JPS63310825A - 医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体 - Google Patents

医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体

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JPS63310825A
JPS63310825A JP63130022A JP13002288A JPS63310825A JP S63310825 A JPS63310825 A JP S63310825A JP 63130022 A JP63130022 A JP 63130022A JP 13002288 A JP13002288 A JP 13002288A JP S63310825 A JPS63310825 A JP S63310825A
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imidazolyl
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パオロ・コツツイ
コラド・フエルテイ
パトリーチヤ・サルバーテイ
ジエルマーノ・カルガニコ
アントニオ・ピラン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、二環式化合物のＮ−イミダゾリル誘導体に関
するものである。
ナフタレン、インデンもしくはクロマン核を有するＮ−
イミダゾリル誘導体、及びその医薬上許容しうる塩類が
米国特許第４，５１０．１４９号および英国特許第２，
１４１，７０５号公報に記載されている。これらは、特
に血管拡張剤または血小板凝集抑制剤として医薬活性を
有することが知られている。さらに、これらの化合物お
よびその医薬上許容しうる塩類は片頭痛、糖尿病性細小
血管症、慢性関節公 リウマチ、高血圧、消化性潰瘍、骨粗扇症、狭心症、ア
テローム性動脈硬化症および脱脂肪血症（ｄｉｓｌｉｐ
ｉｄａｅＩｌｉａｓ）の処置に有用であることが知られ
ている。
今般、上記米国特許および英国特許公報に記載されてい
る次の一般式（Ｉ） 結合を完結するかまたはｌｉ！２素もしくは−ＣＨ２−
基である）でありかつ記号二二二は単結合もしくありか
つ記号；は二組結合を示し；Ｒ１、びＲ９のそれぞれは
独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり
かつ他のちのは独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
Ｃ−ｃ４アルキシ、Ｃ−０４アルコキシおよび −ＣＯＯＲ７（ここでＲ７は上記の意味を有する）から
選択され、Ｒ５およびＲ６の一方は水素でありかつ他方
は水素、０１〜Ｃ６アルキルもしくはフェニルである１ を有する成る種の化合物、或いはその医薬上許容しろる
塩は、哺乳動物における腎症、たとえば成る形態の糸球
体腎炎、糖尿病患者における微小蛋捧　゛ 白尿症、或いは全身性紅グ性狼１１（ＳＬＥ）に対し副
次的な腎症、並びにネフローゼ症候群に対し副次的な高
脂質血症、すなわち高コレステロール血症および高トリ
グリセリド面症などの治療にも有用であることを突き止
めた。
米国特許第４．５１０．１４９号および英国特許第アル
キルである）を有する化合物のみが、コレステロールお
よびトリグリセリドを低下させ、全血清ＨＤＬコレステ
ｐ−ルを増加させ、さらにα−リポ蛋白とβ−リボ蛋白
との全コレステロール間の比を増大させる高活性を有す
ることに注目せねばならない。
周知ように、この種の活性を有する薬剤はアテローム性
動脈硬化症の予防および治療に有益である［Ｃ，Ｊ、ブ
レツク、Ａ　ｒｔｅｒｙ第２巻第１９６頁（１９７６）
　　：　Ｃ，Ｅ、ディ、フランク−Ｈ−クラーク（Ｗ　
）　、Ｍ　ｅｄｉｃｉｎａｌ　　（：、　ｈｅｍｉｓｔ
ｒｙにおける年次報告、第１３巻第１８４頁第２章、ア
カデミツク・プレス社、ニューヨーク（１９７８）　］
。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物およびそ
の医薬上許容しうる塩が、腎症を有する患者において全
コレステロールおよびトリグリセリドの両者の高血漿レ
ベルを低下させる活性を有するという事実は驚異的であ
る。
が水素であり、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物、並
びにその医薬上許容しうる塩類である。
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は次の通りである： １．２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−カ
ルボキシナフタレン、 １．２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６＝エ
トギシ力ルポニルナフタレン、 １．２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−ヒ
ドＯキシメチルナフタレン、 １．２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−７−カ
ルボキシナフタレン、 １，２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−（
２−カルボキシビニル）−ナフタレン、１．２〜ジヒド
ロ−３−（１−イミダゾリル）−６−（２−エトキシカ
ルボニルビニル）−ナフタレン、１．２−ジヒドロ−３
−（１−イミダゾリル）−６−カルボキシメチルナフタ
レン、 １．２，３．４−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリ
ル）−７−カルボキシナフタレン、 ２−（１−イミダゾリル）−１−カルボキシナフタレン
、および ２−（１−イミダゾリル）−６−カルボキシナフタレン
、並びにその医薬上許容しろる塩類、および適当な場合
にはそれらのＣ−Ｃ４アルキルエスチル。式（Ｉ）の化
合物の医薬上許容しうる塩は、たとえば硝酸、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、過塩素酸および燐酸のような無ｍ酸と
の、或いはたとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、乳酸、修酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸およびサ
リチル酸のような有ＲＲとの酸付加塩、並びにたとえば
アルカリ金属（特にナトリウムもしくはカリウム）のよ
うな無機塩基またはアルカリ土類金兄（特にカルシウム
もしくはマグネシウム）のような無機塩基との、或いは
たとえばアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン
）のような有様塩基との塩類を包含する。アルキル基お
よびアルコキシ基は分枝鎖もしくは直鎖の基とすること
ができる。
ハロゲン原子はたとえば弗素、塩素もしくは臭素、好ま
しくは塩素もしくは臭素である。
０１〜Ｃ４もしくは〜Ｃ６アルキル基は好ましくはメチ
ルもしくはエチルである。Ｃ−Ｃ４アルコキシ基は好ま
しくはメトキシもしくはエトキシである。
上記したように、式（Ｉ）の化合物および特に上記した
その好ましい化合物は既に米国特許第４、５１０．１４
９号および英国特許第２，１４１，７０５号各公報に記
載されている。その製造方法に固有の詳細についても上
記米国特許および英国特許公報に記載されている。
上記したように、式（Ｉ）の化合物は哺乳動物（特にヒ
ト）における腎症の治療に有用であり、これはたとえば
これら化合物がラットにおけるドキソルビシン誘発ネフ
ローゼの蛋白尿およびクレアチニン血清レベルを低下さ
せ、さらにｔｈｅＭｉｌａｎ　　Ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉ
ｖｅ　３ｔｒａｉｎ　　（ＭＮＳ）ラットにおける自発
性の巣状糸球体腎炎の蛋白尿を低下させかつ糸球体濾過
値（ＧＦＲ）を増大させるのに活性であることが立証さ
れたという事実によって示される。
たとえば、化合物１．２−ジヒドロ−３−（１−イミダ
ゾリル）−６−カルボキシナフタレン（内部コード番号
Ｆ　ＣＥ　２２１７８　）は、ドキソルビシン誘発ネフ
ローゼにおいて、ドキソルビシンを注射した２１日後か
ら始めて７日間、体重１に３当り毎日２回５０ηの経口
投与量で蛋白尿レベルを低下させる（　１０１８±１０
２η／２４ｈから７５１±４９■／２４ｈまで、ｐ＜０
．０５）と共に、クレアチニン血清レベルをも減少させ
た（１８５±０．２６Ｒ９／　、！から０．９７±０．
０９■／、Ａｉまで、ｐ　＜　０．薬剤。（１０）１）
。この作用は、血清および尿の両Ｔｘ　Ｂ、、レベルの
顕著な抑制を伴なった。血清レベルは５３６±５５ｎｇ
／　ｇｄから９２±８．３ｎ（Ｊ／ｄまで減少し、また
尿レベルは２０．３±２．５　ｎｇ／２４ｈからこの方
法の検出限界以五の数値まで減少した。さらに、ＭＮＳ
ラットの自発性の巣状糸球体腎炎の場合、Ｆ　ＣＥ　２
２１７８を第１ケ月令から始めて動物の全寿命にわたり
５０！ＩＱ／に９１）、０．ｄｉｅ＋１薬剤。（１０）
　ｍｇ／ＫＬ３／ｄｉｅ　（飲料水中）の投与聞として
投与し、かつ未処理群と比較した。病気の進行中・ＭＮ
Ｓラットは分離糸球体にてＴｘ　Ａ２（ＴＸ　８２レベ
ルとして測定）の生成増加を示しく４．４４±１．２　
ｎｇ／ηｐｒｏｔ、　、８ケ月令でｐく０．０１）　、
これはＦ　ＣＥ　２２１７８によって著しく減少した＜
　２．７７±ｏ、５３ｎＱ／Ｉ！ｒｇＤＯｒｔ、　、ｐ
　＜０．０１）　。尿においても同じパターンが観察さ
れた。対照成長ＭＮＳラットにおいては、蛋白尿の漸増
もＧＦＲの減少と並行して観察された。Ｆ　ＣＥ　２２
１７８での処理は蛋白尿を減少させ（２３７±３０．３
Ｒｇ／　２４　ｈ対４２８８±４２．３η／２４ｈ　、
　Ｄ　＜０．０１）　、かつＧＦＲを正常値の方向へ増
加させた（対照における１２１０±３８．ｄ／ｍｉｎ／
ｇｋ、ｖ、対処理ラットにおける８１６±４５、！／ｗ
ｉｎ　／Ｆ　ｋ、ｗ、、ｐ＜０．０１）。
組織学的評価 老令（１４ケ月令）の対照ＭＮＳラットにおける腎臓の
光学顕微鏡検査は、糸球体の２７％が血管間ｐ　（ｍｅ
ｓａｎｇｉａｌ）マトリックスおよび節状（Ｓｅｔ）ｍ
ｅｎｔａ　ｌ　）糸球体硬化症の増加を示すことを明ら
かにした。硬化性糸球体はＲＡＳ染色物質の多聞沈着を
示す。
非硬化性糸球体の微細構造検査は、ＭＮＳラットにおい
て年令関連の過程が生ずることを示した。
特に、糸球体基底膜（ＧＭＢ）の肥厚および血管間膜マ
トリックスの増加は、上皮細胞の構造変化と厳密に関連
すると思われる。足突起の平滑化および融合、並びにブ
レ７および高電子密度リソソームの形成は、ＧＭＢから
の細胞の頻繁な剥離と共に、糸球体からの蛋白の多良漏
出に関連すると考えられる。たとえば化合物Ｆ　ＣＥ　
２２１７８での処理は、硬化性糸球体の個数を有意に（
Ｄ　＜　０．０５）減少させた（２２％）。非硬化性糸
球体における処理動物と非処理動物との間の徴ｍｆＳ造
上の相違は、−ｅ印象的かつ適切であった。足突起の平
滑化および融合の存在は処理動物において明確に少ない
ことが判明し、これは非処理ラットに典型的な全特徴を
防止する処理の顕著な効果を示唆している。
たとえば化合物Ｆ　ＣＥ　２２１７８の活性を、ラット
における亜全腎切除のモデルについても評価した。
このモデルは、公知のように蛋白尿症、高血圧症および
漸進性腎臓病をもたらす。残３ｉ腎（ＰＲＭ）を有する
ラットは尿***を増加し、かつスロンボギサンＢ２　（
ＴＸ　８２　）の糸球体産生を増大した。
五−基 この実験には、６退会のチャールス・リバーＣ０Ｄ、雄
ラットを使用した。左側腎臓を外科的に６０％減縮させ
、かつ１週間後に右側腎臓を除去した。
第２手術の４週間後、血圧を測定しかつこれらラットを
蛋白尿測定用（ラウジーの方法により測定）の代謝ケー
ジに入れた。血圧≧１７０ｍｍ　１−１ｇを有しかつ尿
蛋白***≧１１薬剤。（１０）ｒｒｒ／日を有する動物
のみを使用した。擬似手術したラットを用いて、比較実
験を行なった。血清および分離糸球体におけるインビト
ロでのＴｘＡ２合成酵素り抑制活性をも検査して比較し
た。糸球体作成は上記方法にしたがって行ない、Ｔｘ８
２をＲＩＡによって測定した。
化合物Ｆ　Ｃ６２２１７８は、４ｘ　１０−１２Ｍ〜２
×１０’Ｍの範囲の１１度で試験した。比較目的で、周
知のスロンボキサン合成酵素抑制剤＜Ｅ）−３−［４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］
−２−プロペン酸−塩酸−水塩（コード番号ＯＫ　Ｙ　
Ｏ４６、米国特許第４．２２６．８７８号公報に開示）
をも同濃度で試験した。
パー１ 化合物Ｆ　ＣＥ　２２１７８は、ＲＲＭラットにおいて
血清ＴＸ　Ｂ２産生抑制活性よりも大きい糸球体産生抑
制活性を示した。ＩＣ５ｏは糸球体において３，２ｘ　
１０　　　Ｍであり、血’ｆ４　ニオ’ｗ’　Ｔ　１．
７Ｘ　１０−９Ｍであった。化合物ＯＫ　Ｙ　０４６は
血清ＴｘＡ２合成において僅かに大きい抑制能力を示し
くＩＣ５゜−６ｘ　１Ｏ−１ｏ　Ｍ　）　、化合物Ｆ　
ＣＥ　２２１７８に対比して糸球体につきより低い活性
を示したくＩＣ５ｏ−９ｘ　１０”　Ｍ　）。
これらの結果は、化合物Ｆ　ＣＥ　２２１７８が化合物
ＯＫ　Ｙ　Ｏ４６と対比して糸球体ＴＸ　　Ａ２合成酵
素に関しより大きい選択性を有することを示している。
この事実は対照の擬似手術ラットにおいて一層明らかで
あり、この場合化合物Ｆ　ＣＥ　２２１７８はより大き
い活性を糸球体で維持しく　Ｉ　Ｃ５＝　７ｘ１０−Ｍ
対血清中ＩＸ　１０’Ｍ　）　、これに対し化合物０Ｋ
Ｙ０４６はその選択性を喪失した（糸球体中ＩＣ５ｏ−
１×１０　Ｍ対血清中５Ｘ　１０−５Ｍ　）。
上記したように式（Ｉ）の化合物はネフローゼ症候群に
対し、１１次的な高脂質血症の治療にも有益であり、こ
れはたとえばこれら化合物が老令Ｍｉｌａｎ　　Ｎｏｒ
ｍｏｔｅｎｓｉｖｅ　５ｔｒａｉｎ　　（ＭＮＳ）ラッ
トにおいてコレステロール、トリグリセリドおよび燐脂
質を低下させかつドキソルビシン処理ラットにおいてト
リグリセリドを低下させる活性を有することが登記され
たという事実によって示される。他方、高脂質血症はネ
フローゼ症候群に特徴的であり、腎症を有する患者にお
いて全コレステロールおよびトリグリセリドの両者の血
漿レベル増加が報告されている［Ｇ、Ｂ、アベル等、Ｎ
ｅｗ　　Ｅｎａｌａｎｄ　　Ｊ、　　Ｍｅｄ、、第　３
１２巻第２４号第１５４４頁（１９８５）、並びにＪ、
Ｓ、チョップラ等、ランセット（１９７１年２月　１日
）、第３１７頁］。この代謝異常はドキソルビシン誘発
性のネフＯ−ゼにおいて再現することができる［３．カ
ランドラ等、Ｅ　ＸＤ、　Ｍ　ｏｆ、　Ｐ　ａｔｈｏｌ
ｏｇｙ、第３９巻第２８２頁−（１９８３）　］。
たとえば化合物１．２−ジヒドＬｌ−３−（１−イミダ
ゾリル）−６−カルボキシナフタレン（内部コード番号
Ｆ　ＣＥ　２２１７８）は、このモデルにおいてドラ キソルビシン注射の２１日後から始め７日間にわたる体
重１　Ｋｇ当り１日２回５０■の経口投与量でトリグリ
セリド血清レベルを　７８３±１５２　ｇＦＪ／ｄｉ！
から４８１８±８４η／瀬まで低下させた。
ＭＮＳラットの自発性糸球体腎炎においてもこの代謝異
常が存在し、Ｆ　ＣＥ　２２１７８はこの病気を緩和す
るのに極めて活性であった。事実、このモデルにおいて
化合物は２ケ月間処理したＡ４ケ月令ラットにおいて全
コレステロールを２２３±３６Ｉｔｇ／准から　１３０
．５±１２．２η／ｄｉ！まで、トリグリセリドを３９
９．６±１０５　ＩＰ３／ｃＬＩ！から１６９．３±２
６．１ｒＩｔｇ／　、：１１！まで、かつ燐脂質を３３
８．６±５６４１！Ｊ／、ｆｆから　１９７．８±２１
１１１９　／准まで低下させた。
本発明による化合物の混性は無視することができ、した
がって治療において安全に使用することができる。、９
時間にわたり絶食させたネズミおよびラットを、増加す
る退の本発明による化合物の１回投与で軽口処理し、次
諭で籠に入れて正常に給餌した。有向（ｏｒｉｅｎｔａ
ｔｉｖｅ）急性毒性（ＬＤ５ｏ）を処理の７日後に測定
し、これは８薬剤。（１０）η／に９よりも大であった
。
その高度な治療指数に鑑み、式（Ｉ）の化合物は医薬中
に安全に使用することができる。
成人に対する式（Ｉ）の化合物、たとえば１，２−ジヒ
ドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−カルボキシナフ
タレンの経口投与に適する投与量は１日当り１〜３回と
して１回の投与当り約１薬剤。（１０）〜約８薬剤。（
１０）ｑ、好ましくは１日当り１〜３回として１回の投
与当り約２薬剤。（１０）〜約４薬剤。（１０）■の範
囲とすることができる。正確な投与量は患者の病気、年
齢、体重、症状および投与ルートに依存する。
これら化合物は各種の投与形態、たとえば錠剤、カプセ
ル、糖衣錠もしくは薄膜被覆錠、溶液もしくは懸濁液と
して経口的に；座薬として直腸に：たとえば筋肉内のよ
うに非経口的に；或いは静脈内注射もしくは潅流により
投与することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容しうる賦形剤
（これはキャリヤもしくは希釈剤とすることができる）
と組合せてなる医薬組成物を包含する。この医薬組成物
は一般に常法にしたがって製造しかつ医薬１適する形態
で投与することができる。
たとえば固体の経口形態は活性化合物と共に希釈剤、た
とえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース、コー
ンスターチもしくは馬鈴薯澱粉：潤斉したとえばシリカ
、タルり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムも
しくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコー
ル：結合剤、たとえば澱粉、アラビヤゴム、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ−スはポリ
ビニルピロリドン：崩壊剤、たとえば３！２粉、アルギ
ン酸、アルギネートもしくはナトリウム澱す 粉グーコラート：起泡性混合物；着色料；甘味料；湿潤
剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサル
フェート：並びに一般に医薬組成物中に使用される無毒
性かつ薬理学上不活性な物質を含有することができる。
これら医薬製剤は、たとえば混合、顆粒化、錠剤化、糖
衣などの方法により公知の方法で製造することができる
。
経口投与用の液体分散物はたとえばシロップ、乳液およ
び懸濁液とすることができる。シロップは、キャリヤと
してたとえば蔗糖または蔗糖とグリセリンおよび／また
はマニトールおよび／またはソルビトールとの組合せを
含有することができる。懸濁液および乳液は、キャリヤ
としてたとえば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム
、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース とができる。
筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は、活性化合物と共
に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば滅菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（たとえばプロ
ピレングリコール）および所望により適当量のりドカイ
ン塩酸塩を含有することができる。
静脈内注射もしくは潅流用の溶液はキャリヤとしてたと
えば滅菌水を含有することができ、或いはこれらは無菌
かつ水性の等張塩溶液とすることもできる。
座薬は活性化合物と共に医薬上許容しうるキャリヤ、た
とえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル表面活性
剤またはレシチンを含有することができる。
以下、限定はしないが実癌例により本発明を示す。
宜」Ｌ桝」− それぞれ３薬剤。（１０）＃＋９のｌｆｆｌを有しかつ
１薬剤。（１０）ηの活性物質を含有する錠剤を次のよ
うに製造することができた。
１玖Ｊ　（　１０，　薬剤。（１０）０錠につき）１、
２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−カルポ
ギシナフタレン　　　　　　ｉｏｏｏ９乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４
２０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　４７５
９粉末タルク　　　　　　　　　　　　　　　７５Ｌ：
Ｊステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３０９１
、２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−カル
ボキシナフタレンと乳糖と半量のコーンスターナとを混
合し、次いで混合物を開口０．５＃ｎの篩に通過させた
。コーンスターチ（３６■）を温水（３５０ｄ　）中に
懸濁させた。得られたペーストを用いて粉末を顆粒化さ
せた。顆粒を乾燥し、篩寸法１．４ｍの篩上で粉砕し、
次いで残量の澱粉とタルクとマグネシウムとを添加し、
慎重に混合し、かつ直径１０ｍのポンチを用いて処理し
錠剤とした。
実施例２：筋肉的注射 １薬剤。（１０）■の１．２−ジヒドロ−３−（１−イ
ミダゾリル）−６−カルボキシナフタレンのナトリウム
塩を滅菌水または無菌ノルマル塩水溶液（１〜２ｍ）に
溶解させて、注射用の医薬組成物をＷＩＭ造することが
できた。
及１五ユニカプセル（１薬剤。（ １０）■）１．２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル
）−６−カルボキシナフタレン　　　　　　　１０°Ｒ
ｇ乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２４８ηコーンスターチ　　　　　
　　　　　　　　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　２■合計４薬剤。（１０）η ツーピース硬質ゼラチンカプセル内に封入した。
ＬＬｆＬｉ：座薬（１薬剤。（１０） １ｒＰＩ）１．２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル
）−６−カルボキシナフタレン　　　　　　０°１０ｇ
レシチン　　　　　　　　　　　　　　　０．１４９コ
コア脂　　−１，７６９ 合計２．薬剤。（１０）９

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼は▲
    数式、化学式、表等があります▼（ここでＹは単結合を
    完結するかまたは酸素もしくは−ＣＨ＿２−基である）
    でありかつ記号■は単結合もしくは二重結合を示し、ま
    たは（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式
    、化学式、表等があります▼でありかつ記号■は二重結
    合を示し；Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の１つ
    は−ＣＨ＿２ＯＨ、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アシル、▲数式、化
    学式、表等があります▼、−ＣＯＯＲ＿７、−ＣＨ＿２
    −ＣＯＯＲ＿７、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿７、Ｒ
    ＿８およ びＲ＿９のそれぞれは独立して水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
    ４アルキルである）でありかつ他のものは独立して水素
    、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４アルコキシおよび −ＣＯＯＲ＿７（ここでＲ＿７は上記の意味を有する）
    から選択され、Ｒ＿５およびＲ＿６の一方は水素であり
    かつ他方は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルもしくはフェ
    ニルである］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩を含有すること
    を特徴とする腎症に対する活性を有する薬剤。
  2. （２）式（ I ）の化合物において、 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
    ます▼であり、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の１つが−ＣＨ＿
    ２ＯＨ、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アシル、▲数式、化学式、表等
    があります▼、−ＣＯＯＲ＿７、−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ
    ＿７、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼ もしくは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ
    ＿７、 Ｒ＿８およびＲ＿９のそれぞれが独立して水素もしくは
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）でありかつ他のものが
    水素であり、Ｒ＿５およびＲ＿６が水素である請求項１
    記載の薬剤。
  3. （３）式（ I ）の化合物が１，２−ジヒドロ−３−（
    １−イミダゾリル）−６−カルボキシナフタレンである
    請求項１記載の薬剤。
  4. （４）式（ I ）の化合物が、 １，２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−エ
    トキシカルボニルナフタレン、 １，２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−ヒ
    ドロキシメチルナフタレン、 １，２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−７−カ
    ルボキシナフタレン、 １，２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−（
    ２−カルボキシビニル）−ナフタレン、 １，２−ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−（
    ２−エトキシカルボニルビニル）−ナフタレン、１，２
    −ジヒドロ−３−（１−イミダゾリル）−６−カルボキ
    シメチルナフタレン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリ
    ル）−７−カルボキシナフタレン、 ２−（１−イミダゾリル）−７−カルボキシナフタレン
    、および ２−（１−イミダゾリル）−６−カルボキシナフタレン
    、 から選択される請求項１記載の薬剤。
  5. （５）薬物がヒトにおける糸球体腎炎の処置用である請
    求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
  6. （６）薬物が糖尿病患者における微小蛋白尿症の処置用
    である請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
  7. （７）薬物が紅斑性狼瘡に対し副次的なヒトにおける腎
    症の処置用である請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤
    。
  8. （８）薬物がネフローゼ症候群に対し副次的な高脂質血
    症の処置用である請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤
    。
  9. （９）薬物がネフローゼ症候群に対し副次的な高コレス
    テロール血症の処置用である請求項１〜４のいずれかに
    記載の薬剤。
  10. （１０）薬物がネフローゼ症候群に対し副次的な高トリ
    グセリド血症の処置用である請求項１〜４のいずれかに
    記載の薬剤。
JP63130022A 1987-06-03 1988-05-27 医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体 Pending JPS63310825A (ja)

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