ −溶離剤：相A:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 95:5、pH5（AcOH）； 相B:［AcONa（1.3g/l）:LiCl（1.2g/l）］：
アセトニトリル 30:70、pH5（AcOH）； −勾配：分 0 10 40 45 90 ％Ｂ 30 40 50 50 90 −流量:1.5ml/分 −検出:254nmにおけるUV 方法HPLC−１に従って決定された保持時間 方法HPLC−２に従って決定された保持時間 方法HPLCP3に従って決定された保持時間 化合物４、4s、10、10s、13、19、19s及び21sは1H−N
MRスペクトル、FAB−MSスペクトル及びUVスペクトルに
よっても特性化した；方法及びデータを下記に報告す
る。
1H−NMRスペクトルはBruker AM500又はAMX 600分光
計で、溶媒としてDMSO−d6（ヘキサジューテロジメチル
スルホキシド）を用いて記録した（ｓ＝１重項、br＝ブ
ロード１重項、ｄ＝２重項、dd＝２重項の２重項、ｔ＝
３重項、ｍ＝多重項）。
計で、溶媒としてDMSO−d6（ヘキサジューテロジメチル
スルホキシド）を用いて記録した（ｓ＝１重項、br＝ブ
ロード１重項、ｄ＝２重項、dd＝２重項の２重項、ｔ＝
３重項、ｍ＝多重項）。
化合物４
化合物4s
化合物10
化合物10s
化合物13
化合物19
化合物19s
化合物21s
MSスペクトルはトリプルステージ四極分光計TSQ 700
Finninganを用いて得た。
Finninganを用いて得た。
化合物4 FAB−MS m/z 1278（MH+、100％）
化合物4s FAB−MS m/z 1278（MH+、100％）
化合物10 FAB−MS m/z 1304（MH+、100％）
化合物10s FAB−MS m/z 1304（MH+、100％）
化合物13 FAB−MS m/z 1305（MH+、100％）
化合物19 FAB−MS m/z 1363（MH+、100％）
化合物19s FAB−MS m/z 1363（MH+、100％）
化合物21s FAB−MS m/z 1361（MH+、100％）
UV吸収スペクトルはPerkin−Elmer分光光度計Mod.Lam
da 16（200−800nm）を用いて記録した。
da 16（200−800nm）を用いて記録した。
化合物４
UV（MeOH） λmax＝310（E1％、1cm＝253.8）
化合物4s
UV（MeOH） λmax＝310（E1％、1cm＝259.2）
化合物10
UV（MeOH） λmax＝310（E1％、1cm＝240.1）
化合物10s
UV（MeOH） λmax＝310（E1％、1cm＝248.4）
化合物13
UV（MeOH） λmax＝310（E1％、1cm＝236.4）
化合物19
UV（MeOH） λmax＝309（E1％、1cm＝237.9）
化合物19s
UV（MeOH） λmax＝309（E1％、1cm＝240.3）
化合物21s
UV（MeOH） λmax＝311（E1％、1cm＝242.9）
出発材料の製造
抗生物質GE2270出発材料の製造
製造1:GE2270因子Ａ
GE2270因子Ａは、米国特許第5202241号に記載の通り
にプラノビスポラ・ロゼアATCC 53773の発酵により製
造される。因子の回収及び単離はそこに記載された通り
である。
にプラノビスポラ・ロゼアATCC 53773の発酵により製
造される。因子の回収及び単離はそこに記載された通り
である。
製造2:GE2270因子A2
4'−デ［４−［［２−（アミノカルボニル）−１−ピロ
リジニル］カルボニル］−4,5−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル］4'−［［（オクタヒドロ−1,4−ジオキソピロ
ロ−［1,2−ａ）ピラジン−３−イル］メトキシ］カル
ボニル］GE2270因子Ａ GE2270因子A2は、米国特許第5139778号に記載の通り
にGE2270因子Ａから、制御された酸加水分解により製造
される。
リジニル］カルボニル］−4,5−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル］4'−［［（オクタヒドロ−1,4−ジオキソピロ
ロ−［1,2−ａ）ピラジン−３−イル］メトキシ］カル
ボニル］GE2270因子Ａ GE2270因子A2は、米国特許第5139778号に記載の通り
にGE2270因子Ａから、制御された酸加水分解により製造
される。
製造3:GE2270因子A3
4'−カルボキシ−4'−デ［４−［［２−（アミノカルボ
ニル）−１−ピロリジニル］−カルボニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル］GE2270因子Ａ GE2270因子A2は、米国特許第5139778号に記載の通り
にGE2270因子A2から、制御された塩基加水分解により製
造される。
ニル）−１−ピロリジニル］−カルボニル］−4,5−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル］GE2270因子Ａ GE2270因子A2は、米国特許第5139778号に記載の通り
にGE2270因子A2から、制御された塩基加水分解により製
造される。
製造4:化合物GE Ｉ
4'−（アミノカルボニル）−4'−デ［４−［［２−（ア
ミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−
4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル］GE2270因子Ａ 抗生物質GE2270因子A2（１ミリモル）をメタノール
（10ml）中のNH3の飽和溶液に溶解する。溶液を室温で
３日間放置し、次いで減圧下で蒸発させる。残留物をメ
タノール（2ml）に取り上げ、標題化合物を水で沈澱さ
せ、濾過し、空気中で乾燥させる。エチル−エテルで十
分に洗浄すると因子Ａの標題化合物（GE−Ｉ）を白色の
粉末として与える。
ミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−
4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル］GE2270因子Ａ 抗生物質GE2270因子A2（１ミリモル）をメタノール
（10ml）中のNH3の飽和溶液に溶解する。溶液を室温で
３日間放置し、次いで減圧下で蒸発させる。残留物をメ
タノール（2ml）に取り上げ、標題化合物を水で沈澱さ
せ、濾過し、空気中で乾燥させる。エチル−エテルで十
分に洗浄すると因子Ａの標題化合物（GE−Ｉ）を白色の
粉末として与える。
製造5:化合物GE II
4'−シアノ−4'−デ［４−［［２−（アミノカルボニ
ル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−4,5−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル］GE2270因子Ａ 乾燥CH2Cl2（5ml）中のBurgess試薬（3.5ミリモル）
の溶液をアルゴン雰囲気下で、乾燥CH2Cl2（15ml）、乾
燥THF（20ml）及びTEA（2.25ml）中の化合物GE Ｉ（１
ミリモル）の十分に撹拌された溶液に室温で滴下する。
16時間後、さらにBurgess試薬（１ミリモル）を少しづ
つ加え、室温でさらに24時間撹拌を続ける。次いで反応
混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル60
（400〜230メッシュ）上で溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9
5:5を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
する。標題化合物が白色の粉末として得られる。
ル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−4,5−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル］GE2270因子Ａ 乾燥CH2Cl2（5ml）中のBurgess試薬（3.5ミリモル）
の溶液をアルゴン雰囲気下で、乾燥CH2Cl2（15ml）、乾
燥THF（20ml）及びTEA（2.25ml）中の化合物GE Ｉ（１
ミリモル）の十分に撹拌された溶液に室温で滴下する。
16時間後、さらにBurgess試薬（１ミリモル）を少しづ
つ加え、室温でさらに24時間撹拌を続ける。次いで反応
混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル60
（400〜230メッシュ）上で溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9
5:5を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
する。標題化合物が白色の粉末として得られる。
製造6:化合物GE III
4'−デ［４−［［２−（アミノカルボニル）−１−ピロ
リジニル］カルボニル］−4,5−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル］−4'−（エトキシイミノメチル）GE2270因子Ａ 化合物GE II（１ミリモル）を無水エタノール（80m
l）及びCHCl3（8ml）に溶解する。溶液を０℃に冷却
し、それを通して乾燥HClを６時間泡立たせる。次いで
反応混合物を４℃で終夜放置し、減圧下で溶媒を蒸発さ
せて小体積とする。次いで濃縮された溶液をNa2CO3の飽
和水溶液に注意深く注ぎ、得られる沈澱を遠心分離し、
水で２回洗浄し、次いで生成物の溶解を助けるために最
少量のエタノールを含有するクロロホルムに再溶解す
る。得られる溶液を次いで分液ロートに移し、水層を除
去する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸
発させ、白色の固体を得、それをエーテルを用いて摩砕
し、濾過する。標題化合物が白色の粉末として得られ
る。
リジニル］カルボニル］−4,5−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル］−4'−（エトキシイミノメチル）GE2270因子Ａ 化合物GE II（１ミリモル）を無水エタノール（80m
l）及びCHCl3（8ml）に溶解する。溶液を０℃に冷却
し、それを通して乾燥HClを６時間泡立たせる。次いで
反応混合物を４℃で終夜放置し、減圧下で溶媒を蒸発さ
せて小体積とする。次いで濃縮された溶液をNa2CO3の飽
和水溶液に注意深く注ぎ、得られる沈澱を遠心分離し、
水で２回洗浄し、次いで生成物の溶解を助けるために最
少量のエタノールを含有するクロロホルムに再溶解す
る。得られる溶液を次いで分液ロートに移し、水層を除
去する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸
発させ、白色の固体を得、それをエーテルを用いて摩砕
し、濾過する。標題化合物が白色の粉末として得られ
る。
製造7:化合物GE IV
9'−デ［［２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−9'−（メトキシカルボニル）GE2270
因子Ａ 無水エタノール（35ml）及びCH2Cl2（3.5ml）の混合
物中の化合物GE III（１ミリモル）の溶液に、室温で
アルゴン雰囲気下に、撹拌しながらＬ−セリンメチルエ
ステル塩酸塩（1.5ミリモル）を加える。４日後、溶離
剤としてCH2Cl2/MeOH 95:5を用いてプレート下で溶媒
を蒸発させる。標題化合物が白色の粉末として得られ
る。
ル］カルボニル］−9'−（メトキシカルボニル）GE2270
因子Ａ 無水エタノール（35ml）及びCH2Cl2（3.5ml）の混合
物中の化合物GE III（１ミリモル）の溶液に、室温で
アルゴン雰囲気下に、撹拌しながらＬ−セリンメチルエ
ステル塩酸塩（1.5ミリモル）を加える。４日後、溶離
剤としてCH2Cl2/MeOH 95:5を用いてプレート下で溶媒
を蒸発させる。標題化合物が白色の粉末として得られ
る。
製造8:化合物GE Ｖ
4'−（R,S）−カルボキシ−4'−デ［［２−（アミノカ
ルボニル）−１−ピロリジニル］−カルボニル］GE2270
因子Ａ ジオキサン（35ml）中の化合物GE IV（１ミリモル）
の溶液に、1NのNaOH（２ミリモル）を室温で撹拌しなが
ら加える。15分後、エチルエーテルを加えて標題化合物
を沈澱させ、それを濾過により集める。標題化合物のナ
トリウム塩が白色の粉末として得られる。
ルボニル）−１−ピロリジニル］−カルボニル］GE2270
因子Ａ ジオキサン（35ml）中の化合物GE IV（１ミリモル）
の溶液に、1NのNaOH（２ミリモル）を室温で撹拌しなが
ら加える。15分後、エチルエーテルを加えて標題化合物
を沈澱させ、それを濾過により集める。標題化合物のナ
トリウム塩が白色の粉末として得られる。
アミン出発材料の製造
製造9:化合物13のためのアミン
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Aldric
h）（30.00g、228.76ミリモル）をMeOH中の12.9％w/wの
HClの溶液（250ml）に溶解し、得られる溶液を室温で48
時間撹拌する。溶媒を濃縮した後、残留物を酢酸エチル
（500ml）及びトリエチルアミン（38.2ml、274.4ミリモ
ル）に取り上げ、懸濁液を室温で30分間撹拌する。濾過
により無機塩を除去し、次いで溶液を乾燥し（MgS
O4）、濃縮して純粋なメチルエステルを白色の固体とし
て得る。
h）（30.00g、228.76ミリモル）をMeOH中の12.9％w/wの
HClの溶液（250ml）に溶解し、得られる溶液を室温で48
時間撹拌する。溶媒を濃縮した後、残留物を酢酸エチル
（500ml）及びトリエチルアミン（38.2ml、274.4ミリモ
ル）に取り上げ、懸濁液を室温で30分間撹拌する。濾過
により無機塩を除去し、次いで溶液を乾燥し（MgS
O4）、濃縮して純粋なメチルエステルを白色の固体とし
て得る。
上記で製造されたメチルエステル（7.23g、50ミリモ
ル）をジオキサン（30ml）に溶解する。次いでジオキサ
ン（60ml）中のジ−ｔ−ブチルピロカーボネート（12.0
g、55ミリモル）の溶液を滴下し、ジメチルアミノピリ
ジン（100mg、0.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で２時間撹拌する。溶液を濃縮して小体積とし、残留物
を酢酸エチル（300ml）に取り上げ、1Mのクエン酸水溶
液（100ml）で、続いて1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液
（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄する。有機溶液
を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾固させて純粋なＮ−Boc−保
護メチルエステルを油として得る。
ル）をジオキサン（30ml）に溶解する。次いでジオキサ
ン（60ml）中のジ−ｔ−ブチルピロカーボネート（12.0
g、55ミリモル）の溶液を滴下し、ジメチルアミノピリ
ジン（100mg、0.8ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で２時間撹拌する。溶液を濃縮して小体積とし、残留物
を酢酸エチル（300ml）に取り上げ、1Mのクエン酸水溶
液（100ml）で、続いて1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液
（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄する。有機溶液
を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾固させて純粋なＮ−Boc−保
護メチルエステルを油として得る。
メシルクロリド（3.87ml、50ミリモル）を乾燥ピリジ
ン（70ml）中の上記で製造されたＮ−Boc−保護メチル
エステル（9.0g、36.7ミリモル）の撹拌溶液に０℃で加
える。４時間撹拌を続け、ピリジンを真空中で濃縮し、
残留物を酢酸エチル（100ml）に取り上げる。溶液を1M
の炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、続いて1mのクエ
ン酸水溶液（50ml）及びブライン（50ml）で洗浄する。
有機溶液を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾固させ、残留物を
酢酸エチル／軽石油エーテルから結晶化させ、純粋なＯ
−メシル化誘導体を白色の粉末として得る。
ン（70ml）中の上記で製造されたＮ−Boc−保護メチル
エステル（9.0g、36.7ミリモル）の撹拌溶液に０℃で加
える。４時間撹拌を続け、ピリジンを真空中で濃縮し、
残留物を酢酸エチル（100ml）に取り上げる。溶液を1M
の炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、続いて1mのクエ
ン酸水溶液（50ml）及びブライン（50ml）で洗浄する。
有機溶液を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾固させ、残留物を
酢酸エチル／軽石油エーテルから結晶化させ、純粋なＯ
−メシル化誘導体を白色の粉末として得る。
DMF（30ml）中の上記で製造されたＯ−メシル化誘導
体（7.13g、22.04ミリモル）及びナトリウムアジド（1.
63g、25ミリモル）の溶液を50℃に12時間加熱する。蒸
留により溶媒を除去し、次いで残留物を酢酸エチル（70
ml）及び水（40ml）に取り上げる。有機相をブライン
（4x50ml）で、水相が中性となるまで洗浄し、0.1MのHC
l水溶液（20ml）及びブライン（2x50ml）で洗浄する。
有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で蒸発乾固さ
せ、純粋なＮ−保護シス−４−アジド−Ｌ−プロリンメ
チルエステルを粘度の高い油として得る。
体（7.13g、22.04ミリモル）及びナトリウムアジド（1.
63g、25ミリモル）の溶液を50℃に12時間加熱する。蒸
留により溶媒を除去し、次いで残留物を酢酸エチル（70
ml）及び水（40ml）に取り上げる。有機相をブライン
（4x50ml）で、水相が中性となるまで洗浄し、0.1MのHC
l水溶液（20ml）及びブライン（2x50ml）で洗浄する。
有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で蒸発乾固さ
せ、純粋なＮ−保護シス−４−アジド−Ｌ−プロリンメ
チルエステルを粘度の高い油として得る。
THF（20ml）中の上記で製造されたＮ−保護シス−45
−アジド−Ｌ−プロリンメチルエステル（4.5g、16.7ミ
リモル）の撹拌溶液を、室温で16時間、アゾジカルボン
酸ジエチル（4.55ml、25ミリモル）及びトリフェニルホ
スフィン（4.39g、16.7ミリモル）で処理することによ
り還元する。溶液を小体積に濃縮した後、残留物をシリ
カゲル60（400〜230メッシュ）上で、メチレンクロリド
／メタノール 95/5を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、純粋なシス−４−アミノ誘導体を油
として得る。
−アジド−Ｌ−プロリンメチルエステル（4.5g、16.7ミ
リモル）の撹拌溶液を、室温で16時間、アゾジカルボン
酸ジエチル（4.55ml、25ミリモル）及びトリフェニルホ
スフィン（4.39g、16.7ミリモル）で処理することによ
り還元する。溶液を小体積に濃縮した後、残留物をシリ
カゲル60（400〜230メッシュ）上で、メチレンクロリド
／メタノール 95/5を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、純粋なシス−４−アミノ誘導体を油
として得る。
11％のメタノール性アンモニア（20ml）中の上記で製
造されたシス−４−アミノ誘導体（2.1g、8.72ミリモ
ル）の溶液を室温で60時間撹拌する。真空中で溶液を小
体積に濃縮した後、残留物を酢酸エチルを用いて沈澱さ
せ、純粋なＮ−Boc−シス−４−アミノ−Ｌ−プロリン
アミドを油として得る。
造されたシス−４−アミノ誘導体（2.1g、8.72ミリモ
ル）の溶液を室温で60時間撹拌する。真空中で溶液を小
体積に濃縮した後、残留物を酢酸エチルを用いて沈澱さ
せ、純粋なＮ−Boc−シス−４−アミノ−Ｌ−プロリン
アミドを油として得る。
実施例10:化合物14のためのアミン
乾燥DMF（30ml）中のＮ−Cbz−サルコシン（Novabioc
hem）（2.0g、8.96ミリモル）、N,N,N'−トリメチル−
エチレンジアミン（Aldrich）（1.25ml、9.86ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（1.40ml、9.86ミリモル）の
溶液を室温で撹拌する。DPPA（2.2ml、9.86ミリモル）
を加え、室温で撹拌を２時間続ける。反応混合物を水
（500ml）中に注ぎ、1NのNaOHの添加によりpHを11に調
節し、水相をエチルエーテル（3x200ml）で抽出する。
有機相を乾燥し（MgSO4）、濃縮乾固させる。粗生成物
をシリカゲル60（400〜230メッシュ）上でメチレンクロ
リド／メタノール 8/2を用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、純粋なN,N,N'−トリメチルエチ
レンジアミン Ｎ−Cbz−サルコシンアミドを油として
得る。
hem）（2.0g、8.96ミリモル）、N,N,N'−トリメチル−
エチレンジアミン（Aldrich）（1.25ml、9.86ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（1.40ml、9.86ミリモル）の
溶液を室温で撹拌する。DPPA（2.2ml、9.86ミリモル）
を加え、室温で撹拌を２時間続ける。反応混合物を水
（500ml）中に注ぎ、1NのNaOHの添加によりpHを11に調
節し、水相をエチルエーテル（3x200ml）で抽出する。
有機相を乾燥し（MgSO4）、濃縮乾固させる。粗生成物
をシリカゲル60（400〜230メッシュ）上でメチレンクロ
リド／メタノール 8/2を用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、純粋なN,N,N'−トリメチルエチ
レンジアミン Ｎ−Cbz−サルコシンアミドを油として
得る。
メタノール（40ml）中の上記で製造されたN,N,N'−ト
リメチルエチレンジアミン Ｎ−Cbz−サルコシンアミ
ド（2.0g、6.51ミリモル）及び活性炭担持10％パラジウ
ム（200mg）の懸濁液を室温で、及び大気圧下で１時間
水素化する。次いで濾過により触媒を除去し、溶媒を濃
縮すると純粋な脱保護N,N,N'−トリメチルエチレンジア
ミン サルコシンアミドを油として与える。
リメチルエチレンジアミン Ｎ−Cbz−サルコシンアミ
ド（2.0g、6.51ミリモル）及び活性炭担持10％パラジウ
ム（200mg）の懸濁液を室温で、及び大気圧下で１時間
水素化する。次いで濾過により触媒を除去し、溶媒を濃
縮すると純粋な脱保護N,N,N'−トリメチルエチレンジア
ミン サルコシンアミドを油として与える。
製造11:化合物15のためのアミン
乾燥DMF（30ml）中のＮ−Boc−Ｌ−アラニン Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル（Novabiochem）（2.0
g、７ミリモル）及びN,N,N'−トリメチルエチレンジア
ミン（Aldrich）（1.0ml、7.7ミリモル）の溶液を室温
で終夜撹拌し、次いで水（600ml）中に注ぎ、炭酸ナト
リウムを用いてpHを９に調節し、水相をエチルエーテル
（2x400ml）で抽出する。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶
媒を真空中で蒸発させ、N,N,N'−トリメチルエチレンジ
アミンＮ−Boc−Ｌ−アラニンアミドを無色の油として
得る。
ドロキシコハク酸イミドエステル（Novabiochem）（2.0
g、７ミリモル）及びN,N,N'−トリメチルエチレンジア
ミン（Aldrich）（1.0ml、7.7ミリモル）の溶液を室温
で終夜撹拌し、次いで水（600ml）中に注ぎ、炭酸ナト
リウムを用いてpHを９に調節し、水相をエチルエーテル
（2x400ml）で抽出する。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶
媒を真空中で蒸発させ、N,N,N'−トリメチルエチレンジ
アミンＮ−Boc−Ｌ−アラニンアミドを無色の油として
得る。
上記で製造されたN,N,N'−トリメチルエチレンジアミ
ン Ｎ−Boc−Ｌ−アラニンアミド（1.7g、6.23ミリモ
ル）を０℃で無水TFA（10ml）に溶解し、次いで５分間
撹拌する。低温において真空中で溶媒を濃縮し、エチル
エーテルで油状生成物を多数回洗浄した後、粗三フッ化
酢酸塩を水（10ml）中に溶解し、1NのNaOHを用いて水溶
液のpHを11に調節し、次いで生成物をCH2Cl2（2x20ml）
で抽出する。有機相を乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮
乾固させ、純粋なN,N,N'−トリメチルエチレンジアミン
Ｌ−アラニンアミド三フッ化酢酸塩をゴム状の油とし
て得る。
ン Ｎ−Boc−Ｌ−アラニンアミド（1.7g、6.23ミリモ
ル）を０℃で無水TFA（10ml）に溶解し、次いで５分間
撹拌する。低温において真空中で溶媒を濃縮し、エチル
エーテルで油状生成物を多数回洗浄した後、粗三フッ化
酢酸塩を水（10ml）中に溶解し、1NのNaOHを用いて水溶
液のpHを11に調節し、次いで生成物をCH2Cl2（2x20ml）
で抽出する。有機相を乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮
乾固させ、純粋なN,N,N'−トリメチルエチレンジアミン
Ｌ−アラニンアミド三フッ化酢酸塩をゴム状の油とし
て得る。
製造12:化合物16のためのアミン
乾燥THF（15ml）中のN,N,N'−トリメチルエチレンジ
アミン−サルコシンアミド（製造10の参照されたい）
（750mg、4.33ミリモル）の溶液をアルゴン下で、室温
において撹拌する。水素化アルミニウムリチウム（495m
g、13ミリモル）を１度に加え、温度を還流温度とし、
さらに６時間還流を続ける。０℃に冷却した後、酢酸エ
チル（1.5ml）及び2.5MのNaOH（6ml、1.2当量）を注意
深く加え、続いて固体MgSO4を加える。懸濁液を室温で1
5分間撹拌し、次いで濾過する。溶媒の濃縮後、純粋な
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−メチル
アミノエチル）−メチルアミンが油として得られる。
アミン−サルコシンアミド（製造10の参照されたい）
（750mg、4.33ミリモル）の溶液をアルゴン下で、室温
において撹拌する。水素化アルミニウムリチウム（495m
g、13ミリモル）を１度に加え、温度を還流温度とし、
さらに６時間還流を続ける。０℃に冷却した後、酢酸エ
チル（1.5ml）及び2.5MのNaOH（6ml、1.2当量）を注意
深く加え、続いて固体MgSO4を加える。懸濁液を室温で1
5分間撹拌し、次いで濾過する。溶媒の濃縮後、純粋な
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−メチル
アミノエチル）−メチルアミンが油として得られる。
製造13:化合物17のためのアミン
１−ベンジルピペラジン（Aldrich）（9ml、50ミリモ
ル）及び炭酸カリウム（14g、0.1モル）を室温で、無水
エタノール（300ml）中の３−ジメチルアミノプロピル
クロリド塩酸塩（Aldrich）（15.8g、0.1モル）の撹拌
溶液に加える。反応混合物を６時間還流させ、溶媒を真
空中で蒸発させ、得られる油に水（300ml）を加える。C
H2Cl2（200ml）で抽出した後、有機相を水（200ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で蒸発させ、
１−ベンジル−４−置換ピペラジンを油として得る。
ル）及び炭酸カリウム（14g、0.1モル）を室温で、無水
エタノール（300ml）中の３−ジメチルアミノプロピル
クロリド塩酸塩（Aldrich）（15.8g、0.1モル）の撹拌
溶液に加える。反応混合物を６時間還流させ、溶媒を真
空中で蒸発させ、得られる油に水（300ml）を加える。C
H2Cl2（200ml）で抽出した後、有機相を水（200ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空中で蒸発させ、
１−ベンジル−４−置換ピペラジンを油として得る。
95％エタノール（300ml）中の上記で製造された１−
ベンジル−４−置換ピペラジン（9.0g、35ミリモル）及
び活性炭担持10％パラジウム（3g）の懸濁液を室温で、
及び大気圧下において６時間水素化する。触媒を濾過
し、溶液を減圧下で濃縮乾固させ、脱ベンジル化生成物
を油として得る。
ベンジル−４−置換ピペラジン（9.0g、35ミリモル）及
び活性炭担持10％パラジウム（3g）の懸濁液を室温で、
及び大気圧下において６時間水素化する。触媒を濾過
し、溶液を減圧下で濃縮乾固させ、脱ベンジル化生成物
を油として得る。
製造14:化合物18のためのアミン
製造10に報告された通りに、Ｎ−Cbz−サルコシン（N
ovabiochem）（2.0g、8.96ミリモル）を１−メチルピペ
ラジン（Aldrich）（986mg、9.86ミリモル）と縮合さ
せ、次いでCbz−保護基を除去することにより反応を行
い、期待の化合物（1.05g、全収率68％）を油として
得、それを次いで製造12に記載されている通りに水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元し、期待のトリアミ
ンを油として得る。
ovabiochem）（2.0g、8.96ミリモル）を１−メチルピペ
ラジン（Aldrich）（986mg、9.86ミリモル）と縮合さ
せ、次いでCbz−保護基を除去することにより反応を行
い、期待の化合物（1.05g、全収率68％）を油として
得、それを次いで製造12に記載されている通りに水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元し、期待のトリアミ
ンを油として得る。
製造15:化合物19のためのアミン
製造10に報告された通りに、Ｎ−Cbz−サルコシン（N
ovabiochem）（2.0g、8.96ミリモル）をＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジンン（Aldrich）（1.28g、9.86
ミリモル）と縮合させ、次いでCbz−保護基を除去する
ことにより反応を行い、期待の化合物を油として得、そ
れを次いで製造12に記載されている通りに水素化アルミ
ニウムリチウムを用いて還元し、期待のトリアミンアル
コールを油として得る。
ovabiochem）（2.0g、8.96ミリモル）をＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジンン（Aldrich）（1.28g、9.86
ミリモル）と縮合させ、次いでCbz−保護基を除去する
ことにより反応を行い、期待の化合物を油として得、そ
れを次いで製造12に記載されている通りに水素化アルミ
ニウムリチウムを用いて還元し、期待のトリアミンアル
コールを油として得る。
製造16:化合物20のためのアミン
１−（４−モルホリノカルボニルメチル）−ピペラジ
ン（AcrosChimica）（2.13g、10ミリモル）を製造12に
報告されている通りに還元し、期待のトリアミンを油と
して得る。
ン（AcrosChimica）（2.13g、10ミリモル）を製造12に
報告されている通りに還元し、期待のトリアミンを油と
して得る。
製造17:化合物21のためのアミン
乾燥DMF（5ml）中の（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン
−５−カルボン酸（Aldroch）（500mg、3.87ミリモ
ル）、N,N,N'−トリメチルエチレンジアミン（Aldric
h）（0.54ml、4.26ミリモル）及びトリエチルアミン
（0.60ml、4.26ミリモル）の溶液に、DPPA（0.95ml、4.
26ミリモル）を室温において撹拌下で加える。撹拌を１
時間続け、次いで混合物をエチルエーテル（100ml）中
に注ぐ。沈澱する固体を濾過し、追加のエチルエーテル
（20ml）で洗浄し、空気中で乾燥させ、期待の縮合生成
物を白色の固体として得る。
−５−カルボン酸（Aldroch）（500mg、3.87ミリモ
ル）、N,N,N'−トリメチルエチレンジアミン（Aldric
h）（0.54ml、4.26ミリモル）及びトリエチルアミン
（0.60ml、4.26ミリモル）の溶液に、DPPA（0.95ml、4.
26ミリモル）を室温において撹拌下で加える。撹拌を１
時間続け、次いで混合物をエチルエーテル（100ml）中
に注ぐ。沈澱する固体を濾過し、追加のエチルエーテル
（20ml）で洗浄し、空気中で乾燥させ、期待の縮合生成
物を白色の固体として得る。
上記で記載した化合物（560mg、2.62ミリモル）を製
造12に従って還元すると期待のトリアミンを油として与
える。
造12に従って還元すると期待のトリアミンを油として与
える。
セリンアミド出発材料の製造
製造18:化合物4s、10s、19s及び21sのためのセリンアミ
ドの製造 無水DMF（250ml）中のＮ−Cbz−Ｌ−セリン（Novabio
chem）（100g、0.42モル）及びペンタフルオロフェノー
ル（Aldrich）（84.7g、0.46モル）の混合物を撹拌しな
がらN2下で−10℃に冷却する。この溶液に、反応温度を
−10℃に保ちながら無水DMF（125ml）中のDCC（95.0g、
0.46モル）の溶液を30分かけて加える。反応混合物を−
10〜−５℃においてさらに30分間、次いで室温で３時間
撹拌する。反応混合物を水（3.761）中に注ぐ。15分間
撹拌した後、沈澱する固体を濾過し、フィルター上で水
（3x500ml）を用いて洗浄し、室温で空気乾燥する。次
いで固体をEtOAc（1l）に取り上げ、残留固体（主にジ
シクロヘキシルウレア）を濾過し、さらにEtOAc（3x150
ml）で洗浄する。合わせたEtOAc溶液を減圧下で蒸発乾
固させる。残留固体を熱CH2Cl2（3.2l）に溶解する。熱
溶液を重量濾過し、固体が結晶化し始めるまで溶媒を煮
沸する。結晶化する固体を濾過し、周囲温度で空気乾燥
し、Ｎ−Cbz−Ｌ−セリンペンタフルオロフェニルエス
テルを白色の固体として得る。
ドの製造 無水DMF（250ml）中のＮ−Cbz−Ｌ−セリン（Novabio
chem）（100g、0.42モル）及びペンタフルオロフェノー
ル（Aldrich）（84.7g、0.46モル）の混合物を撹拌しな
がらN2下で−10℃に冷却する。この溶液に、反応温度を
−10℃に保ちながら無水DMF（125ml）中のDCC（95.0g、
0.46モル）の溶液を30分かけて加える。反応混合物を−
10〜−５℃においてさらに30分間、次いで室温で３時間
撹拌する。反応混合物を水（3.761）中に注ぐ。15分間
撹拌した後、沈澱する固体を濾過し、フィルター上で水
（3x500ml）を用いて洗浄し、室温で空気乾燥する。次
いで固体をEtOAc（1l）に取り上げ、残留固体（主にジ
シクロヘキシルウレア）を濾過し、さらにEtOAc（3x150
ml）で洗浄する。合わせたEtOAc溶液を減圧下で蒸発乾
固させる。残留固体を熱CH2Cl2（3.2l）に溶解する。熱
溶液を重量濾過し、固体が結晶化し始めるまで溶媒を煮
沸する。結晶化する固体を濾過し、周囲温度で空気乾燥
し、Ｎ−Cbz−Ｌ−セリンペンタフルオロフェニルエス
テルを白色の固体として得る。
固体のＮ−Cbz−Ｌ−セリンペンタフルオロフェニル
エステル（12.16g、0.03モル）をN2雰囲気下で10分か
け、CH2Cl2（50ml）中の選ばれたアミン（0.03モル）の
撹拌溶液に室温で加える。添加の終了時に撹拌を室温で
さらに１時間続け、次いで反応混合物を1NのNaOH（3x20
ml）で洗浄する。有機相を乾燥し（MgSO4）、次いで減
圧下で蒸発乾固させ、期待のＮ−Cbz−Ｌ−セリンアミ
ドをガラス状の油として得、それはEt2Oから結晶化でき
た。
エステル（12.16g、0.03モル）をN2雰囲気下で10分か
け、CH2Cl2（50ml）中の選ばれたアミン（0.03モル）の
撹拌溶液に室温で加える。添加の終了時に撹拌を室温で
さらに１時間続け、次いで反応混合物を1NのNaOH（3x20
ml）で洗浄する。有機相を乾燥し（MgSO4）、次いで減
圧下で蒸発乾固させ、期待のＮ−Cbz−Ｌ−セリンアミ
ドをガラス状の油として得、それはEt2Oから結晶化でき
た。
Cbz−保護基の脱保護は、セリンアミドの使用の直前
に行う。
に行う。
メタノール（100ml）中の上記で製造されたＮ−Cbz−
Ｌ−セリンアミド（5.0g）及び活性炭担持10％パラジウ
ム（500mg）の懸濁液を室温で、及び大気圧下において
１時間、1NのHCl水溶液の存在下で水素化する。触媒を
濾過し、フィルター上でメタノール（2x100ml）を用い
て洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させる。ワックス状
固体をEt2Oを用いて摩砕すると、期待のセリンアミド塩
酸塩（80〜100％）を白色の粉末として与える。
Ｌ−セリンアミド（5.0g）及び活性炭担持10％パラジウ
ム（500mg）の懸濁液を室温で、及び大気圧下において
１時間、1NのHCl水溶液の存在下で水素化する。触媒を
濾過し、フィルター上でメタノール（2x100ml）を用い
て洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させる。ワックス状
固体をEt2Oを用いて摩砕すると、期待のセリンアミド塩
酸塩（80〜100％）を白色の粉末として与える。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 チアバツテイ，ロメオ
イタリア・アイ−20026ノバテミラネー
ゼ・ビアブロドリーニ15／エイ
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07K 5/06 - 5/078
A61K 38/05
C07K 7/56
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】一般式Ｉ ［式中、 R1は水素、（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキ
ルアミノ（C1−C4）アルキレンを示し； alkは（C1−C4）アルキレン、（C2−C5）アルキレン−
カルボニル又は５もしくは６員窒素含有複素環を示し； R2はアミノカルボニル、モノもしくはジ（C1−C4）アル
キルアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アルキ
レン又はジ（C1−C4）アルキルアミノ−（C1−C4）アル
キレンを示し、そして R4は（C1−C4）アルキル、ジ（C1−C4）アルキルアミノ
−（C1−C4）アルキレン又はヒドロキシ（C1−C4）アル
キレンを示し、 あるいは１つの窒素原子及び場合により窒素及び酸素か
ら選ばれるさらなる複素原子を含有し、場合により（C1
−C4）アルキル、ヒドロキシ（C1−C4）アルキレン、ジ
（C1−C4）アルキルアミノ及びジ（C1−C4）アルキルア
ミノ（C1−C4）アルキレンから選ばれる基で置換されて
いることができる５もしくは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2は隣接窒素原子と一緒になって
場合により酸素及び窒素から選ばれるさらなる複素原子
を含有し、場合により（C1−C4）アルキル、ジ（C1−
C4）アルキルアミノ、ジ（C1−C4）アルキルアミノ（C1
−C4）アルキレン、ヒドロキシ（C1−C4）アルキレン及
びalk2−R5基から選ばれる基で置換されていることがで
きる５もしくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C4）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ（C1−C4）アルキレンを示しそして R7は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ（C1−C4）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素
原子を含有し、場合により（C1−C4）アルキル、ヒドロ
キシ（C1−C4）アルキレン、ジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ及びジ（C1−C4）アルキルアミノ（C1−C4）アルキレ
ンから選ばれる基により置換されていることができる５
もしくは６員複素環であり、 式 の基は式 の抗生物質コア部分を示し、 ここで W1はフェニルを示し、 W2はヒドロキシを示すか あるいはW1及びW2の両方はメチルを示し、 X1は水素又はメチルを示し、 X2は水素、メチル又はメトキシメチレンを示し、 但し、W1及びW2の両方がメチルである場合、X1はメチル
であり、X2は水素である］ のGE2270及びGE2270−様抗生物質の塩基性アミド誘導
体、又は製薬学的に許容され得るその塩。 - 【請求項２】式I a ［式中、R1、alk、R2及び基GEは請求の範囲第１項にお
いて定義された通りである］ の請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】基GEが請求の範囲第１項において定義され
た通りであり、 R1が水素又は（C1−C4）アルキルを示し； alkが（C1−C4）アルキレン、（C2−C5）アルキレンカ
ルボニル又は５もしくは６員窒素含有複素環を示し； R2がアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C4）アルキルを示し、そして R4は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ−（C1−C4）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により
（C1−C4）アルキル及びヒドロキシ（C1−C4）アルキレ
ンから選ばれる基で置換されていることができる５もし
くは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C4）アルキル、ジ（C1−C4）アルキルアミノ、ジ（C1
−C4）アルキルアミノ（C1−C4）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C4）アルキルを示し、そして R7は（C1−C4）アルキル又はジ（C1−C4）アルキルアミ
ノ（C1−C4）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素
原子を含有する５もしくは６員複素環である 請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。 - 【請求項４】基GEが請求の範囲第１項において定義され
た通りであり、 R1が水素又は（C1−C2）アルキルを示し； alkが（C1−C3）アルキレン、（C1−C3）アルキレンカ
ルボニル又は５員窒素含有複素環を示し； R2がアミノカルボニル又はNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C3）アルキルを示し、そして R4は（C1−C3）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ−（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により
（C1−C2）アルキル及びヒドロキシ（C1−C2）アルキレ
ンから選ばれる基で置換されていることができる５もし
くは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C2）アルキル、ジ（C1−C2）アルキルアミノ、ジ（C1
−C2）アルキルアミノ（C1−C2）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキルであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C2）アルキルを示し、そして R7は（C1−C2）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素
原子を含有する５もしくは６員複素環である 請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。 - 【請求項５】基GEが、W1がフェニルであり、W2がヒドロ
キシであり、X1がメチルであり、X2がメトキシメチレン
であるGEであり、 R1が水素又は（C1−C2）アルキルを示し； alkが（C1−C3）アルキレンを示し； R2がNR3R4基を示し、ここで R3は（C1−C3）アルキルを示し、そして R4は（C1−C3）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ−（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは１つ又は２つの窒素原子を含有し、場合により
（C1−C2）アルキル及びヒドロキシ（C1−C2）アルキレ
ンから選ばれる基で置換されていることができる５もし
くは６員複素環を示し； あるいはR1及びalk−R2が隣接窒素原子と一緒になって
場合によりさらなる窒素原子を含有し、場合により（C1
−C2）アルキル、ジ（C1−C2）アルキルアミノ、ジ（C1
−C2）アルキルアミノ（C1−C2）アルキレン及びalk2−
R5基から選ばれる基で置換されていることができる５も
しくは６員複素環を形成し、ここで alk2は（C1−C2）アルキレンであり、 R5はNR6R7基であり、ここで R6は（C1−C2）アルキルを示し、そして R7は（C1−C2）アルキル又はジ（C1−C2）アルキルアミ
ノ（C1−C2）アルキレンを示し、 あるいは窒素及び酸素から選ばれる１つ又は２つの複素
原子を含有する５もしくは６員複素環である 請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。 - 【請求項６】ａ）式III ［式中、GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物を式IV: ［式中、R1、alk及びR2は請求の範囲第１項において定
義された通りである］ のセリンアミド又はその酸付加塩と、不活性非プロトン
性有機溶媒中で、縮合剤の存在下で反応させ； ｂ）得られる式III a の化合物のセリン部分を適した環化反応物を用いて環化
させ、式Ｉの所望の化合物を得る ことを含む請求の範囲第１項の化合物の製造法。 - 【請求項７】式Ｖ ［式中、基GEは請求の範囲第１項で定義された通りであ
る］ の化合物をプロトン性有機溶媒中で式IV: ［式中、R1、alk及びR2は請求の範囲第１項における通
りである］ のセリンアミド又はその酸付加塩と反応させることを含
む請求の範囲第１項の化合物の製造法。 - 【請求項８】式VI ［式中、基GEは式Ｉにおいて定義された通りである］ の化合物又はその塩基付加塩を一般式IV a: ［式中、R1、alk及びR2は式Ｉにおいて定義された通り
である］ のアミン又はその酸付加塩と、不活性有機溶媒及び縮合
剤の存在下で反応させることを含む請求の範囲第１項の
化合物の製造法。 - 【請求項９】式 ［式中、Ｚは（C1−C4）アルキルを示し、GEは請求の範
囲第１項で定義された通りである］ の化合物。 - 【請求項１０】製薬学的に許容され得る担体との混合物
における請求の範囲第１、２、３、４又は５項のいずれ
かの化合物を含有する抗微生物性製薬学的組成物。
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-
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