JP3448869B2 - 糖尿病性合併症の予防・治療剤 - Google Patents
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Description
糖尿病性の神経障害、腎症、眼障害および動脈硬化症の
予防・治療剤に関する。更に詳しくは、4−〔α−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジ
ル〕−3,5−ジメチル安息香酸、その光学活性体または
その医薬上許容される塩類を有効成分として含有するこ
とを特徴とする糖尿病性合併症の予防・治療剤に関す
る。本発明はまた糖尿病性合併症の予防または治療方法
に関する。
期的な進歩を遂げた。それまで死に至る病気であった糖
尿病の生命維持は顕著に改善したのであるが、慢性合併
症の治療が新たな課題となっている。
血糖の更なるコントロールと合併症の直接的治療にある
といえる。この糖尿病の主な慢性合併症としては神経障
害、腎症、眼障害、動脈硬化症などが知られている(Da
vid M.et al.,N.Engl.J.Med.,328,p.1676−1685(199
3))。
が関与すると考えられている。たとえば、ソルビトール
を産生するポリオール代謝経路の活性亢進を原因とする
ソルビトール代謝異常説(Gabbay K.H.et.al.,N.Engl.
J.Med.288,p.831−837(1973))、血管障害により血流
が減少することなどを原因とする循環障害説(Dyck P.
J.et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82,p.2513−2517(1
985))、蛋白と還元糖との非酵素的な結合反応によっ
て生じる化合物(AGE:advanced glycation endproduc
t)を原因とする説(Brownlee M.et.al.,N.Engl.J.Med.
318,p.1315−1321(1988))などがあり、それぞれの仮
説に基づきアルドース還元酵素阻害剤やリポプロスタグ
ランジンE1が開発され、AGE産生阻害剤が開発中であ
る。
その機序として高血糖によるトロンボキサン(以下、TX
と略す)A2の生合成が亢進していることが知られてお
り、このことが糖尿病の慢性合併症の発症原因のひとつ
と考えられている(Giovanni Davi M.D.et al.,N.Engl.
J.Med.322,p.1769−1774(1990))。このため、末梢循
環改善作用あるいは血小板凝集抑制作用を有するリボプ
ロスタグランジンE1(以下、Lipo PGE1と称することも
ある。)、6−〔4−(1−シクロヘキシル−1,2,3,4
−テトラゾール−5−イル)ブトキシ〕−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル(シロスタゾール)やTXA2受容体拮抗
/合成阻害作用を有する6−〔4(R)−クロロフェニ
ルスルホンアミド)−1−(3−ピリジルメチル)ピロ
リジン−2(S)−イル〕−5−(Z)−ヘキセン酸・
1塩酸塩(治験番号:KDI−792)が糖尿病性合併症予防
・治療剤として開発中である。
合成阻害作用、血小板凝集抑制作用および血管拡張作用
などの薬理作用を有し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、急
性心臓死、狭心症、高血圧、ぜん息、腎炎などの予防や
治療のために有用な4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル
−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチ
ル安息香酸、その光学活性体またはその医薬上許容しう
る塩類が開示されている。しかしながら、これらの化合
物が糖尿病性合併症予防・治療剤としての作用を有して
いることは知られていない。
て、糖尿病の慢性合併症に直接的に作用する、よりクオ
リティオブライフの高い新たな治療剤の開発が望まれて
いる。
受容体拮抗/合成阻害作用から糖尿病性合併症の予防・
治療剤として開発中のLipo PGE1、シロスタゾール、KDI
−792等はいずれも作用持続が短く1日2〜3回の服薬
が必要であり、糖尿病患者治療のクオリティオブライフ
を考えた上では十分な薬剤とは言えない。
トリウム〔(E)−p−(イミダゾール−1−イルメチ
ル)シンナミル酸ナトリウム〕が糖尿病ラットのTXA2の
生合成亢進を抑制するにもかかわらず、尾神経伝導速度
の低下を改善しないことを確認している。これは、TXA2
合成阻害剤のすべてが糖尿病性合併症に対して有効であ
るわけではないことを意味する。
た結果、TXA2の生合成阻害作用、血小板凝集抑制作用お
よび血管拡張作用などの薬理作用を有する4−〔α−ヒ
ドロキシ−2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベン
ジル〕−3,5−ジメチル安息香酸、その光学活性体また
はその医薬上許容しうる塩類が糖尿病性合併症、すなわ
ち糖尿病性の神経障害、腎症、眼障害および動脈硬化症
の予防・治療に有用であること、さらにその作用はごく
低用量から持続的で、1日1回の投薬が可能であること
を見出し本発明を完成した。
ミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息香酸、そ
の光学活性体またはその医薬上許容される塩類を有効成
分として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予
防・治療剤、 2)4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−(1−イ
ミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息香酸ナト
リウム・2水和物を有効成分として含有することを特徴
とする糖尿病性合併症の予防・治療剤、 3)(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−2−メチ
ル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメ
チル安息香酸またはその医薬上許容される塩類を有効成
分として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予
防・治療剤、 4)(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−2−メチ
ル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメ
チル安息香酸ナトリウム・2/3水和物を有効成分として
含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防・治療
剤、 5)糖尿病性合併症が神経障害、腎症、眼障害および動
脈硬化症から選ばれるすくなくとも1つである前記1)
〜4)記載の予防・治療剤、 6)糖尿病性合併症が神経障害である前記1)〜4)記
載の予防・治療剤、 7)糖尿病性合併症が腎症である前記1)〜4)記載の
予防・治療剤、 8)糖尿病性合併症が眼障害である前記1)〜4)記載
の予防・治療剤、 9)糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記1)〜4)
記載の予防・治療剤、 10)有効量の4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類
を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治
療方法、 11)有効量の4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸ナトリウム・2水和物を投与することからなる糖尿
病性合併症の予防または治療方法、 12)有効量の(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類
を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治
療方法、 13)有効量の(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸ナトリウム・2/3水和物を投与する
ことからなる糖尿病性合併症の予防または治療方法、 14)糖尿病性合併症が神経障害、腎症、眼障害および動
脈硬化症から選ばれる少なくとも1つである前記10)〜
13)記載の方法、 15)糖尿病性合併症が神経障害である前記10)〜13)記
載の方法、 16)糖尿病性合併症が腎症である前記10)〜13)記載の
方法、 17)糖尿病性合併症が眼障害である前記10)〜13)記載
の方法、 18)糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記10)〜13)
記載の方法、 19)糖尿病性合併症が予防または治療用医薬を製造する
ための4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−(1−
イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息香酸、
その光学活性体またはその医薬上許容される塩類の使
用、 20)糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造する
ための4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−(1−
イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息香酸ナ
トリウム・2水和物の使用、 21)糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造する
ための(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−2−メ
チル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジ
メチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類の使
用、 22)糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造する
ための(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−2−メ
チル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジ
メチル安息香酸ナトリウム・2/3水和物の使用、 23)糖尿病性合併症が神経障害、腎症、眼障害および動
脈硬化症から選ばれる少なくとも1つである前記19)〜
22)記載の使用、 24)糖尿病性合併症が神経障害である前記19)〜22)記
載の使用、 25)糖尿病性合併症が腎症である前記19)〜22)記載の
使用、 26)糖尿病性合併症が眼障害である前記19)〜22)記載
の使用、 27)糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記19)〜22)
記載の使用、 28)有効量の4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸、その光学活性体またはその医薬上許容される塩
類、および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合
併症の予防または治療用医薬組成物、 29)有効量の4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸ナトリウム・2水和物、および医薬上許容される担
体を含有する糖尿病性合併症の予防または治療用医薬組
成物、 30)有効量の(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩
類、および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合
併症の予防または治療用医薬組成物、 31)有効量の(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸ナトリウム・2/3水和物、および医
薬上許容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防ま
たは治療用医薬組成物、 32)糖尿病合併症が神経障害、腎症、眼障害および動脈
硬化症から選ばれる少なくとも1つである前記28)〜3
1)記載の医薬組成物、 33)糖尿病性合併症が神経障害である前記28)〜31)記
載の医薬組成物、 34)糖尿病性合併症が腎症である前記28)〜31)記載の
医薬組成物、 35)糖尿病性合併症が眼障害である前記28)〜31)記載
の医薬組成物、 36)糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記28)〜31)
記載の医薬組成物、 37)前記28)〜31)のいずれかに記載の医薬組成物、お
よび該医薬組成物を糖尿病性合併症の予防または治療用
途に使用することができる、または使用すべきであるこ
とを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業
パッケージ、に関する。
眼障害および動脈硬化症の予防・治療剤としての作用
は、たとえば、ラット尾神経伝導速度、坐骨神経伝導速
度、糸球体障害度、尿中アルブミン***量、眼底検査お
よび血管肥厚度などによって確認することが出来る。
知覚、運動、自律神経などの対称性多発ニューロパシー
や脳神経などの局在性・多巣性ニューロパシー等を意味
し、眼障害とは白内障、緑内障、網膜症、虹彩炎等を意
味する。
開平2−215771号公報に記載された方法によって合成す
ることができる。
化水素酸、硫酸などの無機酸、フマル酸、マレイン酸、
マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸などの有機
酸との酸付加塩、あるいはナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム
などの金属との塩、リジンなどのアミノ酸との塩などが
挙げられ、さらに、1/2水和物、1/3水和物、2/3水和
物、1水和物、3/2水和物、2水和物などの水和物も含
まれる。
キシ−2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジ
ル〕−3,5−ジメチル安息香酸ナトリウム・2水和物
(以下、化合物A−1と称することもある。)、(S)
−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸ナトリウム・2/3水和物(以下、化合物A−2と称
することもある。)、(R)−(+)−4−〔α−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジ
ル〕−3,5−ジメチル安息香酸ナトリウム・2/3水和物
(以下、化合物A−3と称することもある。)、(S)
−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸(以下、化合物A−4と称することもある。)およ
び(R)−(+)−4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル
−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチ
ル安息香酸(以下、化合物A−5と称することもあ
る。)が挙げられる。化合物A−1は融点271〜285℃の
結晶であり、化合物A−2の旋光度は〔α〕D 23.5−14
9.5゜(c=1.0、水)、化合物A−3の旋光度は〔α〕
D 24+147.2゜(c=1.0、水)であり、化合物A−4は
融点286〜288℃(分解)、旋光度〔α〕D 21−261.5゜
(c=1.0、ジメチルホルムアミド)であり、化合物A
−5は融点286〜287℃(分解)、旋光度〔α〕D 21+26
0.5゜(c=1.0、ジメチルホルムアミド)である。
薬製剤として調製される。たとえば、本発明の化合物を
製剤上許容しうる担体(賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味
剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など)と混合
して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、坐剤、吸入
剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口ま
たは非経口に適した形態で処方される。固体製剤とする
場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース
糖、D−マンニトール、マルチトール、デキストラン、
デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサ
ン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼ
ラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン
酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが用
いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施
した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フ
ィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とするこ
とができる。
油、トウモロコシ油、ヒマシ油など)、鉱物性油脂(ワ
セリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど)、ロウ類
(ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど)、部分合成
もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル(ラウリル酸
エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステ
ルなど)等が用いられる。これらの市販品の例として
は、ウイテプゾール(ダイナミッドノーベル社製)、フ
ァーマゾール(日本油脂社製)などが挙げられる。
ウム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピ
レングリコール、エチルアルコールなどが挙げられる。
特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液(たとえば生理
食塩水、等張液)、油性液(たとえばゴマ油、大豆油)
が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たと
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン
性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジ
ル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。さら
に、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いら
れ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼
用液剤には緩衝剤(刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢
酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい)、等張化剤、
溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、pH調製剤
(pHは通常約6〜8.5に調整することが好ましい)、芳
香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
であり、適当には1〜50重量%である。投与量は患者の
症状、体重、年令などにより変わりうるが、通常経口投
与の場合、成人体重1kg当たり0.01〜50mg/日程度であ
り、これを一回または数回に分けて投与するのが好まし
い。
糖尿病性合併症の予防・治療剤をさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
プンおよび炭酸水素ナトリウムを混合し、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース水溶液を噴霧して流動造粒し
た。造粒物を24メッシュの篩いを通した後、タルクおよ
びステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打錠
機(菊水製作所)で1錠当たり160mgの錠剤を製造し
た。次に、この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースをフィルムコーティング基剤として1錠当たり6mg
のコーティングを施した。
シプロピルセルロース水溶液を加えて練合、造粒し50℃
で乾燥した。造粒物を32メッシュの篩いを通し細粒とし
た。
プンおよび炭酸水素ナトリウムを混合し、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース水溶液を噴霧して流動造粒し
た。造粒物を24メッシュの篩いを通した後、タルクおよ
びステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打錠
機(菊水製作所)で1錠当たり120mgの錠剤を製造し
た。
シプロピルメチルセルロース水溶液を加えて練合、造粒
し50℃で乾燥した。造粒物を32メッシュの篩いを通し細
粒とした。
る。
トシン(65mg/kg)を静脈内投与することにより糖尿病
を誘発させた。糖尿病発症2〜4週間後より、本発明化
合物を含有する0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース懸濁液を1日1回経口投与した。投与4〜7週間後
に尾神経伝導速度を誘発電位検査装置(ニューロパック
2、日本光電社製)を用い、三好の方法(福岡医誌、第
62巻、第588−603頁(1971年))の変法で測定した。す
なわち、尾部皮下温を37℃に維持し、2刺激点(間隔6c
m)において尾神経を経皮的に電気刺激した。誘発され
る筋電図の潜時の差で刺激点間距離を除することにより
神経伝導速度を求めた。また、第1表中の試験群におい
ては、投与6週間後に血糖値を測定した。さらに投与7
週間後にTXA2の安定代謝物であるTXB2の尿中***量を測
定した。
与えることなく、糖尿病に起因する尿中TXB2***量の増
加および尾神経伝導速度の低下を用量依存的に改善し
た。
糖尿病による尾神経伝導速度の低下を用量依存的に抑制
した。
明化合物を含有する0.5%ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース懸濁液を1日1回経口投与した。投与4〜5週
間後に坐骨神経伝導速度を誘発電位検査装置(ニューロ
パック2、日本光電社製)を用い、Yasudaらの方法(Di
abetes 38,p.832−838(1989))の変法で測定した。
すなわち、直腸温を37℃に維持し、坐骨切痕(sciatic
notch)とくるぶしの2点を経皮的に電気刺激した。誘
発される筋電図の潜時の差で刺激点間距離を除すること
により神経伝導速度を求めた。
自然発症糖尿病マウスの坐骨神経伝導速度を増加させ
た。
トシン(65mg/kg)を静脈内投与することにより糖尿病
を誘発させた。糖尿病発症16週間後より、化合物A−1
を含有する0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース
懸濁液を1日1回経口投与した。投与5週間後に尾神経
伝導速度を誘発電位検査装置(ニューロパック2、日本
光電社製)を用い、三好らの方法(福岡医誌、第62巻、
第588−603頁(1971年))の変法で測定した。すなわ
ち、尾部皮下温を37℃に維持し、2刺激点(間隔6cm)
において尾神経を経皮的に電気刺激した。誘発される筋
電図の潜時の差で刺激点間距離を除することにより神経
伝導速度を求めた。
により低下した尾神経伝導速度を用量依存的に増加させ
た。
トシン(65mg/kg)を静脈内投与することにより糖尿病
を誘発させた。糖尿病発症19週間後より、化合物A−1
を含有する0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース
懸濁液を1日1回経口投与した。投与9週間後に糸球体
障害度を測定するため、腎臓を摘出し、10%中性緩衝ホ
ルマリン液で固定した。組織切片をヘマトキシ/エオジ
ン染色し、糸球体を閉塞度に応じて5段階評価(0:閉塞
なし、1:〜25%閉塞、2:〜50%閉塞、3:〜75%閉塞、4:
〜100%閉塞)した。1標本につき糸球体50個を評価
し、スコアーの合計値を糸球体障害度の指標とした。こ
の操作をシングルブラインド条件で行った。
糸球体障害を用量依存的に抑制した。
トシン(65mg/kg)を静脈内投与することにより糖尿病
を誘発させる。糖尿病発症2週間後より、化合物A−1
を含有する0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース
懸濁液を1日1回経口投与した。数週間間隔で経時的に
24時間尿を採取し、尿中アルブミン***量をエンザイム
イムノアッセイ法により測定する。また、眼底写真を撮
影し新生血管数を測定することによって眼底検査を行な
う。さらに、投薬終了時に動物を屠殺し大動脈などの血
管を採取し組織標本を作成する。ヘマトキシ/エオジン
染色した標本を光学顕微鏡で観察し内膜の肥厚度を定量
する。
薬は、糖尿病性合併症、すなわち、糖尿病性の神経障
害、腎症、眼障害、動脈硬化症などの予防・治療に有用
であり、またその作用はごく低用量から持続的で、1日
1回の服薬が可能である。
Claims (8)
- 【請求項1】4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類
を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合
併症の予防・治療剤であって、糖尿病性合併症が神経障
害である糖尿病性合併症の予防・治療剤。 - 【請求項2】4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸ナトリウム・2水和物を有効成分として含有するこ
とを特徴とする糖尿病性合併症の予防・治療剤であっ
て、糖尿病性合併症が神経障害である糖尿病性合併症の
予防・治療剤。 - 【請求項3】(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類
を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合
併症の予防・治療剤であって、糖尿病性合併症が神経障
害である糖尿病性合併症の予防・治療剤。 - 【請求項4】(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸ナトリウム・2/3水和物を有効成分
として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防
・治療剤であって、糖尿病性合併症が神経障害である糖
尿病性合併症の予防・治療剤。 - 【請求項5】4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類
を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合
併症の予防・治療剤であって、糖尿病性合併症が腎症で
ある糖尿病性合併症の予防・治療剤。 - 【請求項6】4−〔α−ヒドロキシ−2−メチル−5−
(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,5−ジメチル安息
香酸ナトリウム・2水和物を有効成分として含有するこ
とを特徴とする糖尿病性合併症の予防・治療剤であっ
て、糖尿病性合併症が腎症である糖尿病性合併症の予防
・治療剤。 - 【請求項7】(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類
を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合
併症の予防・治療剤であって、糖尿病性合併症が腎症で
ある糖尿病性合併症の予防・治療剤。 - 【請求項8】(S)−(−)−4−〔α−ヒドロキシ−
2−メチル−5−(1−イミダゾリル)ベンジル〕−3,
5−ジメチル安息香酸ナトリウム・2/3水和物を有効成分
として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防
・治療剤であって、糖尿病性合併症が腎症である糖尿病
性合併症の予防・治療剤。
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