JP3510627B2 - 酸化性ストレスに対するｎ−アリールメチレンエチレンジアミントリアセテート、ｎ−アリールメチレンイミノジアセテートまたはｎ，ｎ′−ジアリールメチレンエチレンジアミンアセテートの使用 - Google Patents
酸化性ストレスに対するｎ−アリールメチレンエチレンジアミントリアセテート、ｎ−アリールメチレンイミノジアセテートまたはｎ，ｎ′−ジアリールメチレンエチレンジアミンアセテートの使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は酸化性ストレスから有機体を保護するのに特
に役立つＮ−アリールメチレンエチレンジアミントリア
セテート、Ｎ−アリールメチレンイミノジアセテートま
たはN,N′−ジアリールメチレンエチレンジアミンジア
セテートの各誘導体、これらの製造方法およびこのよう
な化合物を含有する医薬品および香粧品組成物に関す
る。 健康および化粧の分野においては、酸化防止剤と酸化
促進剤との均衡が崩れた後に特に現われる酸化性ストレ
スという概念が知られている。この不均衡は、生きてい
る組織における制御されない酸化的過程の形を特にと
り、この過程には酸素化された遊離基が関与しまたこの
過程は生体分子また生体巨大分子に対して酸化的損傷を
特に与える（Sies,H.In Oxydative Stress,Academic Pr
ess Inc.（London）Ltd.1985年）。 様々な状況において酸化性ストレスが惹起され、助長
されまたは共存し、あるいは様々な状況が酸化性ストレ
スの結果であることが知られている。特に紫外線および
イオン化放射線への曝露、老化、炎症、癌発生、虚血再
灌流の状況、毒性および（または）ある種の医薬品の作
用が問題になる。 酸化性ストレスによる現象が起きる際、鉄はフェリチ
ンのような普通の貯留場所から遊離し、そして遊離する
と、ある種の反応、特にFenton反応（１）およびHaber
−Weiss反応（２）に加わる。（１）および（２）の反
応は、多くの酸化的損傷の原因となることの知られたヒ
ドロキシル基の生成を惹起する（Reif,D.W.,Free Rad.B
iol.Med.12巻、417 427頁、1992年）。 酸素は好気性の生体の呼吸に不可欠であるが、すべて
の好気性細胞中で超酸化物基O2 0-へと還元されうる。こ
の基は不均化反応にかけられて過酸化水素を生成しう
る。 2O2 0-＋2H→H2O2＋O2 痕跡量の鉄の存在でこの超酸化物基はFe3+イオンをや
はり還元しうる。 O2 0-＋Fe3+→Fe2+＋O2 このようにして生成するFe2+イオンは、Fenton反応を
惹起し得、それによってヒドロキシル基が生成する。 H2O2＋Fe2+→OH0＋OH-＋Fe3+ （１） Haber−Weiss反応もまたヒドロキシル基を生成する。 ヒドロキシル基OH0は有機体に極めて大きな損傷を惹
起しうる。この基はDNA鎖を壊すことができまた生きて
いる細胞の遺伝子プールを変化させることができる。こ
の基は、H2O2および超酸化物基O2 0-とは異なって不飽和
脂肪酸の過酸化もまた惹起しうる。この基は皮膚の老化
に重要な働きをする。 生きた組織をヒドロキシル基による侵攻から保護する
ことは困難であることが知られている。 保護のために知られた方法の一つは、ヒドロキシル基
を捕捉することのできる分子特にＤ−マンニトールまた
はDMSO（ジメチルスルホキシド）を使用することであ
る。しかしながら、ヒドロキシル基は極めて反応性に富
む化学種であるので、ヒドロキシル基にとって潜在的な
標的であるあらゆる生体分子と競合するために上記の捕
捉剤を極めて大量に使用せねばならない（Halliwell,
B.、Free Rad.Res.Comms.、９巻１号、１〜32ページ、1
990年）。これらの捕捉剤の大量の使用は毒性の問題を
もたらす。 ヒドロキシル基から保護するために知られた他の方法
は、それがFenton反応およびHaber−Weiss反応に関与す
るのを妨げるために、鉄のキレート化剤、特にデフェロ
キサミンまたはジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTP
A）を使用することである。 しかし、錯体化定数が高くなるとキレート化剤は毒性
をもつ。従ってDTPAは、カルシウムのような金属のキレ
ート化におそらく一部関係する大きな二次的効果を示
す。 デフェロキサミンは金属酵素またはヘモグロビンのよ
うなヘモプロテインの活性部位の金属をキレート化する
能力と結びつくと考えられる慢性的な毒性を示す。 さらに、EHPG（エチレンビス−ｏ−ヒドロキシフェニ
ルグリシン）のように鉄を錯体化できる強力なキレート
化剤もまた急性の大きな毒性を有することが知られてい
る。 最後に、HBED−DME（すなわち、N,N′−ビス（２−ヒ
ドロキシベンジル）エチレンジアミンジ酢酸のジメチル
エステル）は米国特許第4,528,196号明細書および「ア
メリカン・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー」24巻、３
号、1987年３月に非常に優れた鉄のキレート剤として記
載されている。HBED（N,N′−ビス（２−ヒドロキシベ
ンジル）−エチレンジアミンジ酢酸）はケミカル・アブ
ストラクト、10巻、1989、110927eにアクチニドの金属
イオン封鎖剤として記載される。これらの化合物はまた
毒性の危険を有する。その理由は、非常に安定な錯体を
形成し、鉄のすべての配位部が２−位にOH基が存在する
ため占有されているからである。 本出願者はＮ−アリールメチレンエチレンジアミント
リアセテート、Ｎ−アリールメチレンイミノジアセテー
トまたはN,N′−ジアリールメチレンエチレンジアミン
アセテートの各誘導体は有機体を酸化性ストレスから保
護するのに特に有効であることを見出した。 この説明は何ら制約するものでないが、この効果は、
これらの誘導体が鉄とともに錯体を形成するのみなら
ず、ヒドロキシル基が他の分子を侵攻する以前に、ヒド
ロキシル基を化学量論的に捕捉しもする能力を有するこ
とによると思われる。 実際、本発明の化合物はFe2+イオンとともに錯体を形
成しまたこの錯体はヒドロキシル基を遊離することなく
過酸化水素を分解できる。ヒドロキシル基は実際には形
成されるが、分子間ヒドロキシル化過程によって直ちに
捕捉され、このため、本発明の分子を極めて低い濃度で
のみ使用することができる。この点は極めて大きな過剰
量で使用するのが必要である上記に引用したヒドロキシ
ル基捕捉剤よりも有利である。 本発明の化合物の別な利点は、これが、デフェロキサ
ミンまたはHBEDのように上記した化合物よりも十分に小
さい解離定数を有する錯体を鉄とともに形成することで
ある。 最後に、本発明の分子の鉄の錯体の分子内ヒドロキシ
ル化生成物は鉄に対する高い親和性を有しまた他のヒド
ロキシル基の生成を接触するのを妨げることのできる錯
体を鉄とともに形成する。 本発明は、生体を酸化性ストレスから保護するため
に、そして特に、遊離ヒドロキシル基の捕捉剤および鉄
のキレート化剤として、Ｎ−アリールメチレンエチレン
ジアミントリアセテート、Ｎ−アリールメチレンイミノ
ジアセテートまたはN,N′−ジアリールメチレンエチレ
ンジアミンジアセテートの各誘導体を使用することを目
的とする。 他の目的は、これらを使用する香粧品および医薬品組
成物である。 本発明はまた、Ｎ−アリールメチレンエチレンジアミ
ントリアセテート、Ｎ−アリールメチレンイミノジアセ
テートまたはN,N′−ジアリールメチレンエチレンジア
ミンジアセテート族の新規な化合物およびこれらの製造
方法も目的とする。 本発明の別な目的は、以下の記載および実施例を閲読
すれば明らかとなるであろう。 特に、遊離のヒドロキシル基の捕捉および鉄の錯体化
により、酸化性ストレスから保護するために本発明にお
いて使用する化合物は式（Ｉ） 〔式中、互いに独立なZ1、Z2、Z3はNO2、COOH、CF3、ハ
ロゲン原子あるいはR1、OR1、SR1またはNR1R2基を表わ
し、Z4はＨまたはR1基を表わし、Ｒ、R1およびR2は互い
に独立にＨまたはC1〜C8直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を表わし、X1、X2、X3は を表わすが、ただしX1＝ＮならばX2＝X3＝Ｃでありかつ
X1上にはZ1置換基はなく、X2＝ＮならばX1＝X3＝Ｃであ
りかつX2上にはZ2置換基はなく、X3＝ＮならばX2＝X1＝
ＣでありかつX3上にはZ3置換基はなく、つまりベンゼン
環またはピリジン環が存在し、Z5は基；−COOR（ａ）、
または（式中、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3、Ｒ、R1およびR2
は上記と同じ意味を有する）を表わす〕の化合物ならび
にこれの塩および金属錯体である。 C1〜C8直鎖または分枝鎖アルキル基はメチル、エチ
ル、イソプロピル、第三−ブチル基のようなC1〜C4アル
キル基であるのが好ましい。 塩としては、例えばH2SO4、HCl、HNO3またはH3PO4の
ような鉱酸との付加塩およびNaOHまたはKOHのような無
機塩基との付加塩をあげることができる。 金属錯体としては、例えば、ZnCl2またはCaCl2の付加
により生成される錯体をあげることができる。 新規な化合物は、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、X1、X2、X3、
Ｒ、R1、R2が上記した意味をもつが、但し、Z5が、X1、
X2、X3がＣを表わしかつZ4がＨを表わす基（ｃ）である
場合には、Z2がＨ、Cl、NO2またはCH3である時にZ1およ
びZ3の少くとも一つがＨでなく、またZ1がOHでありかつ
Z2がOCH3である時にZ3はＨでない式（Ｉ）の化合物、な
らびにこれの塩および金属錯体であるが、 は除く。 式（Ｉ）によって規定される化合物は、特に酸化性ス
トレスによる遊離基の有害な作用から生体を特に保護す
るために医薬品として使用される。この化合物は、癌、
炎症、虚血再灌流、鉄過剰症、神経系の退行性疾患のよ
うなヒトまたは動物の病的状態と結びついた酸化性スト
レスの状況を治療するため、あるいはまたイオン化放射
線への曝露に関係するまたは遊離基を発生することの知
られたある種の医薬品、特にアドリアマイシンなどのよ
うな抗癌性医薬品の使用に関係する作用を処置するため
特に利用できる。 本発明の化合物は、病的でない状態と結びついた酸化
性ストレスの状況、例えば日光への曝露によるまたは老
化による状況を処置するためにも使用できる。この化合
物は皮膚または毛髪に対する香粧的作用を行うために局
所的に使用される。 式（Ｉ）の化合物を使用する香粧品および医薬品組成
物は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または金属錯体
の一つを香粧品または医薬品として許容できる媒体中に
含有する。 本組成物は式（Ｉ）の化合物を0.001〜10重量％の割
合で含有する。 香粧品および医薬品組成物は、この分野で通常使用さ
れる様々な形、特に医薬品組成物のための軟膏、クリー
ム、ポマード状物、錠剤、可飲懸濁液、注射またはゲル
あるいは香粧品組成物のためのゲル、スプレー、乳液、
エマルジョンまたは小胞分散液の形をとってよい。 式（Ｉ）の化合物を医薬的治療の分野で使用する場
合、施薬の形は、経口、局所的または腸管外投与の形を
とってよく、医薬品として許容できる媒体は選択した施
薬の形に依存する。投薬量は一般に１日あたり１〜100m
g/kgの範囲である。 香粧品または医薬品として許容できる媒体はこれらの
分野で通常用いられる媒体である。 好ましい実施態様において式（Ｉ）の化合物は、少く
とも一つの別な活性的薬剤（あるいは別な抗遊離基剤）
とともに使用される。これらの薬剤は一層特定的に ・脂肪過酸化防止剤、例えばビタミンＥ、トロロック
ス、BHT（ブチルヒドロキシトルエン） ・生体還元剤、例えば還元グルタチオンおよびその誘導
体、ビタミンＣおよびその誘導体、 ・解離酵素捕捉剤、例えばβ−カロテンのようなカロテ
ノイド、 ・過酸化水素を分解できる系、例えば共基質存在下のカ
タラーゼまたはパーオキシダーゼのような酵素、 ・超酸化物陰イオンから保護するための系、例えばSOD
またはその類縁体例えばMn−デスフェラール錯体または
銅のジイソプロピルサリシレート、 ・有機ハイドロパーオキサイドを分解できる系、例えば
グルタチオンパーオキシダーゼまたはセレンを基体とす
る系、 ・抗炎症剤、 ・紫外線濾光剤、 ・透過促進剤 およびこれらの組合わせ のうちから選択できる。 式（Ｉ）の化合物（成分（Ａ））および上記に規定し
た活性薬剤または抗遊離基剤（成分（Ｂ））は、同一の
組成物中で使用されてよくあるいはこれらを含有する香
粧品または医薬品組成物によって同時にまたは時間をお
いて別個に適用されてよい。 さらに本出願者は、本発明の化合物（Ｉ）はこれを含
有する組成物を保存するために酸化防止剤として使用で
きる。 本発明はまたその化合物（Ｉ）を製造する方法にも関
する。 この方法はZ5の性質によって変わる。 Z5が−COOR（ａ）である場合、方法（Ａ）に従って式
（II） （式中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3およびZ4は上記した意味
をもつ）のアルデヒド（１モル）をグリシンのエチルエ
ステル（１モル）の存在下におき、対応するイミンを得
る。 Z5が を表わす場合、方法（Ｂ）に従って式（II）のアルデヒ
ド（１モル）をＮ−アセチルエチレンジアミン（１モ
ル）の存在下におき、対応するイミンを得る。 Z5が を表わす場合、方法（Ｃ）に従って式（II）のアルデヒ
ド（２モル）をエチレンジアミン（１モル）の存在下に
おき対応するジイミンを得る。 三つの方法の各々において、得られるイミンまたはジ
イミンは、単離されていようといまいと、硼水素化ナト
リウムの存在下におかれあるいは接触水素化により還元
されて、対応するアミンまたはジアミンが生成される。 方法（Ｂ）において得られるジアミンは、アセチル官
能基を加水分解するために次いで塩酸により処理され
る。 方法（Ａ）において得られるアミンは、エチルエステ
ルをけん化するためにソーダで処理される。 方法（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）によって得られるア
ミンまたはジアミンは最後の段階において、塩基性媒体
中で例えば水酸化ナトリウムの存在で、ブロモ酢酸また
はそのエステルの一つによって、炭酸一水素ナトリウム
の存在下で処理される。次いで対応する式（Ｉ）の化合
物が回収される。これらの方法は以下の反応方式に従
う。 Z1、Z2およびZ3の性質に従って、特にこれらの置換基
がNH2である場合、保護／保護除去の段階が必要となる
ことがある。この補助的段階は、遊離のブロモ酢酸を使
用する場合、ＲがＨである式（Ｉ）の化合物の最終的エ
ステル化と同様に、通常の有機化学的技術に従って実施
される。 本発明の別な特徴および利点は以下の実施例を閲読す
れば明らかとなろう。 一般的操作 第１段階 式（II）の出発ベンゼンアルデヒド40ミリモルをメタ
ノール30ml中に溶解する。40ミリモルのアミン（エチレ
ンジアミンの場合20ミリモル）を加え、次いで混合物を
50℃に30分間加熱する。 得られる沈澱を濾別しかつエチルエーテルで洗浄す
る。白色生成物を得る。 第２段階 イミンまたはジイミン17モルを純エタノール100ml中
に懸濁する。硼水素化ナトリウム１当量を少しづつ加え
そして混合物を環境温度で１時間撹拌する。 蒸発後、残留物に20mlの水を加えかつ塩酸を添加して
pHを８にする。 沈澱を濾過し、水洗し次いで乾燥する。 生成物を水／エタノール混合物中で再結晶する。白色
生成物を得る。 第９の化合物を合成する場合、生成物を30mlのエタノ
ール中に溶解し、次いでエタノール中の８モル／の塩
酸溶液4mlを添加する。白色生成物の形のジアミンのジ
クロロハイドレートを得る。 第３段階 方法（Ｃ）（例５〜18）においては、ジアミン10ミリ
モルを、水酸化ナトリウム10ミリモル（ジクロロハイド
レートから出発する場合は30ミリモル）を含有する水15
ml中に溶解する。 ブロモ酢酸20ミリモルを、炭酸一水素ナトリウム20ミ
リモルを含有する０℃の水25ml中に溶解する。 二つの溶液を混合しそして30％ソーダを添加してpHを
12近くに保ちつつ６時間40℃に加熱する。 環境温度に１晩静置した後、混合物を濃塩酸によりpH
4〜５まで酸性化する。 溶液を真空下で濃縮し、そして得られる沈澱を濾過
し、次いで水／エタノール混合物中で再結晶する。白色
生成物を回収する。 方法（Ａ）（例１、２および３）においては、水20ml
中のアミン10ミリモルをNaOH10ミリモルの存在下で環境
温度で30分間予め撹拌する。次に、得られる粗混合物
を、方法（Ｃ）について上述したように、NaHCO310ミリ
モルを含有する水25ml中に溶解したブロモ酢酸10ミリモ
ルによって処理する。 方法（Ｂ）（例４）においては、4NのHCl20ml中のジ
アミン10ミリモルを24時間にわたって還流する。次に、
得られる粗混合物を塩基性pHにしそして方法（Ｃ）につ
いて上述したように、対応するＮ−ベンジルエチレンジ
アミン誘導体を得るために、NaHCO330ミリモルを含有す
る水30ml中に溶解したブロモ酢酸30ミリモルで処理す
る。 香粧品処方物の例 例 Ａ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記のエマ
ルジョンを調製する。 ・例１の化合物 0.1g ・エチレンオキサイド50モルでオキシエチレン化したポ
リエチレングリコール 3g ・モノジグリセリルステアレート 3g ・ワセリン油 24g ・セチルアルコール 5g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｂ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記のエマ
ルジョンを調製する。 ・例２の化合物 0.02g ・オクチルパルミテート 10g ・グリセリルステアレート 4g ・ワセリン油 24g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｃ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記の処方
物を調製する。 ・例２の化合物 0.02g ・ジョジョバ油 13g ・メチルおよびイソプロピルパラヒドロキシベンゾエー
ト 0.05g ・ソルビン酸カリウム 0.3g ・シクロペンタジメチルシロキサン 10g ・ステアリルアルコール 1g ・ステアリン酸 4g ・ポリエチレングリコールステアレート 3g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｄ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記のエマ
ルジョンを調製する。 ・例６の化合物 0.1g ・エチレンオキサイド50モルでオキシエチレン化したポ
リエチレングリコール 3g ・モノジグリセリルステアレート 3g ・ワセリン油 24g ・セチルアルコール 5g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｅ ・例７の化合物 0.02g ・オクチルパルミテート 10g ・グリセリルステアレート 4g ・ワセリン油 24g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用すべき白いエマ
ルジョンを得る。 例 Ｆ 下記の成分を用いて標準的な技術を用いて下記の処方
物を調製する。 ・例６の化合物 0.02g ・ジョジョバ油 13g ・メチルおよびイソプロピルパラヒドロキシベンゾエー
ト 0.05g ・ソルビン酸カリウム 0.3g ・シクロペンタジメチルシロキサン 10g ・ステアリルアルコール 1g ・ステアリン酸 4g ・ポリエチレングリコールステアレート 3g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 医薬品処方物の例 Ｇ 経口物 １） 錠剤 ・例２の化合物 0.001g ・澱粉 0.114g ・燐酸ジカルシウム 0.020g ・ラクトース 0.060g ・ステアリン酸マグネシウム 0.005g 圧密の後、0.2gの錠剤を得る。 ２） 可飲懸濁液 ・例２の化合物 0.001g ・グリセロール 0.500g ・70％ソルビトール 0.500g ・ナトリウムサッカリネート 0.010g ・メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.040g ・芳香剤 十分な量 ・水 全体を5mlとする量 ３） 錠剤 ・例６の化合物 0.001g ・澱粉 0.114g ・燐酸ジカルシウム 0.020g ・ラクトース 0.060g ・ステアリン酸マグネシウム 0.005g 圧密化の後、0.2gの錠剤を得る。 ４） 可飲懸濁液 ・例８の化合物 0.001g ・グリセロール 0.500g ・70％ソルビトール 0.500g ・ナトリウムサッカリネート 0.010g ・メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.040g ・芳香剤 十分な量 ・純水 全体を5mlとする量 H.注射による施薬 注射できる3mlのアンプル ・例２の化合物 0.002g ・水酸化ナトリウム 0.0007g ・注射できる調合剤のための水 全体を3mlとする量 注射できる3mlのアンプル ・例９の化合物 0.002g ・水酸化ナトリウム 0.0007g ・注射できる調合剤のための水 全体を3mlとする量
に役立つＮ−アリールメチレンエチレンジアミントリア
セテート、Ｎ−アリールメチレンイミノジアセテートま
たはN,N′−ジアリールメチレンエチレンジアミンジア
セテートの各誘導体、これらの製造方法およびこのよう
な化合物を含有する医薬品および香粧品組成物に関す
る。 健康および化粧の分野においては、酸化防止剤と酸化
促進剤との均衡が崩れた後に特に現われる酸化性ストレ
スという概念が知られている。この不均衡は、生きてい
る組織における制御されない酸化的過程の形を特にと
り、この過程には酸素化された遊離基が関与しまたこの
過程は生体分子また生体巨大分子に対して酸化的損傷を
特に与える（Sies,H.In Oxydative Stress,Academic Pr
ess Inc.（London）Ltd.1985年）。 様々な状況において酸化性ストレスが惹起され、助長
されまたは共存し、あるいは様々な状況が酸化性ストレ
スの結果であることが知られている。特に紫外線および
イオン化放射線への曝露、老化、炎症、癌発生、虚血再
灌流の状況、毒性および（または）ある種の医薬品の作
用が問題になる。 酸化性ストレスによる現象が起きる際、鉄はフェリチ
ンのような普通の貯留場所から遊離し、そして遊離する
と、ある種の反応、特にFenton反応（１）およびHaber
−Weiss反応（２）に加わる。（１）および（２）の反
応は、多くの酸化的損傷の原因となることの知られたヒ
ドロキシル基の生成を惹起する（Reif,D.W.,Free Rad.B
iol.Med.12巻、417 427頁、1992年）。 酸素は好気性の生体の呼吸に不可欠であるが、すべて
の好気性細胞中で超酸化物基O2 0-へと還元されうる。こ
の基は不均化反応にかけられて過酸化水素を生成しう
る。 2O2 0-＋2H→H2O2＋O2 痕跡量の鉄の存在でこの超酸化物基はFe3+イオンをや
はり還元しうる。 O2 0-＋Fe3+→Fe2+＋O2 このようにして生成するFe2+イオンは、Fenton反応を
惹起し得、それによってヒドロキシル基が生成する。 H2O2＋Fe2+→OH0＋OH-＋Fe3+ （１） Haber−Weiss反応もまたヒドロキシル基を生成する。 ヒドロキシル基OH0は有機体に極めて大きな損傷を惹
起しうる。この基はDNA鎖を壊すことができまた生きて
いる細胞の遺伝子プールを変化させることができる。こ
の基は、H2O2および超酸化物基O2 0-とは異なって不飽和
脂肪酸の過酸化もまた惹起しうる。この基は皮膚の老化
に重要な働きをする。 生きた組織をヒドロキシル基による侵攻から保護する
ことは困難であることが知られている。 保護のために知られた方法の一つは、ヒドロキシル基
を捕捉することのできる分子特にＤ−マンニトールまた
はDMSO（ジメチルスルホキシド）を使用することであ
る。しかしながら、ヒドロキシル基は極めて反応性に富
む化学種であるので、ヒドロキシル基にとって潜在的な
標的であるあらゆる生体分子と競合するために上記の捕
捉剤を極めて大量に使用せねばならない（Halliwell,
B.、Free Rad.Res.Comms.、９巻１号、１〜32ページ、1
990年）。これらの捕捉剤の大量の使用は毒性の問題を
もたらす。 ヒドロキシル基から保護するために知られた他の方法
は、それがFenton反応およびHaber−Weiss反応に関与す
るのを妨げるために、鉄のキレート化剤、特にデフェロ
キサミンまたはジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTP
A）を使用することである。 しかし、錯体化定数が高くなるとキレート化剤は毒性
をもつ。従ってDTPAは、カルシウムのような金属のキレ
ート化におそらく一部関係する大きな二次的効果を示
す。 デフェロキサミンは金属酵素またはヘモグロビンのよ
うなヘモプロテインの活性部位の金属をキレート化する
能力と結びつくと考えられる慢性的な毒性を示す。 さらに、EHPG（エチレンビス−ｏ−ヒドロキシフェニ
ルグリシン）のように鉄を錯体化できる強力なキレート
化剤もまた急性の大きな毒性を有することが知られてい
る。 最後に、HBED−DME（すなわち、N,N′−ビス（２−ヒ
ドロキシベンジル）エチレンジアミンジ酢酸のジメチル
エステル）は米国特許第4,528,196号明細書および「ア
メリカン・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー」24巻、３
号、1987年３月に非常に優れた鉄のキレート剤として記
載されている。HBED（N,N′−ビス（２−ヒドロキシベ
ンジル）−エチレンジアミンジ酢酸）はケミカル・アブ
ストラクト、10巻、1989、110927eにアクチニドの金属
イオン封鎖剤として記載される。これらの化合物はまた
毒性の危険を有する。その理由は、非常に安定な錯体を
形成し、鉄のすべての配位部が２−位にOH基が存在する
ため占有されているからである。 本出願者はＮ−アリールメチレンエチレンジアミント
リアセテート、Ｎ−アリールメチレンイミノジアセテー
トまたはN,N′−ジアリールメチレンエチレンジアミン
アセテートの各誘導体は有機体を酸化性ストレスから保
護するのに特に有効であることを見出した。 この説明は何ら制約するものでないが、この効果は、
これらの誘導体が鉄とともに錯体を形成するのみなら
ず、ヒドロキシル基が他の分子を侵攻する以前に、ヒド
ロキシル基を化学量論的に捕捉しもする能力を有するこ
とによると思われる。 実際、本発明の化合物はFe2+イオンとともに錯体を形
成しまたこの錯体はヒドロキシル基を遊離することなく
過酸化水素を分解できる。ヒドロキシル基は実際には形
成されるが、分子間ヒドロキシル化過程によって直ちに
捕捉され、このため、本発明の分子を極めて低い濃度で
のみ使用することができる。この点は極めて大きな過剰
量で使用するのが必要である上記に引用したヒドロキシ
ル基捕捉剤よりも有利である。 本発明の化合物の別な利点は、これが、デフェロキサ
ミンまたはHBEDのように上記した化合物よりも十分に小
さい解離定数を有する錯体を鉄とともに形成することで
ある。 最後に、本発明の分子の鉄の錯体の分子内ヒドロキシ
ル化生成物は鉄に対する高い親和性を有しまた他のヒド
ロキシル基の生成を接触するのを妨げることのできる錯
体を鉄とともに形成する。 本発明は、生体を酸化性ストレスから保護するため
に、そして特に、遊離ヒドロキシル基の捕捉剤および鉄
のキレート化剤として、Ｎ−アリールメチレンエチレン
ジアミントリアセテート、Ｎ−アリールメチレンイミノ
ジアセテートまたはN,N′−ジアリールメチレンエチレ
ンジアミンジアセテートの各誘導体を使用することを目
的とする。 他の目的は、これらを使用する香粧品および医薬品組
成物である。 本発明はまた、Ｎ−アリールメチレンエチレンジアミ
ントリアセテート、Ｎ−アリールメチレンイミノジアセ
テートまたはN,N′−ジアリールメチレンエチレンジア
ミンジアセテート族の新規な化合物およびこれらの製造
方法も目的とする。 本発明の別な目的は、以下の記載および実施例を閲読
すれば明らかとなるであろう。 特に、遊離のヒドロキシル基の捕捉および鉄の錯体化
により、酸化性ストレスから保護するために本発明にお
いて使用する化合物は式（Ｉ） 〔式中、互いに独立なZ1、Z2、Z3はNO2、COOH、CF3、ハ
ロゲン原子あるいはR1、OR1、SR1またはNR1R2基を表わ
し、Z4はＨまたはR1基を表わし、Ｒ、R1およびR2は互い
に独立にＨまたはC1〜C8直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を表わし、X1、X2、X3は を表わすが、ただしX1＝ＮならばX2＝X3＝Ｃでありかつ
X1上にはZ1置換基はなく、X2＝ＮならばX1＝X3＝Ｃであ
りかつX2上にはZ2置換基はなく、X3＝ＮならばX2＝X1＝
ＣでありかつX3上にはZ3置換基はなく、つまりベンゼン
環またはピリジン環が存在し、Z5は基；−COOR（ａ）、
または（式中、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3、Ｒ、R1およびR2
は上記と同じ意味を有する）を表わす〕の化合物ならび
にこれの塩および金属錯体である。 C1〜C8直鎖または分枝鎖アルキル基はメチル、エチ
ル、イソプロピル、第三−ブチル基のようなC1〜C4アル
キル基であるのが好ましい。 塩としては、例えばH2SO4、HCl、HNO3またはH3PO4の
ような鉱酸との付加塩およびNaOHまたはKOHのような無
機塩基との付加塩をあげることができる。 金属錯体としては、例えば、ZnCl2またはCaCl2の付加
により生成される錯体をあげることができる。 新規な化合物は、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、X1、X2、X3、
Ｒ、R1、R2が上記した意味をもつが、但し、Z5が、X1、
X2、X3がＣを表わしかつZ4がＨを表わす基（ｃ）である
場合には、Z2がＨ、Cl、NO2またはCH3である時にZ1およ
びZ3の少くとも一つがＨでなく、またZ1がOHでありかつ
Z2がOCH3である時にZ3はＨでない式（Ｉ）の化合物、な
らびにこれの塩および金属錯体であるが、 は除く。 式（Ｉ）によって規定される化合物は、特に酸化性ス
トレスによる遊離基の有害な作用から生体を特に保護す
るために医薬品として使用される。この化合物は、癌、
炎症、虚血再灌流、鉄過剰症、神経系の退行性疾患のよ
うなヒトまたは動物の病的状態と結びついた酸化性スト
レスの状況を治療するため、あるいはまたイオン化放射
線への曝露に関係するまたは遊離基を発生することの知
られたある種の医薬品、特にアドリアマイシンなどのよ
うな抗癌性医薬品の使用に関係する作用を処置するため
特に利用できる。 本発明の化合物は、病的でない状態と結びついた酸化
性ストレスの状況、例えば日光への曝露によるまたは老
化による状況を処置するためにも使用できる。この化合
物は皮膚または毛髪に対する香粧的作用を行うために局
所的に使用される。 式（Ｉ）の化合物を使用する香粧品および医薬品組成
物は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または金属錯体
の一つを香粧品または医薬品として許容できる媒体中に
含有する。 本組成物は式（Ｉ）の化合物を0.001〜10重量％の割
合で含有する。 香粧品および医薬品組成物は、この分野で通常使用さ
れる様々な形、特に医薬品組成物のための軟膏、クリー
ム、ポマード状物、錠剤、可飲懸濁液、注射またはゲル
あるいは香粧品組成物のためのゲル、スプレー、乳液、
エマルジョンまたは小胞分散液の形をとってよい。 式（Ｉ）の化合物を医薬的治療の分野で使用する場
合、施薬の形は、経口、局所的または腸管外投与の形を
とってよく、医薬品として許容できる媒体は選択した施
薬の形に依存する。投薬量は一般に１日あたり１〜100m
g/kgの範囲である。 香粧品または医薬品として許容できる媒体はこれらの
分野で通常用いられる媒体である。 好ましい実施態様において式（Ｉ）の化合物は、少く
とも一つの別な活性的薬剤（あるいは別な抗遊離基剤）
とともに使用される。これらの薬剤は一層特定的に ・脂肪過酸化防止剤、例えばビタミンＥ、トロロック
ス、BHT（ブチルヒドロキシトルエン） ・生体還元剤、例えば還元グルタチオンおよびその誘導
体、ビタミンＣおよびその誘導体、 ・解離酵素捕捉剤、例えばβ−カロテンのようなカロテ
ノイド、 ・過酸化水素を分解できる系、例えば共基質存在下のカ
タラーゼまたはパーオキシダーゼのような酵素、 ・超酸化物陰イオンから保護するための系、例えばSOD
またはその類縁体例えばMn−デスフェラール錯体または
銅のジイソプロピルサリシレート、 ・有機ハイドロパーオキサイドを分解できる系、例えば
グルタチオンパーオキシダーゼまたはセレンを基体とす
る系、 ・抗炎症剤、 ・紫外線濾光剤、 ・透過促進剤 およびこれらの組合わせ のうちから選択できる。 式（Ｉ）の化合物（成分（Ａ））および上記に規定し
た活性薬剤または抗遊離基剤（成分（Ｂ））は、同一の
組成物中で使用されてよくあるいはこれらを含有する香
粧品または医薬品組成物によって同時にまたは時間をお
いて別個に適用されてよい。 さらに本出願者は、本発明の化合物（Ｉ）はこれを含
有する組成物を保存するために酸化防止剤として使用で
きる。 本発明はまたその化合物（Ｉ）を製造する方法にも関
する。 この方法はZ5の性質によって変わる。 Z5が−COOR（ａ）である場合、方法（Ａ）に従って式
（II） （式中X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3およびZ4は上記した意味
をもつ）のアルデヒド（１モル）をグリシンのエチルエ
ステル（１モル）の存在下におき、対応するイミンを得
る。 Z5が を表わす場合、方法（Ｂ）に従って式（II）のアルデヒ
ド（１モル）をＮ−アセチルエチレンジアミン（１モ
ル）の存在下におき、対応するイミンを得る。 Z5が を表わす場合、方法（Ｃ）に従って式（II）のアルデヒ
ド（２モル）をエチレンジアミン（１モル）の存在下に
おき対応するジイミンを得る。 三つの方法の各々において、得られるイミンまたはジ
イミンは、単離されていようといまいと、硼水素化ナト
リウムの存在下におかれあるいは接触水素化により還元
されて、対応するアミンまたはジアミンが生成される。 方法（Ｂ）において得られるジアミンは、アセチル官
能基を加水分解するために次いで塩酸により処理され
る。 方法（Ａ）において得られるアミンは、エチルエステ
ルをけん化するためにソーダで処理される。 方法（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）によって得られるア
ミンまたはジアミンは最後の段階において、塩基性媒体
中で例えば水酸化ナトリウムの存在で、ブロモ酢酸また
はそのエステルの一つによって、炭酸一水素ナトリウム
の存在下で処理される。次いで対応する式（Ｉ）の化合
物が回収される。これらの方法は以下の反応方式に従
う。 Z1、Z2およびZ3の性質に従って、特にこれらの置換基
がNH2である場合、保護／保護除去の段階が必要となる
ことがある。この補助的段階は、遊離のブロモ酢酸を使
用する場合、ＲがＨである式（Ｉ）の化合物の最終的エ
ステル化と同様に、通常の有機化学的技術に従って実施
される。 本発明の別な特徴および利点は以下の実施例を閲読す
れば明らかとなろう。 一般的操作 第１段階 式（II）の出発ベンゼンアルデヒド40ミリモルをメタ
ノール30ml中に溶解する。40ミリモルのアミン（エチレ
ンジアミンの場合20ミリモル）を加え、次いで混合物を
50℃に30分間加熱する。 得られる沈澱を濾別しかつエチルエーテルで洗浄す
る。白色生成物を得る。 第２段階 イミンまたはジイミン17モルを純エタノール100ml中
に懸濁する。硼水素化ナトリウム１当量を少しづつ加え
そして混合物を環境温度で１時間撹拌する。 蒸発後、残留物に20mlの水を加えかつ塩酸を添加して
pHを８にする。 沈澱を濾過し、水洗し次いで乾燥する。 生成物を水／エタノール混合物中で再結晶する。白色
生成物を得る。 第９の化合物を合成する場合、生成物を30mlのエタノ
ール中に溶解し、次いでエタノール中の８モル／の塩
酸溶液4mlを添加する。白色生成物の形のジアミンのジ
クロロハイドレートを得る。 第３段階 方法（Ｃ）（例５〜18）においては、ジアミン10ミリ
モルを、水酸化ナトリウム10ミリモル（ジクロロハイド
レートから出発する場合は30ミリモル）を含有する水15
ml中に溶解する。 ブロモ酢酸20ミリモルを、炭酸一水素ナトリウム20ミ
リモルを含有する０℃の水25ml中に溶解する。 二つの溶液を混合しそして30％ソーダを添加してpHを
12近くに保ちつつ６時間40℃に加熱する。 環境温度に１晩静置した後、混合物を濃塩酸によりpH
4〜５まで酸性化する。 溶液を真空下で濃縮し、そして得られる沈澱を濾過
し、次いで水／エタノール混合物中で再結晶する。白色
生成物を回収する。 方法（Ａ）（例１、２および３）においては、水20ml
中のアミン10ミリモルをNaOH10ミリモルの存在下で環境
温度で30分間予め撹拌する。次に、得られる粗混合物
を、方法（Ｃ）について上述したように、NaHCO310ミリ
モルを含有する水25ml中に溶解したブロモ酢酸10ミリモ
ルによって処理する。 方法（Ｂ）（例４）においては、4NのHCl20ml中のジ
アミン10ミリモルを24時間にわたって還流する。次に、
得られる粗混合物を塩基性pHにしそして方法（Ｃ）につ
いて上述したように、対応するＮ−ベンジルエチレンジ
アミン誘導体を得るために、NaHCO330ミリモルを含有す
る水30ml中に溶解したブロモ酢酸30ミリモルで処理す
る。 香粧品処方物の例 例 Ａ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記のエマ
ルジョンを調製する。 ・例１の化合物 0.1g ・エチレンオキサイド50モルでオキシエチレン化したポ
リエチレングリコール 3g ・モノジグリセリルステアレート 3g ・ワセリン油 24g ・セチルアルコール 5g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｂ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記のエマ
ルジョンを調製する。 ・例２の化合物 0.02g ・オクチルパルミテート 10g ・グリセリルステアレート 4g ・ワセリン油 24g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｃ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記の処方
物を調製する。 ・例２の化合物 0.02g ・ジョジョバ油 13g ・メチルおよびイソプロピルパラヒドロキシベンゾエー
ト 0.05g ・ソルビン酸カリウム 0.3g ・シクロペンタジメチルシロキサン 10g ・ステアリルアルコール 1g ・ステアリン酸 4g ・ポリエチレングリコールステアレート 3g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｄ 下記の成分を用いて標準的な技術によって下記のエマ
ルジョンを調製する。 ・例６の化合物 0.1g ・エチレンオキサイド50モルでオキシエチレン化したポ
リエチレングリコール 3g ・モノジグリセリルステアレート 3g ・ワセリン油 24g ・セチルアルコール 5g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 例 Ｅ ・例７の化合物 0.02g ・オクチルパルミテート 10g ・グリセリルステアレート 4g ・ワセリン油 24g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用すべき白いエマ
ルジョンを得る。 例 Ｆ 下記の成分を用いて標準的な技術を用いて下記の処方
物を調製する。 ・例６の化合物 0.02g ・ジョジョバ油 13g ・メチルおよびイソプロピルパラヒドロキシベンゾエー
ト 0.05g ・ソルビン酸カリウム 0.3g ・シクロペンタジメチルシロキサン 10g ・ステアリルアルコール 1g ・ステアリン酸 4g ・ポリエチレングリコールステアレート 3g ・ビタミンＥ 1g ・グリセロール 3g ・水 全体を100gとする量 皮膚の保護すべき部分に局所的に適用するための白い
エマルジョンを得る。 医薬品処方物の例 Ｇ 経口物 １） 錠剤 ・例２の化合物 0.001g ・澱粉 0.114g ・燐酸ジカルシウム 0.020g ・ラクトース 0.060g ・ステアリン酸マグネシウム 0.005g 圧密の後、0.2gの錠剤を得る。 ２） 可飲懸濁液 ・例２の化合物 0.001g ・グリセロール 0.500g ・70％ソルビトール 0.500g ・ナトリウムサッカリネート 0.010g ・メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.040g ・芳香剤 十分な量 ・水 全体を5mlとする量 ３） 錠剤 ・例６の化合物 0.001g ・澱粉 0.114g ・燐酸ジカルシウム 0.020g ・ラクトース 0.060g ・ステアリン酸マグネシウム 0.005g 圧密化の後、0.2gの錠剤を得る。 ４） 可飲懸濁液 ・例８の化合物 0.001g ・グリセロール 0.500g ・70％ソルビトール 0.500g ・ナトリウムサッカリネート 0.010g ・メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.040g ・芳香剤 十分な量 ・純水 全体を5mlとする量 H.注射による施薬 注射できる3mlのアンプル ・例２の化合物 0.002g ・水酸化ナトリウム 0.0007g ・注射できる調合剤のための水 全体を3mlとする量 注射できる3mlのアンプル ・例９の化合物 0.002g ・水酸化ナトリウム 0.0007g ・注射できる調合剤のための水 全体を3mlとする量
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭54−73728（ＪＰ，Ａ)
国際公開89／006980（ＷＯ，Ａ１)
社団法人 日本化学会，第４版 実験
化学講座20 有機合成ＩＩ −アルコー
ル・アミン−，丸善株式会社，1994年
７月 ６日，ｐ．282 表６・４、ｐ.
366−367
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 229/16
A61K 7/00
C07C 229/76
C07D 213/38
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
(54)【発明の名称】 酸化性ストレスに対するＮ−アリールメチレンエチレンジアミントリアセテート、Ｎ−アリール
メチレンイミノジアセテートまたはＮ，Ｎ′−ジアリールメチレンエチレンジアミンアセテート
の使用
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】香粧品として許容可能な媒体中に、下記の
式を有する少なくとも一種の化合物を含有する香粧品組
成物であって、 式（Ｉ） 〔式中、互いに独立してZ1、Z2、Z3はNO2、COOH、CF3、
ハロゲン原子あるいはR1、OR1、SR1またはNR1R2基を表
わし、Z4はR1基を表わし、Ｒ、R1およびR2は互いに独立
にＨまたはC1〜C8の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表
わし、X1、X2、X3は を表わすが、ただしX1＝Ｎならば、X2＝X3＝Ｃでありか
つX1にはZ1置換基はなく、X2＝Ｎならば、X1＝X3＝Ｃで
ありかつX2にはZ2置換基はなく、X3＝Ｎならば、X2＝X1
＝ＣでありかつX3にはZ3置換基はなく、つまりピリジン
環が存在し、X1、X2およびX3すべてがＣを示す場合、ベ
ンゼン環が存在し、Z5は基：−COOR（ａ）、または（式中、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3、Ｒ、R1およびR2
は上記と同じ意味を有する）を表わす〕の化合物または
その塩および金属錯体を含有することを特徴とする、上
記香粧品組成物。
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