DE69615155T2 - Basische oxazolinamid-derivate von ge2270 und ge2270-änlichen antibiotika - Google Patents
Basische oxazolinamid-derivate von ge2270 und ge2270-änlichen antibiotikaInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft basische Amidderivate von GE 2270 und GE 2270-artigen Antibiotika der allgemeinen Formel I
- worin:
- R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht;
- alk für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylencarbonyl oder einen fünf oder sechsgliedrigen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
- R² für Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylaminocarbonyl oder eine NR³R&sup4;- Gruppe, worin
- R³ (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylen bedeutet und
- R&sup4; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen oder Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylen bedeutet,
- oder einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoffund Sauerstoff, der gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
- Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, substituiert ist, steht; oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, enthält, der gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-Gruppe, substituiert ist, wobei
- alk&sub2; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und
- R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe ist, wobei
- R&sup6; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht und
- R&sup7; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht
- oder ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffund Sauerstoff, der gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, Di-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylamino und Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, substituiert ist, ist;
- und die Gruppe der Formel
- den antibiotischen Kernteil der Formel
- bedeutet, worin
- W¹ für Phenyl steht;
- W² für Hydroxy steht
- oder beide Gruppen W¹ und W² für Methyl stehen;
- X¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
- X² für Wasserstoff, Methyl oder Methoxymethylen steht;
- mit der Maßgabe, dass, wenn beide Gruppen W¹ und W² Methyl sind, dann X¹ Methyl ist und X² Wasserstoff ist;
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Die Erfindung betrifft weiterhin auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und die Carbsonsäure- und geschützten Carbonsäurederivate der obigen Verbindungen, d. h. die Vorläufer der Verbindungen der Formel I, bei denen die amidische Gruppe:
- durch die Gruppe -COOY substituiert ist, wobei Y für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht.
- Das Antibiotikum GE 2270 wird dadurch hergestellt, dass eine Probe von Planobispora rosea, ATCC 53773, oder einer produzierenden Variante oder Mutanten davon, gezüchtet wird, und dass die gewünschte antibiotische Substanz aus dem Mycelium und/oder der Fermentationsbrühe isoliert wird. Planobispora rosea, ATCC 53773, wurde aus einer Bodenprobe isoliert und am 14. Juni 1988 bei der American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852 Maryland, USA, gemäß den Vorschriften des Budapester Vertrages, hinterlegt. Der Stamm hat die Zugangsnummer ATCC 53773 erhalten.
- Der antibiotische GE 2270-Faktor A ist die Hauptkomponente des antibiotischen GE 2270-Komplexes. Der antibiotische GE 2270-Faktor A und Planobisvora rosew ATCC 53773, werden in der US PS 5 139 778 beschrieben.
- Bis jetzt ist eine Anzahl von kleineren Faktoren des Antibiotikums GE 2270 isoliert worden, nämlich die Faktoren B&sub1;, B&sub2;, C&sub1;, C&sub2;, D&sub1;, D&sub2;, E und T, die in der EP OS 451486 beschrieben worden sind. Der Faktor C~ wurde in der EP OS 529410 beschrieben. Auch Abbauprodukte des GE 2270-Faktors A sind bekannt, nämlich die Faktoren A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; und H, die in der US PS 5 139 778 beschrieben sind.
- Unter diesen Faktoren können die Faktoren A, B&sub2;, C&sub1; und C&sub2; als geeignete Ausgangsmaterialien verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
- Die obigen Faktoren können durch die folgende Formel II angegeben werden:
- worin
- eine Gruppe wie oben definiert ist, und wobei
- W¹ für Phenyl und W² für Hydroxy steht und
- wenn X¹ für CH&sub3; steht und X² für CH&sub2;OCH&sub3; steht, der Faktor A bestimmt wird;
- wenn X¹ für CH&sub3; steht und X² für CH&sub3; steht, der Faktor B&sub2; bestimmt wird;
- wenn X¹ für CH&sub3; steht und X² für H steht, der Faktor C&sub1; bestimmt wird; und
- wenn X¹ für H steht und X² für CH&sub2;OCH&sub3; steht, der Faktor C&sub2; bestimmt wird.
- Es sollte beachtet werden, dass diese Formel nicht derjenigen entspricht, die in den oben genannten Patentnanmeldungen beschrieben wird, wobei die Formel auf der Basis der darin angegebenen physikalisch-chemischen Daten zugeteilt wurde. Naturgemäß haben weitere Untersuchungen der Abbauprodukte der GE 2270-Faktoren (P. Tavecchia et al., Jour. of Antib., 47 Nr. 12 (1994), 1564-1567) zu der Schlussfolgerung geführt, dass die vermutete Aminosäuresequenz nicht korrekt war, da die zwei Aminosäuren, die die Gruppierungen X¹ und X² tragen, tatsächlich in der entgegengesetzten Sequenz im Vergleich zu der vorstehend angegebenen Formel vorhanden waren. Daher ist die derzeitige Formel II für die korrekte Darstellung der Struktur des Antibiotikums GE 2270 vorgeschlagen worden.
- Ein GE 2270-artiges Antibiotikum der Formel IIa:
- worin GE eine Gruppe ist, wie sie oben definiert ist, wobei
- beide Gruppen W¹ und W² Methyl sind,
- X¹ für Methyl steht und X² für Wasserstoff steht,
- ist von K. Shimanaka et al., Journal of Antibiotics, Bd. 47, S. 668-674 (Isolierung, physikalischchemische Eigenschaften, antimikrobielle Aktivität) Bd. 47, S. 1153-1159 (Strukturaufklärung) beschrieben worden. Auf diese beiden Veröffentlichungen wird hierin Bezug genommen.
- Das genannte GE 2270-artige Antibiotikum, nämlich der Amythiamicin-Faktor A, ist aus der Fermentationsbrühe von Amycolatonsis sp. MI481-42F4 isoliert worden. Dieser Stamm ist beim National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Japan, unter der Hinterlegungs-Nr. FERM P-12739 hinterlegt worden.
- Die Fermentation von Amycolatopsis sp. MI481-42F4 wird nach den herkömmlichen Verfahrensweisen in einem herkömmlichen Nährmedium durchgeführt. Der Amythiamicin- Faktor A zeigt eine antimikrobielle Aktivität gegen grampositive Bakterien. Diese Verbindung kann auch geeigneterweise als Ausgangsmaterial für das Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
- Nachstehend soll in der Beschreibung unter der Bezeichnung "GE 2270- Ausgangsmaterial" jeder beliebige geeignete Faktor des Antibiotikums GE 2270, wie der Faktor A, B&sub2;, C&sub1; und C&sub2;, sowie der Amythiamicin-Faktor A verstanden werden.
- Weiterhin werden Amidderviate von GE 2270-Derivaten der allgemeinen Formel
- worin die Gruppe GE wie im Zusammenhang mit der Formel 1I definiert wird, und R und R' eine Vielzahl von Bedeutungen haben, in der EP OS 565567 beschrieben (auch in diesem Fall ist aus den vorstehend beschriebenen Gründen die beschriebene Struktur des Kernteils unrichtig).
- Wie ersichtlich wird, unterscheiden sich die obigen Amidderivate von GE 2270 von den erfindungsgemäßen Verbindungen dahingehend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Oxazolinring zwischen dem Kernteil GE und der Amidgruppierung enthalten.
- Hierin sollen die oben zur Definition der Bedeutungen der Substituenten verwendeten Bezeichnungen die Bedeutungen haben, die sie üblicherweise auf diesem Fachgebiet haben. Demgemäß:
- steht (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl für eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppierung, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome, wie:
- -CH&sub3;,
- -CH&sub2;-CH&sub3;
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;,
- -CH(CH&sub3;)&sub2;,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub3;,
- -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-CH&sub3;,
- -C(CH&sub3;)&sub3;,
- (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylen steht für eine bifunktionelle lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppierung, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome, wie:
- -CH&sub2;,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH(CH&sub3;)-,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub2;,
- -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-,
- -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-,
- (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylencarbonyl steht für eine bifunktionelle Carbonsäuregruppierung, enthaltend 2 bis 5 Kohlenstoffatome, wie:
- -CH&sub2;-CO-,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CO,
- -CH(CH&sub3;)-CO,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-,
- -CH(C&sub2;H&sub5;)-CO-,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CO-,
- -CH(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-CO-,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CO-,
- -C(CH3)&sub2;-CH&sub2;-CO-;
- Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht für eine lineare oder verzweigte Alkanolgruppierung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie:
- -CH&sub2;-OH,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
- -CH(CH&sub3;)-OH,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-OH,
- -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-OH,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
- -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub2;-OH,
- -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-OH,
- -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-OH,
- -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-OH;
- Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino ist eine Aminogruppierung, die mit zwei linearen oder verzweigten Alkylgruppen, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome, substituiert ist, wie:
- N-(CH&sub3;)&sub2;,
- -N(CH&sub3;)(CH&sub2;-CH&sub3;),
- -N(CH&sub2;-CH&sub3;)&sub2;,
- -N(CH&sub3;)(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;),
- -N(CH&sub2;-CH&sub3;)(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;),
- -N(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;)&sub2;,
- -N(CH&sub3;)[CH-(CH&sub3;)&sub2;],
- N(CH&sub2;-CH&sub3;)[CH-(CH&sub3;)&sub2;],
- -N(CH&sub3;)(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;),
- -N(CH&sub2;-CH&sub3;)(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;),
- -N(CH&sub2;-CH&sub2;CH&sub3;)(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;),
- -N(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;)&sub2;,
- N(CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;)&sub2;[CH-(CH&sub3;)&sub2;];
- ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring gemäß den Bedeutungen von R² oder R&sup5; ist ein heterocyclischer Ring, wie:
- worin A für Wasserstoff oder Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht, wenn auf den Substituenten "R²" Bezug genommen wird, oder A nur für Wasserstoff steht, wenn auf den Substituenten "R&sup5;" Bezug genommen wird;
- ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der durch die Gruppierungen R¹ und alk-R² gemeinsam gebildet wird, ist ein heterocyclischer Ring, wie:
- worin A¹ für Wasserstoff oder die vorstehend angegebenen fakultativen Substituenten des heterocylischen Rings steht.
- Aus dem Vergleich der obigen Formeln I und II geht hervor, dass die GE 2270-Faktoren naturgemäß mit einer bestimmten Chiralität des Moleküls auftreten. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I mit beiden Chiralitäten bezüglich der Bindung zwischen dem Oxazolin- und dem Prolinring erhalten werden. Obgleich in den meisten Fällen die antimikrobielle Aktivität der zwei Epimeren (entweder der Ausgangsmaterialien oder der erfindungsgemäßen Verbindungen) fast die gleiche ist, wurde in bestimmten Fällen gegen besondere Stämme (z. B. Streptokokken) eine geringfügig höhere antimikrobielle Aktivität bei solchen Verbindungen beobachtet, deren Chiralität der natürlichen entspricht.
- Somit umfasst eine Gruppe von erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
- worin die Gruppe GE, R¹, alk und R² wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert sind.
- Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfasst solche Verbindungen der Formel I oder Ia, bei der die Gruppe GE so definiert ist, dass W¹ für Phenyl steht, W² für Hydroxy steht, X¹ für Methyl steht, X² für Methoxymethylen steht und R¹, alk und R² wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert sind.
- Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfasst solche Verbindungen der Formel I oder Ia, wobei die Gruppe GE wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, und
- R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht;
- alk für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylencarbonyl oder einen fünf = oder sechsgliedrigen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring steht;
- R² für eine Aminocarbonyl- oder eine NR³R&sup4;-Gruppe steht, wobei
- R³ für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und
- R&sup4; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht,
- oder einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, substituiert ist, steht;
- oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino, Di-(C&sub1;- C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-Gruppe, substituiert ist, wobei
- alk&sub2; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
- R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe ist, wobei
- R&sup6; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und
- R&sup7; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht
- oder ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffund Sauerstoff, enthält.
- Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfasst solche Verbindungen der Formel I oder Ia, wobei die Gruppe GE wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, und
- R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht;
- alk für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub3;)-Alkylencarbonyl oder einen fünfgliedrigen Stickstoffenthaltenden heterocyclischen Ring steht;
- R² für Aminocarbonyl oder eine NR³R&sup4;-Gruppe steht, wobei
- R³ für (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl steht und
- R&sup4; für (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen steht,
- oder einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl und Hydroxy-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen, substituiert ist, steht;
- oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino, Di-(C&sub1;- C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-Gruppe, substituiert ist, wobei
- alk&sub2; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
- R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe ist, wobei
- R&sup6; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
- R&sup7; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen steht
- oder ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffund Sauerstoff, enthält, ist.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I oder Ia, bei denen die Gruppe GE so definiert ist, dass W¹ für Phenyl steht, W² für Hydroxy steht, X¹ für Methyl steht, X² für Methoxymethylen steht und
- R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht;
- alk für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylen steht;
- R² für eine NR³R&sup4;-Gruppe, worin
- R³ für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl steht und
- R&sup4; für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen steht, oder ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome, der gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl und Hydroxy-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen, substituiert ist, steht;
- oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino, Di-(C&sub1;- C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-Gruppe, substituiert ist, wobei
- alk&sub2; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und
- R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe ist, wobei
- R&sup6; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
- R&sup7; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen steht,
- oder ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffund Sauerstoff, enthält.
- Beispiele für im Zusammenhang mit der Formel I definierte -N(R¹)alkR²-Gruppen sind die folgenden:
- worin:
- m und n = 1, 2, 3 oder 4;
- p, q und t = 0, 1, 2 oder 3;
- r und s = 0 oder 1.
- Bevorzugte Beispiele der -N(R¹)alkR²-Gruppen sind die folgenden:
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Verfahrensweisen Salze bilden.
- Insbesondere können diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppe -N(R¹)alkR² weitere Aminfunktionen enthält, Säureadditionssalze bilden.
- Bevorzugte Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
- Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" sollen solche Salze mit Säuren verstanden werden, die vom biologischen, herstellungsgemäßen und formulierungsgemäßen Standpunkt mit der pharmazeutischen Praxis sowie mit der Verwendung bei der Förderung des Tierwachstums vereinbar sind.
- Repräsentative und geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I schließen solche Salze, die durch eine Standardreaktion sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluöressigsäure, Trichloressigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Palmitinsäure, Cholsäure, Pamoasäure, Schleimsäure, Glutaminsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glykolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Dodecylsulfonsäure (Estolsäure), Benzolsulfonsäure, Sorbinsäure, Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und dergleichen gebildet werden, ein.
- Die Umwandlung der freien Amino- oder Nicht-Salzverbindungen gemäß der Erfindung in die entsprechenden Additionssalze und die Umkehrung, das heißt die Umwandlung eines Additionssalzes einer erfindungsgemäßen Verbindung, in die Nicht-Salz- oder in die freie Aminoform liegen innerhalb der üblichen Kenntnisse des Durchschnittsfachmanns und werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Die einzige Vorsichtsmaßnahme besteht darin, Lösungen mit einem pH-Wert unterhalb 4-5 bei der Herstellung des Additionssalzcs (zur Vermeidung der Öffnung des Oxazolinrings) und Lösungen mit einem pH-Wert von höher als 8-9 bei der Freisetzung der Base (zur Vermeidung einer Epimerisierung des chiralen Zentrums) zu vermeiden.
- Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I in ihr entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden, indem die Nicht-Salzform in einem wässrigen Lösungsmittel aufgelöst wird und ein geringer molarer Überschuss der ausgewählten Säure zugesetzt wird. Die resultierende Lösung oder Suspension wird dann lyophilisiert, um das gewünschte Salz zu gewinnen. Anstelle der Lyophilisierung ist es in manchen Fällen möglich, das Endsalz durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Einengung auf ein kleines Volumen der abgetrennten organischen Phase und Ausfällung durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels zu gewinnen.
- Im Falle, dass das Endsalz in einem organischen Lösungsmittel unlöslich ist, wo die Nicht-Salzform löslich ist, kann es durch Filtration aus der organischen Lösung der Nicht- Salzform nach Zugabe der stöchiometrischen Menge oder eines geringen molaren Überschusses der ausgewählten Säure gewonnen werden.
- Die Nicht-Salzform kann aus einem entsprechenden Säuresalz, gelöst mit einem wässrigen Lösungsmittel, hergestellt werden, das dann neutralisiert wird, um die Nicht-Salzform freizusetzen. Diese wird dann gewonnen, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder sie wird in ein anderes Säureadditionssalz durch Zugabe der ausgewählten Säure und Aufarbeitung, wie oben beschrieben, umgewandelt.
- Eine übliche Entsalzungsverfahrensweise kann angewendet werden, wenn nach der Neutralisation eine Entsalzung erforderlich ist.
- So kann beispielsweise geeigneterweise eine Säulenchromatographie auf Polydextranharzen mit kontrollierter Porengröße (wie Sephadex LH 20) oder sianisiertem Silicagel, verwendet werden. Nach der Elution der unerwünschten Salze mit einer wässrigen Lösung wird das gewünschte Produkt durch einen linearen Gradienten oder einen Stufengradienten eines Gemisches aus Wasser und einem polaren oder apolaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril/Wasser, von 50 : 50 bis etwa 100% Acetonitril, eluiert.
- Wie im Stand der Technik bekannt ist, kann die Salzbildung entweder mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder nicht-pharmazeutisch annehmbaren Säuren als geeignete Reinigungstechnik angewendet werden. Nach der Bildung und Isolierung kann die Salzform einer Verbindung der Formel I in das entsprechende Nicht-Salz oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden.
- In einigen Fällen ist das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I in Wasser und hydrophilen Lösungsmitteln stärker löslich, und es hat eine erhöhte chemische Stabilität. Eine gute Löslichkeit und Stabilität in Wasser oder hydrophilen Lösungsmitteln einer Wirkstoffverbindung werden im Allgemeinen auf diesem Fachgebiet zur Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Präparaten für die Verabreichung des Medikaments geschätzt.
- Jedoch im Hinblick auf die Ähnlichkeit der Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gilt das, was hierin bezüglich der biologischen Aktivitäten der Verbindungen der Formel I gesagt wird, auch für ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, und umgekehrt.
- Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (nachstehend als "Verfahren A" bezeichnet) umfasst folgendes:
- a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel III
- worin die Gruppe GE wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, mit einem geeigneten Serinamid der Formel IV
- worin R¹, alk und R² wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert sind, in einem inerten aprotischen organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Kondensationsmittels;
- b) die Cyclisierung der Seringruppierung der erhaltenen Verbindung der Formel IIIa
- mit einem geeigneten Cyclisierungsreaktionsmittel, um die Serin-Oxazolin-Cyclisierung zu erhalten.
- Bei dem Verfahren A wird die Chiralität der Endverbindung durch die Chiralität des verwendeten Serinamidreaktanten festgelegt, wobei die Konfiguration des chiralen Serinzentrums beibehalten wird. Daher sollen zum Erhalt der Amidderivate mit einer Chiralität, die der natürlichen entspricht, L-Serinamide verwendet werden.
- Inerte organische aprotische Lösungsmittel, die für die Kondensationsreaktion gemäß Verfahren A geeignet sind, sind solche Lösungsmittel die den Reaktionsverlauf nicht in nachteiliger Weise stören, und die dazu imstande sind, mindestens teilweise das Ausgangsmaterial für das Antibiotikum zu solubilisieren.
- Beispiele für die genannten Lösungsmittel sind organische Amide, Ether von Glykolen und Polyolen, Phosphoramide, Sulfoxide. Bevorzugte Beispiele sind: Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, und Gemische davon. Vorzugsweise wird Dimethylformamid (DMF) verwendet.
- Das Kondensationsmittel ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein solches, das dazu geeignet ist, Amidbindungen in organischen Verbindungen, und insbesondere bei der Peptidsynthese, zu bilden.
- Repräsentative und bevorzugte Beispiele von Kondensationsmitteln sind (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, Phenyl- oder heterocyclische Phosphorazidate, wie Diphenylphosphorazidat (DPPA), Diethylphosphorazidat, Di(4-nitrophenyl)phosphorazidat, Dimorpholylphosphorazidat und Diphenylphosphorchloridat oder Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyßOP). Das bevorzugte Kondensationsmittel ist DPPA.
- Das Kondensationsmittel wird im Allgemeinen in einem geringfügigen molaren Überschuß, wie von 1,1 bis 1,5, eingesetzt, wobei vorzugsweise der molare Überschuß des Kondensationsmittels die 1,2-fache Menge der Menge der Ausgangsverbindung Antibiotikum GE 2270 besitzt.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Serinamid der Formel N normalerweise in einem geringfügigen molaren Überschuß eingesetzt.
- Im Allgemeinen wird ein 1- bis 1,5-facher molarer Überschuß verwendet, wobei ein 1,2- facher molarer Überschuß bevorzugt wird.
- Damit die Amidierung fortschreitet, ist es erforderlich, dass das Serinamid der Formel IV dazu imstande ist, ein Salz mit der Carboxyfunktion des antibiotischen Ausgangsmaterials zu bilden. Da dies die Verwendung einer größeren Menge von Serinamid erfordern könnte, ist es in einem derartigen Fall zweckmäßig, eine salzbildende Base zu dem Reaktionsgemisch, mindestens in einer äquimolaren Menge und vorzugsweise einem 2- bis 3-fachen molaren Überschuß, bezogen auf das antibiotische Ausgangsmaterial, zuzusetzen.
- Beispiele für die genannten salzbildenden Basen sind tertiäre organische aliphatische oder alicyclische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin (TEA), N-Methylpyrrolidin, oder heterocyclische Basen, wie Picolin, und dergleichen.
- Weiterhin kann das Serinamid der Formel IV auch geeigneterweise in das Reaktionsmedium als entsprechendes Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Trifluoracetat, und dergleichen, eingeführt werden. Tatsächlich wird mindestens in einigen Fällen die Verwendung des in ein Salz umgewandelten Serinamids der Formel IV bevorzugt, das dann in situ mit den oben genannten Basen freigesetzt wird. Dies insbesondere dann, wenn das Salz stabiler ist als das entsprechende freie Amin. In diesem Falle wird mindestens ein doppeltes molares Verhältnis, und vorzugsweise ein 2- bis 3-facher molarer Überschuß, einer starken Base verwendet, die dazu imstande ist, das Serinamid der Formel IV aus seinen Sahen freizusetzen. Auch in diesem Falle ist eine geeignete Base ein tertiäres organisches aliphatisches oder alicyclisches Amin, wie oben beispielhaft angegeben, vorzugsweise TEA.
- Die Reaktionstemperatur variiert erheblich, je nach den speziellen Ausgangsmaterialien und den Reaktionsbedingungen. Im Allgemeinen wird es bevorzugt, die Reaktion bei Temperaturen von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen, wobei vorzugsweise bei etwa 0ºC begonnen wird und man das Reaktionsgemisch während der Reaktion Raumtemperatur erreichen lässt.
- Auch die Reaktionszeit variiert in erheblichem Maße, je nach den anderen Reaktionsparametern. Im Allgemeinen ist die Kondensation in etwa 5 bis 24 Stunden beendigt.
- Im Allgemeinen wird der Reaktionsverlauf durch TLC oder vorzugsweise durch HPLC entsprechend im Stand der Technik bekannten Methoden überwacht. Auf der Basis der Ergebnisse dieser Untersuchungen ist der Fachmann dazu imstande, den Reaktionsverlauf abzuschätzen und eine Entscheidung darüber zu treffen, wann die Reaktion abgebrochen wird und die Aufarbeitung der Reaktionsmasse gemäß an sich bekannten Techniken gestattet wird. So kann beispielsweise das Reaktionsgemisch in eine wässrige basische Lösung eingegossen werden, um die Verbindung der Formel lila als Additionssalz auszufällen. Die basische Lösung sollte einen pH haben, der für die Ausfällung des Salzes der gewünschten Verbindung geeignet ist, ohne dass ihre chemische Struktur verändert wird. Im Allgemeinen erreicht der pH-Wert 8 bis 10, und er wird mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base, wie von Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen, erhalten. Die Verbindung der Formel lila wird als Rohprodukt nach Filtration und dem Eindampfen der vorgenannten basischen Lösung erhalten, da die Reinigungsstufe vorzugsweise nach der Cyclisierungsreaktion durchgeführt wird. Wenn jedoch ein gereinigtes Produkt gewünscht wird, können die bekannten Trenn- und Reinigungstechniken angewendet werden, die beispielsweise eine Extraktion mit Lösungsmitteln, eine Ausfällung durch Modifizieren des pH-Wertes, die Ausfällung durch Zugabe von Nicht-Lösungsmitteln, etc., im Zusammenhang mit weiteren Trennungs- und Reinigungsmaßnahmen durch Säulenchromatographie, einschließen.
- Die Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens, das heißt die Serin-Oxazolincyclisierung, wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IIIa mit Methoxycarbonylsulfamoyltriethylammoniumhydroxid, einem inneren Salz (Burgess-Reagens) umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wird dann am Rückfluss erhitzt, um die Oxazolincyclisierung zu erhalten.
- Detaillierter wird die erhaltene Verbindung der Formel IIIa mit einem Überschuß (etwa 3 : 1 bis 15 : 1) Burgess-Reagens in Gegenwart eines organischen aprotischen oxygenierten Lösungsmittels umgesetzt, um den entsprechenden Sulfamoylester des Burgess-Reagens zu erhalten.
- Beispiele für organische aprotische oxygenierte Lösungsmittel sind gesättigt lineare oder zyklische Ether oder Glykolether. Bevorzugte Beispiele für die genannten Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Dioxan. Gegebenenfalls können auch chlorierte Lösungsmittel zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, wie Dichlormethan (CH&sub2;Cl&sub2;), Chloroform, um die Löslichkeit der Reaktanten zu erhöhen.
- Gegebenenfalls kann auch eine Base zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispiele für geeignete Basen sind tertiäre organische aliphatische oder alicyclische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin (TEA), N- Methylpyrrolidin, oder heterocyclische Basen, wie Picolin, und dergleichen, wobei vorzugsweise TEA verwendet wird.
- Die Reaktionstemperatur variiert in erheblichem Maße, je nach den speziellen Ausgangsmaterialien und Reaktionsbedingungen. Im Allgemeinen wird es bevorzugt, die Reaktion bei Temperaturen von 18ºC bis 30ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchzuführen.
- Auch die Reaktionszeit variiert in erheblichem Ausmaß, je nach den anderen Reaktionsparametern. Im Allgemeinen ist die Reaktion in etwa 4 bis 20 Stunden beendigt. Im Allgemeinen wird der Reaktionsverlauf durch TLC, oder vorzugsweise durch HPLC, entsprechend an sich bekannten Methoden überwacht.
- Nach beendigter Reaktion wird ein sekundärer oder tertiärer Alkohol zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um die Reaktion abzuschrecken. Der genannte Alkohol sollte dazu imstande sein, sich mit nichtumgesetztem Burgess-Reagens umzusetzen und in olefinische Verbindungen, vorzugsweise niedrigsiedende Olefine, umgewandelt zu werden. Somit kann geeigneterweise ein sekundärer oder tertiärer (C&sub3;-C&sub5;)-Alkohol verwendet werden, wie beispielsweise Isopropanol, tert.-Butanol, 1-Methylpropanol, 1,1-Dimethylpropanol, 1,2-Dimethylpropanol, 1-Ethylpropanol; wobei vorzugsweise Isopropanol eingesetzt wird.
- Das Reaktionsgemisch wird dann am Rückfluss gekocht, um das Oxazolin zu zyklisieren. Die Zeit und Temperatur der Rückflussbehandlung hängen hauptsächlich von den im Reaktionsgemisch vorhandenen Lösungsmitteln ab. Wenn beispielsweise niedrigsiedende Lösungsmittel (z. B. Alkohole, chlorierte Lösungsmittel) vor der Rückflussbehandlung entfernt werden, dann werden höhere Rückflusstemperaturen erzielt. Somit variiert, je nach dem Typ, der in dem am Rückfluss kochenden Gemisch vorhandenen Lösungsmittel, die Temperatur von 50ºC bis 80ºC. Im Allgemeinen ist es so, dass je höher die Rückflusstemperatur ist, desto kürzer die Zeit ist. Demgemäß variiert die Rückflußzeit von 20 bis 5 Stunden.
- Auch in diesem Falle wird der Reaktionsverlauf durch TLC oder vorzugsweise durch HPLC nach im Stand der Technik bekannten Verfahren überwacht. Auf der Basis der Ergebnisse dieser Bestimmungen ist der Fachmann dazu in der Lage, zu entscheiden, wann die Rückflussbehandlung abgebrochen wird und die Aufarbeitung der Reaktionsmasse gemäß an sich bekannten Techniken begonnen wird. Diese schließen, wie oben, die Extraktion mit Lösungsmitteln, die Ausfällung durch pH-Modifizierung, die Ausfällung durch Zugabe von Nicht-Lösungsmitteln, etc., zusammen mit anderen chromatographischen Trenn- und Reinigungstechniken, wie die Flashchromatographie (z. B. auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol- Gemischen als Elutionsmittel), die Umkehrphasenchromatographie oder die Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxid (unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol-Gemischen als Elutionsmittel), ein.
- Das Ausgangsmaterial der Formel III, bei der die Gruppe GE so ist, dass W¹ für Phenyl steht, W² für Hydroxy steht, X¹ für Methyl steht und X² für Methoxymethylen steht, entspricht dem antibiotischen GE 2270-Faktor A&sub3;. Das Hydrolyseverfahren zu seiner Herstellung wird in der US PS 5 139 778 beschrieben.
- Im Allgemeinen beinhalten die vorgenannten hydrolytischen Bedingungen die Verwendung von Gemischen oder gepufferten oder nichtgepufferten wässrigen sauren Medien und polaren organischen Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur variiert je nach Faktoren, wie der Stärke und der Konzentration der verwendeten Säure, und sie liegt im Allgemeinen zwischen -10ºC und 90ºC. Auch die Reaktionszeit variiert in erheblichem Maße, je nach Parametern, wie die Temperatur, die Säurestärke und ihre Konzentration. Im Allgemeinen variiert sie von wenigen Minuten bis mehreren Stunden.
- Im Allgemeinen wird normalerweise bei Anwendung von milderen Hydrolysebedingungen, z. B. einer kürzeren Reaktionszeit und einer niedrigeren Temperatur oder einer geringeren Säurestärke oder -konzentration, der antibiotische GE 2270-Faktor A&sub1; erhalten, während stärkere Hydrolysebedingungen den antibiotischen GE 2270-Faktor A&sub2; ergeben. Zum Erhalt des antibiotischen GE 2270-Faktors A&sub3; sind noch drastischere Hydrolysebedingungen erforderlich. Weiterhin kann der Faktor A&sub2; auch in den Faktor A&sub3; durch basische Hydrolyse mit verdünntem Alkali umgewandelt werden.
- Durch Folgen der obigen Verfahrensweise, jedoch ausgehend von dem GE 2270-Faktor B&sub2;, C&sub1;, C&sub2; oder dem Amythiamicin-Faktor A anstelle des GE 2270-Faktors A, werden die jeweiligen Ausgangsmaterialien der Formel III erhalten.
- Das Serinamid von Formel IV wird nach an sich bekannten Techniken der Peptidsynthese, beschrieben in einer Anzahl von Referenzbüchern, wie E. Gross und J. Meienhofer, "The Peptides", Bd. 3, Academic Press, New York, 1981, und M. Bodanszky und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin-Heidelberg, 1984, hergestellt.
- Als allgemeine Verfahrensweise wird ein N-geschütztes Serin mit dem gewünschten Amin der Formel IVa
- worin R¹, alk und R² wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert sind, umgesetzt. Wie oben festgestellt, sollen, wenn Amidderivate der Formel I mit einer Chiralität, die der natürlichen entspricht, gewünscht werden, L-Serinamide eingesetzt werden. Entsprechend soll das Amin der Formel IVa mit einem N-geschützten L-Serin umgesetzt werden.
- Wie im Stand der Technik bekannt, können die Amidierungsreaktionen entweder in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. Phosphorazidate, wie Diphenilphosphorazidat, DPPA) oder die N-geschützte Aminosäure kann auch in Form eines aktivierten Esters (beispielsweise des Pentafluorphenyl-, N-Hydroxysuccynimid- oder 1-Hydroxybenzothiazolester) umgesetzt werden.
- Die bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Schutzgruppen sind solche, die allgemein bei Peptidsynthesen verwendet werden. Vorzugsweise erfolgt der Schutz des N-Atoms des Serins mit einer Schutzgruppe, die unter Säuren oder neutralen hydrolytischen Bedingungen leicht entfernbar ist, wie beispielsweise t-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz).
- Vorzugsweise wird die Abspaltung der Schutzgruppe vom N-Atom des Serinamins erst kurz vor der Amidierungsreaktion mit dem GE 2270-Ausgangsmaterial durchgeführt, um die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten zu vermeiden.
- Das Amin der allgemeinen Formel IVa ist entweder eine handelsübliche Verbindung oder es wird nach an sich bekannten Techniken hergestellt, die in einer Anzahl von Lehrbüchern beschrieben werden, wie beispielsweise "Comprehensive Organic Synthesis", Bd. 8, 1991, pergamon Press.
- Ein weiteres Verfahren (nachstehend als "Verfahren B" bezeichnet) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Umsetzung einer Verbindung der Formel V
- worin die Gruppe GE wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, mit einem Serinamid der Formel IV, wie oben definiert, in einem protischen organischen Lösungsmittel dar.
- Auch in diesem Fall wird die Chiralität der Endverbindung durch die Chiralität des verwendeten Serinamidreaktanten unter Beibehaltung der Konfiguration des Chiralserinzentrums festgelegt.
- Bevorzugte protische organische Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die den Reaktionsverlauf nicht nachteiligerweise stören, und die dazu imstande sind, das antibiotische Ausgangsmaterial mindestens teilweise zu solubilisieren. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel sind (C&sub1;-C&sub4;)-Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, und Gemische davon.
- Vorzugsweise werden auch kleinere Mengen eines aprotischen organischen Lösungsmittels zugesetzt, um die Löslichkeit des GE 2270-Ausgangsmaterials zu erhöhen. Bevorzugte Lösungsmittel sind in diesem Falle chlorierte Lösungsmittel, wobei Dichlormethan besonders bevorzugt wird.
- Weiterhin wird vorzugsweise, wenn das Serinamid der Formel IV vorzugsweise in Form des Säureadditionssalzes verwendet wird, eine Base, wie oben definiert, dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Gesamtmenge der Base hängt von der Anzahl der in ein Salz umgewandelten Amingruppen des Serinamids ab. Als allgemeine Regel werden, wenn "n" die Anzahl der Äquivalente der in ein Salz umgewandelten Amingruppen bedeutet, dann "n-1" Äquivalente Base zugesetzt.
- Beispiele für die genannten Basen sind, wie oben, tertiäre organische aliphatische oder alicyclische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin (TEA), N-Methylpyrrolidin, oder heterocyclische Basen, wie Picolin, und dergleichen, wobei TEA bevorzugt wird.
- Die Reaktionstemperatur variiert in erheblichem Maße, je nach den speziellen Ausgangsmaterialien und Reaktionsbedingungen. Im Allgemeinen wird es bevorzugt, die Reaktion bei Temperaturen von 15ºC bis 30ºC, geeigneterweise bei Raumtemperatur, durchzuführen. Auch die Reaktionszeit variiert in erheblichem Maße, je nach den anderen Reaktionsparametern. Im Allgemeinen ist die Kondensation in etwa 20 bis 40 h beendigt.
- Im Allgemeinen wird der Reaktionsverlauf durch TLC, oder vorzugsweise HPLC, gemäß im Stand der Technik bekannten Methoden überwacht. Auf der Basis der Ergebnisse dieser Bestimmungen ist der Fachmann in der Lage, den Reaktionsverlauf zu bewerten und zu entscheiden, wann die Reaktion abgebrochen werden soll und die Aufarbeitung der Reaktionsmasse gemäß an sich bekannten Techniken begonnen werden soll. Letztere schließen, wie oben, die Extraktion mit Lösungsmitteln, die Ausfällung durch pH-Modifizierung, die Ausfällung durch Zugabe von Nicht-Lösungsmitteln, etc., zusammen mit weiteren chromatographischen Trenn- und Reinigungstechniken, wie der Flashchromatographie (z. B. auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol-Gemischen als Elutionsmittel), die Umkehrphasenchromatographie oder die Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxid (unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol-Gemischen als Elutionsmittel), ein.
- Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V ist ein solches, wie es in der EP OS 565567, auf die hierin Bezug genommen wird, beschrieben wird. Der antibiotische GE 2270-Faktor A2 (hergestellt gemäß der oben zitierten US PS 5 139 778) oder entsprechende Derivate von GE 2270-Faktor B&sub2;, -C&sub1;, -C&sub2; oder Amythiamicin-Faktor A, wird, beziehungsweise werden mit Ammoniak in Gegenwart eines organischen protischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines (C&sub1;-C&sub4;)-Alkohols, umgesetzt, wobei Methanol besonders bevorzugt wird. Nach etwa 2 bis 4 Tagen, vorzugsweise 3 Tagen, wird die Lösung eingedampft, und der Rückstand wird entsprechend den obigen an sich bekannten Techniken aufgearbeitet, wodurch das jeweilige Amidderivat der Formel:
- erhalten wird.
- Die erhaltene Verbindung wird ihrerseits mit einer Lösung von Burgess-Reagens in einem organischen aprotischen Lösungsmittel umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind cyclische oder Glykol-Ether, wie THF oder Dioxan, oder chlorierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan (CH&sub2;Cl&sub2;) oder Chloroform, oder Gemische davon. Vorzugsweise wird ein Gemisch von THF/CH&sub2;Cl&sub2; verwendet.
- Weiterhin wird gegebenenfalls eine Base zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wie es vorstehend beschrieben wurde. Vorzugsweise wird Triethylamin verwendet.
- Gegebenenfalls kann nach 12 bis 20 Stunden, vorzugsweise nach 16 Stunden, weiteres Burgess-Reagens zu dem Reaktionsgemisch, gegeben werden.
- Die Reaktionstemperatur, die von den anderen Reaktionsparametern abhängt, kann von 18ºC bis 30ºC variieren und ist vorzugsweise Raumtemperatur.
- Auch die Reaktionszeit variiert erheblich, je nach den anderen Reaktionsparametern. Im Allgemeinen ist die Reaktion in etwa 12 bis 36 Stunden nach der letzten Zugabe von Burgess- Reagens beendigt.
- Im Allgemeinen wird der Reaktionsverlauf durch TLC, oder vorzugsweise durch HPLC, nach im Stand der Technik bekannten Methoden überwacht. Auf der Basis der Ergebnisse dieser Assays ist der Fachmann dazu in der Lage, zu entscheiden, wann die Reaktion abgebrochen wird und die Aufarbeitung der Reaktionsmasse gemäß an sich bekannten Techniken begonnen wird. Letztere schließen, wie oben, die Extraktion mit Lösungsmitteln, die Ausfällung durch pH- Modifizierung, die Ausfällung durch Zugabe von Nicht-Lösungsmitteln, etc., zusammen mit anderen chromatographischen Trenn- und Reinigungstechniken, wie eine Flashchromatographie (z. B. auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol-Gemischen als Elutionsmittel), ein.
- Das entsprechende Nitrilderivat der Formel
- wird auf diese Weise erhalten und dann in Ethanol, vorzugsweise in Gegenwart eines chlorierten Co-Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Chloroform) aufgelöst. Die Lösung wird auf etwa 0ºC abgekühlt. Dann wird trockenes HCl durch die Lösung 4 bis 8 Stunden lang, vorzugsweise 6 Stunden lang, hindurchperlen gelassen.
- Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise etwa 10 bis 18 Stunden lang bei etwa 4ºC stehen gelassen und dann in eine puffernde basische Lösung zur Neutralisation von überschüssiger HCl eingegossen. Eine derartige Lösung mit einem pH-Wert von weniger als 10 ist im Allgemeinen ein Phosphat- oder Carbonatpuffer, vorzugsweise ein Carbonatpuffer, wobei eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung besonders bevorzugt wird.
- Der ausfallende Feststoff wird nach den obigen an sich bekannten Techniken aufgearbeitet, wodurch das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel V erhalten wird.
- Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (nachstehend als "Verfahren C" bezeichnet) ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
- worin die Gruppe GE wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel IVa:
- worin R¹ alk und R² wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert sind, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels.
- Geeignete inerte organische aprotische Lösungsmittel sind wie im Zusammenhang mit dem Verfahren A definiert.
- Auch die Arten und Mengen der Kondensationsmittel sind solche, wie sie im Zusammenhang mit der Kondensationsreaktion des Verfahrens A definiert wurden.
- Das Ausgangsmaterial der Formel VI wird vorzugsweise in seiner Salzform, vorzugsweise als Alkalimetallsalz, eingesetzt, wobei das Natriumsalz besonders bevorzugt wird. Somit wird eine starke Säure geeigneterweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um die Verbindung aus ihrem Salz freizusetzen. Im Allgemeinen wird vorzugsweise ein 2-facher Überschuss der Säureäquivalente zugesetzt. Beispiele für starke Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäure, wobei Salzsäure bevorzugt wird.
- Wie oben wird eine salzbildende Base vorzugsweise zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Art und die Menge einer solchen Base variieren je nach den oben definierten Parametern (das heißt der Menge des reagierenden Amins unter Verwendung eines in die Salzform umgewandelten Amins), sowie von der Gegenwart der oben definierten starken Säure. Wenn die genannte Säure vorhanden ist, dann wird weiterhin mindestens eine äquivalente Menge einer Base für jedes Äquivalent der Säure zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
- Die Reaktionstemperatur variiert erheblich, je nach den speziellen Ausgangsmaterialien und den Reaktionsbedingungen. Im Allgemeinen wird es bevorzugt, die Reaktion bei Temperaturen zwischen 15ºC und 30ºC, zweckmäßig bei Raumtemperatur, durchzuführen.
- Auch die Reaktionszeit variiert erheblich, je nach den anderen Reaktionsparametern. Im Allgemeinen ist die Kondensationsreaktion innerhalb etwa 10 bis 16 Stunden beendigt.
- Im Allgemeinen wird der Reaktionsverlauf durch TLC, oder vorzugsweise HPLC, entsprechend im Stand der Technik bekannten Methoden, überwacht. Auf der Basis der Ergebnisse dieser Assays ist der Fachmann dazu imstande, den Reaktionsverlauf zu bewerten und zu bestimmen, wenn die Reaktion abgebrochen werden soll und die Aufarbeitung der Reaktionsmasse durch im Stand der Technik an sich bekannte Techniken begonnen werden soll. Diese schließen, wie oben, die Extraktion mit Lösungsmitteln, die Ausfällung durch pH-Modifizierung, die Ausfällung durch Zugabe von Nicht Lösungsmitteln, etc., zusammen mit anderen chromatographischen Trenn- und Reinigungstechniken, wie der Flashchromatographie (z. B. auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol-Gemischen als Elutionsmittel), die Umkehrphasenchromatographie oder die Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxid (unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol-Gemischen als Elutionsmittel), ein.
- Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V ist die Umsetzung einer Lösung des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel V in Ethanol, vorzugsweise in Gegenwart eines chlorierten Co-Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Chloroform) mit einem L-Serin-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylestersalz, vorzugsweise dem Methylesterhydrochlorid. Die Reaktionstemperatur variiert von 15ºC bis 30ºC und ist vorzugsweise etwa Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt 3 bis 5 Tage, vorzugsweise etwa 4 Tage.
- Das Reaktionsgemisch wird dann entsprechend an sich bekannten Techniken aufgearbeitet, und der erhaltene Feststoff wird durch bekannte chromatographische Techniken, vorzugsweise durch Chromatographie auf Silicagel, gereinigt, wodurch die Verbindung der Formel:
- erhalten wird, worin Z für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht.
- Die obige Verbindung wird dann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Alkylamiden, Acrylnitrilen, gesättigten linearen oder zyklischen Ethern, Glykolethern, Phosphoramiden, chlorierten Lösungsmitteln, oder Gemischen davon; vorzugsweise Dioxan) aufgelöst und mit einer starken Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, hydrolysiert, wodurch das entsprechende Carbonsäurenatriumsalz erhalten wird. Letzteres kann entsprechend an sich bekannten Techniken gewonnen werden, beispielsweise durch Zugabe von Nicht-Lösungsmitteln, vorzugsweise Ethylether.
- Das so erhaltene Ausgangsmaterial ist im Allgemeinen ein Gemisch aus zwei Epimeren, da die basische Hydrolyse normalerweise zu der Epimerisierung des chiralen Zentrums am Oxazolinring führt. Dieses Gemisch kann abgetrennt oder als solches für die Kondensationsreaktion mit dem Amin eingesetzt werden, wodurch ein epimeres Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wird.
- Gewünschtenfalls kann das epimere Gemisch (entweder vor oder nach der Kondensationsreaktion) durch an sich bekannte Techniken, wie durch Umkehrphasen-HPLC, Chromatographie an neutralem oder basischem Aluminiumoxid oder HPLC an chiralen Phasen, getrennt werden.
- In der folgenden Tabelle sind die Strukturformeln von einigen erfindungsgemäßen repräsentativen Verbindungen angegeben. Für diese werden nachfolgend in der Beschreibung die antimikrobielle Aktivität und das Herstellungsverfahren angegeben. Das Kernmolekül aller Verbindungen, das heißt die Gruppe GE, entspricht dem antibiotischen GE 2270-Faktor A. Alle Verbindungen sind als enantiomere Gemische (R-, S-Enantiomere) beabsichtigt, ausgenommen die Verbindungen 4s, 10s, 19s und 21s, die dem S-Enantiomeren entsprechen.
- Die antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch eine Reihe von Standardtests in vitro gezeigt werden.
- Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde durch die Mlkrobrühe-Verdünnungsmethode in Gegenwart von 0,01% (G/V) Rinderserumalbumin (BSA) bestimmt. BSA wird zu dem Verdünnungsmittel gegeben, um ein mögliches Anhaften der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Kunststoffoberfläche der Mikrotitermulden zu vermeiden, wie von B. Goldstein et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 37 (1993), 741-745, beschrieben worden ist.
- Die Inokula betrugen 10&sup4; CFU/ml, ausgenommen für Propionibacterium acnes und Bacteroides fragilis (10&sup5; CFU/ml).
- Die MIC-Werte wurden nach 18 bis 24 h, ausgenommen für Haemophilus influenzae. P. acnes. B. fragilis (48 h), abgelesen.
- Alle Mikroorganismen wurden bei 37ºC; H. influenzae in einer 5% CO&sub2;-Atmosphäre, Anaerobe in einem N&sub2;-CO&sub2;-H&sub2;-Gemisch (80 : 10 : 10); andere Organismen in Luft inkubiert.
- Die Wachstumsmedien waren: Oxoid-Iso-Sensitest-Brühe für Staphylococci und Enterococcus faecalis; Difco-Todd-Hewitt-Brühe für Streptococci; Difco-Gehirn-Herz-Infusionsbrühe + 1% Difco-Ergänzung C für H. influenzae; Difco-Wilkins-Chalgren-Brühe für Anaerobe.
- In Tabelle I werden die MIC-Werte für einige Mikroorganismen angegeben. TABELLE I TABELLE I (Fortsetzung) TABELLE I (Fortsetzung)
- Im Hinblick auf ihre Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Menschen oder Tieren verwendet werden.
- Insbesondere sind die Amidderivate des antibiotischen GE 2270 der Formel I antimikrobielle Mittel, die hauptsächlich gegen grampositive Bakterien aktiv sind.
- Die therapeutische Hauptindikation der erfindungsgemäßen antibiotischen Substanzen ist daher die Behandlung von Infektionen, die mit dem Vorhandensein von gegenüber diesen Wirkstoffen empfindlichen Mikroorganismen hervorgerufen worden sind.
- Die Bezeichnung "Behandlung" soll sowohl die Prophylaxe, die Therapie und die Heilung umfassen.
- Der Patient, der diese Behandlung erfährt, ist jedes beliebige Tier, bei dem eine entsprechende Notwendigkeit besteht, mit Einschluss von Primaten, insbesondere Menschen und arideren Säugetieren, wie Pferde, Rinder, Schweine, Schafe, Geflügel und Haustiere im Allgemeinen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden. Sie können auch zusammen mit anderen mikrobiellen Mitteln verabreicht werden. Die konjunktive Therapie schließt daher die sequentielle, die gleichzeitige und die getrennte Verabreichung der Wirkstoffe auf einem solchen Weg ein, dass die therapeutischen Effekte des zuerst verabreichten Wirkstoffs noch nicht vollständig verschwunden sind, wenn der nachfolgende Wirkstoff verabreicht wird.
- Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von vielen Faktoren ab, die den Typ, das Alter und den Zustand des Patienten, den speziellen Wirkstoff und die für die Verabreichung ausgewählte Zubereitung, das Verabreichungsschema, etc., einschließen.
- Experimentelle Tests zur Bestimmung der Empfindlichkeit der aus dem Patienten isolierten Mirkoorganismen können gleichfalls einen geeigneten Hinweis liefern, um die geeignete Dosierung auszuwählen.
- Im Allgemeinen werden wirksame antimikrobielle Dosen pro Einzeleinheit/Dosierungsform angewendet.
- Wiederholte Anwendungen dieser Dosierungsformen, z. B. 2 bis 6 mal täglich, werden im Allgemeinen bevorzugt. Eine wirksame Dosierung kann im Allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
- Letztlich wird der verschreibende Arzt dazu imstande sein, die optimale Dosis für einen gegebenen Patienten bei einer gegebenen Situation festzulegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu einer Zubereitung, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist und die einen flüssigen Träger enthält, entsprechend an sich bekannten Verfahrensweisen formuliert werden. Beispiele für geeignete Träger zur Herstellung von injizierbaren Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Wasser, wässrige Träger (z. B. Dextrose-Injektionen), mit Wasser mischbare Lösungsmittel (z. B. Ethylalkohol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, etc.) und nichtwässrige Träger (z. B. "fixierte Öle", wie Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl und Sesamöl). Gegebenenfalls kann das injizierbare Präparat weiterhin oberflächenaktive Mittel (z. B. Polyoxyethylensorbitmonooleat oder polyethoxyliertes Rhizinusöl), Puffer für die Stabilisierung der Lösung (z. B. Citrate, Acetate und Phosphate) und/oder Antioxidantien (z. B. Ascorbinsäure oder 0Natriumbisulflt) enthalten.
- So kann beispielsweise eine typische Zubereitung für die parenterale Verabreichung 5 bis 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro ml des fertigen Präparats enthalten. Die Verbindung wird im Allgemeinen in Wasser zur Injektion, gegebenenfalls im Gemisch mit 10 bis 20% eines oberflächenaktiven Mittels, das ein Polyoxyethylensorbitfettsäureester, ein Polyoxyethylenrhizinusölderivat oder ein Polyoxyethylen-hydriertes Rhizinusölderivat sein kann. Gegebenenfalls kann die Zubereitung weiterhin 10 bis 20% eines Solubilisierungsmittels, wie Propylenglykol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, tert.-Butyl-N-hydroxycarbamat, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Butandiol, Ethyloleat, Tetrahydrofurfuryl-Polyethylenglykol 200, Dimethylisosorbid, Benzylalkohol, und dergleichen, enthalten. Ein bevorzugtes Solubilisierungsmittel ist Propylenglykol.
- Polyoxyethylensorbitfettsäureester sind im Handel erhältlich, und einige davon werden unter der Warenbezeichnung "Tween" in den Handel gebracht. Sie sind auch unter dem freien Namen "Polysorbate" bekannt. Beispiele hierfür sind Polysorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 und 85. Zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen werden Polysorbat 80 (Sorbitmono-9-octadecenoat, Poly(oxy-1,2-ethandiyl)derivate) bevorzugt.
- Polyoxyethylenrhizinusöle und Polyoxyethylen-hydrierte Rhizinusöle sind ebenfalls im Handel erhältlich. Einige davon werden unter der Warenbezeichnung "Cremophor" in den Handel gebracht. Beispiele für solche Verbindungen sind die Produkte Cremophor EL (polyethoxyliertes Rhizinusöl), Cremophor RH 40 (polyethoxyliertes hydriertes Rhizinusöl), Cremophor RH 60 (PEG 60-hydriertes Rhizinusöl) oder Emulphor EL-719 (polyoxyethyliertes Pflanzenöl).
- Erforderlichenfalls kann der pH-Wert der Zubereitung mit einem geeigneten Puffermittel, geeigneterweise mit TRIS (d. h. Trihydroxymethylaminomethan) eingestellt werden, wobei auch Phosphat- oder Acetatpuffer verwendet weden können.
- Eine bevorzugte Zubereitung für die parenterale Verabreichung ist eine solche, die die erfindungsgemäße Verbindung in Salzform, gelöst in destilliertem Wasser ohne irgendwelche Exzipientien, enthält.
- Ein derartiges Präparat ist wie folgt
- Verbindung 45 50 mg
- Wasser zur Injektion 1 ml
- pH 5 mit Essigsäure
- Es sollte darauf geachtet werden, dass der pH-Wert auf einen Wert von etwa 5 eingestellt wird, um die Solubilisierung des Produkts zu unterstützen, jedoch nicht auf einen Wert unterhalb 4,5, da in diesem Fall eine mögliche Hydrolyse des Oxazolinrings des Moleküls erfolgen kann.
- Beispiele für Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen im Gemisch mit geeigneten Exzipientien für die parenterale Verabreichung sind wie folgt:
- A) Verbindung 45 100 mg
- Propylenglykol 1 ml
- Wasser zur Injektion q.s. 5 ml
- Phosphatpuffer pH 8 bis 8,5
- B) Verbindung 45 50 mg
- Cremophor RH 40 1 g
- Wasser zur Injektion q.s. 10 ml
- Phosphatpuffer pH 8 bis 8,5
- Eine weitere pharmazeutische Zubereitung wird durch eine Zubereitung angegeben, die für die topische Verabreichung auf der intakten oder beschädigten Haut oder Schleimhautmembran geeignet ist. Beispiele für solche Zubereitungen sind Pulver, Salben, Cremes und Lotionen. Die Exzipientien in diesen Zubereitungen sind die üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie ölhaltige Salbengrundlagen (z. B. Cetylesterwachs, Ölsäure, Olivenöl, Paraffin, Walrat, Stärke, Glycerit), absorbierende Salbengrundlagen (z. B. wasserfreies Lanolin, hydrophiles Petrolatum), Emulsionssalbengrundlagen (z. B. Cetylalkohol, Glycerylmonostearat, Lanolin, Stearinsäure), wasserlösliche Salbengrundlagen (z. B. Glykolether und ihre Derivate, mit Einschluss von Polyethylenglykolen, Poly(oxy-1,2-ethandiyl)-alphahydroomegahydroxyoctadecanoat, Polysorbaten und Polyethylenglykolmonostearaten).
- Diese Zubereitungen können andere bekannte Exzipientien, wie Konservierungsmittel, enthalten, und sie werden entsprechend dem Stand der Technik, wie in Handbüchern, beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Siebzehnte Auflage, 1985, Mack Publishing Co., hergestellt.
- Eine bevorzugte topische Zubereitung ist eine Salbe, enthaltend 1% bis 10% einer erfindungsgemäßen Verbindung.
- Neben ihrer Verwendung als Arzneimittel in der Human- und Veterinärtherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Förderungsmittel für das Tierwachstum verwendet werden.
- Zu diesem Zweck wird eine erfindungsgemäße Verbindung oral in einem geeigneten Futter verabreicht. Die verwendete exakte Konzentration ist diejenige, die erforderlich ist, dass der Wirkstoff in einer wirksamen Menge für die Förderung des Wachstums vorhanden ist, wenn normale Futtermengen verbraucht werden.
- Die Zugabe des Wirkstoffs gemäß der Erfindung zu dem Tierfutter wird vorzugsweise in der Weise bewerkstelligt, dass ein geeignetes Futtervorgemisch, enthaltend den Wirkstoff in einer effektiven Menge, hergestellt wird, und dass das Vorgemisch der vollständigen Ration zugesetzt wird.
- Alternativ können ein Zwischenkonzentrat oder eine Futterergänzung, enthaltend den Wirkstoff, in das Futter eingemengt werden.
- Die Art und Weise, in der solche Futtervorgemische und vollständige Rationen hergestellt und verabreicht werden können, wird in Handbüchern, wie beispielsweise "Applied Animal Nutrition", W. H. Freedman und Co, S. Francisco, USA, 1969, oder "Livestock Feeds and Feeding", O- und B-Bücher, Cornvallis, Oregon, USA, 1977, beschrieben.
- Zur besseren Veranschaulichung der Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben.
- Zu einer Lösung von GE 2270-Faktor A&sub3; (1 mmol) in DMF (10 ml) und TEA (2,2 mmol) wird DPPA (1,2 mmol) unter Rühren bei 0ºC zugesetzt. Die Temperatur wird auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und nach 4,5 h wird eine Lösung des Hydrochloridsalzes des ausgewählten L-Serinamids (1,2 mmol) und TEA (3 mmol) in DMF (3 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in wässrige 0,06 M NaHCO&sub3;-Lösung (200 ml) eingegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, in Luft trocknen gelassen und dann durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh) gereinigt, wobei CH&sub2;Cl&sub2;, das 4 bis 10% MeOH enthält, als Elutionsmittel eingesetzt wird. Zur Erleichterung der Elution kann TEA in Mengen von 0,1% bis 1% (V/V) zu dem Elutionsmittel gegeben werden. Die das Kondensationsprodukt enthaltenden Fraktionen werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Das gründliche Waschen des erhaltenen Feststoffs mit Ethylether liefert das Kondensationsprodukt als feines Pulver.
- Eine Lösung von Methoxycarbonylsulfamoyl-Triethylammoniumhydroxid, innerem Salz (Burgess-Reagens) (5 mmol), in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wird tropfenweise in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur im Verlauf von 6 h zu einer gerührten Lösung des obigen Kondensationsproduktes (1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (30 ml) gegeben. Am Ende der Zugabe der Burgess-Lösung wird das Verschwinden des Kondensationsproduktes und die Bildung des hydrophileren Addukts durch HPLC überwacht. Dann wird Isopropanol (30 ml) zugegeben, um den Überschuss des Reagenzes abzuquentschen. Das Rühren wird 2 h bei Raumtemperatur weitergeführt, und dann wird das Reaktionsgemisch (bei etwa 70ºC) 6 h am Rückfluss erhitzt, um den Oxazolinring zu cyclisieren. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird das rohe Reaktionsgemisch auf neutralem Aluminiumoxid, Qualität I (Merck), unter Verwendung von 2,5% bis 5,0% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel, gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh) unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;, das 4% bis 10% MeOH enthält, als Elutionsmittel gereinigt wird. Zur Erleichterung der Elution kann TEA in einer Menge von 0,1% bis 1% (V/V) zu dem Elutionsmittel gegeben werden. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Ein gründliches Waschen des Feststoffs mit Ethylether liefert die Titelverbindung in Form eines feinen Pulvers.
- Zu einer Lösung von GE 2270-Faktor A&sub3; (1 mmol) in DMF (10 ml) und TEA (2,2 mmol) wird DPPA (1,2 mmol) unter Rühren bei 0ºC zugesetzt. Die Temperatur wird auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und nach 4,5 h wird eine Lösung des Hydrochloridsalzes des ausgewählten L-Serinamids (1,2 mmol) und TEA (3 mmol) in DMF (3 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in wässrige 0,06 M NaHCO&sub3;-Lösung (200 ml) gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, in Luft trocknen gelassen und dann durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh) gereinigt, wobei CH&sub2;Cl&sub2;, das 4 bis 10% MeOH enthält, als Elutionsmittel eingesetzt wird. Zur Erleichterung der Auflösung kann TEA in einer Menge von 0,1% bis 1% (V/V) zu dem Elutionsmittel gegeben werden. Die das Kondensationsprodukt enthaltenden Fraktionen werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Das gründliche Waschen des erhaltenen Feststoffs mit Ethylether liefert das Kondensationsprodukt als feines Pulver.
- Burgess-Reagens (4 mmol) und TEA (4 mmol) werden in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung des obigen Kondensationsproduktes (1 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gegeben. Nach 20 min wird trockenes THF (30 ml) zugesetzt, damit die Reaktion starten kann. Bei Raumtemperatur wird 13 Stunden lang weitergerührt. Nach der Zugabe von Isopropanol (25 ml), um mit einem Überschuss von Burgess-Reagenz zu reagieren, wird das Reaktionsgemisch (bei etwa 56ºC) 18 h am Rückfluss erhitzt, um den Oxazolinring zu cyclisieren. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird das rohe Reaktionsgemisch an neutralem Aluminiumoxid, Qualität I (Merck), unter Verwendung von 2,5% bis 5,0% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel, gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der weiterhin durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh) unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;, das 4% bis 10% MeOH enthält, als Elutionsmittel gereinigt wird. Zur Erleichterung der Elution kann TEA in einer Menge von 0,1% bis 1% (V/V) zu dem Elutionsmittel gegeben werden. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Ein gründliches Waschen des Feststoffs mit Ethylether liefert die Titelverbindung als feines Pulver.
- Zu einer Lösung des Ausgangsmaterials GE III (1 mmol) in absolutem Ethanol (35 ml), CH&sub2;Cl&sub2; (3,5 ml) und TEA (3 oder 6 mmol), wird gemäß Herstellung 18 (3 mmol) hergestelltes L-Serinamid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach etwa 30 h wird das Reaktionsgemisch in wässrige 0,06 M NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) gegossen, und der gebildete Feststoff wird durch Zentrifugieren isoliert, mit mehr Wasser gewaschen und dann in CH&sub2;Cl&sub2;, das wenige Tropfen Methanol enthält, aufgenommen. Die Lösung wird auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der an neutralem Aluminiumoxid, Qualität I (Merck), chromatographiert wird, wobei 2,5% bis 5% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel verwendet wird. Fraktionen, enthaltend die Titelverbindung, werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird zur Trockene bei vermindertem Druck abgedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh) unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;, das 4% bis 10% MeOH enthält, als Elutionsmittel weiter gereinigt wird. Gegebenenfalls wird 0,1% bis 1% TEA zu dem Elutionsmittel gegeben. Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Ein gründliches Waschen des erhaltenen Feststoffes mit Ethylether liefert die Titelverbindung als feines Pulver.
- Zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes der Verbindung GE V (1 mmol) in DMF (30 ml), werden TEA (4 mmol) und wässrige 1N HCl (2 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach wenigen Minuten werden das ausgewählte Amin (1,5 mmol) und DPPA (1,2 mmol) zugesetzt, und das Rühren wird über Nacht weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser (150 ml) eingegossen, und der gebildete Feststoff wird durch Zentrifugieren isoliert, mit Wasser gewaschen und dann in CH&sub2;Cl&sub2;, das wenige Tropfen Methanol enthält, aufgenommen. Die Lösung wird auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wird, der an neutralem Aluminiumoxid, Qualität I (Merck), chromatographiert wird, wobei 2,5% bis 5% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel verwendet wird. Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, werden kombiniert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Ein gründliches Waschen des erhaltenen Feststoffs mit Ethylether ergibt die Titelverbindung als feines Pulver.
- Zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes der Verbindung GE V (0,1 mmol) in DMF (9,7 ml), werden TEA (0,4 mmol) und wässrige 1 N HCl (0,2 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach einigen Minuten werden eine 0,2 M DMF-Lösung des ausgewählten Amins (0,2 mmol) und eine 0,12 M DMF-Lösung von DPPA (0,14 mmol) bei der gleichen Temperatur zugesetzt, und das Rühren wird über Nacht weitergeführt.
- Die Reaktion wird im Wesentlichen wie in Beispiel C1 beschrieben durchgeführt. Nachdem das Reaktionsprodukt durch Flashchromatographie einmal gereinigt worden ist, wird der erhaltene Feststoff (1 mmol) mit kalter Trifluoressigsäure (TFA) (7 ml) behandelt. Die Suspension wird wenige Minuten geschwenkt, bis eine Lösung erhalten wird, und das TFA wird unter vermindertem Druck in der Kälte abgedampft. Das gummiartige Produkt, das immer noch Spuren von TFA enthält, wird dann mit Ethylether behandelt, und das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung wird als feines Pulver erhalten.
- Die nach den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen sind durch ihre HPLC- Retentionszeiten nach der folgenden Methode, "HPLC-1", charakterisiert worden:
- - Säule: RP 18 (Merck) 5 um
- - Elutionsmittel: Phase A: Ammoniumformiat 0,05M;
- Phase B: Acetonitril - Gradient:
- - Fließgeschwindigkeit: 0,7 ml/min
- - Erfassung: UV bei 254 nm und 310 nm
- Die Retentionszeiten der Verbindungen 10s, 19 und 19s sind auch nach der folgenden Methode, "HPLC-2" bestimmt worden:
- - Säule: Supelcosil LC 3DP (Supelco) 5 um
- - Elutionsmittel: Phase A: [AcONa (1,3 g/l), LiCl (1,2 g/l)]: Acetonitril 95 : 5, pH 5 (AcOH);
- Phase B: [AcONa (1,3 g/l), LiCl (1,2 g/l)]: Acetonitril 30 : 70, pH 5 (AcOH); - Gradient:
- - Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min
- - Erfassung: UV bei 254 nm.
- Die Retentionszeiten der Verbindungen 4, 4s und 21s sind ebenfalls nach der folgenden Methode, "HPLC-3 ", bestimmt worden:
- - Säule: Supelcosil LC 3DP (Supelco) 5 um
- - Elutionsmittel: Phase A: [AcONa (1,3 g/l), LiCl (1,2 g/l)]: Acetonitril 95 : 5, pH 5 (AcOH);
- Phase B: [AcONa (1,3 g/l), LiCl (1,2 g/l)]: Acetonitril 30 : 70, pH 5 (AcOH); - Gradient:
- - Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min
- - Erfassung: UV bei 254 nm.
- Retentionszeiten (min.), bestimmt gemäß der Methode HPLC-1
- Retentionszeiten (min.), bestimmt gemäß der Methode HPLC-2
- 10s 30,09
- 19 28,17; 30,33
- 19s 28,17
- Retentionszeiten (min.), bestimmt gemäß der Methode HPLC-3
- 4 28,07; 30,96
- 4s 28,07
- 21s 32,85
- Die Verbindungen 4, 4s, 10, 10s, 13, 19, 19s und 21s sind auch mittels ihrer ¹H-NMR- Spektren, FAB-MS-Spektren und UV-Spektren charakterisiert worden. Die Methoden und die Werte werden nachstehend angegeben.
- Die ¹H-NMR-Spektren wurden auch mit einem Bruker AM500- oder AMX 600- Spektrometer unter Verwendung von DMSO-d&sub6; als Lösungsmittel (Hexadeuterodimethylsulfoxid) aufgezeichnet (s = Singulett, br = breites Singulett, d = Dublett, dd = Dublett von Dubletten, t = Triplett, m = Multiplett).
- ¹H-N.M.R. (DMSOd&sub6;) δ (ppm): 0,85 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,37 (dd, 1H), 2,17 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 2,49 (d, 3H); 2,59 (s, 3H); 2,72 (dd, 1H); 3,3, 3,6-3,5, 4,0-3,9 (m, 4H); 3,39 (s, 3H); 3,79 (dd, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,54 (dd, 1H); 4,87 (m, 1H); 4,98 (s, 2H); 5,01 (dd, 1H); 5,30 (m, 2H); 5,25 (dd, 1H); 5,20 (dd, 1H); 6,02 (d, 1H); 7,38-7,23 (m, 7H); 8,29 (m, 2H); 8,43 (m, 2H); 8,54, 8,53 (s, s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,68 (m, 2H); 9,00 (d, 1H).
- ¹H-N.M.R. (DMSOd&sub6;) δ (ppm): 0,87 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,49 (dd, 1H), 2,20 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,46 (d, 3H); 2,59 (s, 3H); 2,70 (dd, 1H); 2,92, 3,28 (s, s, 3H); 3,39 (s, 3H); 3,48-3,33 (m, 2H); 3,65-3,48 (m, 2H); 3,80 (dd, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,54 (t, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,99 (s, 2H); 5,04 (dd, 1H); 5,18 (dd, 1H); 5,28 (m, 3H); 5,88 (d, 1H); 7,41-7,20 (m, 7H); 8,24 (s, 1H); 8,32-8,27 (m, 2H); 8,38 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,60 (d, 1H), 8,65 (d, 1H); 8,83 (d, 1H).
- ¹H-N. M. R (DMSOd&sub6;) δ (ppm): 0,84 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,75-1,25 (m, 4H); 2,00- 1,75 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,37 (m, 1H); 2,47 (d, 3H); 2,57 (s, 3H); 2,75-2,65 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,78 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,51 (dd, 1H); 5,00-4,90 (m, 4H); 5,36-5,17 (m, 4H); 6,02 (d, 1H); 7,35-7,21 (m, 7H); 8,27 (m, 2H); 8,41 (m, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,67 (m, 2H); 8,98 (d, 1H).
- ¹H N.M.R. (DMSOd&sub6;) δ (ppm): 0,84 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,75-1,25 (m, 4H); 1,95- 1,75 (m, 2H); 2,37-2,16 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,37 (m, 1H); 2,49 (d, 3H); 2,56 (s, 3H); 2,72-2,68 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,78 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,36 (m, 2H); 4,51 (dd, 1H); 4,90 (m, 1H); 4,97 (s, 2H); 5,00 (dd, 1H); 5,19 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H); 5,74-5,29 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 7,36-7,21 (m, 7H); 8,26 (m, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,42 (m, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,67 (m, 2H); 8,98 (d, 1H).
- ¹H-N.M.R. (DMSOd&sub6;) δ (ppm): 0,84 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,36 (dd, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,47 (d, 3H); 2,58 (s, 3H); 2,75-2,60 (m, 2H); 3,00 (d, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,77 (d, 1H); 4,22-4,0 (m, 3H); 4,27 (dd, 1H); 4,36 (br, 1H); 4,65 (dd, 1H); 4,85 (dd, 1H); 4,97 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 5,38-5,15 (m, 4H); 6,03 (br, 1H); 7,4-7,16 (m, 8H); 7,65 (br, 1H); 7,90 (br, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,42 (m, 2H); 8,55 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,67 (m, 2H); 9,03 (d, 1H).
- ¹H-N.M.R. (DMSO&sub4;) δ (ppm): 0,84 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,34 (dd, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,46 (d, 3H); 2,58 (s, 3H); 2,65-2,25 (m, 10H); 2,69 (dd, 1H); 3,29, 2,91 (s, s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,6-3,25 (m, 4H); 3,76 (dd, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,9 (m, 1H); 4,97 (s, 2H); 5,00 (dd, 1H); 5,20 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H); 5,30 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 7,4-7,2 (m, 7H); 8,27 (m, 2H); 8,4 (m, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,67 (m, 2H); 8,99 (d, 1H).
- ¹H-N.M.R. (DMSOd&sub6;) δ (ppm): 0,84 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,36 (dd, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,46 (d, 3H); 2,58 (s, 3H); 2,60-2,26 (m, 10H); 2,71 (dd, 1H); 3,30, 2,89 (s, s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,58-3,22 (m, 4H); 3,76 (dd, 1H); 4,95 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 4,91 (m, 1H); 4,97 (s, 2H); 5,00 (dd, 1H); 5,20 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H); 5,30 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 7,44-7,21 (m, 7H); 8,27 (m, 2H); 8,41 (m, 2H); 8,51 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,68 (m, 2H); 9,00 (d, 1H).
- ¹H-N.M.R. (DMSOd&sub6;) δ (ppm): 0,85 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,32 (dd, 1H); 2,03-1,82 (m, 4H); 2,16 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,47 (d, 3H); 2,59 (s, 3H); 2,65-2,15 (m, 7H); 2,72 (dd, 1H); 3,39 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,91 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 4,81 (dd, 1H); 4,99 (s, 2H); 5,01 (d, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,20 (dd, 1H); 5,25 (t, 1H); 5,30 (dd, 1H); 6,08 (br, 1H); 7,41-7,20 (m, 7H); 8,29 (m, 2H); 8,43 (m, 2H); 8,54 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,69 (m, 2H); 9,03 (d, 1H).
- Die MS-Spektren wurden mit einem Drei-Stufen-Quadrupol-Spektrometer TSQ 700 Finningan erhalten.
- Verbindung 4 FAB MS m/z 1278 (MH&spplus;, 100%)
- Verbindung 45 FAB-MS m/z 1278 (MH&spplus;, 100%)
- Verbindung 10 FAB-MS m/z 1304 (MH&spplus;, 100%)
- Verbindung 10s FAB-MS m/z 1304 (MH&spplus;, 100%)
- Verbindung 13 FAB-MS m/z 1305 (MH&spplus;, 100%)
- Verbindung 19 FAB-MS m/z 1363 (MH&spplus;, 100%)
- Verbindung 19s FAB-MS m/z 1363 (MH&spplus;, 100%)
- Verbindung 21s FAB-MS m/z 1361 (MH&spplus;, 100%)
- Die UV-Absorptionsspektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Spektralphotorneter, Mod. Lambda 16 (200-800 nm) aufgezeichnet.
- Verbindung 4 UV(MeOH) λmax = 310 (El%, 1 cm = 253,8)
- Verbindung 45 UV(MeOH) λmax = 310 (El%, 1 cm = 259,2)
- Verbindung 10 UV(MeOH) λmax = 310 (El%, 1 cm = 240,1)
- Verbindung 10s UV(MeOH) λmax = 310 (El%, 1 cm = 248,4)
- Verbindung 13 UV(MeOH) λmax = 310 (El%, 1 cm = 236,4)
- Verbindung 19 UV(MeOH) λmax = 309 (El%, 1 cm = 237,9)
- Verbindung 19s UV(MeOH) λmax = 309 (El%, 1 cm = 240,3)
- Verbindung 21 s UV(MeOH) λmax = 311 (El%, 1 cm = 242,9)
- Der GE 2270-Faktor A wird durch Fermentation von Planobispora rosea, ATCC 53773, wie in der US PS 5 202 241 beschrieben, hergestellt. Die Gewinnung und Isolierung des Faktors sind wie dort beschrieben.
- 4'-De[4-[[2-(aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-4'- [[(octahydro-1,4-dioxopyrrol-[1,2-a]pyrazin-3-yl)methoxy]carbonyl]-GE 2270-Faktor A
- Der GE 2270-Faktor A&sub2; wird durch kontrollierte Säurehydrolyse aus dem GE 2270- Faktor A, wie in der US PS 5 139 778 beschrieben, hergestellt.
- 4'-Carboxy-4'-de-[4-[[2-(aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-4,5-dihydro-2- oxazolyl]-GE 2270-Faktor A
- Der GE 2270-Faktor A&sub3; wird durch kontrollierte basische Hydrolyse aus dem GE 2270- Faktor A, wie in der US PS 5 139 778 beschrieben, hergestellt.
- Der antibiotische GE 2270-Faktor A&sub2; (1 mmol) wird in einer gesättigten Lösung von NH&sub3; in Methanol (10 ml) aufgelöst. Die Lösung wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol (2 ml) aufgenommen, und die Titelverbindung wird mit Wasser ausgefällt, filtriert und in Luft trocknen gelassen. Ein gründliches Waschen mit Ethylether liefert die Titelverbindung (GE I) des Faktors A als weißes Pulver.
- Eine Lösung von Burgess-Reagens (3,5 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wird tropfenweise unter einer Argonatmosphäre zu einer gut gerührten Lösung der Verbindung GE I (1 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml), trockenem THF (20 ml) und TEA (2,25 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 16 h wird weiteres Burgess-Reagens (1 mmol) in kleinen Portionen zugesetzt, und das Rühren wird bei Raumtemperatur weitere 24 h weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, und der rohe Feststoff wird durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh), unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95 : 5 als Elutionsmittel, gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver erhalten.
- Die Verbindung GE II (1 mmol) wird in absolutem Ethanol (80 ml) und CHCl&sub3; (8 ml) aufgelöst. Die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt, und trockene HCl wird 6 h hindurchperlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 4ºC über Nacht stehen gelassen, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen abgedampft. Die konzentrierte Lösung wird dann sorgfältig in eine wässrige gesättigte Lösung von Na&sub2;CO&sub3; gegossen, und der resultierende Niederschlag wird zentrifugiert, zweimal mit Wasser gewaschen und dann in Chloroform, enthaltend die minimale Ethanolmenge, um die Solubilisierung des Produkts zu unterstützen, wieder aufgelöst. Die resultierende Lösung wird dann in einen Scheidetrichter überführt, um die wässrige Schicht zu entfernen. Die organische Phase wird auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wird, der mit Ether verrührt und filtriert wird. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten.
- Zu einer Lösung der Verbindung GE III (1 mmol) in einem Gemisch aus absolutem Ethanol (35 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (3,5 ml) wird L-Serin-Methylesterhydrochlorid (1,5 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur und unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach 4 Tagen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und das Produkt wird auf Silicagelplatten, unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95 : 5 als Elutionsmittel, gereinigt. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten.
- 4'-(R,S)-Carboxy-4'-de-[[2-(aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-GE 2270-Faktor A Zu einer Lösung der Verbindung GE IV (1 mmol) in Dioxan (35 ml), wird 1 N NaOH (2 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach 15 min wird Ethylether zugesetzt, um die Titelverbindung auszufällen, die durch Filtration gesammelt wird. Das Natriumsalz der Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten.
- trans-4-Hydroxy-L-prolin (Aldrich) (30,00 g, 228,7 mmol) wird in einer Lösung von HCl in MeOH 12,9% G/G (250 ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethylacetat (500 ml) und Triethylamin (38,2 ml, 274,4 mmol) aufgenommen, und die Suspension wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anorganische Salze werden durch Filtration entfernt. Dann wird die Lösung getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch der reine Methylester als weißer Feststoff erhalten wird.
- Der auf die obige Weise hergestellte Methylester (7,23 g, 50 mmol) wird in Dioxan (30 ml) aufgelöst. Eine Lösung von Di-t-butylpyrocarbonat (12,0 g, 55 mmol) in Dioxan (60 ml) wird dann tropfenweise zugesetzt. Es wird Dimethylaminopyridin (100 mg, 0,8 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zu einem kleinen Volumen eingeengt, und der Rückstand wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und mit wässriger 1M Zitronensäure (100 ml) und anschließend mit einer wässrigen 1M Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, wodurch der reine N- Boc-geschützte Methylester als Öl erhalten wird.
- Mesylchlorid (3,87 ml, 50 mmol) wird zu einer gerührten Lösung des auf die obige Weise hergestellten N-Boc-geschützten Methylesters (9,0 g, 36,7 mmol) in trockenem Pyridin (70 ml) bei 0ºC gegeben. Es wird 4 Stunden weitergerührt. Pyridin wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen. Die Lösung wird mit einer wässrigen 1M Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und anschließend mit wässriger 1M Zitronensäurelösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/leichtem Petrolether kristallisiert, um das reine O-mesylierte Derivat als weißes Pulver zu erhalten.
- Eine Lösung des auf die obige Weise hergestellten O-mesylierten Derivates (7,13 g, 22,04 mmol) und von Natriumazid (1,63 g, 25 mmol) in DMF (30 ml) wird 12 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und dann wird der Rückstand in Ethylacetat (70 ml) und Wasser (40 ml) aufgenommen. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (4 · 50 ml) bis zur Neutralität der wässrigen Phase gewaschen. Sie wird mit einer wässrigen 0,1M HCl (20 ml) und Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wodurch der reine N-geschützte cis-4-Azido-L-prolinmethylester als dickes Öl erhalten wird.
- Eine gerührte Lösung des auf die obige Weise hergestellten N-geschützten cis-4-Azido- L-prolinmethylesters (4,5 g, 16,7 mmol) in THF (20 ml) wird durch Behandlung mit Diethylazodicarboxylat (4,55 ml, 25 mmol) und Triphenylphosphin (4,39 g, 16,7 mmol) bei Raumtemperatur über 16 Stunden reduziert.
- Nach Einengung der Lösung zu einem kleinen Volumen wird der Rückstand durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh) mit Methylenchlorid/Methanol 95/5 gereinigt, wodurch das reine cis-4-Aminoderivat als Öl erhalten wird.
- Eine Lösung des auf die obige Weise hergestellten cis-4-Aminoderivates (2,1 g, 8,72 mmol) in 11% methanolischem Ammoniak (20 ml) wird 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengung im Vakuum der Lösung auf ein kleines Volumen wird der Rückstand mit Ethylacetat ausgefällt, wodurch reines N-Boc-cis-4-amino-L-prolinamid als Öl erhalten wird.
- Eine Lösung von N-Cbz-sarcosin (Novablochem) (2,0 g, 8,96 mmol), N,N,N'- Trimethylethylendiamin (Aldrich) (1,25 ml, 9,86 mmol) und Triethylamin (1,40 ml, 9,86 mmol) in trockenem DMF (30 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt. DPPA (2,2 ml, 9,86 mmol) wird zugesetzt, und es wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (500 ml) gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 N NaOH auf 11 eingestellt, und die wässrige Phase wird mit Ethylether (3 · 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an Silicagel 60 (400 bis 230 Mesh) mit Methylenchloridllvlethanol 8/2 gereinigt, um reines N,N,N'-Trimethylethylendiamin-N-Cbz-sarcosinamid als Öl herzustellen.
- Eine Suspension des auf die obige Weise hergestellten N,N,N'-Trimethylethylendiamin- N-Cbz-sarcosinamids (2,0 g, 6,51 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (200 mg) in Methanol (40 ml) wird bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird dann durch Filtration entfernt, und das Einengen des Lösungsmittels liefert das reine ungeschützte N,N,N'-Trimethylethylendiaminsarcosinamid als Öl.
- Eine Lösung von N-Boc-L-alanin-N-hydroxysuccinimidester (Novablochem) (2,0 g, 7 mmol) und N,N,N'-Trimethylethylendiamin (Aldrich) (1,0 ml, 7,7 mmol) in trockenem DMF (30 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser (600 ml) gegossen. Der pH-Wert wird mit Natriumcarbonat auf 9 eingesellt, und die wässrige Phase wird mit Ethylether (2 · 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wodurch N,N,N-Trimethylethylendiamin-N-Boc-L-alaninamid als farbloses Öl erhalten wird.
- Das auf die obige Weise hergestellte N,N,N'-Trimethylethylendiamin N Boc-L-alaninamid (1,7 g, 6,23 mmol) wird bei 0ºC in wasserfreiem TFA (10 ml) aufgelöst und dann 5 Minuten lang gerührt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bei niedriger Temperatur im Vakuum und mehrmaligem Waschen des öligen Produkts mit Ethylether, wird das rohe Trifluoracetatsalz in Wasser (10 ml) aufgelöst. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit 1 N NaOH auf 11 eingestellt, und dann wird das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene im Vakuum eingedampft, wodurch reines N,N,N'-Trimethylethylendiamin-L-alaninamidtritluoressigsäuresalz als gummiartiges Öl erhalten wird.
- Eine Lösung von N,N,N'-Trimethylethylendiaminsarcosinamid (vergleiche Herstellung 10) (750 mg, 4,33 mmol) in trockenem THF (15 ml) wird unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Lithiumaluminiumhydrid (495 mg, 13 mmol) wird in einer Portion zugesetzt. Die Temperatur wird zum Rückfluss gebracht, und der Rückfluss wird weitere 6 Stunden weitergeführt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC werden Ethylacetat (1,5 ml) und 2,5M NaOH (6 ml, 1,2 Äquivalente) sorgfältig zugesetzt, gefolgt von festem MgSO&sub4;. Die Suspension wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Nach Einengen des Lösungsmittels wird reines N-(2- Dimethylaminoethyl)-N-(2-methylaminoethyl)methylamin als Öl erhalten.
- 1-Benzylpiperazin (Aldrich) (9 ml, 50 mmol) und Kaliumcarbonat (14 g, 0,1 mol) werden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid (Aldrich) (15,8 g, 0,1 mol) in absolutem Ethanol (300 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt, und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und Wasser (300 ml) wird zu dem resultierenden Öl gegeben. Nach dem Extrahieren mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wird die organische Phase mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wodurch das 1-Benzyl-4-substituierte Piperazin als Öl erhalten wird.
- Eine Suspension des auf die obige Weise hergestellten 1-Benzyl-4-substituierten Piperazin (9,0 g, 35 mmol) und von 10% Palladium auf Kohle (3 g) in 95% Ethanol (300 ml) wird bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck 6 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Lösung wird zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch das debenzylierte Produkt als Öl erhalten wird.
- Die Reaktion wird, wie gemäß Herstellung 10 berichtet, dadurch durchgeführt, dass N- Cbz-sarcosin (Novablochem) (2,0 g, 8,96 mmol) mit 1-Methylpiperazin (Aldrich) (986 mg, 9,86 mmol) umgesetzt wird, und dass dann die Cbz-Schutzgruppe entfernt wird, um die angestrebte Verbindung (1,05 g, 68% Gesamtausbeute) als Öl zu erhalten. Dieses wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid, wie in Herstellung 12 beschrieben, reduziert, um das angestrebte Triamin als Öl zu erhalten.
- Die Reaktion wird, wie in Herstellung 10 berichtet, durchgeführt, indem N-Cbz-sarcosin (Novablochem) (2,0 g, 8,96 mmol) mit N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (Aldrich) (1,28 g, 9,86 mmol) umgesetzt wird und dann die Cbz-Schutzgruppe entfernt wird, um die angestrebte Verbindung als Öl zu erhalten, das dann mit Lithiumaluminiumhydrid, wie in Herstellung 12 beschrieben, reduziert wird, um den angestrebten Triaminalkohol als Öl zu erhalten.
- 1-(4-Morpholincarbonylmethyl)piperazin (Acros Chimica) (2,13 g, 10 mmol) wird, wie in Herstellung 12 beschrieben, reduziert, um das angestrebte Triamin als Öl zu erhalten.
- Zu einer Lösung von (S)-(-)-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure (Aldrich) (500 mg, 3,87 mmol), N,N,N'-Triniethylethylendiamin (Aldrich) (0,54 ml, 4,26 mmol) und Triethylamin (0,60 ml, 4,26 mmol) in trockenem DMF (S ml) wird DPPA (0,95 ml, 4,26 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Es wird 1 Stunde lang weitergerührt, und dann wird das Gemisch in Ethylether gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit weiterem Ethylether (20 ml) gewaschen und in Luft trocknen gelassen, um das angestrebte Kondensationsprodukt als weißen Feststoff zu erhalten.
- Die Reduktion der oben beschriebenen Verbindung (560 mg, 2,62 mmol) gemäß Herstellung 12 lieferte das angestrebte Triamin als Öl.
- Herstellung 18: Herstellung von Serinamiden für die Verbindungen 45, 10s, 19s und 21s Ein Gemisch aus N-Cbz-L-serin (Novablochem) (100 g, 0,42 mol) und Pentafluorphenol (Aldrich) (84,7 g, 0,46 mol) in wasserfreiem DMF (250 ml) wird unter Rühren und unter N&sub2; auf -10ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von DCC (95,0 g, 0,46 mol) in wasserfreiem DMF (125 ml) im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt, während die Reaktionstemperatur bei 10ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei -10 bis -5ºC und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (3,761) eingegossen. Nach 15-minütigem Rühren wird der ausgefallene Feststoff filtriert, auf dem Filter mit Wasser (3 · 500 ml) gewaschen und an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Der Feststoff wird dann in EtOAc (1 l) aufgenommen, und der resultierende Feststoff (hauptsächlich Dicyclohexylharnstoff) wird abfiltriert und mit weiterem EtOAc (3 · 150 ml) gewaschen. Die kombinierten EtOAc-Lösungen werden bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zurückgebliebene Feststoff wird in heißem CH&sub2;Cl&sub2; (3,2 l) aufgelöst. Die heiße Lösung wird durch Schwerkraft filtriert, und das Lösungsmittel wird durch Kochen entfernt, bis der Feststoff zu kristallisieren begann. Der auskristallisierte Feststoff wird filtriert und an der Luft auf Umgebungstemperatur getrocknet, wodurch N-Cbz-L-serin-pentafluorphenylester als weißer Feststoff erhalten wird.
- Fester N-Cbz-L-serin-pentafluorphenylester (12,16 g, 0,03 mol) wird im Verlauf von 10 min unter N&sub2;-Atmosphäre zu einer gerührten Lösung des ausgewählten Amins (0,03 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Am Ende der Zugabe wird 1 Stunde lang beim Raumtemperatur weitergerührt, und dann wird das Reaktionsgemisch mit 1N NaOH (3 · 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO&sub4;) und dann zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch die angestrebten N-Cbz-L-serinamide als glasartige Öle erhalten wurden, die aus Et&sub2;O kristallisiert werden konnten.
- Die Abspaltung der Cbz-Schutzgruppe wird genau vor dem Gebrauch des Serinamids durchgeführt.
- Eine Suspension des auf die obige Weise hergestellten N-Cbz-L-serinamids (5,0 g) und von 10% Palladium auf Kohle (500 mg) in Methanol (100 ml) wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von wässriger 1N HCl 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol (2 · 100 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck zur Trockene abgedampft. Das Verrühren des wachsartigen Feststoffs mit Et&sub2;O ergab das angestrebte Serinamidhydrochloridsalz (80 bis 100%) als weißes Pulver.
Claims (12)
1. Basische Amidderivate von GE 2270 und GE 2270-
artigen Antibiotika der allgemeinen Formel I
worin
R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht;
alk für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylencarbonyl oder
einen fünf- oder sechsgliedrigen
Stickstoffenthaltenden heterocyclischen Ring steht;
R² für Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylaminocarbonyl oder eine NR³R&sup4;-Gruppe, worin
R³ (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl en oder Di-
(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl amino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen bedeutet und
R&sup4; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl amino-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylen oder Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen bedeutet,
oder einen fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen Ring, enthaltend ein Stickstoffatom und
gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt
aus Stickstoff und Sauerstoff, der gegebenenfalls
mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
Hydroxy- (C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl amino und
Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl amino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, substituiert
ist, steht;
oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden
Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff,
enthält, der gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Di- C&sub1;-C&sub4;)-alkyl amino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-
(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-
Gruppe, substituiert ist, wobei
alk&sub2; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und
R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe ist, wobei
R&sup6; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylamino- (C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht und
R&sup7; für (C&sub1;-C&sub4;) -Alkyl oder Di- (C&sub1;-C&sub4;)-
alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl en steht
oder ein fünf- oder sechsgliedriger
heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder
zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff
und Sauerstoff, der gegebenenfalls mit
einer Gruppe, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl,
Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylamino und Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylen, substituiert ist, ist;
und die Gruppe der Formel
den antibiotischen Kernteil der Formel
bedeutet, worin
W¹ für Phenyl steht;
W² für Hydroxy steht
oder beide Gruppen W¹ und W² für Methyl stehen;
X¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
X² für Wasserstoff, Methyl oder Methoxymethylen steht;
mit der Maßgabe, dass, wenn beide Gruppen W¹ und W² Methyl
sind, dann X¹ Methyl ist und X² Wasserstoff ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
worin R¹, alk, R² und die Gruppe GE wie in Anspruch 1
definiert sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass die Gruppe GE wie in
Anspruch 1 definiert ist und dass
R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht;
alk für (C&sub1;-C&sub4;) -Alkylen, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkylencarbonyl oder
einen fünf- oder sechsgliedrigen
Stickstoffenthaltenden heterocyclischen Ring steht;
R² für eine Aminocarbonyl- oder eine NR³R&sup4;-Gruppe
steht, wobei
R³ für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und
R&sup4; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl amino-(C&sub1;-
C&sub4;)-alkylen steht,
oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome
enthält, und gegebenenfalls mit einer Gruppe,
ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylen, substituiert ist, steht;
oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden
Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls mit einer Gruppe,
ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl amino, Di-(C&sub1;-
C&sub4;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-Gruppe,
substituiert ist, wobei
alk&sub2; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe, wobei
R&sup6; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und
für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub4;)-
alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylen steht,
oder ein fünf- oder sechsgliedriger
heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei
Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und
Sauerstoff, enthält.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass die Gruppe GE wie in
Anspruch 1 definiert ist und
R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht,
alk für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylen, (C&sub2;-C&sub3;)-Alkylencarbonyl oder
einen fünfgliedrigen Stickstoff-enthaltenden
heterocyclischen Ring steht;
R² für Aminocarbonyl oder eine NR³R&sup4;-Gruppe, wobei
R³ für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl steht und
R&sup4; für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino- (C&sub1;-
C&sub2;)-alkylen steht,
oder einen fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome
enthält, und gegebenenfalls mit einer Gruppe,
ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl und Hydroxy- (C&sub1;-C&sub2;)-
alkylen, substituiert ist, steht;
oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden
Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls mit einer Gruppe,
ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkyl amino, Di-(C&sub1;-
C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-Gruppe,
substituiert ist, wobei
alk² für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe, wobei
R&sup6; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
R&sup7; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-
alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen steht,
oder ein fünf- oder sechsgliedriger
heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder
zwei Heteroatome, ausgewählt aus
Stickstoff und Sauerstoff, ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass die Gruppe GE derart ist,
dass W¹ Phenyl ist, W² Hydroxy ist, X¹ Methyl ist, X²
Methoxymethylen ist und
R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht;
alk für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylen steht;
R² eine NR³R&sup4;-Gruppe, worin
R³ für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl steht und
R&sup4; für (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylamino-
(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen steht,
oder ein fünf- oder sechsgliedriger
heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder zwei
Stickstoffatome, der gegebenenfalls mit einer Gruppe,
ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Hydroxy-(C&sub1;-C&sub2;)-
alkylen, substituiert ist, ist,
oder R¹ und alk-R² zusammen mit dem angrenzenden
Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls mit einer Gruppe,
ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Di-(C&sub1;-C&sub2;)-alkyl amino, Di-(C&sub1;-
C&sub2;)-alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen und einer alk&sub2;-R&sup5;-Gruppe,
substituiert ist, wobei
alk&sub2; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkylen steht und
R&sup5; eine NR&sup6;R&sup7;-Gruppe ist, worin
R&sup6; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl steht und
R&sup7; für (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Di-(C&sub1;-C&sub2;)-
alkylamino-(C&sub1;-C&sub2;)-alkylen steht,
oder ein fünf- oder sechsgliedriger
heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder
zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff
und Sauerstoff, ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, umfassend:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel III
worin die Gruppe GE wie im Zusammenhang mit der Formel I
definiert ist, mit einem Serinamid oder einem
Säureadditionssalz davon der Formel IV:
worin R¹ alk und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, in
einem inerten aprotischen organischen Lösungsmittel in
Gegenwart eines Kondensationsmittels;
b) Cyclisierung der Seringruppierung der erhaltenen
Verbindung der Formel IIIa
mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, um die
gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der
Formel V
worin die Gruppe GE wie in Anspruch 1 definiert ist, mit
einem Serinamid oder einem Säureadditionssalz davon der
Formel IV:
worin R¹, alk und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, in
einem protischen organischen Lösungsmittel.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der
Formel VI:
oder eines Base-Additionssalzes davon, worin die Gruppe GE
wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Amin oder einem
Säureadditionssalz davon der allgemeinen Formel IVa:
worin R¹, alk und R² wie im Zusammenhang mit der Formel I
definiert sind, in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels.
9. Verbindung der Formel
worin Z für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht und GE wie in Anspruch 1
definiert ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder
5 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines
antimikrobiellen Arzneimittels.
12. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 im Gemisch
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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