JP3438264B2 - Method for preparing stable vitamin A solubilized aqueous eye drops - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＡ類を可溶化
配合した水性点眼剤に関し、更に詳しくは、ビタミンＡ
類に対し非イオン界面活性剤を特定の割合で配合した水
性製剤において、ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及び
ビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を非イオ
ン界面活性剤と混合し、水に可溶化配合することによ
り、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ
類可溶化水性点眼剤を調製する方法を提供することに関
する。 【０００２】 【従来の技術】ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ルなども含めてビタミンＡ類は、人間または動物の正常
な視覚の維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結
膜乾燥症などを引き起こすため、眼にとって必須の脂溶
性ビタミンである。一方、このように眼に有用なビタミ
ンＡ類は、水に対する溶解性が著しく低いため水性点眼
剤として用いる場合、従来より、非イオン界面活性剤等
により可溶化することが不可欠であった。しかし、可溶
化剤として繁用される非イオン界面活性剤を用いて水性
点眼剤を調製する場合においては、ビタミンＡ類の調製
時の分解，特に酸化による分解を、十分に防止すること
が困難である等の欠点が知られていた。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビタミンＡ
類を可溶化配合した水性点眼剤において、ビタミンＡ類
の安定性を損なうことなく、ビタミンＡ類可溶化水性点
眼剤を調製することを目的とする。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、ビタミン
Ａ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性
点眼剤を調製することを目的として鋭意研究を行った結
果、ビタミンＡ類に対し非イオン界面活性剤を特定の割
合で配合した水性製剤において、ビタミンＡ類またはビ
タミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の
混合物を非イオン界面活性剤と混合し、水に可溶化配合
することにより、ビタミンＡ類の安定性を損なうことな
くビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製できることを見
い出し、本発明を完成した。即ち、本発明のビタミンＡ
類可溶化水性点眼剤の調製法は、ビタミンＡ類１重量％
に対し非イオン界面活性剤を６．５〜１０重量部配合し
てなる水性製剤において、ビタミンＡ類またはビタミン
Ａ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物
を非イオン界面活性剤と混合した後、水に可溶化配合す
ることを特徴とする。 【０００５】 【発明の実施態様】本発明の第一の必須成分であるビタ
ミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ
油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、
日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万
国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、
通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合す
ることができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の
範囲である。また、ビタミンＡ国際単位としては、２〜
６．５万単位にあることが好ましいが、これに特に限定
されるものではない。 【０００６】本発明の第二の必須成分である非イオン界
面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等
が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビ
タンモノオレエートがある。尚、ｐはエチレンオキシド
の平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株
式会社製ニッコールＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−５０，ＨＣ
Ｏ−６０，ＴＯ−１０等がある。非イオン界面活性剤
は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜１．０重量％配合
することができ、好ましくは０．０５〜０．２重量％の
範囲である。 【０００７】本発明の第三の成分であるビタミンＡ類以
外の脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＤ類，ビタミ
ンＥ類及びビタミンＫ類が挙げられ、例えば、ビタミン
Ｄ２、ビタミンＤ３、ビタミンＥアセテート、ビタミン
Ｅサクシネート、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミ
ンＫ３がある。具体的には、理研ビタミン株式会社製理
研Ｅアセテートαがある。ビタミンＡ類以外の脂溶性ビ
タミン類は、通常点眼剤組成物中に０．００１〜０．５
重量％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．
１重量％の範囲である。また、本発明のビタミンＡ類可
溶化水性点眼剤には必要に応じて、水溶性ビタミン類、
イプシロン−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カ
リウム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾ
リン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメ
トキサゾール、アラントインなどの薬剤；塩化ベンザル
コニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エス
テル類などの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリ
セリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素
ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの
糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配合することがで
きる。 【０００８】本発明では、ビタミンＡ類１重量部に対し
非イオン界面活性剤を６．５〜１０重量部配合してなる
水性製剤において、ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及
びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を非イ
オン界面活性剤と予め混合し、必要あらば加温して均質
に溶解し、水に可溶化配合して、安定なビタミンＡ類可
溶化水性点眼剤を調製する。また、本発明においては、
ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外
の脂溶性ビタミン類の混合物と非イオン界面活性剤の均
質溶解物の水への可溶化配合は、ビタミンＡ類の酸素と
の接触を可能な限り絶つために瞬時に行うことが好まし
い。 【０００９】本発明以外の調製方法では、脂溶性ビタミ
ン類特にビタミンＡ類が可溶化できずにエマルションが
形成するなど、ビタミンＡ類の安定性が著しく損なわれ
る。また、非イオン界面活性剤の配合割合が上記範囲を
逸脱した場合、即ち、非イオン界面活性剤の配合割合が
６．５未満では、エマルションを形成する，１０を超え
た場合には、ビタミンＡ類の安定性が低下するなどの現
象を生じる。 【００１０】本発明においては、ビタミンＡ類またはビ
タミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の
混合物と非イオン界面活性剤の均質溶解物以外の成分の
調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡアセテ
ートなどのビタミンＡ類及びビタミンＥアセテートなど
のビタミンＥ類を、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６
０等の非イオン界面活性剤に均質溶解し、水に可溶化し
た後、必要に応じてイプシロン−アミノカプロン酸等の
薬剤、更にクエン酸などの緩衝剤を加えてｐＨを調整す
ることにより、ビタミンＡ類の安定性を損なうことなく
ビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を調製することができ
る。 【００１１】本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の
ｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好まし
くは５〜８．５である。点眼剤のｐＨが上記範囲を外れ
ると、ビタミンＡ類の安定性が低下する等の問題を生じ
る。 【００１２】 【発明の効果】本発明によれば、ビタミンＡ類に対し非
イオン界面活性剤を特定の割合で配合した水性製剤にお
いて、ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及びビタミンＡ
類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を非イオン界面活性
剤と混合し、水に可溶化配合することにより、ビタミン
Ａ類の安定性を損なうことなくビタミンＡ類可溶化水性
点眼剤を調製することができる。 【００１３】 【実施例】 実施例１〜２及び比較例１〜５ 表１に示す処方の点眼剤を下記に示す調製方法１〜４で
各々調製し、調製直後のビタミンＡパルミテートの含有
率及び外観を評価し、同表にその結果を示した。また、
点眼剤のｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二
ナトリウムで６．０に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９
０ｍ０ｓｍにそれぞれ調整した。 【００１４】調製方法１：ビタミンＡ類またはビタミン
Ａ類及びビタミンＡ以外の脂溶性ビタミン類の混合物を
非イオン界面活性剤と混合した後水に添加した。 調製方法２：非イオン界面活性剤を水に溶解した後、ビ
タミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の
混合物を添加した。 調製方法３：ビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶
性ビタミン類の混合物を水に分散した後、非イオン界面
活性剤を添加した。 調製方法４：ビタミンＡ類を非イオン界面活性剤と混合
し、水に添加した後、ビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミ
ン類を更に水に加えた。 また、点眼剤中のビタミンＡパルミテートの含有率は、
高速液体クロマトグラフ法を用い製造直後のビタミンＡ
パルミテート含量を測定し、式−１により算出した。 【００１５】 【表１】【００１６】実施例３ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート
（ニッコールＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡパルミテー
ト０．２５ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法１に
従い水に溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．
５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン
１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプ
ロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０
に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌
ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観
は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は９
９％と極めて高かった。 【００１７】比較例６ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート
（ニッコールＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡパルミテー
ト０．２５ｇ（１７０万国際単位）を上記調製方法２に
従い水に溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．
５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン
１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプ
ロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０
に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌
ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観
は澄明であったが、ビタミンＡパルミテートの含有率は
８９％であった。 【００１８】実施例４ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）１．８ｇ、ビタミンＥアセテート０．５
ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単
位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩
酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液
１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネ
オスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、
アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを
５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製
剤の外観は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含
有率は１００％と極めて高かった。 【００１９】比較例７ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）１．８ｇ、ビタミンＥアセテート０．５
ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単
位）を上記調製方法２に従って水に溶解する。これに塩
酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液
１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネ
オスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、
アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを
５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製
剤の外観は澄明であったが、ビタミンＡパルミテートの
含有率は９０％であった。 【００２０】実施例５ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）１．４ｇ、ビタミンＥアセテート０．５
ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際単
位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩
酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液
１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネ
オスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、
アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを
５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製
剤の外観は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含
有率は１００％と極めて高かった。 【００２１】実施例６ ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−４０）１．４ｇ、ビタミンＥサクシネート０．
５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ（１７０万国際
単位）を上記調製方法１に従って水に溶解する。これに
塩酸ナファゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム
液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネ
オスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、
アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを
５．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製
剤の外観は澄明で、しかもビタミンＡパルミテートの含
有率は１００％と極めて高かった。 【００２２】実施例７ ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−５０）１．４ｇ、ビタミンＤ３０．５ｇ、ビタ
ミンＡパルミテート０．１５ｇ（１７０万国際単位）を
上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナフ
ァゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、
ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５
ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグ
ミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラ
ギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調
整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過
し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は澄
明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は９９％
と極めて高かった。 【００２３】実施例８ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）１．４ｇ、ビタミンＫ１０．５ｇ、ビタ
ミンＡパルミテート０．１５ｇ（１７０万国際単位）を
上記調製方法１に従って水に溶解する。これに塩酸ナフ
ァゾリン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液１ｇ、
ｌ−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５
ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグ
ミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラ
ギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．０に調
整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過
し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の外観は澄
明で、しかもビタミンＡパルミテートの含有率は９９％
と極めて高かった。Description: BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an aqueous ophthalmic solution in which vitamin A is solubilized, and more particularly, to vitamin A.
In a water-based preparation in which a nonionic surfactant is blended in a specific ratio with respect to vitamins, vitamin A or a mixture of vitamin A and a fat-soluble vitamin other than vitamin A are mixed with the nonionic surfactant, and the mixture is mixed with water. By solubilizing and blending, vitamin A can be used without impairing the stability of vitamin A
The present invention relates to providing a method of preparing a solubilized aqueous eye drop. [0002] Vitamin A, including vitamin A oil and vitamin A fatty acid ester, has a function of maintaining normal vision of humans or animals, and deficiency causes night blindness, keratoconjunctiva, etc. It is an essential fat-soluble vitamin for the eye because it causes it. On the other hand, vitamin A useful for the eye as described above has a remarkably low solubility in water, and therefore, when used as an aqueous eye drop, it has conventionally been essential to solubilize it with a nonionic surfactant or the like. However, in the case of preparing an aqueous ophthalmic solution using a nonionic surfactant commonly used as a solubilizing agent, it is difficult to sufficiently prevent decomposition during the preparation of vitamin A, particularly decomposition due to oxidation. The drawbacks such as were known. [0003] The present invention relates to vitamin A
It is an object of the present invention to prepare an aqueous ophthalmic solution solubilized with vitamin A without impairing the stability of vitamin A in an aqueous ophthalmic solution in which vitamins are solubilized. Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies for the purpose of preparing a vitamin A-solubilized aqueous eye drop without impairing the stability of vitamin A, and as a result, In an aqueous preparation containing a nonionic surfactant in a specific ratio with respect to vitamin A, a mixture of vitamin A or a fat-soluble vitamin other than vitamin A and vitamin A is mixed with the nonionic surfactant, It has been found that by solubilizing and blending with water, it is possible to prepare a vitamin A-solubilized aqueous ophthalmic solution without impairing the stability of vitamin A's, and thus completed the present invention. That is, the vitamin A of the present invention
The method of preparing the solubilized aqueous eye drops is 1% by weight of vitamin A
In a water-based preparation containing 6.5 to 10 parts by weight of a nonionic surfactant, vitamin A or a mixture of vitamin A and a fat-soluble vitamin other than vitamin A are mixed with the nonionic surfactant. After that, it is solubilized in water. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Vitamin A, which is the first essential component of the present invention, includes vitamin A itself and vitamin A
Vitamin A-containing mixtures such as oils and vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters are also included. In particular,
Nippon Roche Co., Ltd. retinol palmitate 1.7 million international units (IU). Vitamin A is
Usually, 0.003 to 0.1% by weight can be blended into the eye drop composition, and preferably 0.01 to 0.05% by weight. In addition, as the international unit of vitamin A, 2
It is preferably in the range of 650,000 units, but is not particularly limited to this. Examples of the non-ionic surfactant which is the second essential component of the present invention include higher fatty acid esters such as water-soluble polyoxyethylene hydrogenated castor oil, higher polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters and sucrose fatty acid esters. For example, polyoxyethylene (p = 60)
There is hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (p = 20) sorbitan monooleate. Here, p represents the average number of moles of ethylene oxide added. Specifically, Nikkor HCO-40, HCO-50, HC manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.
O-60, TO-10 and the like. The nonionic surfactant can be generally added to the eye drop composition at 0.01 to 1.0% by weight, preferably in the range of 0.05 to 0.2% by weight. The fat-soluble vitamins other than vitamin A, which is the third component of the present invention, include vitamin D, vitamin E and vitamin K, such as vitamin D2, vitamin D3 and vitamin E acetate. , Vitamin E succinate, vitamin K1, vitamin K2, and vitamin K3. Specifically, there is RIKEN E-acetate α manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd. Fat-soluble vitamins other than vitamin A are usually contained in the eye drop composition in an amount of 0.001 to 0.5.
% By weight, preferably from 0.01 to 0.1% by weight.
It is in the range of 1% by weight. In addition, the vitamin A-solubilized aqueous eye drops of the present invention may contain, if necessary, water-soluble vitamins,
Drugs such as epsilon-aminocaproic acid, dipotassium glycyrrhizinate, chlorpheniramine maleate, naphazoline hydrochloride, potassium aspartate, zinc sulfate, sulfamethoxazole, allantoin; benzalkonium chloride, chlorobutanol, paraoxybenzoates Preservatives such as potassium chloride, sodium chloride,
Isotonic agents such as propylene glycol, polyethylene glycol, and glycerin; buffers such as citric acid, boric acid, sodium hydrogen phosphate, and glacial acetic acid; sugars such as mannitol; and flavors such as l-menthol can be added. . According to the present invention, there is provided an aqueous preparation comprising 6.5 to 10 parts by weight of a nonionic surfactant per 1 part by weight of vitamin A, wherein vitamin A or vitamin A and a fat other than vitamin A are added. A mixture of the soluble vitamins is preliminarily mixed with a nonionic surfactant, and if necessary, heated and uniformly dissolved, and solubilized and mixed with water to prepare a stable vitamin A solubilized aqueous eye drop. In the present invention,
Solubilizing vitamin A or a mixture of vitamin A and fat-soluble vitamins other than vitamin A with a homogeneous solution of a nonionic surfactant in water should minimize the contact of vitamin A with oxygen as much as possible. It is preferable to do it instantly to cut off. In the preparation method other than the present invention, the stability of vitamin A is remarkably impaired, such as formation of an emulsion without solubilization of fat-soluble vitamins, especially vitamin A. When the blending ratio of the nonionic surfactant is out of the above range, that is, when the blending ratio of the nonionic surfactant is less than 6.5, an emulsion is formed. Phenomena such as a decrease in the stability of the class occur. In the present invention, there is no particular limitation on the method of preparing the components other than the homogeneous solution of the nonionic surfactant and the mixture of vitamin A or a mixture of vitamin A and a fat-soluble vitamin other than vitamin A. Vitamin A such as vitamin A acetate and vitamin E such as vitamin E acetate are mixed with polyoxyethylene hydrogenated castor oil 6
0, and solubilized homogeneously in a nonionic surfactant, and solubilized in water.If necessary, a drug such as epsilon-aminocaproic acid and a buffer such as citric acid are added to adjust the pH to obtain a vitamin. Vitamin A solubilized aqueous eye drops can be prepared without impairing the stability of Class A. [0011] The pH of the solubilized aqueous ophthalmic solution of vitamin A of the present invention is preferably in the range of 4 to 9, more preferably 5 to 8.5. If the pH of the ophthalmic solution is outside the above range, problems such as a decrease in the stability of vitamin A are caused. According to the present invention, in an aqueous preparation containing a nonionic surfactant in a specific ratio with respect to vitamin A, vitamin A or vitamin A and vitamin A
Mixing a mixture of fat-soluble vitamins other than vitamins with a nonionic surfactant and solubilizing in water to prepare vitamin A-solubilized aqueous eye drops without impairing the stability of vitamin A Can be. Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 5 Eye drops having the formulation shown in Table 1 were prepared by the following preparation methods 1 to 4, respectively, and the content of vitamin A palmitate immediately after preparation and The appearance was evaluated and the results are shown in the same table. Also,
The pH of the eye drops is 6.0 with sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate, and the osmotic pressure is 29 with sodium chloride.
Each was adjusted to 0m0sm. Preparation method 1: Vitamin A or a mixture of vitamin A and a fat-soluble vitamin other than vitamin A was mixed with a nonionic surfactant and then added to water. Preparation method 2: After dissolving the nonionic surfactant in water, vitamin A and a mixture of fat-soluble vitamins other than vitamin A were added. Preparation method 3: After dispersing a mixture of vitamin A and fat-soluble vitamins other than vitamin A in water, a nonionic surfactant was added. Preparation method 4: Vitamin A was mixed with a nonionic surfactant and added to water, and then fat-soluble vitamins other than vitamin A were further added to water. In addition, the content of vitamin A palmitate in the eye drops,
Vitamin A immediately after production using high performance liquid chromatography
The palmitate content was measured and calculated by equation-1. [Table 1] Example 3 2 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10) and 0.25 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved in water in accordance with the above Preparation Method 1. To this, tetrahydrozoline hydrochloride was added.
5 g, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.05 g of l-menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, 0.2 g of panthenol, 10 g of epsilon-aminocaproic acid, 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, and mixed with sodium hydroxide pH 7.0
After adjusting to a total volume of 1,000 ml with purified water, aseptic filtration and filling into an ophthalmic container to give eye drops. The appearance of this formulation is clear and the content of vitamin A palmitate is 9
It was extremely high at 9%. Comparative Example 6 2 g of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Nicol TO-10) and 0.25 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved in water according to the above Preparation Method 2. To this, tetrahydrozoline hydrochloride was added.
5 g, 0.1 g of benzethonium chloride, 0.05 g of l-menthol, 5 g of propylene glycol, 1 g of allantoin, 0.2 g of panthenol, 10 g of epsilon-aminocaproic acid, 0.05 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, and mixed with sodium hydroxide pH 7.0
After adjusting to a total volume of 1,000 ml with purified water, aseptic filtration and filling into an ophthalmic container to give eye drops. Although the appearance of this preparation was clear, the content of vitamin A palmitate was 89%. Example 4 1.8 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (Nikkor HCO-60), vitamin E acetate 0.5
g, 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved in water according to Preparation Method 1 above. 0.3 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalcodium chloride solution, 0.05 g of l-menthol, 0.05 g of d-borneol, 5 g of propylene glycol, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, 0.5 g of pyridoxine hydrochloride,
After mixing 10 g of potassium aspartate and 0.03 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, adjusting the pH to 5.0 with dilute hydrochloric acid, adjusting the total amount to 1000 ml with purified water, aseptically filtering and filling an eyedropper to give an eye drop. . The appearance of this preparation was clear, and the content of vitamin A palmitate was extremely high at 100%. Comparative Example 7 Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (Nikkor HCO-60) 1.8 g, vitamin E acetate 0.5
g, 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved in water according to Preparation Method 2 above. 0.3 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalcodium chloride solution, 0.05 g of l-menthol, 0.05 g of d-borneol, 5 g of propylene glycol, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, 0.5 g of pyridoxine hydrochloride,
After mixing 10 g of potassium aspartate and 0.03 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, adjusting the pH to 5.0 with dilute hydrochloric acid, adjusting the total amount to 1000 ml with purified water, aseptically filtering and filling an eyedropper to give an eye drop. . Although the appearance of this preparation was clear, the content of vitamin A palmitate was 90%. Example 5 Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (Nicol HCO-60) 1.4 g, vitamin E acetate 0.5
g, 0.2 g of vitamin A palmitate (1.7 million international units) are dissolved in water according to Preparation Method 1 above. 0.3 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalcodium chloride solution, 0.05 g of l-menthol, 0.05 g of d-borneol, 5 g of propylene glycol, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, 0.5 g of pyridoxine hydrochloride,
After mixing 10 g of potassium aspartate and 0.03 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, adjusting the pH to 5.0 with dilute hydrochloric acid, adjusting the total amount to 1000 ml with purified water, aseptically filtering and filling an eyedropper to give an eye drop. . The appearance of this preparation was clear, and the content of vitamin A palmitate was extremely high at 100%. Example 6 Polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil (Nicol HCO-40) 1.4 g, vitamin E succinate 0.1.
5 g and vitamin A palmitate 0.2 g (1.7 million international units) are dissolved in water according to Preparation Method 1 above. 0.3 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalcodium chloride solution, 0.05 g of l-menthol, 0.05 g of d-borneol, 5 g of propylene glycol, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, 0.5 g of pyridoxine hydrochloride,
After mixing 10 g of potassium aspartate and 0.03 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, adjusting the pH to 5.0 with dilute hydrochloric acid, adjusting the total amount to 1000 ml with purified water, aseptically filtering and filling an eyedropper to give an eye drop. . The appearance of this preparation was clear, and the content of vitamin A palmitate was extremely high at 100%. Example 7 1.4 g of polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil (Nicol HCO-50), 30.5 g of vitamin D, and 0.15 g (1.7 million international units) of vitamin A palmitate were added to water according to the above-mentioned preparation method 1. Dissolve. 0.3 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution,
l-menthol 0.05g, d-borneol 0.05
g, 5 g of propylene glycol, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, 0.5 g of pyridoxine hydrochloride, 10 g of potassium aspartate, and 0.03 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, and the pH was adjusted to 5.0 with dilute hydrochloric acid. To make the total volume 1000 ml, sterile-filtered and filled into an ophthalmic container to obtain an eye drop. The appearance of this formulation is clear, and the content of vitamin A palmitate is 99%
It was extremely high. Example 8 1.4 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (Nikkor HCO-60), 10.5 g of vitamin K, and 0.15 g (1.7 million international units) of vitamin A palmitate were added to water according to the above preparation method 1. Dissolve. 0.3 g of naphazoline hydrochloride, 1 g of 10% benzalkonium chloride solution,
l-menthol 0.05g, d-borneol 0.05
g, 5 g of propylene glycol, 0.05 g of neostigmine methyl sulfate, 0.5 g of pyridoxine hydrochloride, 10 g of potassium aspartate, and 0.03 g of disodium ethylenediaminetetraacetate, and the pH was adjusted to 5.0 with dilute hydrochloric acid. To make the total volume 1000 ml, sterile-filtered and filled into an ophthalmic container to obtain an eye drop. The appearance of this formulation is clear, and the content of vitamin A palmitate is 99%
It was extremely high.

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/07 A61K 9/08 A61K 47/44 A61P 27/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continued on the front page (58) Fields surveyed (Int.Cl. ⁷ , DB name) A61K 31/07 A61K 9/08 A61K 47/44 A61P 27/04 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 ビタミンＡ類１重量部に対し非イオン界
面活性剤を６．５〜１０重量部配合してなる水性製剤に
おいて、ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及びビタミン
Ａ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を、非イオン界面
活性剤と混合し、水に可溶化配合することを特徴とする
ビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法。(57) [Claim 1] Vitamin A or vitamin A in an aqueous preparation comprising 6.5 to 10 parts by weight of a nonionic surfactant per 1 part by weight of vitamin A A method for preparing an aqueous ophthalmic solution solubilized with vitamin A, comprising mixing a mixture of fat-soluble vitamins other than vitamin A with a nonionic surfactant and solubilizing the mixture with water.