FR2706889A1 - Use of N-(arylmethylene)ethylenediaminetriacetate, N-(arylmethylene)iminodiacetate or N,N'-di(arylmethylene)ethylenediaminediacetate compounds against oxidative stress - Google Patents

Use of N-(arylmethylene)ethylenediaminetriacetate, N-(arylmethylene)iminodiacetate or N,N'-di(arylmethylene)ethylenediaminediacetate compounds against oxidative stress Download PDF

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Abstract

The present invention relates to compounds of the N-(arylmethylene)ethylenediaminetriacetate, N-(arylmethylene)iminodiacetate or N,N'-di(arylmethylene)ethylenediaminediacetate type and to their use against oxidative stress, as well as to the pharmaceutical and cosmetic compositions containing such compounds. It also relates to the process for the preparation of these compounds.

Description

La présente invention concerne des dérivés de N-arylméthylèneThe present invention relates to N-arylmethylene derivatives

éthylènediaminetriacétate, N-arylméthylène iminodiacétate ou N,N'-  ethylenediaminetriacetate, N-arylmethylene iminodiacetate or N, N'-

diarylméthylène éthylènediaminediacétate, utiles notamment pour protéger l'organisme contre le stress oxydant, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques et cosmétiques  diarylmethylene ethylenediaminediacetate, useful in particular for protecting the organism against oxidative stress, their process of preparation as well as pharmaceutical and cosmetic compositions

contenant de tels composés.containing such compounds.

Dans le domaine de la santé et de la cosmétique, le concept du stress oxydant est connu, stress oxydant qui apparaît notamment dès qu'il existe un déséquilibre de la balance antioxydant-prooxydant. Ce déséquilibre se traduit notamment par des processus oxydatifs au sein des tissus vivants, non contrôlés, qui mettent en jeu des radicaux libres oxygénés et conduisent notamment à des dégats oxydatifs sur les molécules et les macromolécules biologiques (Sies, H., In Oxidative  In the field of health and cosmetics, the concept of oxidative stress is known, oxidative stress which appears in particular as soon as there is an imbalance in the antioxidant-prooxidant balance. This imbalance is reflected in particular by oxidative processes within living, uncontrolled tissues, which involve oxygenated free radicals and lead in particular to oxidative damage to biological molecules and macromolecules (Sies, H., In Oxidative

Stress, Academic Press Inc. (London) Ltd, 1985).  Stress, Academic Press Inc. (London) Ltd, 1985).

il est connu que des situations diverses provoquent, favorisent ou accompagnent le stress oxydant ou en sont la conséquence; il s'agit notamment de l'exposition aux rayons ultraviolets et aux rayonnements ionisants, du vieillissement, de l'inflammation, de la carcinogénèse, des situations d'ischémie reperfusion, de la toxicité et/ou du mode  it is known that various situations cause, promote or accompany oxidative stress; these include exposure to ultraviolet rays and ionizing radiation, aging, inflammation, carcinogenesis, ischemia reperfusion situations, toxicity and / or mode

d'action de certains médicaments.of certain drugs.

Lors de ce phénomène du stress oxydant, il est connu que du fer est libéré de ses sites de stockage usuels comme la ferritine et, libéré, peut participer à certaines réactions, et notamment aux réactions de Fenton (1) et Haber-Weiss (2) dont résulte la formation des radicaux hydroxyle, radicaux connus pour être responsables de nombreux dommages oxydatifs (Reif, D.W., Free Rad. Biol. Med. 12, 417-427,  During this phenomenon of oxidative stress, it is known that iron is released from its usual storage sites such as ferritin and, released, can participate in certain reactions, and in particular in the reactions of Fenton (1) and Haber-Weiss (2 ) which results in the formation of hydroxyl radicals, radicals known to be responsible for numerous oxidative damage (Reif, DW, Free Rad. Biol. Med. 12, 417-427,

1992).1992).

L'oxygène est indispensable à la respiration des êtres vivants aérobies, mais peut &être réduit en radical superoxyde 02 - dans toutes les cellules aérobies. Ce radical peut subir une réaction de dismutation donnant naissance à du peroxyde d'hydrogène:  Oxygen is essential for the respiration of aerobic living beings, but can be reduced to superoxide radical 02 - in all aerobic cells. This radical can undergo a disproportionation reaction giving rise to hydrogen peroxide:

2 02- + 2H+ >- H202 + 022 02- + 2H +> - H202 + 02

En présence de traces de fer, ce radical superoxyde peut également réduire l'ion Fe3+ 0 2- + Fe3+ - Fe2+ + 02 02 >- Fe2 + 02 Les ions Fe2+ ainsi produits peuvent donner lieu à la réaction de Fenton qui produit le radical hydroxyle: H202 + Fe2+ > OH H +OH- + Fe3+ (1) - La réaction d'Haber-Weiss produit elle aussi des radicaux hydroxyle: [151202 +02- Fe3+ OH + OH- + 02 (2) Le radical hydroxyle OH peut provoquer des dégâts très importants dans l'organisme. Il est capable de casser des brins d'ADN  In the presence of traces of iron, this superoxide radical can also reduce the ion Fe3 + 0 2- + Fe3 + - Fe2 + + 02 02> - Fe2 + 02 The Fe2 + ions thus produced can give rise to the Fenton reaction which produces the hydroxyl radical : H202 + Fe2 +> OH H + OH- + Fe3 + (1) - The Haber-Weiss reaction also produces hydroxyl radicals: [151202 + 02- Fe3 + OH + OH- + 02 (2) The hydroxyl radical OH can cause very significant damage in the body. It is able to break strands of DNA

et d'altérer le patrimoine génétique de la cellule vivante.  and alter the genetic heritage of the living cell.

Contrairement à H202 et au radical superoxyde O2-, il est également capable de provoquer une peroxydation des acides gras insaturés. Il  Unlike H202 and the superoxide radical O2-, it is also capable of causing peroxidation of unsaturated fatty acids. he

joue un rôle important dans le vieillissement de la peau.  plays an important role in aging skin.

Il est connu que la protection des tissus vivants contre les attaques  The protection of living tissue from attack is known

du radical hydroxyle est difficile.of the hydroxyl radical is difficult.

L'une des approches connue pour se protéger est d'utiliser des molécules, notamment le D-mannitol ou le DMSO  One of the known approaches for protecting oneself is by using molecules, in particular D-mannitol or DMSO

(diméthylsulfoxyde), capables de piéger les radicaux hydroxyle.  (dimethylsulfoxide), capable of trapping hydroxyl radicals.

Néanmoins, le radical hydroxyle est une espèce si réactive qu'il faut utiliser des quantités très importantes de ces piégeurs, de manière à entrer en compétition avec toutes les molécules biologiques, cibles potentielles du radical hydroxyle (Halliwell, B., Free Rad. Res. Comms., 9(1), 1-32, 1990). L'utilisation de fortes quantités de ces  However, the hydroxyl radical is such a reactive species that it is necessary to use very large quantities of these scavengers, so as to compete with all the biological molecules, potential targets of the hydroxyl radical (Halliwell, B., Free Rad. Res Comms., 9 (1), 1-32, 1990). The use of large amounts of these

piégeurs pose des problèmes de toxicité.  trappers pose toxicity problems.

L'autre approche connue pour se protéger contre les radicaux hydroxyle est d'utiliser des chélateurs du fer, notamment la déféroxamine ou l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA)  The other known approach to protect against hydroxyl radicals is to use iron chelators, in particular deferoxamine or diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA).

pour l'empêcher de participer aux réactions de Fenton et Haber-Weiss.  to prevent him from participating in the reactions of Fenton and Haber-Weiss.

Cependant, si leurs constantes de complexation sont élevées, ces chélateurs peuvent être toxiques. C'est ainsi que le DTPA présente des effets secondaires importants, liés probablement pour une partie à la  However, if their complexing constants are high, these chelators can be toxic. This is how DTPA presents significant side effects, probably linked in part to the

chélation de métaux tels que le calcium.  chelation of metals such as calcium.

La déféroxamine présente une toxicité chronique supposée liée à sa capacité à chélater les métaux des sites actifs des métalloenzymes  Deferoxamine has a chronic toxicity supposed linked to its ability to chelate metals from active sites of metalloenzymes

ou hémoprotéines comme l'hémoglobine.  or hemoproteins like hemoglobin.

Par ailleurs, des chélateurs puissants, qui peuvent complexer le fer, tels que l'EHPG (éthylène bis-O-hydroxy phényl glycine), sont  In addition, strong chelators, which can complex iron, such as EHPG (ethylene bis-O-hydroxy phenyl glycine), are

également connus pour avoir des toxicités aiguës importantes.  also known to have significant acute toxicities.

- Enfin, le HBED [acide N,N'-bis(2-hydroxybenzyl)-éthylène diamine diacétique] qui est un chélateur du fer exceptionnellement efficace (cf. US-4.528.196), présente également des risques de toxicité car il forme un complexe très stable, tous les sites de coordination du  - Finally, HBED [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl) -ethylene diamine diacetic acid] which is an exceptionally effective iron chelator (cf. US-4,528,196), also presents risks of toxicity because it forms a very stable complex, all the coordination sites of the

fer étant occupés du fait de la présence des groupes OH en position 2.  iron being occupied due to the presence of the OH groups in position 2.

La demanderesse a découvert que des dérivés de N-arylméthylène  The Applicant has discovered that derivatives of N-arylmethylene

éthylènediaminetriacétate, N-arylméthylène iminodiacétate ou N,N'-  ethylenediaminetriacetate, N-arylmethylene iminodiacetate or N, N'-

diarylméthylène éthylènediaminediacétate, étaient particulièrement  diarylmethylene ethylenediaminediacetate, were particularly

efficaces pour protéger l'organisme contre le stress oxydant.  effective in protecting the body against oxidative stress.

Sans que cette explication soit limitative, il semble que cet effet soit dû à la faculté de ces dérivés non seulement de former avec le fer des complexes, mais encore de piéger les radicaux hydroxyle, de façon quasi stoechiométrique, avant qu'ils ne puissent attaquer d'autres molécules. En effet, les composés selon l'invention forment des complexes avec l'ion Fe2+ et ces complexes sont capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène sans libérer de radicaux hydroxyle. Ces radicaux sont en effet formés mais aussitôt piégés par un processus d'hydroxylation intramoléculaire, ce qui permet de n'utiliser que de très faibles concentrations des molécules selon l'invention. Ce dernier point constitue un avantage par rapport aux autres piégeurs de radicaux hydroxyle déjà cités qui nécessitent d'être utilisés en très  Without this explanation being limiting, it seems that this effect is due to the ability of these derivatives not only to form complexes with iron, but also to trap hydroxyl radicals, in an almost stoichiometric manner, before they can attack other molecules. In fact, the compounds according to the invention form complexes with the Fe2 + ion and these complexes are capable of breaking down hydrogen peroxide without releasing hydroxyl radicals. These radicals are in fact formed but immediately trapped by an intramolecular hydroxylation process, which makes it possible to use only very low concentrations of the molecules according to the invention. This last point constitutes an advantage compared to the other scavengers of hydroxyl radicals already mentioned which require to be used in very

large excès.large excess.

Un autre avantage des composés selon l'invention, est que ceux-ci forment avec le fer des complexes dont les constantes d'association sont beaucoup plus faibles que celles des composés cités plus haut comme la déféroxamine ou l'HBED. Les risques toxicologiques sont donc diminués. Enfin, les produits d'hydroxylation intramoléculaire des complexes ferreux des molécules selon l'invention ont une grande affinité pour le fer et forment avec celui-ci des complexes capables de  Another advantage of the compounds according to the invention is that they form with iron complexes whose association constants are much weaker than those of the compounds mentioned above such as deferoxamine or HBED. The toxicological risks are therefore reduced. Finally, the intramolecular hydroxylation products of the ferrous complexes of the molecules according to the invention have a great affinity for iron and form with it complexes capable of

l'empêcher de catalyser la formation d'autres radicaux hydroxyle.  prevent it from catalyzing the formation of other hydroxyl radicals.

L'invention a pour objet l'utilisation pour la protection contre le stress oxydant, et notamment comme piégeurs de radicaux libres hydroxyle et chélateurs du fer, de dérivés de N-arylméthylène  The subject of the invention is the use for protection against oxidative stress, and in particular as scavengers for hydroxyl free radicals and iron chelators, of N-arylmethylene derivatives

éthylènediaminetriacétate, N-arylméthylène iminodiacétate ou N,N'-  ethylenediaminetriacetate, N-arylmethylene iminodiacetate or N, N'-

diarylméthylène éthylènediaminediacétate.  diarylmethylene ethylenediaminediacetate.

Un autre objet est constitué par les compositions cosmétiques et  Another object is constituted by cosmetic compositions and

pharmaceutiques les mettant en oeuvre.  pharmaceuticals using them.

L'invention a également pour objet les composés nouveaux de la  A subject of the invention is also the new compounds of the

famille des N-arylméthylène éthylènediaminetriacétate, N-aryl-  family of N-arylmethylene ethylenediaminetriacetate, N-aryl-

méthylène iminodiacêtate ou N,N'-diarylméthylène éthylènediamine-  methylene iminodiacetate or N, N'-diarylmethylene ethylenediamine-

diacétate et leur préparation.diacetate and their preparation.

D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la  Other objects of the invention will appear on reading the

description et des exemples qui suivent.  description and examples which follow.

Les composés utilisés conformément à l'invention pour la protection contre le stress oxydant, notamment par piégeage de radicaux libres hydroxyle et complexation du fer, sont Ies composés de formule (I): z5 N/ COOR  The compounds used in accordance with the invention for protection against oxidative stress, in particular by trapping hydroxyl free radicals and complexing of iron, are the compounds of formula (I): z5 N / COOR

Z4Z4

Z3-X3 H (I)Z3-X3 H (I)

Xl= Z2x/ Z z2/ dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome d'halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à Cg, X1, X2, X3 représentent: -Y= ou -N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors X1=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente le groupement: -COOR (a)  Xl = Z2x / Z z2 / in which Z1, Z2, Z3, independently of one another, represent COOH, CF3, a halogen atom or a group R1, OR1, SR1 or NR1R2, Z4 represents H or a group R1; o R, R1 and R2, independently of one another, represent H or a linear or branched C1-C8 alkyl group, X1, X2, X3 represent: -Y = or -N =, provided that if X1 = N, then X2 = X3 = C and there is no Z1 substituent on X1, if X2 = N, then X1 = X3 = C and there is no Z2 substituent on X2, if X3 = N , then X2 = X1 = C and there is no substituent Z3 on X3, that is to say that it is a benzene or pyridine ring; Z5 represents the grouping: -COOR (a)

COORCOOR

r COOR ou le groupement:r COOR or the group:

OOROOR

CH2N z3-X3 H(c)CH2N z3-X3 H (c)

X\2=XX \ 2 = X

z2/ Z1 dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est: COOR CH2Z4  z2 / Z1 in which Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 and R2 have the same meanings as above; provided that when Z5 is: COOR CH2Z4

Z3-X HZ3-X H

Z2/Z2 /

et X1 = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H;  and X1 = X2 = X3 = C, then Z4 is not H;

ainsi que leurs sels et leurs complexes métalliques.  as well as their salts and their metal complexes.

Les groupements alkyle, linéaires ou ramifiés en C1-C8, sont de préférence des groupements alkyle en C1-C4, tels que méthyle, éthyle,  The linear or branched C1-C8 alkyl groups are preferably C1-C4 alkyl groups, such as methyl, ethyl,

isopropyle, tert-butyle.isopropyl, tert-butyl.

Comme sels, on peut citer les sels d'addition avec un acide minéral comme les acides H2SO4, HC1, HNO3 ou H3PO4, par exemple,  As salts, mention may be made of addition salts with a mineral acid such as acids H2SO4, HC1, HNO3 or H3PO4, for example,

et les sels d'addition avec une base minérale comme NaOH ou KOH.  and addition salts with a mineral base such as NaOH or KOH.

Comme complexes métalliques, on peut citer les complexes formés  As metal complexes, mention may be made of the complexes formed

par addition de ZnC12 ou CaC12, par exemple.  by adding ZnC12 or CaC12, for example.

Les composés nouveaux sont les composés de formule (I), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X1, X2, X3, R, R1, R2 ont les significations indiquées précédemment, ainsi que leurs sels et complexes métalliques, à l'exclusion des produits ci-dessous qui sont déjà connus: NH2 sN X\COOH SN-/\COeH  The new compounds are the compounds of formula (I), in which Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X1, X2, X3, R, R1, R2 have the meanings indicated above, as well as their salts and metal complexes, the exclusion of the products below which are already known: NH2 sN X \ COOH SN - / \ COeH

-OOH OOH-OOH OOH

O10O10

acide benzyl imino- acide 3-aminobenzyl imino-  benzyl imino acid 3-aminobenzyl imino acid

diacétique diacétiquediacetic diacetic

NI-2 OH H3C \/CH3NI-2 OH H3C \ / CH3

7H, OH7H, OH

-N-COOH,-'/COOH -N -'COOH-N-COOH, - '/ COOH -N -'COOH

- CO NOOH 'CO- CO NOOH 'CO

acide 4-aminobenzyl acide 4-hydroxybenzyl acide 4-diméthyl-  4-aminobenzyl acid 4-hydroxybenzyl acid 4-dimethyl-

iminodiacétique iminodiacétique aminobenzyl imino-  iminodiacetic iminodiacetic aminobenzyl imino-

diacétiquediacetic

CH3 FCH3 F

N --COOH -N-COOHN --COOH -N-COOH

00O OOH00O OOH

acide 4-méthylbenzyl imino- acide 4-fluorobenzyl imino-  4-methylbenzyl imino acid 4-fluorobenzyl imino acid

diacétique diacétique COOH ÉN-/\X soC00H ÉN X\COOH  diacetic diacetic COOH EN - / \ X soC00H ÉN X \ COOH

OH 00OOH 00O

acide benzyl éthylènediamine acide 3-pyridylméthylène triacétique iminodiacétique Les composés définis par la formule (I) sont utilisés comme médicaments, notamment pour protéger l'organisme des effets néfastes des radicaux libres dus en particulier au stress oxydant. Ils sont particulièrement utilisables pour traiter les situations de stress oxydant liées à des états pathologiques chez l'homme ou l'animal, comme les cancers, les états inflammatoires, l'ischémie reperfusion, les surcharges en fer, les maladies dégénératives du système nerveux, ou encore pour traiter les effets liés à l'exposition aux rayonnements ionisants ou à l'utilisation de certains médicaments connus pour générer des radicaux libres, notamment des médicaments anticancéreux comme l'adriamycine, etc. Les composés conformes à l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les situations de stress oxydant liées à des états non pathologiques, comme ceux résultant de l'exposition au soleil ou dus au vieillissement. Ils sont utilisés dans ce cas-là par voie topique  benzyl ethylenediamine acid 3-pyridylmethylene triacetic iminodiacetic acid The compounds defined by formula (I) are used as medicaments, in particular for protecting the organism from the harmful effects of free radicals due in particular to oxidative stress. They are particularly useful for treating situations of oxidative stress linked to pathological conditions in humans or animals, such as cancers, inflammatory conditions, ischemia reperfusion, iron overloads, degenerative diseases of the nervous system, or to treat the effects linked to exposure to ionizing radiation or to the use of certain drugs known to generate free radicals, in particular anticancer drugs such as adriamycin, etc. The compounds according to the invention can also be used to treat situations of oxidative stress linked to non-pathological conditions, such as those resulting from exposure to the sun or due to aging. They are used in this case topically

pour leur effet cosmétique sur la peau ou les cheveux.  for their cosmetic effect on the skin or hair.

Les compositions cosmétiques et pharmaceutiques mettant en oeuvre les composés de formule (I) comportent un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou complexes métalliques, dans un milieu  The cosmetic and pharmaceutical compositions using the compounds of formula (I) comprise a compound of formula (I) or one of its salts or metal complexes, in a medium

cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.  cosmetically or pharmaceutically acceptable.

Ces compositions contiennent les composés de formule (I) dans  These compositions contain the compounds of formula (I) in

des proportions de 0,001 à 10% en poids.  proportions of 0.001 to 10% by weight.

Les compositions cosmétiques et pharmaceutiques peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées dans ce domaine, et en particulier sous forme d'onguent, de crème, de pommade, de comprimé, de suspension buvable, d'injection ou de gel pour les compositions pharmaceutiques et sous forme de gel, de spray, de lotion, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire pour les  The cosmetic and pharmaceutical compositions can be in various forms usually used in this field, and in particular in the form of an ointment, cream, ointment, tablet, oral suspension, injection or gel for pharmaceutical compositions. and in the form of a gel, spray, lotion, emulsion or vesicular dispersion for

compositions cosmétiques.cosmetic compositions.

Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés dans le cadre d'un traitement pharmaceutique, les formes d'administration peuvent adopter la voie orale, topique ou parentérale, le support pharmaceutiquement acceptable dépendant de la forme d'administration choisie. La posologie est généralement comprise entre  When the compounds of formula (I) are used within the framework of a pharmaceutical treatment, the administration forms can adopt the oral, topical or parenteral route, the pharmaceutically acceptable carrier depending on the administration form chosen. The dosage is generally between

1 et 100 mg/kg/jour.1 and 100 mg / kg / day.

Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable est  The cosmetically or pharmaceutically acceptable medium is

un milieu usuel dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique.  a usual medium in the cosmetic or pharmaceutical field.

Les composés de formule (I) peuvent, selon une forme de réalisation préférée, être utilisés avec au moins un autre agent actif (ou un autre agent anti-radicaux libres). Ces agents peuvent être choisis plus particulièrement parmi: - les antilipoperoxydants comme la vitamine E, le trolox, le BHT (butylhydroxytoluène), - un réducteur biologique comme le glutathion réduit et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés, - un capteur d'oxygène singulet comme un caroténoide tel que le [3- carotène, un système capable de décomposer le peroxyde d'hydrogène tel que des enzymes comme la catalase ou les peroxydases en présence de leur co-substrat, - un système de protection contre l'anion superoxyde comme les  The compounds of formula (I) can, according to a preferred embodiment, be used with at least one other active agent (or another anti-free radical agent). These agents can be chosen more particularly from: - the antilipoperoxidants such as vitamin E, trolox, BHT (butylhydroxytoluene), - a biological reducing agent such as reduced glutathione and its derivatives, vitamin C and its derivatives, - a sensor for singlet oxygen as a carotenoid such as [3-carotene, a system capable of breaking down hydrogen peroxide such as enzymes like catalase or peroxidases in the presence of their co-substrate, - an anion protection system superoxide like

SOD ou des analogues tels que le complexe Mn-desferal ou le di-  SOD or analogues such as the Mn-desferal complex or the di-

isopropyl salicylate de cuivre, - un système capable de décomposer les hydroperoxydes organiques comme la glutathion peroxydase ou des systèmes à base de sélénium, - les agents anti-inflammatoires, - les filtres UV, les promoteurs de pénétration,  copper isopropyl salicylate, - a system capable of breaking down organic hydroperoxides such as glutathione peroxidase or systems based on selenium, - anti-inflammatory agents, - UV filters, penetration promoters,

et les associations de ces composés.  and combinations of these compounds.

Les composés de formule (I) (composant (A)) et les agents actifs ou agents anti-radicaux libres (composant (B)) définis ci-dessus, peuvent être mis en oeuvre dans la même composition ou être appliqués séparément, de façon décalée ou non, dans le temps, à l'aide  The compounds of formula (I) (component (A)) and the active agents or anti-free radical agents (component (B)) defined above, can be used in the same composition or can be applied separately, so shifted or not, in time, using

d'une composition cosmétique ou pharmaceutique les contenant.  of a cosmetic or pharmaceutical composition containing them.

Par ailleurs, la demanderesse a constaté que les composés (I) selon l'invention sont utilisables comme antioxydants pour conserver  Furthermore, the applicant has found that the compounds (I) according to the invention can be used as antioxidants for preserving

les compositions les contenant.the compositions containing them.

La présente invention concerne également le procédé de  The present invention also relates to the method of

préparation des composés (I) de l'invention.  preparation of the compounds (I) of the invention.

ll

Le procédé varie selon la nature de Z5.  The process varies depending on the nature of Z5.

Lorsque Z5 = - COOR (a), selon le procédé (A), l'aldéhyde de formule (II) (1 mole):  When Z5 = - COOR (a), according to method (A), the aldehyde of formula (II) (1 mole):

H ZH Z

C (IZ2I)C (IZ2I)

z4z4

Z3Z3

o X1, X2, X3, Z1, Z2, Z3 et Z4 ont les significations déjà indiquées, est mis en présence de l'ester éthylique de la glycine (1 mole) pour  o X1, X2, X3, Z1, Z2, Z3 and Z4 have the meanings already indicated, is placed in the presence of the ethyl ester of glycine (1 mole) to

obtenir l'imine correspondante.get the corresponding imine.

Lorsque Z5 désigne COOR (b) OOR selon le procédé (B), l'aldéhyde de formule (II) (1 mole) est mis en présence de N-acétyl éthylènediamine (1 mole) pour obtenir l'imine correspondante. Lorsque Z5 désigne OOR  When Z5 denotes COOR (b) OOR according to method (B), the aldehyde of formula (II) (1 mole) is placed in the presence of N-acetyl ethylenediamine (1 mole) to obtain the corresponding imine. When Z5 designates OOR

CH2-N/CCH2-N / C

Z3-X3 H (c) Xi =X1 xV5xZ3-X3 H (c) Xi = X1 xV5x

Z2/ "Z1Z2 / "Z1

selon le procédé (C), l'aldéhyde de formule (II) (2 moles) est mis en présence d'éthylnediamine (1 mole) pour obtenir la diimine correspondante. Dans chacun des trois procédés, l'imine ou la diimine obtenue, isolée ou non, est mise en présence de borohydrure de sodium ou est réduite par hydrogénation catalytique, pour donner naissance à l'amine  according to method (C), the aldehyde of formula (II) (2 moles) is placed in the presence of ethylenediamine (1 mole) to obtain the corresponding diimine. In each of the three processes, the imine or diimine obtained, isolated or not, is placed in the presence of sodium borohydride or is reduced by catalytic hydrogenation, to give rise to the amine

ou à la diamine correspondante.or to the corresponding diamine.

Selon le procédé (B), la diamine obtenue est alors traitée par  According to method (B), the diamine obtained is then treated with

l'acide chlorhydrique pour hydrolyser la fonction acétyle.  hydrochloric acid to hydrolyze the acetyl function.

Selon le procédé (A), l'amine obtenue est traitée par la soude pour  According to method (A), the amine obtained is treated with sodium hydroxide to

saponifier l'ester éthylique.saponify the ethyl ester.

Dans une étape ultérieure, l'amine ou la diamine obtenue par les procédés (A), (B) ou (C), est traitée en milieu basique, par exemple en présence d'hydroxyde de sodium, avec l'acide bromoacétique ou l'un de ses esters, en présence de monohydrogénocarbonate de sodium. On récupère alors le produit de formule (I) correspondant. Ces procédés sont schématisés comme suit:  In a subsequent step, the amine or diamine obtained by methods (A), (B) or (C) is treated in basic medium, for example in the presence of sodium hydroxide, with bromoacetic acid or l 'one of its esters, in the presence of sodium monohydrogencarbonate. The corresponding product of formula (I) is then recovered. These processes are schematized as follows:

SCHEMA DE SYNTHESE GENERALGENERAL SYNTHESIS DIAGRAM

Z3 Z4Z3 Z4

Z1/5NZ1 / 5N

2- HO H2N-'-Z5 C2- HO H2N -'- Z5 C

Z2 0I) HZ2 0I) H

Z5 N Z5 NZ5 N Z5 N

>\<Z4 NaBH4 x <i3 Z" Z2 COOH H Z5N "... BrCH2COOR NaOH Z23 NaEH CO3 x k\Z3 Z 3 2 Z2' Selon la nature de Z1, Z2 et Z3, une étape de protection/déprotection peut être nécessaire, notamment dans le cas o l'un de ces substituants est NH2. Cette étape supplémentaire est faite selon les techniques usuelles de la chimie organique, de même que l'estérification finale des composés selon la formule (I) pour lesquels  > \ <Z4 NaBH4 x <i3 Z "Z2 COOH H Z5N" ... BrCH2COOR NaOH Z23 NaEH CO3 xk \ Z3 Z 3 2 Z2 'Depending on the nature of Z1, Z2 and Z3, a protection / deprotection step may be necessary , especially in the case where one of these substituents is NH2. This additional step is carried out according to the usual techniques of organic chemistry, as well as the final esterification of the compounds according to formula (I) for which

R est H, si on utilise l'acide bromo-acétique libre.  R is H, if free bromo-acetic acid is used.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à  Other characteristics and advantages of the invention will appear

la lecture des exemples ci-après.reading the examples below.

EXEMPLES DE PREPARATIONPREPARATION EXAMPLES

OMe Exemple 1 MeO COOH acide 3, 4,5-triméthoxybenzyl iminodiacétique MeO 2OOH COOH  OMe Example 1 MeO COOH 3, 4,5-trimethoxybenzyl iminodiacetic acid MeO 2OOH COOH

Exemple 2Example 2

acide benzyl iminodiacétique OOH OH Exemple 3 COOH acide 3-hydroxybenzyl ninodiacétique COOH HO0C Exemple 4 COOH acide N-benzyl éthylène N diaminetriacétique  benzyl iminodiacetic acid OOH OH Example 3 COOH 3-hydroxybenzyl ninodiacetic acid COOH HO0C Example 4 COOH N-benzyl ethylene N diaminetriacetic acid

00OH00OH

Exemple 5 HOOC acide N,N'-(2-méthylbenzyl) 3 éthylènediarninediacétique H3C  Example 5 HOOC N, N '- (2-methylbenzyl) 3 ethylenediarninediacetic acid H3C

MODE OPERATOIRE GENERALGENERAL PROCEDURE

Première étape mmoles du benzaldéhyde de départ sont solubilisées dans 30 ml de méthanol. On additionne 40 mmoles de l'amine (20 mmoles dans le cas de l'éthylènediamine), puis le mélange est chauffé 30 minutes à C. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'éther éthylique. On obtient  First step mmoles of the starting benzaldehyde are dissolved in 30 ml of methanol. 40 mmol of the amine (20 mmol in the case of ethylenediamine) are added, then the mixture is heated for 30 minutes to C. The precipitate obtained is filtered and washed with ethyl ether. We obtain

un produit blanc.a white product.

Exemple amine de départ benzaldéhyde de départ N 1 ester éthylique de la glycine 3,4,5-triméthoxy benzaldéhyde N 2 ester éthylique de la glycine benzaldéhyde N 3 ester éthylique de la glycine 3-hydroxy benzaldéhyde N 4 N-acétyl éthylènediamine benzaldéhyde N 5 éthylènediamine 2- méthyl benzaldéhyde Deuxième étape 17 mmoles de l'imine ou de la diimine sont mises en suspension dans 100 ml d'éthanol absolu. On additionne peu à peu 1 équivalent de borohydrure de sodium et on agite le mélange 1 heure à température  Example starting amine starting benzaldehyde N 1 ethyl ester of glycine 3,4,5-trimethoxy benzaldehyde N 2 ethyl ester of glycine benzaldehyde N 3 ethyl ester of glycine 3-hydroxy benzaldehyde N 4 N-acetyl ethylenediamine benzaldehyde N 5 ethylenediamine 2-methyl benzaldehyde Second step 17 mmol of the imine or of the diimine are suspended in 100 ml of absolute ethanol. 1 equivalent of sodium borohydride is added little by little and the mixture is stirred for 1 hour at temperature.

ambiante.ambient.

Après évaporation, on ajoute 20 ml d'eau au résidu et on ramène le  After evaporation, 20 ml of water are added to the residue and the

pH à 8 par addition d'acide chlorhydrique.  pH at 8 by addition of hydrochloric acid.

Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché.  The precipitate is filtered, washed with water and then dried.

Le produit est recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On  The product is recrystallized from a water / ethanol mixture. We

obtient un produit blanc.obtains a white product.

Troisième étape Selon le procédé (C) (exemple n 5), 10 mmoles de la diamine sont solubilisées dans 15 ml d'eau contenant 10 mmoles d'hydroxyde  Third step According to method (C) (Example No. 5), 10 mmol of the diamine are dissolved in 15 ml of water containing 10 mmol of hydroxide

de sodium.sodium.

mmoles d'acide bromoacétique sont solubilisées dans 25 ml d'eau à 0 C contenant 20 mmoles de monohydrogénocarbonate de sodium. Les deux solutions sont mélangées et chauffées à 40 C pendant 6  mmol of bromoacetic acid are dissolved in 25 ml of water at 0 C containing 20 mmol of sodium monohydrogencarbonate. The two solutions are mixed and heated at 40 C for 6

heures en maintenant le pH vers 12 par addition de soude à 30%.  hours keeping the pH around 12 by adding 30% sodium hydroxide.

Après une nuit au repos à température ambiante, le mélange est  After standing overnight at room temperature, the mixture is

acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 4,5.  acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4.5.

La solution est concentrée sous vide et le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans un mélange eau/éthanol. On récupère une  The solution is concentrated under vacuum and the precipitate obtained is filtered then recrystallized from a water / ethanol mixture. We recover a

poudre blanche.White powder.

Selon le procédé (A) (exemples n 1, 2, et 3), 10 mmoles d'amine dans 20 ml d'eau sont préalablement agitées 30 minutes à température ambiante en présence de 10 mmoles de NaOH. Le mélange brut obtenu est alors traité par 10 mmoles d'acide bromoacétique solubilisées dans  According to method (A) (Examples 1, 2, and 3), 10 mmol of amine in 20 ml of water are previously stirred for 30 minutes at room temperature in the presence of 10 mmol of NaOH. The crude mixture obtained is then treated with 10 mmol of bromoacetic acid dissolved in

ml d'eau contenant 10 mmoles de NaHCO3, comme indiqué ci-  ml of water containing 10 mmol of NaHCO3, as indicated above

dessus pour le procédé (C).above for process (C).

Selon le procédé (B) (exemple n 4), 10 mmoles de diamine dans 20 ml d'HCl 4N sont portées au reflux pendant 24 heures. Le mélange brut obtenu est alors ramené à pH basique et traité par 30 mmoles d'acide bromoacétique solubilisées dans 30 ml d'eau contenant 30 mmoles de NaHCO3 pour obtenir le dérivé N-benzyléthylène diamine  According to method (B) (Example No. 4), 10 mmol of diamine in 20 ml of 4N HCl are brought to reflux for 24 hours. The crude mixture obtained is then brought to basic pH and treated with 30 mmol of bromoacetic acid dissolved in 30 ml of water containing 30 mmol of NaHCO3 to obtain the N-benzylethylene diamine derivative

correspondant, comme indiqué ci-dessus pour le procédé (C).  corresponding, as indicated above for process (C).

Exemple rendement global point de fusion RMN 13 C ou 1H et SM N 1 21% 206-208 C conformes N 2 33% 200 C conformes N 3 41% 222 C conformes N 4 8% 250 C conformes N 5 40% 198 C conformes  Example overall yield melting point NMR 13 C or 1H and SM N 1 21% 206-208 C compliant N 2 33% 200 C compliant N 3 41% 222 C compliant N 4 8% 250 C compliant N 5 40% 198 C compliant

EXEMPLES DE FORMULATION COSMETIOUECOSMETIOUE FORMULATION EXAMPLES

EXEMPLE AEXAMPLE A

On prépare l'émulsion suivante selon les techniques classiques en utilisant les constituants ci-dessous. - Composé de l'exemple 1 0,1 g Polyéthylèneglycol oxyéthyléné à 50 moles d'oxyde d'éthylène 3 g Monodiglycérylstéarate 3 - Huile de vaseline 24 g - Alcool cétylique 5 Eau qsp 100 g On obtient une émulsion blanche destinée à être appliquée  The following emulsion is prepared according to conventional techniques using the constituents below. - Compound of Example 1 0.1 g Polyethylene glycol oxyethylenated to 50 moles of ethylene oxide 3 g Monodiglyceryl stearate 3 - Vaseline oil 24 g - Cetyl alcohol 5 Water qs 100 g A white emulsion intended to be applied is obtained

topiquement sur la zone de la peau à protéger.  topically on the area of the skin to be protected.

EXEMPLE BEXAMPLE B

On prépare l'émulsion suivante selon les techniques classiques en  The following emulsion is prepared according to conventional techniques by

utilisant les constituants ci-dessous.  using the constituents below.

- Composé de l'exemple 2 0,02 - Octylpalmitate 10 - Glycérylisostéarate 4 g - Huile de vaseline 24 C - Vitamine E 1 - Glycérol 3 g - Eau qsp 100 b On obtient une émulsion blanche destinée à être appliquée  - Compound of Example 2 0.02 - Octylpalmitate 10 - Glyceryl isostearate 4 g - Vaseline oil 24 C - Vitamin E 1 - Glycerol 3 g - Water qs 100 b We obtain a white emulsion intended to be applied

topiquement sur la zone de la peau à protéger.  topically on the area of the skin to be protected.

EXEMPLE CEXAMPLE C

On prépare la formulation suivante selon les techniques classiques  The following formulation is prepared according to conventional techniques

en utilisant les constituants ci-dessous.  using the constituents below.

- Composé de l'exemple 2 0,02 g - Huile de jojoba 13 g Parahydroxybenzoates de méthyle et d'isopropyle 0,05 g - Sorbate de potassium 0,3 g - Cyclopentadiméthylsiloxane 10 g - Alcool stéarylique 1 g - Acide stéarique 4 g - Stéarate de polyéthylèneglycol 3 g - Vitamine E 1 g - Glycérol 3 g - Eau qsp 100 g On obtient une émulsion blanche destinée à être appliquée  - Compound of Example 2 0.02 g - Jojoba oil 13 g Methyl and isopropyl parahydroxybenzoates 0.05 g - Potassium sorbate 0.3 g - Cyclopentadimethylsiloxane 10 g - Stearyl alcohol 1 g - Stearic acid 4 g - Polyethylene glycol stearate 3 g - Vitamin E 1 g - Glycerol 3 g - Water qs 100 g We obtain a white emulsion intended to be applied

topiquement sur la zone de la peau à protéger.  topically on the area of the skin to be protected.

EXEMPLES DE FORMULATION PHARMACEUTIOUE  EXAMPLES OF PHARMACEUTICAL FORMULATION

D - VOIE ORALED - ORAL ROUTE

1) Comprimé - Composé de l'exemple 2 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Lactose 0,060 g - Stéarate de magnésium 0, 005 g  1) Tablet - Compound of Example 2 0.001 g - Starch 0.114 g - Dicalcium phosphate 0.020 g - Lactose 0.060 g - Magnesium stearate 0.005 g

Après compactage, on obtient un comprimé de 0,2 g.  After compacting, a 0.2 g tablet is obtained.

2) Suspension buvable - Composé de l'exemple 2 0, 001 g - Glycérol 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 040 g - Arôme qs - Eau purifiée qsp 5 ml  2) Oral suspension - Compound of Example 2 0.001 g - Glycerol 0.500 g - Sorbitol at 70% 0.500 g - Sodium saccharinate 0.010 g Methyl parahydroxybenzoate 0.040 g - Flavor qs - Purified water qs 5 ml

E- ADMINISTRATION PAR INJECTIONE- ADMINISTRATION BY INJECTION

Ampoule injectable de 3 ml - Composé de l'exemple 2 0,002 g - Hydroxyde de sodium 0,0007 g - Eau pour préparation injectableqsp 3 ml  3 ml ampoule for injection - Compound of Example 2 0.002 g - Sodium hydroxide 0.0007 g - Water for injectable preparation qs 3 ml

Claims (14)

REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I): z5 \ W COOR z4  1. Use of a compound of formula (I): z5 \ W COOR z4 Z3-X3 H (I)Z3-X3 H (I) z2/ \Z dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome dTlalogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement aikyle linéaire ou ramifié en C1 à C8, X1, X2, X3 représentent: -Y= ou - N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors Xi=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente: le groupement: -COOR (a) COOR ou le groupement: (b) C2 OOR ou le groupement: COOR  z2 / \ Z in which Z1, Z2, Z3, independently of one another, represent COOH, CF3, an halogen atom or a group R1, OR1, SR1 or NR1R2, Z4 represents H or a group R1; o R, R1 and R2, independently of each other, represent H or a linear or branched aikyl group in C1 to C8, X1, X2, X3 represent: -Y = or - N =, provided that if X1 = N, then X2 = X3 = C and there is no substituent Z1 on X1, if X2 = N, then Xi = X3 = C and there is no substituent Z2 on X2, if X3 = N , then X2 = X1 = C and there is no substituent Z3 on X3, that is to say that it is a benzene or pyridine ring; Z5 represents: the group: -COOR (a) COOR or the group: (b) C2 OOR or the group: COOR -CH2-N/-CH2-N / z4 Z3 -X H (c) Zz2/ \1 dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est COOR -CH2- Nr Z4 Z3-X3x> 3i=Xj Z2 \z et X1 = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H; ou de ses sels et complexes métalliques, pour le traitement cosmétique de la peau ou des cheveux, en vue de les protéger contre le stress oxydant.  z4 Z3 -X H (c) Zz2 / \ 1 in which Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 and R2 have the same meanings as above; provided that when Z5 is COOR -CH2- Nr Z4 Z3-X3x> 3i = Xj Z2 \ z and X1 = X2 = X3 = C, then Z4 is not H; or its salts and metal complexes, for the cosmetic treatment of the skin or hair, with a view to protecting them against oxidative stress. 2. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la2. Cosmetic composition, characterized in that it contains at least one compound of formula (I) as defined in revendication 1, dans un milieu cosmétiquement acceptable.  claim 1, in a cosmetically acceptable medium. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de  3. Composition according to claim 2, characterized in that it contains 0.001 to 10% by weight of at least one compound of formule (I) tel que défini dans la revendication 1.  formula (I) as defined in claim 1. 4. Composition destinée au traitement cosmétique des effets du stress oxydant ou à la protection contre ces effets, caractérisée par le fait qu'elle comprend deux composants (A) et (B): le composant (A) étant constitué par le composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, le composant (B) étant choisi parmi les antilipoperoxydants, les réducteurs biologiques, les capteurs d'oxygène singulet, les systèmes capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène, les systèmes de protection contre l'anion superoxyde, les systèmes capables de décomposer les hydroperoxydes organiques, les filtres UV, les promoteurs de pénétration ou leurs associations, et étant présent dans la même composition que le composant (A) ou destiné à être utilisé de  4. Composition intended for the cosmetic treatment of the effects of oxidative stress or for protection against these effects, characterized in that it comprises two components (A) and (B): component (A) consisting of the compound of formula (1) as defined in claim 1, component (B) being chosen from antilipoperoxidants, biological reducers, singlet oxygen sensors, systems capable of decomposing hydrogen peroxide, protection systems against superoxide anion, systems capable of decomposing organic hydroperoxides, UV filters, penetration promoters or their associations, and being present in the same composition as component (A) or intended to be used façon séparée, décalée ou non dans le temps.  separately, delayed or not in time. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que l'agent antilipoperoxydant est choisi parmi la vitamine E, le trolox, le BHT; le réducteur biologique est choisi parmi le glutathion réduit ou la vitamine C; le capteur d'oxygène singulet est un caroténoide; le système capable de décomposer le peroxyde d'hydrogène est une enzyme catalase ou peroxydase; le système de protection contre l'anion superoxyde est constitué par les SOD, le complexe Mn-desferal, le di- isopropyl salicylate de cuivre; le système capable de décomposer les hydroperoxydes organiques est la  5. Composition according to claim 4, characterized in that the antilipoperoxidizing agent is chosen from vitamin E, trolox, BHT; the biological reducing agent is chosen from reduced glutathione or vitamin C; the singlet oxygen sensor is a carotenoid; the system capable of breaking down hydrogen peroxide is a catalase or peroxidase enzyme; the superoxide anion protection system consists of SODs, the Mn-desferal complex, copper di-isopropyl salicylate; the system capable of breaking down organic hydroperoxides is the glutathion peroxydase ou un système à base de sélénium.  glutathione peroxidase or a selenium-based system. 6. Composé de formule (I): z5 N COOR Z4  6. Compound of formula (I): z5 N COOR Z4 Z3-X3 H (I)Z3-X3 H (I) z2/ dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome d'halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C8, X1, X2, X3 représentent -= ou - N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors X1=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente: le groupement: -COOR (a) COOR ou le groupement: (b) xC11 _OOR ou le groupement: COOR  z2 / in which Z1, Z2, Z3, independently of one another, represent COOH, CF3, a halogen atom or a group R1, OR1, SR1 or NR1R2, Z4 represents H or a group R1; o R, R1 and R2, independently of each other, represent H or a linear or branched C1-C8 alkyl group, X1, X2, X3 represent - = or - N =, provided that if X1 = N , then X2 = X3 = C and there is no substituent Z1 on X1, if X2 = N, then X1 = X3 = C and there is no substituent Z2 on X2, if X3 = N, then X2 = X1 = C and there is no substituent Z3 on X3, that is to say that it is a nucleus of benzene or pyridine; Z5 represents: the group: -COOR (a) COOR or the group: (b) xC11 _OOR or the group: COOR CH2-NCH2-N z4 Z3-X3/ H (c) X=XI z2/ "Zx dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est  z4 Z3-X3 / H (c) X = XI z2 / "Zx in which Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 and R2 have the same meanings as above; provided that when Z5 is CH2N//COORCH2N // COOR -CH,-8-CH, -8 Z4Z4 HH Z3----X HZ3 ---- X H Z2/ \z1 xV=xî et X! = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H; ou ses sels ou complexes métalliques, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du  Z2 / \ z1 xV = xî and X! = X2 = X3 = C, then Z4 is not H; or its salts or metal complexes, for its use in a method of therapeutic treatment of corps humain ou animal.human or animal body. 7. Composé répondant à la formule (I) tel que défini dans la revendication 6, pour son utilisation dans la protection de l'organisme  7. Compound corresponding to formula (I) as defined in claim 6, for its use in the protection of the organism humain contre le stress oxydant.human against oxidative stress. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un  8. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains in a pharmaceutically acceptable medium, at least one composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 6.  compound of formula (I) as defined in claim 6. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,001 à 10% en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication  9. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that it contains 0.001 to 10% by weight of at least one compound of formula (I) as defined in claim 6.6. 10. Composition destinée au traitement thérapeutique des effets du stress oxydant ou à la protection contre ces effets, caractérisée par le fait qu'elle comprend deux composants (A) et (B): le composant (A) étant constitué par le composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 6, le composant (B) étant choisi parmi les antilipoperoxydants, les réducteurs biologiques, les capteurs d'oxygène singulet, les systèmes capables de décomposer le peroxyde d'hydrogène, les systèmes de protection contre l'anion superoxyde, les systèmes capables de  10. Composition intended for the therapeutic treatment of the effects of oxidative stress or for protection against these effects, characterized in that it comprises two components (A) and (B): component (A) consisting of the compound of formula (I) as defined in claim 6, component (B) being chosen from antilipoperoxidants, biological reducers, singlet oxygen sensors, systems capable of decomposing hydrogen peroxide, protection systems against superoxide anion, systems capable of décomposer les hydroperoxydes organiques, les agents anti-  decompose organic hydroperoxides, anti- inflammatoires, les promoteurs de pénétration ou leurs associations, et étant présent dans la même composition que le composant (A) ou  inflammatory, penetration promoters or their associations, and being present in the same composition as component (A) or destiné à être utilisé de façon séparée, décalée ou non dans le temps.  intended to be used separately, staggered or not in time. 11. Composé de formule (I): z5 COOR Z4  11. Compound of formula (I): z5 COOR Z4 Z3-X3 \ H (I)Z3-X3 \ H (I) z2/ \1 dans laquelle Z1, Z2, Z3, indépendamment l'un de l'autre, représentent COOH, CF3, un atome d'halogène ou un groupement R1, OR1, SR1 ou NR1R2, Z4 représente H ou un groupement R1; o R, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent H ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C8, X1, X2, X3 représentent: -d= ou -N=, à condition que si X1=N, alors X2=X3=C et il n'y a pas de substituant Z1 sur X1, si X2=N, alors X1=X3=C et il n'y a pas de substituant Z2 sur X2, si X3=N, alors X2=X1=C et il n'y a pas de substituant Z3 sur X3, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un noyau de benzène ou de pyridine; Z5 représente: le groupement: -COOR (a) COOR ou le groupement: (b) \Cg2 N) %cFf OO)R ou le groupement:  z2 / \ 1 in which Z1, Z2, Z3, independently of one another, represent COOH, CF3, a halogen atom or a group R1, OR1, SR1 or NR1R2, Z4 represents H or a group R1; o R, R1 and R2, independently of each other, represent H or a linear or branched C1-C8 alkyl group, X1, X2, X3 represent: -d = or -N =, provided that if X1 = N, then X2 = X3 = C and there is no Z1 substituent on X1, if X2 = N, then X1 = X3 = C and there is no Z2 substituent on X2, if X3 = N , then X2 = X1 = C and there is no substituent Z3 on X3, that is to say that it is a benzene or pyridine ring; Z5 represents: the group: -COOR (a) COOR or the group: (b) \ Cg2 N)% cFf OO) R or the group: /.COOR/.COOR -CH2-N-CH2-N Z4 Z3-X3 H (c) kX =X1 z2/ \Z1 dans lesquels Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus; sous réserve que lorsque Z5 est: COOR  Z4 Z3-X3 H (c) kX = X1 z2 / \ Z1 in which Z1, Z2, Z3, Z4, X1, X2, X3, R, R1 and R2 have the same meanings as above; provided that when Z5 is: COOR CH2 -NCH2 -N Z4Z4 Z3--X HZ3 - X H z2/ \Z1 et X1 = X2 = X3 = C, alors Z4 n'est pas H, à l'exclusion des composés  z2 / \ Z1 and X1 = X2 = X3 = C, then Z4 is not H, excluding the compounds suivants: acide benzyl iminodiacétique, acide 3-aminobenzyl imino-  following: benzyl iminodiacetic acid, 3-aminobenzyl imino acid diacétique, acide 4-aminobenzyl iminodiacétique, acide 4-hydroxy-  diacetic, 4-aminobenzyl iminodiacetic acid, 4-hydroxy acid benzyl iminodiacétique, acide 4-diméthylaminobenzyl imino-  benzyl iminodiacetic, 4-dimethylaminobenzyl imino- acid diacétique, acide 4-méthylbenzyl iminodiacétique, acide 4-fluoro-  diacetic, 4-methylbenzyl iminodiacetic acid, 4-fluoro- acid benzyl iminodiacétique, acide benzyl éthylènediaminetriacétique, acide 3pyridylméthylène iminodiacétique, ainsi que ses sels et  benzyl iminodiacetic, benzyl ethylenediaminetriacetic acid, 3pyridylmethylene iminodiacetic acid, and its salts and complexes métalliques.metal complexes. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 11, caractérisé  12. Compound of formula (I) according to claim 11, characterized par le fait qu'il est choisi parmi l'acide 3,4,5-triméthoxybenzyl imino-  by the fact that it is chosen from 3,4,5-trimethoxybenzyl imino- diacétique, l'acide 3-hydroxybenzyl iminodiacétique et l'acide N,N'-(2-  diacetic, 3-hydroxybenzyl iminodiacetic acid and N, N '- (2- méthylbenzyl) éthylènediaminediacétique.  methylbenzyl) ethylenediaminediacetic. 13. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on réalise les étapes suivantes 1) on fait réagir l'aldéhyde de formule (H):  13. Process for the preparation of the compound of formula (I) according to claim 11, characterized in that the following steps are carried out 1) the aldehyde of formula (H) is reacted: H ZH Z c>/ e (IH) z4 (A) avec l'ester éthylique de la glycine lorsque Z5 désigne le groupement (a), (B) avec la N-acétyl éthylènediamine lorsque Z5 désigne le groupement (b), ou (C) avec l'éthylènediamine lorsque Z5 désigne le groupement (c), 2) on réduit l'imine ou la diimine correspondante obtenue par du borohydrure de sodium ou par hydrogénation catalytique, 3) on traite l'amine obtenue par le procédé (A) par NaOH pour saponifier l'ester éthylique et la diamine obtenue par le procédé (B) par HC1 pour hydrolyser la fonction acétyle, 4) on traite l'amine ou la diamine obtenue en milieu basique par l'acide bromoacétique en présence de monohydrogénocarbonate de sodium, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant et on  c> / e (IH) z4 (A) with the ethyl ester of glycine when Z5 denotes the group (a), (B) with N-acetyl ethylenediamine when Z5 denotes the group (b), or (C) with ethylenediamine when Z5 denotes the group (c), 2) the corresponding imine or diimine obtained is reduced with sodium borohydride or by catalytic hydrogenation, 3) the amine obtained by process (A) is treated with NaOH to saponify the ethyl ester and the diamine obtained by process (B) with HCl to hydrolyze the acetyl function, 4) the amine or diamine obtained in basic medium is treated with bromoacetic acid in the presence of sodium monohydrogencarbonate , to obtain the corresponding compound of formula (I) and we récupère le produit obtenu.recovers the product obtained. 14. Utilisation comme antioxydant du composé tel que défini dans  14. Use as an antioxidant of the compound as defined in l'une quelconque des revendications 1, 11 et 12.  any one of claims 1, 11 and 12.
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