JP3419395B2 - アミド化合物およびその医薬としての用途 - Google Patents

アミド化合物およびその医薬としての用途

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JP3419395B2 JP2000598479A JP2000598479A JP3419395B2 JP 3419395 B2 JP3419395 B2 JP 3419395B2 JP 2000598479 A JP2000598479 A JP 2000598479A JP 2000598479 A JP2000598479 A JP 2000598479A JP 3419395 B2 JP3419395 B2 JP 3419395B2
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直樹 杉山
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は、医薬、特に自己免疫疾患の予防または治療剤
として有用なアミド化合物およびその医薬としての用途
に関する。
【０００２】背景技術 自己免疫疾患は、本来、自己には反応しないはずのリン
パ球が、自己反応性を獲得したため、あるいは胸腺内な
どで自己反応性リンパ球が完全に除去されなかったため
に誘発されると考えられている。なかでも、慢性関節リ
ウマチ（ＲＡ）は、自己の関節に多く存在するＩＩ型コ
ラーゲンに対して、リンパ球、特にＴ細胞およびＢ細胞
が免疫反応を示すことによって誘発されると考えられて
おり、関節部位へのＴ細胞、Ｂ細胞の浸潤、これらの細
胞の関節部位での活性化および増殖に加えて、症状が進
行すると関節内の滑膜細胞が異常増殖し、関節破壊に至
る重篤な疾患である。また、ＲＡ患者の関節組織内には
多数の活性化リンパ球が浸潤していることから、活性化
リンパ球がＲＡの病態の成立あるいは進行に重要な役割
を担っていると考えられている。
【０００３】通常、抗原によってリンパ球が活性化され
た場合には、リンパ球の中の１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ
１細胞）がインターロイキン２（ＩＬ−２）、インター
フェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などのサイトカインを産生
し、産生されたＩＬ−２およびＩＦＮ−γによって、リ
ンパ球、特にＴ細胞が増殖および分化することが知られ
ている。しかし、ＲＡ患者の関節組織内では活性化リン
パ球が多数存在するにもかかわらず、ＩＬ−２のレベル
は非常に低いことから、ＩＬ−２以外のリンパ球増殖因
子の存在が予想されていた〔ジャーナル・オブ・エクス
ペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６８
巻、１５７３頁、１９８８年〕。
【０００４】近年、リンパ球（ＴおよびＢ細胞）の増殖
および分化を促進する新しいサイトカインとして、イン
ターロイキン１５（ＩＬ−１５）がクローニングされた
〔サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６４巻、９６５
頁、１９９４年〕。ＩＬ−１５受容体は、ＩＬ−１５に
特異的なα鎖と、ＩＬ−１５およびＩＬ−２に共通のβ
鎖、ならびにＩＬ−１５、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９およびＩＬ−１３の受容体に共通のγ鎖か
ら構成されていることが明らかにされた〔エンボ・ジャ
ーナル（ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、２８２
２頁、１９９４年、エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ）、１４巻、３６５４頁、１９９５年〕。
なお、β鎖、γ鎖の下流には、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３に代
表されるチロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎ ｋｉｎａ
ｓｅ）を介するシグナルトランスダクション経路が存在
することも解明されている〔サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、２６６巻、１７８２頁、１９９４年〕。したがっ
て、ＩＬ−１５とＩＬ−１５受容体の結合によって誘導
される薬理活性としては、ＩＬ−２とＩＬ−２受容体の
結合によるものと、ほぼ同質のリンパ球の増殖促進作用
であると予想される。また、ＩＬ−２およびＩＬ−９の
産生細胞はＴ細胞、特に抗原で活性化されたヘルパーＴ
細胞であるのに対して、ＩＬ−７の産生細胞はストロー
マ細胞が主であり、一方、ＩＬ−１５の産生細胞は、マ
クロファージ、樹状細胞、滑膜細胞などであることが報
告されている〔サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６４
巻、９６５頁、１９９４年〕。最近、ＲＡ患者の滑液中
に著しく高い濃度のＩＬ−１５が存在することが報告さ
れ、ＲＡにおける関節部位での活性化リンパ球の増殖に
は、ＩＬ−１５が増殖因子として重要な役割をしている
ことが示唆されている。また、ＩＬ−１５は活性化リン
パ球の増殖促進活性以外に、Ｔ細胞の炎症部位への遊走
の促進作用、メモリーＴ細胞の活性化、腫瘍壊死因子
（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ；ＴＮ
Ｆ）−αなどの炎症性サイトカインの産生促進作用など
の多くの活性を併せ持つことが報告され〔ネイチャー・
メディスン（Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３
巻、１８９頁、１９９７年〕、クローン病、全身性エリ
テマトーデスにおけるループス腎炎などの種々の自己免
疫疾患においても、発症および進行の過程で重要な役割
を果たしていることが明らかにされつつある。以上のこ
とから、ＲＡに代表される自己免疫疾患の症状の改善に
は、特にＩＬ−１５依存性の活性化リンパ球の増殖を抑
制することが有効であると考えられる。
【０００５】従来、自己免疫疾患、特にＲＡの治療剤と
しては、金剤、ペニシラミン、ブシラミン、アザチオプ
リン、シクロフォスファミド、メトトレキセートなどの
薬剤が汎用されてきた。これらは、関節内の滑膜細胞の
増殖を抑制する効果を有するが、いずれも核酸の代謝拮
抗阻害作用を有することから、長期間の服用によって造
血障害、消化器障害などの副作用が高頻度に発現し、易
感染性などの問題も有しており、治療上満足すべきもの
ではなかった。また、これらの疾患には、副腎皮質ステ
ロイドが有効性を示すが、本剤の使用に伴って、ムーン
フェイス、副腎機能低下さらには大腿骨骨頭壊死など重
篤な副作用が発現する。また、米国において抗リウマチ
薬として承認されたレフルノマイドは、優れた治療効果
を示すものの、長い血中消失半減期を有し、消化器障
害、肝臓障害、皮疹などの副作用を有することが報告さ
れており〔ランセット（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ）、第３
５３巻、２５９−２６６頁（１９９９年）〕、臨床上、
さらに優れた治療剤が望まれている。したがって、従来
の薬剤と比べて優れた治療効果を示し、かつ副作用の少
ないＲＡなどの自己免疫疾患治療剤のニーズは極めて高
いと考えられる。
【０００６】前述の通り、関節組織における活性化リン
パ球の増殖がＲＡの関節炎の進行に大きく関与してお
り、また、この活性化リンパ球の増殖にはＩＬ−１５が
関与していることが示唆されていることから、ＩＬ−１
５受容体（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３およびＩＬ−１５に共通のγ鎖）からのチロ
シンキナーゼを介するシグナルトランスダクションを抑
制する化合物が、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患
の予防または治療に優れた効果を示すと考えられる。さ
らに、上述のような作用に加えて、ＩＬ−１５そのもの
の産生あるいはＩＬ−１５によって誘導されるＴＮＦ−
αなどの炎症性サイトカインの産生を抑制する化合物
は、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の予防または
治療により優れた効果を示すと考えられる。しかしなが
ら、ＩＬ−１５に注目した活性化リンパ球増殖抑制作用
を有する化合物の自己免疫疾患治療剤あるいはＲＡ治療
剤としての研究については、今のところ報告されていな
い。
【０００７】バイオオーガニック・アンド・メディシナ
ル・ケミストリ・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａ
ｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）、第８巻、２７８７〜２７９２頁（１９９
８年）には、免疫抑制剤として有用なピラゾールカルボ
キサミド化合物が開示されている。また、構造の類似す
るフェニルピラゾールカルボキサミドとして、特開昭５
２−８７１６７号公報には殺菌製剤としての化合物が、
国際公開ＷＯ９７／１１６９０号公報には病原遺伝子の
ｇｌｏｂａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒの阻害剤の治療有効
量を哺乳動物に投与することからなる細菌感染を治療す
る化合物が開示されている。また、ベスチェスティバ
（Ｖｅｓｈｃｈｅｓｔｖａ）、２３巻、８２〜８７頁
（１９９１年）には植物の成長を抑制する農薬としての
化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合
物のＩＬ−１５に注目した活性化リンパ球増殖抑制作用
については何ら開示されていない。
【０００８】本発明者等は上記の状況を鑑み鋭意検討を
行った結果、下記の一般式により表されるアミド化合物
またはその医薬上許容しうる塩が、抗原あるいはマイト
ージェンの存在下あるいは非存在下において、ＩＬ−
２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ
−１５などのサイトカインを添加した場合のリンパ球
（Ｔ細胞、Ｂ細胞）、マクロファージなどの種々の免疫
担当細胞の増殖、分化などを誘導するようなサイトカイ
ン応答性を抑制することを見出した。なかでも、活性化
されたリンパ球のＩＬ−１５依存性の増殖を抑制し、Ｉ
Ｌ−１５によって誘導される炎症性サイトカイン、すな
わちＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、Ｉ
Ｌ−１８、ＴＮＦ−αなどの産生を抑制することを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００９】発明の開示 すなわち、本発明は以下の通りである。 ［１］ 一般式
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｒ1は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
2、Ｒ3は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ4（基中、Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリ
ールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコ
キシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有し
ていてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキル
チオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニル
アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキ
ルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有して
いてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原
子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ2）
（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ2、Ｚ3が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表されるアミド化合物
またはその医薬上許容しうる塩。 ［２］ 一般式
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒ1は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
2、Ｒ3は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ4（基中、Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シカルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア
リールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアル
コキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有
していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアル
キルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有し
ていてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素
原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ2）
（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ2、Ｚ3が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表される前記［１］に
記載のアミド化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ［３］ 一般式
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ1は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
2、Ｒ3は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ4（基中、Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シカルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、ア
リールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアル
コキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有
していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアル
キルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有し
ていてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素
原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ2）
（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ2、Ｚ3が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表される前記［２］に
記載のアミド化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ［４］ 一般式
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ1は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
2、Ｒ3は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ4（基中、Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘ1はハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニルまたはアルキニルを示す。Ｙ1はア
ルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、シクロア
ルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、置換基を有して
いてもよいアミノアルコキシ、置換基を有していてもよ
いアミノアルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは
置換基を有していてもよい酸素原子または窒素原子から
選ばれる複素原子を含有した飽和複素環を示す）または
基Ｎ（Ｚ2）（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は同一または異な
って、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルま
たはアミノアルキルを示すか、あるいはＺ2、Ｚ3が隣接
する窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状ア
ミンを形成する基を示す。）を示す。）により表される
前記［３］に記載のアミド化合物またはその医薬上許容
しうる塩。 ［５］ 一般式
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ｒ1aは置換アリール、アリールア
ルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール
を示す。Ｒ2a、Ｒ3aは同一または異なって、それぞれ水
素またはアルキルを示す。Ｑ1は窒素原子または基Ｃ−
Ｒ4a（基中、Ｒ4aは水素またはアルキルを示す。）を示
す。Ｗ1は水素、アルキル、ヒドロキシカルボニルアル
キルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｙ2
はアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノアルコ
キシ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチオま
たは基Ｎ（Ｚ2a）（Ｚ3a）（基中、Ｚ2a、Ｚ3aは隣接す
る窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミン
を形成する基を示す。）を示す。）により表される前記
［４］に記載のアミド化合物またはその医薬上許容しう
る塩。
【００２０】［６］ （１）Ｎ−（３−シアノ−４−ネ
オペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （３）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメ
チルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，３−ジメ
チルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （６）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン、 （７）４−［Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］アミノ］
酪酸、 （８）Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、 （９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （１０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （１１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （１２）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （１３）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （１４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （１５）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、 （１６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、 （１７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、 （１８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ホモピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、 （１９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキ
シプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （２０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミ
ド、
【００２１】（２１）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド、 （２２）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−ヨードフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （２３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シア
ノ−４−ピペリジノフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、 （２４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２６）Ｎ−（４−｛４−［ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−シアノフェ
ニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、 （２７）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （２８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフル
オロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （２９）１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−
Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−
１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、 （３０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、 （３１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （３２）Ｎ−｛４−［４−ビス（２−メトキシエチル）
アミノピペリジン−１−イル］−３−シアノフェニル｝
−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド （３３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］ピロール−３−カルボキサミド、 （３４）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−クロロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３５）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （３６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチル−１−（４−
トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボ
キサミド、 （３８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェ
ニル）−ピロール−３−カルボキサミド、 （４０）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝ピロール−３−カルボキサミド、
【００２２】（４１）１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （４２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン
−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （４３）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３
−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、 （４４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−
１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、 （４５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シア
ノ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （４６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，
５］デカ−８−イル）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、 （４７）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
ピロール−３−カルボキサミド、 （５０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−メチルフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−ヨードフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフ
ェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （５３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （５４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３
−ニトロフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド、 （５５）５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （５６）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （５７）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−エチ
ニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （５８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２
−フェニルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （５９）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−メトキシメトキシピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （６０）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−
１−イル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、
【００２３】（６１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］フェ
ニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （６２）Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４−ニ
トロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （６３）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド、 （６５）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチル−１−（４−
メチルフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （６７）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−クロ
ロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−ジクロロ
フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エチ
ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−｛３−（１−プロピン）−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝ピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （７５）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４−カルボ
キサミド、 （７６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エテ
ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７７）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−エテ
ニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （７８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−ヨー
ド−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７９）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８０）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
【００２４】（８１）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８２）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェニル］
ピロール−３−カルボキサミド、 （８５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニル］−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニル］ピ
ロール−３−カルボキサミド、 （８７）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、 （８８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （９０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （９１）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキ
シ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （９２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキ
シ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、 （９３）Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−
３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチル−
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール
−４−カルボキサミド、 （９４）Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−
３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−２，５−ジメ
チル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド、 （９５）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド、 （９６）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、 （９７）Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル］−２，５−ジメチル−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、 （９８）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド、 （９９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、
【００２５】（１００）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）ピロール−３−カルボ
キサミド、 （１０１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピ
ペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−カ
ルボキサミド、 （１０２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
アノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポ
キシ）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カ
ルボキサミド、および （１０３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
アノ−４−（４−モルホリノピペラジン−１−イル）フ
ェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カルボキサ
ミド から選ばれる前記［１］に記載のアミド化合物またはそ
の医薬上許容しうる塩。
【００２６】［７］ 前記［１］〜［６］に記載のアミ
ド化合物またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容し
うる担体からなる医薬組成物。 ［８］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物また
はその医薬上許容しうる塩からなる医薬。 ［９］ 一般式
【化１４】
【００２８】（式中、Ｒ5は水素、置換基を有していて
もよいアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、置換基を有していてもよいアリール、アリールアル
キル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。
Ｒ6、Ｒ7は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ8（基中、Ｒ8は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリ
ールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコ
キシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有し
ていてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキル
チオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニル
アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキ
ルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有して
いてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原
子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ2）
（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は同一または異なって、それ
ぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノ
アルキルを示すか、あるいはＺ2、Ｚ3が隣接する窒素原
子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形成す
る基を示す。）を示す。）により表されるアミド化合物
またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする活性化
リンパ球増殖抑制剤。 ［１０］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする活性化リ
ンパ球増殖抑制剤。
【００２９】［１１］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性であ
る前記［９］または［１０］に記載の活性化リンパ球増
殖抑制剤。 ［１２］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする、ＩＬ−
１５およびＩＬ−２に共通の受容体サブユニットである
共通β鎖および／またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５に共通の受
容体サブユニットである共通γ鎖の下流でのシグナルト
ランスダクションに関与するチロシンキナーゼのリン酸
化抑制剤。 ［１３］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするサイトカ
イン産生抑制剤。 ［１４］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするＩＬ−
２、ＩＬ−４、ＩＬ−１３またはＩＦＮ−γ産生抑制
剤。 ［１５］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８ま
たはＴＮＦ−α産生抑制剤。 ［１６］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である活性化リンパ
球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物からなる薬
剤。 ［１７］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である活性化リンパ
球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物を有効成分と
するリンパ球の増殖に起因する疾患の予防または治療
剤。 ［１８］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするリンパ球
の増殖に起因する疾患の予防または治療剤。 ［１９］ ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、
ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存性である活性化リンパ
球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物を有効成分と
する自己免疫疾患の予防または治療剤。 ［２０］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする自己免疫
疾患の予防または治療剤。 ［２１］ 前記［１］〜［６］に記載のアミド化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とする慢性関節
リウマチの予防または治療剤。
【００３０】［２２］ 一般式
【００３１】
【化１５】
【００３２】（式中、Ｒ1は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
2、Ｒ3は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ4（基中、Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキ
シ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキ
シアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換
基を有していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、
アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカ
ルボニルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基
を有していてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれ
る複素原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ
（Ｚ2）（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまた
はアミノアルキルを示すか、あるいはＺ2、Ｚ3が隣接す
る窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミン
を形成する基を示す。）を示す。）により表されるアミ
ド化合物またはその医薬上許容しうる塩、および抗リウ
マチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド
性抗炎症薬から選択される１ないし２以上の薬剤とから
なる併用組成物。 ［２３］ 抗リウマチ剤が金剤、ペニシラミン、ブシラ
ミン、ロベンザリット、アクタリットおよびサラゾスル
ファピリジンから選択される前記［２２］に記載の併用
組成物。 ［２４］ 免疫抑制剤がアザチオプリン、シクロフォス
ファミド、メトトレキセート、ブレキナールナトリウ
ム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノー
ル酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、
ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイド、
ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体および
ＦＴＹ７２０から選択される前記［２２］に記載の併用
組成物。 ［２５］ ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレ
ドニゾロン、デキサメサゾンおよびヒドロコルチゾンか
ら選択される前記［２２］に記載の併用組成物。 ［２６］ 非ステロイド性抗炎症薬がアスピリン、イン
ドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジクロフェ
ナックナトリウム、アルクロフェナック、アンフェナッ
クナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキ
ソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラノプロフ
ェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム
酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、サトフェニル
ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカムおよびアンピロ
キシカムから選択される前記［２２］に記載の併用組成
物。
【００３３】［２７］ 一般式
【００３４】
【化１６】
【００３５】（式中、Ｒ1は置換アリール、アリールア
ルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ
2、Ｒ3は同一または異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子ま
たは基Ｃ−Ｒ4（基中、Ｒ4は水素、アルキル、ハロゲン
または置換基を有していてもよいアミノを示す。）を示
す。Ｗは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニ
ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示
す。Ｘはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
カルバモイル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
を示す。Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを
示す。Ｙはアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
カルボニルアルキル、置換基を有していてもよいアミノ
アルキル、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキ
シ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキ
シアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換
基を有していてもよいアミノアルコキシ、メルカプト、
アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカ
ルボニルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミ
ノアルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基
を有していてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれ
る複素原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ
（Ｚ2）（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまた
はアミノアルキルを示すか、あるいはＺ2、Ｚ3が隣接す
る窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミン
を形成する基を示す。）を示す。）により表されるアミ
ド化合物またはその医薬上許容しうる塩を含む、抗リウ
マチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド
性抗炎症薬から選択される１ないし２以上の薬剤の作用
増強剤。 ［２８］ 抗リウマチ剤が金剤、ペニシラミン、ブシラ
ミン、ロベンザリット、アクタリットおよびサラゾスル
ファピリジンから選択される前記［２７］に記載の作用
増強剤。 ［２９］ 免疫抑制剤がアザチオプリン、シクロフォス
ファミド、メトトレキセート、ブレキナールナトリウ
ム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノー
ル酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、
ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイド、
ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体および
ＦＴＹ７２０から選択される前記［２７］に記載の作用
増強剤。 ［３０］ ステロイド剤がプレドニゾロン、メチルプレ
ドニゾロン、デキサメサゾンおよびヒドロコルチゾンか
ら選択される前記［２７］に記載の作用増強剤。 ［３１］ 非ステロイド性抗炎症薬がアスピリン、イン
ドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジクロフェ
ナックナトリウム、アルクロフェナック、アンフェナッ
クナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキ
ソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラノプロフ
ェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム
酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、サトフェニル
ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカムおよびアンピロ
キシカムから選択される前記［２７］に記載の作用増強
剤。
【００３６】本発明は、ＩＬ−１５に着目した活性化リ
ンパ球増殖抑制作用を有する合成低分子化合物を提供す
ることを目的とする。ここで、ＩＬ−１５に着目した活
性化リンパ球増殖抑制作用とは、ＩＬ−１５依存性の活
性化リンパ球増殖抑制作用を意味し、ＩＬ−１５と関連
の深いサイトカインであるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９またはＩＬ−１３に依存性の活性化リンパ
球増殖抑制作用も包含するものである。さらに、本発明
においては、ＩＬ−１５受容体（ＩＬ−１５およびＩＬ
−２に共通のβ鎖、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、Ｉ
Ｌ−９、ＩＬ−１３およびＩＬ−１５に共通のγ鎖）か
らのシグナルトランスダクションを抑制すること、ま
た、該シグナルトランスダクションの過程でチロシンキ
ナーゼを介する経路を抑制すること、さらには、ＩＬ−
１５およびＩＬ−１５によって誘導される炎症性サイト
カイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１
５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−αなど）の産生を抑制する化
合物を提供することも目的とする。また、合成低分子化
合物とは、低分子量の有機化合物を有機合成化学の分野
における公知の方法を用いることによって製造可能な化
合物である。本発明において、好ましい化合物は化合物
（Ｉ）および化合物（Ｉ−ｅ）であり、より好ましくは
化合物（Ｉ−ａ）〜化合物（Ｉ−ｄ）である。なお、特
に好ましい化合物は以下の通りである。
【００３７】（１）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチ
ルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （３）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメ
チルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，３−ジメ
チルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （６）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン、 （７）４−［Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］アミノ］
酪酸、 （８）Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、 （９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （１０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （１１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （１２）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （１３）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （１４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （１５）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、 （１６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、 （１７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、 （１８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ホモピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、 （１９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキ
シプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （２０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミ
ド、
【００３８】（２１）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ
−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド、 （２２）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−ヨードフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （２３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シア
ノ−４−ピペリジノフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド、 （２４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２６）Ｎ−（４−｛４−［ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−シアノフェ
ニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、 （２７）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （２８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフル
オロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （２９）１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−
Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−
１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、 （３０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド、 （３１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （３２）Ｎ−｛４−［４−ビス（２−メトキシエチル）
アミノピペリジン−１−イル］−３−シアノフェニル｝
−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド （３３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］ピロール−３−カルボキサミド、 （３４）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−クロロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３５）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （３６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチル−１−（４−
トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボ
キサミド、 （３８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェ
ニル）−ピロール−３−カルボキサミド、 （４０）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝ピロール−３−カルボキサミド、
【００３９】（４１）１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド、 （４２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン
−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド、 （４３）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３
−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド、 （４４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−
１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、 （４５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シア
ノ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （４６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，
５］デカ−８−イル）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド、 （４７）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
ピロール−３−カルボキサミド、 （５０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−メチルフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−ヨードフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフ
ェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （５３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （５４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３
−ニトロフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド （５５）５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （５６）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （５７）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−エチ
ニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （５８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２
−フェニルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （５９）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−メトキシメトキシピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （６０）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−
１−イル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、
【００４０】（６１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］フェ
ニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド、 （６２）Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４−ニ
トロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （６３）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド、 （６５）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチル−１−（４−
メチルフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （６７）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−クロ
ロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−ジクロロ
フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エチ
ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−｛３−（１−プロピン）−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝ピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （７５）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
−［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４−カルボ
キサミド、 （７６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エテ
ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７７）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−エテ
ニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド、 （７８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−ヨー
ド−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７９）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８０）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、
【００４１】（８１）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４
−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８２）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェニル］
ピロール−３−カルボキサミド、 （８５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニル］−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニル］ピ
ロール−３−カルボキサミド、 （８７）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド、 （８８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド、 （９０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （９１）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキ
シ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （９２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
ノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキ
シ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、 （９３）Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−
３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチル−
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール
−４−カルボキサミド、 （９４）Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−
３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−２，５−ジメ
チル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド、 （９５）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド、 （９６）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、 （９７）Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル］フェニル］−２，５−ジメチル−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
カルボキサミド、 （９８）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド、 （９９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド、 （１００）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピ
ペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、
【００４２】（１０１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピ
ロール−３−カルボキサミド、 （１０２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
アノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポ
キシ）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カ
ルボキサミド、および （１０３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
アノ−４−（４−モルホリノピペラジン−１−イル）フ
ェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カルボキサ
ミド。
【００４３】本明細書における各記号で表される置換基
について以下に説明する。Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ5における置換
アリールにおけるアリールとは、フェニル、ナフチルな
どを示し、置換基としてハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、炭素数１から４個のアルキル（メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、炭素
数１から４個のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、シアノ、ニ
トロ、カルボキシ、炭素数１〜４個のアルキレンジオキ
シ（メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン
ジオキシ、１，１−ジメチルメチレンジオキシなど）お
よび炭素数１から４個のハロアルキル（フルオロメチ
ル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチルなど）から選ばれる基を１〜３個有
し、好ましい置換基としてはハロゲン、アルキル、アル
コキシ、ハロアルキル、アルキレンジオキシおよびニト
ロである。置換アリールの具体例としては、４−クロロ
フェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、３−クロロ−４−クロロフェニル、４−ブロモフ
ェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル、４
−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３，４−
ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、４
−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、
４−ニトロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニ
ル、３，４−エチレンジオキシフェニルなどがあげられ
る。
【００４４】Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ5におけるアリールアルキル
とは、アリール（フェニル、ナフチルなど）が炭素数１
から４個のアルキルに置換したものであって、例えばフ
ェニルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどが
あげられる。
【００４５】Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ5における置換基を有してい
てもよいヘテロアリールにおけるヘテロアリールとは、
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子が１ないし２個置換した５または６員環のヘテロア
リールであって、置換基として炭素数１から４個のアル
キル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）などが置換
していてもよく、例えばピリミジル、４，６−ジメチル
ピリミジル、ピリダジニル、６−クロロピリダジニル、
チエニル、５−メチルチエニル、５−クロロチエニル、
ピリジルなどがあげられる。
【００４６】Ｒ1、Ｒ5におけるヘテロアリールアルキル
とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
ヘテロ原子が１ないし２個置換した５または６員環のヘ
テロアリール（前記と同義）が炭素数１から４個のアル
キルに置換したものであって、例えば２−チエニルメチ
ル、２−（２−チエニル）エチル、３−（２−チエニ
ル）プロピル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチ
ル、４−ピリジルメチルなどがあげられる。
【００４７】Ｒ1、Ｒ5におけるシクロアルキルとは、炭
素数３から６個のシクロアルキルであって、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなどがあげられる。
【００４８】Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ6、Ｒ7に
おけるアルキルとは、炭素数１から４個の直鎖または分
枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などがあげられ、好ましくはメチルである。
【００４９】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7におけるハロゲンと
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００５０】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7におけるアルコキシと
は、炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
シであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどがあげられ
る。
【００５１】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7における置換基を有し
ていてもよいアミノとは、置換基として炭素数１から４
個のアルキル（前記と同義）、炭素数１から４個のアシ
ル（ホルミル、アセチル、プロピオニルなど）およびベ
ンゾイルから選ばれる置換基によりモノまたはジ置換さ
れていてもよく、具体的にはアミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルミ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノがあげられる。
【００５２】Ｒ4、Ｒ8におけるアルキル、ハロゲンおよ
び置換基を有していてもよいアミノは、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ6、Ｒ7におけるアルキル、ハロゲンおよび置換基を有
していてもよいアミノと同義である。
【００５３】Ｒ5における置換基を有していてもよいア
ルキルにおけるアルキルとは，炭素数１から６個の直鎖
または分岐鎖状のアルキルを示し，例えば，メチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
第３級ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ
ル，ヘキシルなどがあげられる。さらに置換基としてハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ部
が炭素数１〜４個のアルコキシカルボニル（炭素数１〜
４個のアルコキシ部は前記と同義）、あるいはカルボキ
シル基があげられ、具体的にはフルオロメチル、クロロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２
−トリクロロエチル、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）エ
チル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルなどが
あげられる。
【００５４】Ｒ5におけるヒドロキシアルキルとは、炭
素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記
と同義）に水酸基が置換したものであって、例えば、ヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチルなどがあげられ、好
ましくは２−ヒドロキシエチルである。
【００５５】Ｒ5におけるアミノアルキルとは、炭素数
１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同
義）にアミノ基が置換したものであって、当該アミノ基
は炭素数１から４個のアルキル（前記と同義）、炭素数
１から４個のアシル（前記と同義）およびベンゾイルか
ら選ばれる置換基により置換されていてもよい。具体的
には、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプ
ロピル、４−アミノブチル、ジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ジブチ
ルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ホルミル
アミノメチル、２−ホルミルアミノエチル、アセチルア
ミノメチル、２−アセチルアミノエチル、ベンゾイルア
ミノメチル、２−ベンゾイルアミノエチルなどがあげら
れる。
【００５６】Ｗ、Ｗ1におけるアルキルとは、炭素数１
から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを
示し、好ましくはメチル、エチルである。
【００５７】Ｗにおけるヒドロキシアルキルとは、炭素
数１から４個のアルキル（前記と同義）に水酸基が置換
したものであって、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロ
キシブチルなどがあげられる。
【００５８】Ｗにおけるアシルオキシアルキルとは、炭
素数１から４個のアルキル（前記と同義）に炭素数１か
ら４個のアシルオキシ（ホルミルオキシ、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなど）が置換
したものであって、具体的にはホルミルオキシメチル、
２−ホルミルオキシエチル、アセチルオキシメチル、２
−アセチルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピ
ル、４−アセチルオキシブチル、プロピオニルオキシメ
チルなどがあげられ、好ましくは２−アセチルオキシエ
チルである。
【００５９】Ｗにおけるアミノアルキルとは、炭素数１
から４個のアルキル（前記と同義）にアミノ基が置換し
たものであって、例えばアミノメチル、アミノエチル、
ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチルなどがあ
げられる。
【００６０】Ｗ、Ｗ1におけるヒドロキシカルボニルア
ルキルとは、炭素数１から４個のアルキル（前記と同
義）にヒドロキシカルボニルが置換したものであって、
例えば、ヒドロキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシ
カルボニルエチル、３−ヒドロキシカルボニルプロピ
ル、４−ヒドロキシカルボニルブチルなどがあげられ、
好ましくはヒドロキシカルボニルメチル、３−ヒドロキ
シカルボニルプロピルである。
【００６１】Ｗ、Ｗ1におけるアルコキシカルボニルア
ルキルとは、炭素数１から４個のアルキル（前記と同
義）にアルコキシ部が炭素数１〜４個のアルコキシカル
ボニル（前記と同義）が置換したものであって、例え
ば、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエ
チル、メトキシカルボニルプロピル、メトキシカルボニ
ルブチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカル
ボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブト
キシカルボニルメチルなどがあげられ、好ましくはエト
キシカルボニルメチルである。
【００６２】Ｘ、Ｘ1におけるハロゲンとは、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を示し、好ましくは塩素、臭素であ
る。
【００６３】Ｘにおけるアルキルとは、炭素数１から６
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを示し、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなどがあげられ、炭素数１〜３個の
アルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。
【００６４】Ｘにおけるアルコキシとは、炭素数１から
６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシを示し、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなどがあげられ、なかでも炭素数１〜３個のア
ルコキシが好ましい。
【００６５】Ｘにおけるアルケニルとは、炭素数２〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであって、例えば
エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどがあげら
れ、特にエテニルが好ましい。
【００６６】Ｘにおけるハロアルキルとは、炭素数１〜
４個の直鎖または分枝鎖状のハロアルキルであって、例
えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロメチル、２−クロロメ
チル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげら
れ、特にトリフルオロメチルが好ましい。
【００６７】Ｘ、Ｘ1におけるアルコキシカルボニルと
は、アルコキシ部が炭素数１から４個のアルコキシカル
ボニル（前記と同義）を示し、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニルなどがあげられる。
【００６８】Ｘ、Ｘ1におけるアルキニルとは、炭素数
１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキニルであって、
例えばエチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどが
あげられ、特にエチニルが好ましい。
【００６９】Ｘ’におけるハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素を示し、好ましくは塩素である。
【００７０】Ｙにおけるアルキルとは、炭素数１から６
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルな
どがあげられ、なかでも炭素数４〜６個のアルキルが好
ましい。
【００７１】Ｙにおけるヒドロキシアルキルとは、炭素
数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と
同義）に水酸基が置換したものであって、例えば、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシブチルなどがあげられる。
【００７２】Ｙにおけるヒドロキシカルボニルアルキル
とは、炭素数１から４個のアルキル（前記と同義）にヒ
ドロキシカルボニルが置換したものであって、例えば、
ヒドロキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシカルボニ
ルエチル、３−ヒドロキシカルボニルプロピル、４−ヒ
ドロキシカルボニルブチルなどがあげられる。
【００７３】Ｙにおける置換基を有していてもよいアミ
ノアルキルとは、炭素数１から４個のアルキル（前記と
同義）にアミノ基が置換したものであって、該アミノ基
は置換基として炭素数１から４個のアルキル（前記と同
義）、炭素数１から４個のアシル（前記と同義）および
ベンゾイルなどでモノまたはジ置換されていてもよく、
具体的にはアミノメチル、２−アミノエチル、ジメチル
アミノメチル、２−ジエチルアミノメチル、ホルミルア
ミノメチル、アセチルアミノメチル、２−ホルミルアミ
ノエチル、２−アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミ
ノメチルなどがあげられる。また、該アミノ基は環内に
酸素原子、硫黄原子、窒素原子を１ないし２個含有して
いてもよい環状アミンを形成してもよく、例えばピロリ
ジン、置換基を有していてもよいペリジン、ホモピペリ
ジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を
有していてもよいホモピペラジン、モルホリンおよびチ
オモルホリンなどがあげられる。具体的には、ピペリジ
ノメチル、２−ピペリジノエチル、モルホリノメチル、
２−モルホリノエチル、チオモルホリノメチル、ピペラ
ジノメチル、（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
メチルなどがあげられる。
【００７４】Ｙ、Ｙ1、Ｙ2におけるアルコキシとは、炭
素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであ
り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ネオヘキシ
ルオキシなどがあげられ、なかでも炭素数４〜６個のア
ルコキシが好ましい。
【００７５】Ｙ、Ｙ1におけるハロアルコキシとは、炭
素数１〜４個のアルコキシ（前記と同義）にハロゲン
（前記と同義）が置換したものであって、例えばフルオ
ロメトキシ、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシなどがあげられ、好
ましくは２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００７６】Ｙ、Ｙ1におけるアリールオキシとは、フ
ェニルオキシ、ナフチルオキシなどがあげられ、フェニ
ルオキシが好ましい。
【００７７】Ｙ、Ｙ1におけるシクロアルキルオキシと
は、炭素数３から６個のシクロアルキルオキシであっ
て、例えばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなどがあげられ、シクロヘキシルオキシが好ましい。
【００７８】Ｙ、Ｙ1におけるヒドロキシアルコキシと
は、炭素数３から６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
シにヒドロキシが置換したものであって、例えば３−ヒ
ドロキシプロポキシ、１−メチル−１−ヒドロキシエト
キシ、４−ヒドロキシブトキシ、５−ヒドロキシペンチ
ルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシがあげられ
る。
【００７９】Ｙにおけるヒドロキシカルボニルアルコキ
シとは、炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシにヒドロキシカルボニルが置換したものであっ
て、例えばヒドロキシカルボニルメトキシ、２−ヒドロ
キシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシカルボニルプ
ロポキシ、４−ヒドロキシカルボニルブトキシがあげら
れる。
【００８０】Ｙ、Ｙ1、Ｙ2における置換基を有していて
もよいアミノアルコキシとは、炭素数１から６個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシ（前記と同義）にアミノが
置換したものであり、該アミノ基には置換基として炭素
数１から４個のアルキル（前記と同義）、炭素数１から
４個のアシル（前記と同義）およびベンゾイルを有して
いてもよい。また、該アミノ基は環内に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状
アミンを形成してもよく、例えば、ピロリジン、置換基
を有してもよいピペリジン、ホモピペリジン、置換基を
有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよ
いホモピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンな
どがあげられる。具体的にはアミノメトキシ、アミノエ
トキシ、アミノプロポキシ、メチルアミノメトキシ、ジ
メチルアミノメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、
ホルミルアミノメトキシ、アセチルアミノメトキシ、プ
ロピオニルアミノメトキシ、ベンゾイルアミノメトキ
シ、モルホリノメトキシ、２−モルホリノエトキシ、３
−モルホリノプロポキシ、２，２−ジメチル−３−モル
ホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、５−モル
ホリノペンチルオキシ、６−モルホリノヘキシルオキ
シ、チオモルホリノメトキシ、２−チオモルホリノエト
キシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２，２−ジメチ
ル−３−チオモルホリノプロポキシ、４−チオモルホリ
ノブトキシ、５−チオモルホリノペンチルオキシ、６−
チオモルホリノヘキシルオキシ、ピペリジノメトキシ、
２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、
２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロポキシ、４−ピ
ペリジノブトキシ、５−ピペリジノペンチルオキシ、６
−ピペリジノヘキシルオキシ、ピペラジノメトキシ、２
−ピペラジノエトキシ、３−ピペラジノプロポキシ、
２，２−ジメチル−３−ピペラジノプロポキシ、４−ピ
ペラジノブトキシ、５−ピペラジノペンチルオキシ、６
−ピペラジノヘキシルオキシ、２−ピロリジノエトキ
シ、３−ピロリジノプロポキシなどがあげられる。なか
でも、２−ジメチルアミノエトキシ、４−モルホリノブ
トキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエ
トキシ、モルホリノメトキシ、２，２−ジメチル−３−
モルホリノプロポキシが好ましい。
【００８１】Ｙにおけるアルキルチオとは、アルキル部
が炭素数１から６個であって、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ネオペチルチオ、ヘキシルチオなどがあげられる。
【００８２】Ｙにおけるヒドロキシアルキルチオとは、
アルキル部が炭素数１から６個であって、例えばヒドロ
キシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、３−ヒド
ロキシプロピルチオ、４−ヒドロキシブチルチオ、５−
ヒドロキシペンチルチオ、６−ヒドロキシヘキシルチオ
があげられる。
【００８３】Ｙにおけるヒドロキシカルボニルアルキル
チオとは、アルキル部が炭素数１から４個であって、例
えばヒドロキシカルボニルメチルチオ、２−ヒドロキシ
カルボニルエチルチオ、３−ヒドロキシカルボニルプロ
ピルチオ、４−ヒドロキシカルボニルブチルチオがあげ
られる。
【００８４】Ｙ、Ｙ1、Ｙ2における置換基を有していて
もよいアミノアルキルチオとは、アルキル部が炭素数１
から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同
義）であり、該アミノ基に置換基として炭素数１から４
個のアルキル（前記と同義）、炭素数１から４個のアシ
ル（前記と同義）およびベンゾイルが置換していてもよ
い。また、該アミノ基は環内に酸素原子、硫黄原子、窒
素原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを
形成してもよく、例えば、ピロリジン、置換基を有して
もよいピペリジン、ホモピペリジン、置換基を有してい
てもよいピペラジン、置換基を有していてもよいホモピ
ペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンなどがあげ
られる。具体的にはアミノメチルチオ、２−アミノエチ
ルチオ、３−アミノプロピルチオ、４−アミノブチルチ
オ、ジメチルアミノメチルチオ、ジエチルアミノメチル
チオ、２−ジメチルアミノエチルチオ、３−ジメチルア
ミノプロピルチオ、４−ジメチルアミノブチルチオな
ど、ホルミルアミノメチルチオ、２−ホルミルアミノエ
チルチオ、アセチルアミノメチルチオ、２−アセチルア
ミノエチルイト、ベンゾイルアミノメチルチオ、２−ベ
ンゾイルアミノエチルチオ、モルホリノメチルチオ、２
−モルホリノエチルチオ、３−モルホリノプロピルチ
オ、４−モルホリノブチルチオ、５−モルホリノペンチ
ルチオ、６−モルホリノヘキシルチオ、チオモルホリノ
メチルチオ、２−チオモルホリノエチルチオ、３−チオ
モルホリノプロピルチオ、４−チオモルホリノブチルチ
オ、５−チオモルホリノペンチルチオ、６−チオモルホ
リノヘキシルチオ、ピペリジノメチルチオ、２−ピペリ
ジノエチルチオ、３−ピペリジノプロピルチオ、４−ピ
ペリジノブチルチオ、５−ピペリジノペンチルチオ、６
−ピペリジノヘキシルチオ、ピペラジノメチルチオ、２
−ピペラジノエチルチオ、３−ピペラジノプロピルチ
オ、４−ピペラジノブチルチオ、５−ピペラジノペンチ
ルチオ、６−ピペラジノヘキシルチオ、２−ピロリジノ
エチルチオ、３−ピロリジノプロピルチオがあげられ
る。
【００８５】Ｚ2、Ｚ3におけるアルキルとは、炭素数１
から４個のアルキル（前記と同義）であって、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチルなどがあげられ、好ましくはエ
チルである。
【００８６】Ｚ2、Ｚ3におけるヒドロキシアルキルと
は、炭素数１から４個のアルキル（前記と同義）に水酸
基が置換したものであって、例えば、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチルなどがあげられ、好ましくは２−
ヒドロキシエチルである。
【００８７】Ｚ2、Ｚ3におけるアミノアルキルとは、炭
素数１から４個のアルキル（前記と同義）にアミノ基が
置換したものであって、該アミノ基は炭素数１から４個
のアルキル（前記と同義）、炭素数１から４個のアシル
（前記と同義）およびベンゾイルにより置換されていて
もよく、具体的にはアミノメチル、アミノエチル、ジメ
チルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ホルミルア
ミノメチル、２−ホルミルアミノエチル、アセチルアミ
ノメチル、２−アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミ
ノメチルなどがあげられる。
【００８８】Ｚ2、Ｚ3、Ｚ2a、Ｚ3aにおける隣接する窒
素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
成する基とは、ピロリジン、置換基を有してもよいピペ
リジン、ホモピペリジン、置換基を有していてもよいピ
ペラジン、置換基を有していてもよいホモピペラジン、
モルホリンおよびチオモルホリンから選ばれる環状アミ
ンを意味する。
【００８９】前述の置換基を有していてもよいピペリジ
ンにおける置換基とは、ヒドロキシ；カルボキシ；アル
コキシ部が炭素数１から４個のアルコキシカルボニル
（前記と同義）；炭素数１〜４個のヒドロキシアルキル
（前記と同義）；アルコキシ部が炭素数１〜４個のアル
コキシアルコキシ（メトキシメトキシ、エトキシメトキ
シ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、２−メト
キシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−メトキシ
ブトキシなど）；アルキル部が炭素数１から４個のカル
ボキシアルキルカルボニルオキシ（カルボキシメチルカ
ルボニルオキシ、２−カルボキシエチルカルボニルオキ
シなど）；炭素数１から４個のアシルオキシ（前記と同
義）；ベンゾイルオキシ；フェニル；炭素数１から４個
のアルキレンジオキシ（メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシなど）；オキソ；炭素数１から４個のアルキル
（前記と同義）、アルコキシ部ならびにアルキル部がそ
れぞれ炭素数１〜４個のアルコキシアルキル（メトキシ
メチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチルなど）または炭素数１から４個のヒドロキ
シアルキル（前記と同義）でモノまたはジ置換していて
もよいアミノ；置換基（ヒドロキシ、炭素数１〜４個の
アルコキシ、オキソなど）を有していてもよいピペリジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、置換基（炭素数１〜
４個のアルキル、炭素数１〜４個のアシルなど）を有し
ていてもよいピペラジンなどから選ばれる環状アミン
（当該環状アミンはＮ−オキサイドであってもよい）；
モルホリノメチルなどがあげられる。具体的にはピペリ
ジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イ
ル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−メトキ
シカルボニルピペリジン−１−イル、４−エトキシカル
ボニルピペリジン−１−イル、４−（（２−カルボキシ
エチル）カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル、４
−ベンゾイルオキシピペリジン−１−イル、４−ピペリ
ジノピペリジン−１−イル、４−モルホリノピペリジン
−１−イル、４−チオモルホリノピペリジン−１−イ
ル、４−（Ｎ−オキシドモルホリノ）ピペリジン−１−
イル、４，４−エチレンジオキシピペリジン−１−イ
ル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アミノピペ
リジン−１−イル、４−ジメチルアミノピペリジン−１
−イル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）
ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル、４−
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）
ピペリジン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル、４−
（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−
（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジ
ン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４
−（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン−
１−イル、４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イ
ル、４−メトキシメトキシピペリジン−１−イル、４−
（２−メトキシエチル）オキシピペリジン−１−イル、
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル、
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジ
ン−１−イル、４−（４−モルホリノメチル）ピペリジ
ン−１−イル、４−（４−メトキシピペリジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル、４−（４−オキソピペリジ
ン−１−イル）ピペリジン−１−イルなどがあげられ
る。
【００９０】前述の置換基を有していてもよいピペラジ
ンにおける置換基とは、炭素数１から４個のアルキル
（前記と同義）；アルキル部が炭素数１〜４個のカルボ
キシアルキル（カルボキシメチル、カルボキシエチルな
ど）；炭素数１から４個のヒドロキシアルキル（前記と
同義）；アルキル部およびアルコキシ部が炭素数１〜４
個のアルコキシアルキル（前記と同義）；アルコキシ部
およびアルキル部がそれぞれ炭素数１から４個のヒドロ
キシアルコキシアルキル（ヒドロキシメトキシメチル、
ヒドロキシエトキシエチルなど）；カルボキシ；アルコ
キシ部が炭素数１から４個のアルコキシカルボニル（前
記と同義）；アルコキシ部およびアルキル部がそれぞれ
炭素数１から４個のアルコキシカルボニルアルキル（前
記と同義）；炭素数１から４個のアシル（前記と同
義）；アシル部およびアルキル部が炭素数１から４個の
アシルオキシアルキル（前記と同義）；置換基を有して
いてもよい炭素数１から４個のアミノアルキル（前記と
同義）；アルキル部が炭素数１から４個のカルボキシア
ルキルカルボニルオキシ（カルボキシメチルカルボニル
オキシ、（２−カルボキシエチル）カルボニルオキシな
ど）；ヘテロアラルキル（炭素数１から４個のアルキル
にピリジル、チエニル、フリルなどのヘテロアリールが
置換したもの）；ハロゲン（前記と同義）、炭素数１〜
４個のアルキル（前記と同義）および炭素数１〜４個の
アルコキシ（前記と同義）から選ばれる置換基で置換さ
れたフェニル；３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル；３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−チオピラン−４−イル；５−メチルイソキサゾール
−４−イルカルボニル；２−シアノ−３−ヒドロキシク
ロトノイルなどがあげられる。具体的にはピペラジン−
１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチ
ルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペラ
ジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン−１−イル、４−（第３級ブトキシカルボニル）
ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニルメチ
ル）ピペラジン−１−イル、４−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−エトキ
シカルボニルプロピル）ピペラジン−１−イル、４−
（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（２
−カルボキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３
−カルボキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−
（（２−カルボキシエチル）カルボニルオキシ）ピペラ
ジン−１−イル、４−（５−メチルイソキサゾール−４
−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトノイル）ピペラジン−１
−イル、４−（ジメチルアミノメチル）ピペラジン−１
−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン
−１−イル、３，５−ジメチル−４−エトキシカルボニ
ルメチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−４
−カルボキシメチルピペラジン−１−イル、４−（３−
（３−ピリジル）プロピル）ピペラジン−１−イル、４
−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジ
ン−１−イル、４−（２−アセチルオキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル、４−（３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル、
４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル、４−メトキシメチル
ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル、４−（３−メトキシプロピル）ピ
ペラジン−１−イルなどがあげられる。
【００９１】前述の置換基を有していてもよいホモピペ
ラジンとは、置換基として炭素数１〜４個のアルキル
（前記と同義）、炭素数１〜４個のヒドロキシアルキル
（前記と同義）が置換していてもよく、具体的にはホモ
ピペラジン、４−（ヒドロキシメチル）ホモピペラジン
−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラ
ジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル
などがあげられる。
【００９２】Ｈｅｔにおける置換基を有していてもよい
酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を含有し
た飽和複素環とは、５または６員環であり、置換基とし
ては炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、アリー
ルアルキル（前記と同義）などがあげられる。具体的に
は、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−１
−イル、１−エチルピペリジン−１−イル、１−ベンジ
ルピペリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、１−
メチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−
３−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
２，３，４，５−テトラヒドロフラン−３−イルなどが
あげられる。
【００９３】本発明化合物の医薬上許容される塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩
などの無機酸との塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機
酸との塩、あるいはカルボキシル基を含む場合は、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩、マグネシウム塩などの金属塩、トリエチルアミンな
どのアミンとの塩またはリジンなどの二塩基性アミノ酸
との塩があげられる。また、本発明化合物は水和物（１
水和物、１／２水和物、３／４水和物、１／４水和物な
ど）、溶媒和物なども包含される。さらに、本発明化合
物はＮ−オキサイド化合物も包含される。
【００９４】本発明化合物に幾何異性体が存在する場
合、本発明はシス体、トランス体さらにはそれらの混合
物をも包含するものである。さらに、本発明にその分子
内に１個またはそれ以上の不斉中心が存在する場合、そ
れらより各種の光学異性体が存在する。本発明は光学異
性体、ラセミ体さらにはジアステレオ異性体、およびそ
れらの混合物をも包含するものである。
【００９５】本発明化合物は下記の方法によって製造す
ることができる。 方法１：本発明の化合物（Ｉ）は以下の方法により製造
することができる。
【００９６】
【化１７】
【００９７】（式中、各記号は前記と同義である。）
【００９８】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合
反応は、以下の３つの方法により行うことができる。
【００９９】（１）化合物（ＩＩ）を塩化チオニルなど
のハロゲン化剤を用いて常法により酸ハライドに変換し
た後、適当な溶媒（シクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルムなど）中、塩基（トリエチルアミン、ピリ
ジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウムな
ど）の存在下、−２０℃から溶媒の還流温度で化合物
（ＩＩＩ）と３０分から１２時間縮合させることにより
化合物（Ｉ）が得られる。なお、本反応では用いる塩基
を溶媒として使用することもできる。
【０１００】（２）化合物（ＩＩ）を必要に応じて適当
な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ブタノールなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾールなど）の存在下で化合物（ＩＩＩ）と縮合させ
るか、あるいは適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなど）中、シアノリン酸ジエチルな
どのリン酸エステルおよび塩基（トリエチルアミン、ピ
リジンなど）の存在下で化合物（ＩＩＩ）と縮合させる
ことにより化合物（Ｉ）を製造することができる。反応
温度は通常０℃から１００℃であり、反応時間は通常３
０分から２４時間である。なお、縮合剤を用いる反応に
おいては、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ールなどの存在下で行うこともできる。
【０１０１】（３）化合物（ＩＩ）を低級アルコールエ
ステル（メチルエステル、エチルエステルなど）、また
は炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル
などとの混合酸無水物）に変換した後、適当な溶媒（メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタ
ノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒な
ど）中または無溶媒で、塩基（トリエチルアミン、ピリ
ジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、室
温から溶媒の還流温度で１から２４時間、化合物（ＩＩ
Ｉ）と縮合させることにより化合物（Ｉ）を得ることが
できる。
【０１０２】なお、本反応において、化合物（ＩＩＩ）
のＷが水素である場合、有機合成化学の分野において通
常用いられる保護基、例えば第３級ブトキシカルボニル
基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基などを使用して反応を行うこともで
きる。
【０１０３】方法２：化合物（Ｉ）において、Ｗがヒド
ロキシアルキル、アルキル、アシルオキシアルキル、ア
ミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルまたはア
ルコキシカルボニルアルキルである化合物（Ｉ−２）は
以下の方法により製造することができる。
【０１０４】
【化１８】
【０１０５】（式中、Ｗaはアルキル、ヒドロキシアル
キル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロ
キシカルボニルアルキルまたはアルコキシカルボニルア
ルキルを示し、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロ
ゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
【０１０６】化合物（Ｉ−１）を適当な溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、第３級ブチルアルコールなど）中、塩基
（水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンなど）
の存在下、化合物（ＩＶ）と−２０℃から１００℃で３
０分から２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−
２）を得ることができる。
【０１０７】方法３：化合物（Ｉ）において、Ｒ1がア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシクロ
アルキルである化合物（Ｉ−４）は、以下の方法により
製造することができる。
【０１０８】
【化１９】
【０１０９】（式中、Ｒ1bはアリールアルキル（Ｒ1に
おけるアリールアルキルと同義）、ヘテロアリールアル
キル（Ｒ1におけるヘテロアリールアルキルと同義）ま
たはシクロアルキル（Ｒ1におけるシクロアルキルと同
義）を示し、他の記号は前記と同義である。）
【０１１０】化合物（Ｉ−３）を適当な溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第３級ブチルアルコールなど）中、塩基（水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、トリエチルアミなど）の存在下、化
合物（Ｖ）と−２０℃から１００℃で３０分から２４時
間反応させることにより化合物（Ｉ−４）を得ることが
できる。
【０１１１】方法４：化合物（Ｉ）において、Ｙが置換
基を有していてもよいアルコキシ、アリールオキシ、シ
クロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキ
シカルボニルアルコキシ、置換基を有していてもよいア
ミノアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチ
オ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、置換基を有し
ていてもよいアミノアルキルチオまたは基Ｎ（Ｚ2）
（Ｚ3）である化合物（Ｉ−６）は、以下の方法により
製造することができる。
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】（式中、Ｙaは置換基を有していてもよい
アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、
ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキ
シ、置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、アル
キルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボ
ニルアルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノア
ルキルチオまたは基（Ｚ2）（Ｚ3）（基中、Ｚ2、Ｚ3は
同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロ
キシアルキルまたはアミノアルキルを示すか、あるいは
隣接する窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する
基を示す。）を示し、他の記号は前記と同義である。）
【０１１４】化合物（Ｉ−５）は、化合物（ＩＩ）と化
合物（ＩＩＩ−ａ）を方法１と同様に反応・処理するこ
とにより得ることができる。
【０１１５】化合物（Ｉ−５）を適当な溶媒（ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなど）中、塩基（トリエチルアミン、
ピリジンなど）の存在下で、Ｈ−Ｙaと０℃から用いる
溶媒の還流温度で３０分から２４時間縮合させることに
より化合物（Ｉ−６）を製造することができる。なお、
塩基の代わりにＨ−Ｙaを過剰量用いて反応に付すこと
もできる。
【０１１６】方法５：化合物（Ｉ）において、Ｘがアル
ケニル、アルキニルである化合物（Ｉ−８）は、以下の
方法により製造することもできる。
【０１１７】
【化２１】
【０１１８】（式中、Ｐ1はトリメチルシリルなどの三
重結合の保護基を、Ｘaはアセチレンなどのアルキニル
を、Ｍはスズなどの金属またはホウ素を、Ｘbはビニル
などのアルケニルを、ｎは３または４の整数を、Ｘcは
アセチレンなどのアルキニルまたはビニルなどのアルケ
ニルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【０１１９】化合物（Ｉ−７）をパラジウム触媒（ビス
トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドまたはテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど）の存
在下で、トリメチルシリルアセチレンなどのアルキンを
用いるソノガシラカップリング反応（Sonogashira coup
ling Reaction）、アルケニルボラン（ビニルボランな
ど）を用いるスズキカップリング反応（Suzuki couplin
g Reaction）またはアルケニルスズ（テトラビニルスズ
など）を用いるスティルカップリング反応（Stille cou
pling Reaction）に付すことにより化合物（Ｉ−８）を
製造することができる。なお、ソノガシラカップリング
反応では、化合物（Ｉ−７）と化合物Ｐ1−Ｘaを触媒と
してテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムある
いはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド
およびヨウ化第一銅の存在下で反応させることができ、
用いられる溶媒としては、トリエチルアミン、ジエチル
アミンあるいはピペリジンなどがあげられる。反応温度
は通常室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は通常
１から２４時間である。ソノガシラカップリング反応
後、温和なアルカリ条件下、例えば、炭酸カリウムある
いは水酸化ナトリウムなどを用いてメタノールなどのア
ルコール溶媒中、室温から溶媒の還流温度で１から２４
時間反応させることにより、化合物（Ｉ−８）における
Ｘcがアルキニル基（アセチレンなど）の化合物を得る
ことができる。
【０１２０】スティルカップリング反応では、化合物
（Ｉ−７）をアルケニルスズ（テトラビニルスズなど）
と触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウムなどを用いて反応させることにより化合物（Ｉ−
８）においてＸcがアルケニル基（ビニルなど）の化合
物を得ることができる。用いられる溶媒としてベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドンなどがあげられる。必要に
応じて塩化リチウムなどの添加物あるいはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が用いら
れる。反応温度は通常室温から溶媒の還流温度であり、
反応時間は通常１から２４時間である。
【０１２１】方法６：化合物（Ｉ）において、Ｗが水素
である化合物（Ｉ−１）は以下の方法により製造するこ
ともできる。
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１２４】化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）を
適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ニトロメタ
ン、二硫化炭素など）中または必要に応じて無溶媒で、
酸触媒（塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化
チタンなど）の存在下、−２０℃から１００℃で３０分
から２４時間、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ
−Ｃｒａｆｔ）反応に付すことにより化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩＩ）を適当な
溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくは
ベンゼン）中、強酸（硫酸、トリフルオロ酢酸など）お
よびアジド化ナトリウムと−２０℃から溶媒の還流温度
で１から２４時間、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）反応
に付すことにより化合物（Ｉ−１）を得ることができ
る。
【０１２５】方法７：化合物（Ｉ−１）は以下の方法に
より製造することもできる。
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】（式中、Ｌｖは水素またはベンジルスルホ
ニルなどのアリールスルホニル基を示し、他の記号は前
記と同義である。）
【０１２８】化合物（ＩＸ）を適当な溶媒（水、メタノ
ール、エタノールまたはそれらの混合溶媒など）中、塩
基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミ
ンなど）の存在下、化合物（Ｘ）と−２０℃から１００
℃で１から２４時間反応させることにより化合物（Ｘ
Ｉ）を得ることができる。化合物（ＸＩ）を適当な溶媒
（水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエン、キシレンまたはその混合溶媒な
ど）中、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間、ベ
ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎｎ）転位反応に付すことによ
り化合物（Ｉ−１）を得ることができる。
【０１２９】方法８：本発明の化合物が水酸基を有する
場合、カルボン酸化合物、酸ハライド化合物または酸無
水物化合物と有機合成化学の分野において通常用いられ
る縮合反応に付すことにより対応するエステル化合物を
製造することができる。また、本発明化合物がカルボン
酸基を有する場合、アルコール化合物またはフェノール
化合物と有機合成化学の分野において通常用いられる縮
合反応に付すことにより対応するエステル化合物を製造
することができる。さらに、本発明化合物がエステル基
を有する場合、酸（塩酸、硫酸など）または塩基（水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と常法により加水
分解することによって対応するカルボン酸化合物を製造
することができる。また、本発明化合物が、アミン基を
有する場合、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）
存在下でアルキルハライドまたはアシルハライドを用い
て常法によりＮ−アルキル化またはＮ−アシル化するこ
とができる。また、本発明化合物が水酸基を有する場
合、クロム酸−硫酸、酸化クロム（ＶＩ）−硫酸−アセ
トン（ジョーンズ（Jones）試薬）、酸化クロム（Ｖ
Ｉ）−ピリジン錯体（コリンズ（Collins）試薬）、二
クロム酸塩（二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウ
ムなど）−硫酸、クロロクロム酸ピリジニウム（PC
C）、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−親電子
活性化試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢
酸、五酸化リン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、無水トリ
フルオロ酢酸、塩化オキサリル、ハロゲン）、次亜塩素
酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜臭素酸ナトリウ
ムなどの有機合成化学の分野における公知の酸化反応に
付すことにより、カルボニル基またはアルデヒド基に変
換することができる。
【０１３０】方法９：化合物（ＩＩ）において、Ｑが窒
素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位にアル
キル基が、５位に水素またはアルキル基が、４位にカル
ボキシル基が置換した化合物（ＩＩ−１）は、以下の方
法により製造することができる。
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】（式中、Ｒaは水素または炭素数１〜４個
のアルキルを示し、Ｒb、Ｒcはそれぞれ炭素数１〜４個
のアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【０１３３】化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を
適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、ブタノール、エチレングリコールまたは
これらの混合溶媒）中、室温から溶媒の還流温度で１か
ら２４時間反応させることにより化合物（ＸＩＶ）を得
ることができる。
【０１３４】化合物（ＸＩＶ）を適当な溶媒（水、メタ
ノール、エタノールまたはその混合溶媒）中、酸（塩
酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど）を用いて室温から溶媒の還流温度で
１から１２時間反応させることにより化合物（ＩＩ−
１）を得ることができる。
【０１３５】なお、化合物（ＸＩＩ）は、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキントランスＩ
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ
Ｉ）、１８７５頁（１９８８年）に準じて製造すること
ができる。
【０１３６】方法１０：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位
にアミノ基が置換した化合物（ＩＩ−３）は、以下の方
法により製造することができる。
【０１３７】
【化２５】
【０１３８】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１３９】化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＩＩＩ）との
反応および化合物（ＸＶＩ）の加水分解反応は、方法９
と同様の反応条件により行うことができる。
【０１４０】方法１１：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位にア
ルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位にアミノ基
が置換した化合物（ＩＩ−２）は、以下の方法により製
造することができる。
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１４３】化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）
の反応および化合物（ＸＶＩＩＩ）の加水分解反応は、
方法９と同様の反応条件により行うことができる。
【０１４４】方法１２：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位
に水酸化が置換した化合物（ＩＩ−４）は、以下の方法
により製造することができる。
【０１４５】
【化２７】
【０１４６】（式中、Ｒdは炭素数１から４個のアルキ
ルを示し、他の記号は前記と同義である。）
【０１４７】化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＩＩＩ）と
の反応および化合物（ＸＸ）の加水分解反応は、方法９
と同様の反応条件により行うことができる。
【０１４８】方法１３：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、５位にアルキル基が、４位にカ
ルボキシル基が置換した化合物（ＩＩ−５）は、以下の
方法により製造することができる。
【０１４９】
【化２８】
【０１５０】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１５１】化合物（ＸＸＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）と
の反応および化合物（ＸＸＩＩ）の加水分解反応は、方
法９と同様の反応条件により行うことができる。
【０１５２】方法１４：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその３位に水
素またはアルキル基が、４位にカルボキシル基が、５位
にアミノ基が置換した化合物（ＩＩ−２’）は、以下の
方法により製造することができる。
【０１５３】
【化２９】
【０１５４】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１５５】化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＩ
Ｉ）を適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、エチレングリコールまたはそれ
らの混合溶媒）中、室温から溶媒の還流温度で１から２
４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩＶ）を得る
ことができる。化合物（ＸＸＩＶ）を適当な溶媒（水、
メタノール、エタノールまたはそれらの混合溶媒）中、
酸（塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）と常法により処理することに
より化合物（ＩＩ−２’）を得ることができる。
【０１５６】方法１５：化合物（ＩＩ）において、置換
されたアミノ基を有する化合物は、化合物（ＩＩ−２）
のカルボキシル基を適当な保護基で保護した後、塩基
（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、ハロゲ
ン化アルキルと反応させるか、あるいは有機酸（好まし
くはギ酸）中でアルキルアルデヒドと還元的Ｎ−アルキ
ル化反応に付した後、保護基を除去することにより、モ
ノまたはジ置換されたアミノ基を有する化合物を得るこ
とができる。また、化合物（ＩＩ−２）は化合物（ＸＸ
ＩＶ）を上記Ｎ−アルキル化反応に付した後、加水分解
することにより得ることもできる。
【０１５７】方法１６：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
窒素原子であるピラゾール環を有し、かつその５位に塩
素が、３位に水素またはアルキル基が、４位にカルボキ
シル基が置換した化合物（ＩＩ−６）は、以下の方法に
より製造することができる。
【０１５８】
【化３０】
【０１５９】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１６０】化合物（ＸＸＶ）を適当な溶媒（トルエ
ン、ベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合溶媒）
中、クロル化剤（塩化スルフリルなど）と室温から溶媒
の還流温度で１から２４時間反応させることにより化合
物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。化合物（ＸＸＶ
Ｉ）を酸（塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなど）を用いて常法により加
水分解反応を行うことにより化合物（ＩＩ−６）を得る
ことができる。
【０１６１】方法１７：化合物（ＩＩ）において、Ｒ1
がアリールアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアル
キルである化合物（ＩＩ−７）は、以下の方法により製
造することができる。
【０１６２】
【化３１】
【０１６３】（式中、Ｌｖ’は塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の記号は前記と
同義である。）
【０１６４】化合物（ＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＶＩ
ＩＩ）を適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メ
チレン、クロロホルムなど）中、必要に応じて金属触媒
（銅粉、塩化銅、硫酸銅、炭酸銀、硝酸銀など）の存在
下、塩基（炭酸カリウム、炭酸バリウム、水素化ナトリ
ウムなど）中で−２０から１００℃で１から２４時間反
応させることにより化合物（ＸＸＩＸ）を得ることがで
きる。化合物（ＸＸＩＸ）は酸（塩酸、硫酸など）また
はアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）
を用いて常法により加水分解反応に付すことにより化合
物（ＩＩ−７）を得ることができる。
【０１６５】方法１８：化合物（ＩＩ−１）は以下の方
法により製造することもできる。
【０１６６】
【化３２】
【０１６７】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１６８】化合物（ＸＸＸ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドあるいはＮ−メチルホルムアニリドの存在下、
オキシ塩化リンを用いて、室温から１００℃で１から２
４時間ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応に付
すことにより化合物（ＸＸＸＩ）が得られる。化合物
（ＸＸＸＩ）を適当な溶媒（水、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、第３級ブチ
ルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合溶媒）中、
酸化剤（二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸
化物（過酸化水素、メタクロロ過安息香酸など）など）
にて酸化することにより化合物（ＩＩ−１）が得られ
る。なお、化合物（ＸＸＸ）はブチレン・デ・ラ・ソシ
エテ・シミ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｆｒａｎｃｅ）１３４６頁（１９７０年）に記載の
方法に準じて得ることができる。
【０１６９】方法１９：化合物（ＩＩ−１）は、以下の
方法により製造することもできる。
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１７２】化合物（ＸＸＸ）とオキサリルクロリドを
室温から還流温度で１から２４時間反応させることによ
り、化合物（ＸＸＸＩＩ）が得られる。化合物（ＸＸＸ
ＩＩ）を水溶液中で１から２４時間反応させることによ
り化合物（ＩＩ−１）が得られる。
【０１７３】方法２０：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
Ｃ−Ｒ4であり、Ｒ4が水素であるピロール環を有し、か
つその３位にカルボキシル基が置換し、２位および４位
が無置換である化合物（ＩＩ−８）は、以下の方法によ
り製造することができる。
【０１７４】
【化３４】
【０１７５】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１７６】化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸ
ＩＶ）を適当な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合溶媒）中、室温
から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることに
より化合物（ＸＸＸＶ）が得られる。化合物（ＸＸＸ
Ｖ）を塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジンなど）の存在下、酸化剤（二酸
化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化物（過酸化
水素、メタクロロ過安息香酸など）など）にて酸化反応
に付すことにより化合物（ＩＩ−８）が得られる。
【０１７７】なお、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）はシンセテ
ィック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１３巻、９号、７４１
〜７４４頁（１９８３年）に記載の方法に準じて得るこ
ともできる。また、化合物（ＸＸＸＶ）はシンセティッ
ク・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）２４巻、１３号、１８５５
頁（１９９４年）に記載の方法に準じて得ることもでき
る。
【０１７８】方法２１：化合物（ＸＸＸＶ）は、以下の
方法により製造することもできる。
【０１７９】
【化３５】
【０１８０】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１８１】化合物（ＸＸＸＶＩ）を適当な溶媒（塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）中、トリフルオロメタンスル
ホン酸と室温から溶媒の還流温度で１から２４時間反応
させることにより化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができ
る。
【０１８２】方法２２：化合物（ＸＸＸＶＩ）は、以下
の方法により製造することができる。
【０１８３】
【化３６】
【０１８４】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１８５】化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＸ
ＩＶ）を適当な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル、ｎ−ヘキサンまたはそれらの混合溶媒）中、室温
から溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることに
より化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）が得られる。化合物（Ｘ
ＸＸＶＩＩＩ）をビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅ
ｒ）反応を利用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあ
るいはＮ−メチルホルムアニリドの存在下、オキシ塩化
リンと室温から１００℃で１から２４時間反応させるこ
とにより化合物（ＸＸＸＶＩ）が得られる。
【０１８６】方法２３：化合物（ＩＩ）において、Ｑが
Ｃ−Ｒ4であるピロール環を有し、かつその２位および
５位が共にアルキル基であり、３位がカルボキシル基で
あり、４位は無置換である化合物（ＩＩ−９）は、以下
の方法により製造することができる。
【０１８７】
【化３７】
【０１８８】（式中、Ｒh、Ｒiはそれぞれ炭素数１から
４個のアルキルを示し、他の記号は前記と同義であ
る。）
【０１８９】パール・クノール（Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒ
ｒ）のピロール合成法を利用して、化合物（ＸＸＸＶＩ
Ｉ）と化合物（ＸＸＸＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中あるいは無溶媒で、必要に応じて酸触媒（塩
酸、硫酸など）の存在下で−２０℃から１００℃で１か
ら２４時間縮合させることにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ
Ｉ）が得られる。化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）のホルミル
化および化合物（ＸＸＸＩＸ）の酸化反応は方法２０と
同様の反応条件により行うことができる。
【０１９０】方法２４：化合物（ＩＩ−９）は、以下の
方法により製造することもできる。
【０１９１】
【化３８】
【０１９２】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１９３】化合物（ＸＬ）を適当な溶媒（テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトニリル、ニトロメタン、
二硫化炭素またはそれらの混合物）中または無溶媒で、
酸触媒（塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チ
タンなど）存在下、−２０〜１００℃で３０分間から２
４時間でフリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒ
ａｆｔ）反応を行うことにより化合物（ＸＬＩ）を得る
ことができる。化合物（ＸＬＩ）をハロホルム反応を利
用して、適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、１
−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアル
コール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれら
の混合物など）中、−２０〜１００℃で３０分から２４
時間、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）およびハロゲン化剤（臭素、塩素、次亜塩素酸ナト
リウム（カリウム）、次亜臭素酸ナトリウム（カリウ
ム）など）と処理することにより化合物（ＩＩ−９）を
得ることができる。
【０１９４】方法２５：化合物（ＩＩＩ）において、Ｗ
が水素である化合物（ＩＩＩ−１）は以下の方法により
製造することができる。
【０１９５】
【化３９】
【０１９６】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０１９７】化合物（ＸＬＩＩ）を有機合成化学の分野
において通常用いられる還元法、例えば適当な溶媒
（水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコールまたはそれらの混合溶媒な
ど）中、鉄粉あるいは塩化スズを触媒として希塩酸ある
いは触媒量の塩化アンモニウムと処理する方法、触媒量
の塩化鉄とヒドラジンを用いて処理する方法、あるいは
ニッケル、パラジウム、白金などの触媒の存在下、水素
添加を行う触媒還元法、液体アンモニア中、ナトリウム
やリチウムなどのアルカリ金属を用いたバーチ（Ｂｉｒ
ｃｈ）還元法などによって化合物（ＩＩＩ−１）が得ら
れる。反応温度は通常室温から溶媒の還流温度であり、
反応時間は通常１から２４時間である。
【０１９８】方法２６：化合物（ＩＩＩ−１）は以下の
方法により製造することもできる。
【０１９９】
【化４０】
【０２００】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０２０１】化合物（ＸＬＩＩＩ）をシュミット（Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ）反応を利用して、適当な溶媒（水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、第３級
ブチルアルコール、エチレングリコール、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、好ましくはベンゼン）中、アジド化
ナトリウムおよび強酸（硫酸、トリフルオロ酢酸など）
と室温から溶媒の還流温度で１から２４時間処理する
か、または適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、ブタノール、第３級ブタノール、
好ましくは第３級ブタノール）中、トリエチルアミンお
よびジフェニルホスホニルアジドと室温から溶媒の還流
温度で１から２４時間反応させた後、酸（塩酸、硫酸な
ど）にて処理することにより、化合物（ＩＩＩ−１）が
得られる。
【０２０２】方法２７：化合物（ＸＬＩＩ）において、
Ｘ’が水素であり、Ｘが３位に置換したハロゲン、Ｙが
４位に置換したアルコキシである場合、以下の方法によ
り製造することができる。
【０２０３】
【化４１】
【０２０４】（式中、Ｒは炭素数１から６個のアルキル
を示し、他の記号は前記と同義である。）
【０２０５】４−ニトロフェノールを適当な溶媒（水、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、トルエ
ン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまた
はそれらの混合溶媒など）中、塩基（水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、ブチルリチウム、ブチルマグネシウム
クロリドなど）の存在下、ハロアルキルと−２０℃から
溶媒の還流温度で１から２４時間反応させることにより
化合物（ＸＬＩＶ）を得ることができる。化合物（ＸＬ
ＩＶ）をハロゲン（塩素、臭素など）と−２０℃から室
温で１から２４時間反応させることにより化合物（ＸＬ
ＩＩ−１）を得ることができる。また、上記反応条件に
より、４−ニトロフェノールをハロゲン化させた後、ア
ルキル化することによって化合物（ＸＬＩＩ−１）を得
ることもできる。
【０２０６】方法２８：化合物（ＸＬＩＩ）において、
Ｘ’が水素であり、Ｘが３位に置換したシアノ、Ｙが４
位に置換したハロゲンである場合、以下の方法により製
造することができる。
【０２０７】
【化４２】
【０２０８】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０２０９】化合物（ＸＬＶ）をハロゲン化剤（塩化チ
オニルなど）と処理して酸ハライドに変換した後、アン
モニア水と−２０℃から室温で３０分から２４時間反応
させることにより化合物（ＸＬＶＩ）が得られる。化合
物（ＸＬＶＩ）をピリジン−ジメチルホルムアミド混合
溶媒中、トルエンスルホン酸クロリド室温から１００℃
で１から２４時間反応させることにより化合物（ＸＬＩ
Ｉ−２）が得られる。
【０２１０】なお、化合物（ＸＬＶ）を五塩化リンおよ
びトルエンスルホンアミド存在下、室温から２００℃で
３０分から１２時間反応させた後、ピリジンなどの塩基
を加えて０から４０℃で１から２４時間処理することに
より化合物（ＸＬＩＩ−２）を製造することもできる。
【０２１１】方法２９：化合物（ＸＬＩＩ）において、
Ｙがアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシカ
ルボニルアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ
アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、
ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、置換基を有してい
てもよいアミノアルキルチオまたは基Ｎ（Ｚ2）（Ｚ3）
である場合、以下の方法により製造することができる。
【０２１２】
【化４３】
【０２１３】（式中、Ｙaはアルコキシ、ヒドロキシア
ルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を
有していてもよいアミノアルコキシ、アルキルチオ、ヒ
ドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキル
チオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチオま
たは基Ｎ（Ｚ2）（Ｚ3）を示し、他の記号は前記と同義
である。）
【０２１４】化合物（ＸＬＩＩ−３）を適当な溶媒（ク
ロロホルム、アセトニトリル、水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの
混合溶媒など）中または無溶媒で、塩基（水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水素化ナトリウム、ブチルリチウムなど）の存在下、化
合物（ＸＬＶＩＩ）と−２０℃から１００℃で１から２
４時間反応させることにより化合物（ＸＬＩＩ−４）が
得られる。
【０２１５】また、本手法によって得られた化合物（Ｘ
ＬＩＩ−４）におけるＹaがヒドロキシアルコキシある
いはヒドロキシアルキルチオである化合物は、そのヒド
ロキシ基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤、メタンス
ルホニルクロリドあるいはパラトルエンスルホニルクロ
リドなどと処理して対応するハロゲン化合物またはスル
ホニル化合物とした後、ＨＮ（Ｚ2）（Ｚ3）と上記方法
と同様に反応・処理することにより、化合物（ＸＬＩＩ
−４）におけるＹaがアミノアルコキシであるいはアミ
ノアルキルチオである化合物に変換することもできる。
【０２１６】方法３０：化合物（ＸＬＩＩ）または化合
物（ＸＬＩＩＩ）において、Ｘがシアノである化合物は
以下の方法により製造することができる。
【０２１７】
【化４４】
【０２１８】（式中、Ｇはニトロまたはカルボキシを示
し、他の記号は前記と同義である。）
【０２１９】化合物（ＸＬＶＩＩＩ）を適当な溶媒
（水、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレ
ングリコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミドまたはその混合溶媒など）中、シアノ化剤（シア
ン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化第一銅な
ど）と室温から１００℃で１から２４時間反応させるこ
とにより化合物（ＸＬＩＸ）を得ることができる。ま
た、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒
を用い青酸亜鉛などのシアノ化剤を用いることによって
も化合物（ＸＬＩＸ）を得ることができる。
【０２２０】方法３１：化合物（ＩＩＩ）において、Ｗ
がアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルである化合物（ＩＩ
Ｉ−２）は、以下の方法により製造することができる。
【０２２１】
【化４５】
【０２２２】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０２２３】化合物（ＩＩＩ−１）を酢酸ナトリウムの
存在下、無溶媒あるいは適当な溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなど）中、化合物（ＩＶ）と室温から６
０℃で１から２４時間反応させることにより化合物（Ｉ
ＩＩ−２）を得ることができる。
【０２２４】また、化合物（ＩＩＩ−１）をアミノ基の
保護基として通常用いられる第３級ブトキシカルボニル
基などで常法により保護した後、金属ナトリウム、水素
化ナトリウムあるいはナトリウムアミドなどの存在仕
上、化合物（ＩＶ）と反応させ、常法により脱保護する
ことにより化合物（ＩＩＩ−２）を得ることもできる。
【０２２５】方法３２：化合物（Ｉ−ｃ）は、前記方法
１から方法３１に準じて製造することができる。なお、
化合物（Ｉ−ｃ）の製造における原料化合物がある一般
式
【０２２６】
【化４６】
【０２２７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
よる表される化合物において、Ｑが窒素原子であるピラ
ゾール環を示し、かつそのカルボキシル基が３位または
５位である化合物は、以下の方法により製造することが
できる。
【０２２８】
【化４７】
【０２２９】（式中、Ｒfは炭素数１から４個のアルキ
ルを示し、Ｒgは水素または炭素数１〜４個のアルキル
を示し、他の記号は前記と同義である。）
【０２３０】化合物（Ｌ）と化合物（ＸＩＩＩ）との反
応および化合物（ＬＩ−１）、（ＬＩ−２）の加水分解
反応は、方法９と同様の反応条件により行うことができ
る。
【０２３１】また、ＱがＣ−Ｒ4であり、Ｒ4が水素であ
るピロール環を示し、かつそのカルボキシル基が２位で
ある化合物は、以下の方法により製造することができ
る。
【０２３２】
【化４８】
【０２３３】（式中、各記号は前記と同義である。）
【０２３４】化合物（ＬＩＩ）の酸化反応は方法２０と
同様の反応条件により行うことができる。
【０２３５】本発明の化合物は、必要に応じて適当な溶
媒（水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、または酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、
クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸などの有機酸）と処理することにより酸付加塩と
することができる。得られた化合物がカルボキシル基を
含む場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウ
ム、ナトリウムアルコラートなどと処理することにより
対応する金属塩とすることができ、また、必要に応じて
適当な溶媒中、トリエチルアミンなどのアミン、あるい
はリジンなどの二塩基性アミノ酸と処理することにより
対応する塩とすることができる。また、本発明化合物の
結晶が無水物である場合、水、含水溶媒またはその他の
溶媒と処理することにより、水和物（１水和物、１／２
水和物、３／４水和物、１／４水和物など）、溶媒和物
とすることができる。さらに、本発明化合物を過酸化水
素、メタクロロ過安息香酸などの酸化剤と常法により処
理することによりＮ−オキサイド化合物に変換すること
ができる。
【０２３６】このようにして得られる本発明化合物は再
結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野に
おける公知の方法により単離精製することができる。得
られる生成物がラセミ体である場合、たとえば光学活性
な酸または塩基との塩による分別結晶法により、もしく
は光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、
所望の光学活性体に分割することができる。これらは光
学活性な原料化合物などを用いることによっても製造す
ることができる。
【０２３７】本発明化合物またはその医薬上許容しうる
塩は、優れた活性化リンパ球増殖抑制作用、特にＩＬ−
２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３または
ＩＬ−１５依存性のリンパ球増殖抑制作用を示し、ＩＬ
−１５およびＩＬ−１５により誘導される炎症性サイト
カイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１
５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−αなど）の産生をも抑制する
こと、さらにはＩＬ−１５により誘導されるリンパ球の
増殖に関与するシグナルトランスダクション経路に存在
するＪＡＫ１、ＪＡＫ３などに代表されるチロシンキナ
ーゼのリン酸化を抑制することも判明したことから、各
種自己免疫疾患の予防または治療に使用することができ
る。さらに詳細には、本発明化合物またはその医薬上許
容しうる塩は、リンパ球の増殖に起因する疾患、特に自
己免疫疾患、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑
性狼瘡、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺腫、多発性
硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型成人発症型
糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依
存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌足底膿疱
症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など、ならびに
病原体微生物による感染症の治療および予防に使用でき
る。また、炎症性、増殖性および超増殖性皮膚疾患、な
らびに免疫媒介疾患の皮膚における発症、たとえば乾
癬、乾癬様関節炎、アトピー性疾患（アトピー性皮膚
炎）、接触性皮膚炎、さらには湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、偏平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、
じんま疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加
症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎および粥状硬化
症の治療にも使用できる。本発明化合物は、より特定的
には脱毛を予防し、毛芽を形成し、および／または毛髪
を発生させ、かつ成長させることによって、女性型もし
くは男性型脱毛症または老年性脱毛症の治療のような毛
髪の回復を行うのに使用できる。
【０２３８】本発明の化合物は呼吸器疾患、たとえばサ
ルコイドーシス、肺繊維症、特発性間質性肺炎ならびに
可逆的閉塞性気道疾患、たとえば気管支喘息、小児喘
息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および
塵埃性喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（たとえば遅
発性喘息および気道過敏）、気管支炎などを含む喘息の
ような症状の治療にも適用可能である。本発明化合物は
虚血に関連した肝障害の治療にも使用できる。さらに、
特定の眼疾患、たとえば結膜炎、結核膜炎、角膜炎、春
季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、ヘル
ペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、
眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイブス眼病、重
症眼内炎症にも有効である。
【０２３９】本発明化合物は、また、粘膜もしくは血管
の炎症〔たとえば、ロイコトリエンＢ４媒介疾患、胃潰
瘍、虚血性疾患および血栓病に起因する血管損傷、虚血
性腸疾患、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病および
潰瘍性大腸炎）、壊死性大腸炎〕、熱性熱傷に関連した
腸損傷の予防または治療にも使用できる。本発明組成物
は間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒性
症候群および糖尿病性ネフロパシーのような腎疾患；多
発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神
経根症から選択される神経病；甲状腺機能亢進症および
バセドウ氏病のような内分泌疾患；純粋赤血球無形成
症、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性
紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血
球生成欠如のような血液の病気；骨粗鬆症のような骨の
病気；サルコイドーシス、肺繊維症および特発性間質性
肺炎のような呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常
性魚鱗癬、光アレルギー性敏感症および皮膚Ｔ細胞リン
パ腫のような皮膚病；動脈硬化、大動脈炎、結節性多発
動脈炎および心筋症のような循環器疾患；強皮症、ペグ
ネル肉芽腫およびシェーグレン症候群のような膠原病；
脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；
溶血性尿毒性症候群；ならびに筋ジストロフィーの治療
または予防でも使用できる。
【０２４０】本発明化合物は腸の炎症／アレルギー、た
とえばＣｏｅｌｉａｃ病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥
満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎；ならびに食
品に関連したアレルギー性疾患であって、胃腸管には直
接関係のない症状を示すもの、たとえば偏頭痛、鼻炎お
よび湿疹の予防または治療にも適している。さらに、肝
臓再生活性および／または肝細胞の肥大および過形成を
促進する活性を有することから、本発明化合物は免疫原
性疾患（たとえば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬
変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患）、
部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（たとえば、毒素、ウィ
ルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏による壊死）、Ｂ
型ウィルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎および肝硬変の
ような肝疾患の治療および予防に使用できる。
【０２４１】本発明化合物は、また、悪性関節リウマ
チ、アミロイドーシス、劇症肝炎、シャイ・ドレーガー
症候群、膿疱性乾癬、ベーチェット病、全身性エリテマ
トーデス、内分泌性眼障害、進行性全身性硬化症、混合
性結合組織病、大動脈炎症候群、ウェゲナー肉芽腫、活
動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状
腺機能低下症、アジソン病（自己免疫性副腎炎）、自己
免疫性***、自己免疫性卵巣炎、寒冷血球凝集素症、
発作性寒冷血色素尿症、悪性貧血、成人性Ｔ細胞白血
病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質
性腎炎、慢性腎炎、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ熱、
心筋梗塞後症候群、交感性眼炎の予防または治療に使用
することができる。
【０２４２】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、場合によっては他の抗リウマチ剤（金剤、ペニ
シラミン、ブシラミン、ロベンザリット、アクタリッ
ト、サラゾスルファピリジンなど）、免疫抑制剤、ステ
ロイド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デ
キサメサゾン、ヒドロコルチゾンなど）または非ステロ
イド性抗炎症薬などと一緒に使用することができる。な
お、免疫抑制剤として特に好ましいものは、アザチオプ
リン、シクロフォスファミド，メトトレキセート、ブレ
キナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビ
ン、ミコフェノール酸２−モルホリノエチルエステル、
シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、
レフルノマイド、ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗Ｉ
Ｌ−６抗体およびＦＴＹ７２０（ＥＰ６２７４０６−Ｂ
１）から選択される。非ステロイド性抗炎症薬として
は、アスピリン、インドメタシン、インドメタシンファ
ルネシル、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェ
ナック、アンフェナックナトリウム、イブプロフェン、
ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロ
キセン、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブ
タゾン、サトフェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキ
シカム、アンピロキシカムなどがあげられる。
【０２４３】前述のように、本発明化合物またはその医
薬上許容しうる塩は新規作用機序を有し、各種自己免疫
疾患の治療に使用される既存の抗リウマチ剤、免疫抑制
剤、ステロイド剤あるいは非ステロイド性抗炎症薬など
とは異なる作用機序を有することから、既存の前記薬剤
と併用した場合において相乗作用を示すことが期待でき
る。
【０２４４】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許
容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭
剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得ら
れる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリ
キシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴用剤、点眼
剤、眼軟膏剤、坐剤、軟膏剤あるいはローション剤な
ど）の形態で経口的または非経口的に投与することがで
きる。
【０２４５】医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤
化することができる。本明細書において非経口とは、皮
下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法
あるいは点眼法などを含むものである。注射用調剤、た
とえば無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適
当な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当該
分野で知られた方法で調製することができる。その無菌
注射用調剤は、たとえば水溶液などの非毒性の、非経口
投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注
射できる溶液または懸濁液であってもよい。使用するこ
とのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるもの
としては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられ
る。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不
揮発性油を用いることができる。このためには、いかな
る不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然、合成あるいは
半合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然、合成ある
いは半合成のモノ、ジあるいはトリグリセリド類も包含
される。注射剤とする場合は、必要により適当な懸濁化
剤、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤などを併用して
もよい。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激
性の補形剤、たとえば、ココアバターやポリエチレング
リコール類といった常温では固体であるが、腸管内の温
度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものな
どと混合して製造することができる。経口投与用の固形
投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプ
セル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤
型において、活性成分化合物は少なくとも１つの添加
物、たとえばショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトー
ル、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、
アルギネート類、キチン類、キトサ類、ペクチン類、ト
ラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラー
ゲン類、カゼイン、アルブミン、合成または半合成のポ
リマー類、またはグリセリド類と混合することができ
る。そのような剤型物は、通常のように、さらなる添加
物を含むことができ、たとえば不活性希釈剤、マグネシ
ウムステアレートなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン
類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロー
ル、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘
剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフュ
ーム剤などがあげられる。錠剤およびピル剤は、さらに
エンテリックコーティングされて製造することもでき
る。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤
などがあげられ、それらは当該分野において通常用いら
れる不活性希釈剤、たとえば水などを含んでもよい。点
眼剤とする場合は、水性液剤または水溶液が用いられ、
特に無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用液剤
には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、
キレート剤、ｐＨ調整剤、芳香剤のような各種添加剤を
適宜添加してもよい。軟膏剤とする場合は、油脂性基
剤、乳剤性基剤、水溶性基剤、懸濁性基剤などが用いら
れ、溶解・吸収促進剤を適宜配合することもできる。ロ
ーション剤とする場合は、液体媒体に分散または一部溶
解させ、乳化剤、溶解・吸収促進剤、粘稠化剤および安
定化剤を適宜配合することができる。
【０２４６】また、本発明の一般式（Ｉ）により表され
る化合物またはその医薬上許容しうる塩は、抗リウマチ
剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗
炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤と併用するこ
とにより優れた治療上の効果を期待することができる。
ここで、「併用」とは、本発明化合物またはその医薬上
許容しうる塩と抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド
剤および非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる１ないし
２以上の薬剤との併用組成物、および本発明化合物また
はその医薬上許容しうる塩を含む抗リウマチ剤、免疫抑
制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗炎症薬から
選ばれる１ないし２以上の薬剤の作用増強剤としての使
用を意味し、２以上の活性成分化合物を混合し、または
混合せずに、同時に用いる場合あるいは時間差を設けて
用いる場合の両方を含み、組み合わせての使用および併
用を含むものである。上記一般式（Ｉ）により表される
化合物またはその医薬上許容しうる塩および抗リウマチ
剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性抗
炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを併用する
ことを特徴とする本発明の医薬は、本発明一般式（Ｉ）
により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩
と、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非
ステロイド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬
剤とを組み合わせて用いる限り、その使用形態は特に限
定されない。たとえば、（Ａ）一般式（Ｉ）で表される
化合物またはその医薬上許容しうる塩、および（Ｂ）抗
リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロ
イド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを
それぞれ通常投与されるような製剤として配していても
よいし、それらを予め合わせた組成物であってもよい。
本発明の併用医薬としては、例えば、一般式（Ｉ）によ
り表される化合物またはその医薬上許容しうる塩と、抗
リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロ
イド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤と
を、公知の製剤学的製造法に準じ、所望により薬学的に
許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、混合して一剤
とするか、それぞれを別途、所望により薬学的に許容さ
れ得る希釈剤、賦形剤などを用い各製剤とするか、また
はそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包し
た組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としても
よい。例えば、本発明の併用医薬は、（１）一般式
（Ｉ）により表される化合物またはその医薬上許容しう
る塩を含有する製剤と、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ス
テロイド剤および非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる
１ないし２以上の薬剤の同一または別々の製剤が梱包さ
れた組み合わせ製剤、または（２）一般式（Ｉ）により
表される化合物またはその医薬上許容しうる塩と、抗リ
ウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイ
ド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを含
有する組成物として用いることができる。
【０２４７】本発明の併用医薬の投与経路としては、上
記した本発明化合物の医薬の投与経路と同じように、経
口投与、非経口投与のいずれであってもよく、具体的に
は、対象とする疾患の部位などを考慮して決められる。
本発明化合物またはその医薬上許容しうる塩と抗リウマ
チ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロイド性
抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤とを別途製
剤化した場合、これらは別々に、同時に、または時間差
をおいて、同一対象に対して同一経路または異なった経
路で投与してもよい。本発明の併用医薬を投与するに際
し、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩、抗
リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤および非ステロ
イド性抗炎症薬から選ばれる１ないし２以上の薬剤は、
それぞれ上記と同じような常法によって、調製された剤
形で投与できる。
【０２４８】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩を医薬または併用医薬として用いる場合、その投与
量は、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投
与時間、投与方法、***速度、薬物の組み合わせ、患者
のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、あるい
は、その他の要因を考慮して決められる。
【０２４９】本発明化合物またはその医薬上許容しうる
塩は低毒性で安全に使用することができ、当該化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩を単独で使用する場合、そ
の１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、
投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的に
は、皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１
から１００ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１から５０
ｍｇ／人／日投与され、また、経口的には約０．０１か
ら１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１から５０
０ｍｇ／人／日投与されることが好ましい。
【０２５０】本発明化合物またはその医薬上許容しうる
塩を併用医薬として用いる場合、その１日の投与量は、
患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによっ
て異なるが、たとえば非経口的には、皮下、静脈内、筋
肉内または直腸内に、約０．０１から１００ｍｇ／人／
日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／人／日投与さ
れ、また、経口的には約０．０１から１０００ｍｇ／人
／日、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／人／日投与
されることが好ましい。また、抗リウマチ剤、免疫抑制
剤、ステロイド剤または非ステロイド性抗炎症薬を併用
医薬として用いる場合、その１日の投与量は、患者の状
態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なる
が、たとえば非経口的には、皮下、静脈内、筋肉内また
は直腸内に、約０．００１から５００ｍｇ／人／日、好
ましくは０．００１から５０ｍｇ／人／日投与され、ま
た、経口的には約０．００１から５０００ｍｇ／人／
日、好ましくは０．００１から５００ｍｇ／人／日投与
されることが好ましい。
【０２５１】発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処方例および
実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより
何ら限定されるものではない。なお、実施例中、Ｍｅは
メチルを、Ｅｔはエチルを、ｉＰｒはイソプロピルを、
ｔＢｕは第３級ブチルを、ＴＢＤＭＳは第３級ブチルジ
メチルシリル基を、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意
味する。
【０２５２】原料合成例１：１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２５３】
【化４９】
【０２５４】４−フルオロフェニルヒドラジン１５．５
ｇとジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パー
キントランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
ｔｒａｎｓ．Ｉ），１８７５頁（１９８８年）に記載
の方法に準じて合成した２−エトキシメチレンアセト酢
酸エチル２２．９ｇをエタノール２００ｍｌ中、還流温
度で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することによ
り１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボン酸エチル１７．７ｇを得た。融点：４
８〜４９℃ 次に、エタノール８０ｍｌ−水８０ｍｌの混合溶媒に１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボン酸エチル１７．７ｇと水酸化ナトリウム
３．５ｇを加え、還流温度で２時間撹拌した。反応後、
エタノールを留去し、希塩酸を加えた後、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶する
ことにより標記化合物１２．３ｇを得た。融点：１６５
〜１６６℃
【０２５５】原料合成例２：１−フェニル−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸
【０２５６】
【化５０】
【０２５７】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１１８℃
【０２５８】原料合成例３：１−（４−メチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２５９】
【化５１】
【０２６０】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−メチルフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：２０３℃
【０２６１】原料合成例４：１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２６２】
【化５２】
【０２６３】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２，４−ジフルオロフェニル
ヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。融点：１８３〜１８４℃
【０２６４】原料合成例５：１−（２−クロロ−５−ト
リフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボン酸
【０２６５】
【化５３】
【０２６６】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理
することにより標記化合物を得た。融点：１２４〜１２
５℃
【０２６７】原料合成例６：１−（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２６８】
【化５４】
【０２６９】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−メトキシフェニルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２１３〜２１４℃
【０２７０】原料合成例７：１−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン
酸
【０２７１】
【化５５】
【０２７２】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３−トリフルオロメチルフェ
ニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することによ
り標記化合物を得た。融点：１５３〜１５４℃
【０２７３】原料合成例８：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２７４】
【化５６】
【０２７５】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−クロロフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：１９９〜２００℃
【０２７６】原料合成例９：１，５−ジメチルピラゾー
ル−４−カルボン酸
【０２７７】
【化５７】
【０２７８】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いて同
様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：２３０℃（分解）
【０２７９】原料合成例１０：５−メチルピラゾール−
４−カルボン酸
【０２８０】
【化５８】
【０２８１】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにヒドラジンを用いて同様に反
応・処理することにより標記化合物を得た。融点：２２
３℃
【０２８２】原料合成例１１：１−シクロヘキシル−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２８３】
【化５９】
【０２８４】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりにシクロヘキシルヒドラジンを
用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：１５３〜１５４℃
【０２８５】原料合成例１２：１−第３級ブチル−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２８６】
【化６０】
【０２８７】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに第３級ブチルヒドラジンを用
いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：２１３〜２１４℃
【０２８８】原料合成例１３：１−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２８９】
【化６１】
【０２９０】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２−ヒドロキシエチルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２０３℃
【０２９１】原料合成例１４：１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸
【０２９２】
【化６２】
【０２９３】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ヒドラジンを用いて同様に反応・処理すること
により標記化合物を得た。融点：１８８〜１９０℃
【０２９４】原料合成例１５：１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０２９５】（１）５−アミノ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチ
ル
【０２９６】
【化６３】
【０２９７】４−フルオロフェニルヒドラジン２５ｇと
２−シアノ−３−エトキシ−３−メチルアクリル酸３２
ｇをエタノール１３０ｍｌ中、還流温度で３時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、残渣にジイソプロピルエーテル
を加え結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶することにより標記化合物１０．７ｇを得
た。融点：１２９〜１３１℃
【０２９８】（２）１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０２９９】
【化６４】
【０３００】５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル１
０．５ｇを含む５０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液に亜
硝酸イソアミル１４ｇを加え、還流温度で２時間撹拌し
た。炭酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物７．８ｇを得た。融
点：１０３〜１０４℃
【０３０１】（３）１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０３０２】
【化６５】
【０３０３】エタノール４０ｍｌおよび水４０ｍｌの混
合溶媒に１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピ
ラゾール−４−カルボン酸エチル８．５ｇ、水酸化ナト
リウム１．６６ｇを加え、還流温度で２時間撹拌した。
反応後、エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた
固体をメタノール水溶液から再結晶することにより標記
化合物を得た。融点：１９４−１９５℃
【０３０４】原料合成例１６：１−フェニル−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸
【０３０５】
【化６６】
【０３０６】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用い
て同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。
融点：１９４〜１９５℃
【０３０７】原料合成例１７：１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０３０８】
【化６７】
【０３０９】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに２，４−ジフルオロフェニ
ルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより
標記化合物を得た。融点：２４５〜２４７℃。
【０３１０】原料合成例１８：１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０３１１】
【化６８】
【０３１２】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに４−メトキシフェニルヒド
ラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化
合物を得た。融点：１７６〜１７８℃
【０３１３】原料合成例１９：１−（２−クロロ−５−
トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール
−４−カルボン酸
【０３１４】
【化６９】
【０３１５】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに２−クロロ−５−トリフル
オロメチルフェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処
理することにより標記化合物を得た。融点：２０６〜２
０８℃
【０３１６】原料合成例２０：１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸
【０３１７】
【化７０】
【０３１８】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに３−トリフルオロメチルフ
ェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１６６〜１６８℃
【０３１９】原料合成例２１：１，３−ジメチルピラゾ
ール−４−カルボン酸
【０３２０】
【化７１】
【０３２１】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１９１〜１９２℃
【０３２２】原料合成例２２：１−（４−フルオロフェ
ニル）ピラゾール−４−カルボン酸
【０３２３】（１）５−アミノ−１−（４−フルオロフ
ェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０３２４】
【化７２】
【０３２５】４−フルオロフェニルヒドラジン２０ｇお
よび２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル２６．
７ｇをエタノール２００ｍｌ中に加え、還流温度で１時
間撹拌した。冷却後、析出した結晶をエタノール水溶液
から再結晶することにより標記化合物３８．９ｇを得
た。融点：１５４〜１５５℃
【０３２６】（２）１−（４−フルオロフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボン酸エチル
【０３２７】
【化７３】
【０３２８】５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル１５ｇをテトラ
ヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、亜硝酸イソアミル２
１．２ｇを加えて還流温度で２時間撹拌した。冷却後、
析出した結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から
再結晶を行うことにより標記化合物１０．６ｇを得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.37(3H, dd, J=6.6,
7.3Hz), 4.33(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz),7.14-7.19(2H,
m), 7.63-7.70(2H, m), 8.01(1H, s), 8.34(1H, s)
【０３２９】（３）１−（４−フルオロフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボン酸
【０３３０】
【化７４】
【０３３１】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸エチル１０．６ｇをエタノール８０ｍ
ｌ、水８０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム
２．２ｇを加えて還流温度で３０分間撹拌した。エタノ
ールを留去した後、希塩酸を加え、得られた固体をメタ
ノール水溶液から再結晶することにより標記化合物８．
９ｇを得た。融点：２４４−２４７℃
【０３３２】原料合成例２３：１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ピラゾール−４−カルボン酸
【０３３３】
【化７５】
【０３３４】原料合成例２２において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに２，２，２−トリフルオロ
エチルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１６０〜１６２℃
【０３３５】原料合成例２４：ピラゾール−４−カルボ
ン酸
【００３６】
【化７６】
【０３３７】原料合成例２２において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりにヒドラジンを用いて同様に
反応・処理することにより標記化合物を得た。融点：２
２７〜２２８℃
【０３３８】原料合成例２５：５−クロロ−１−（４−
フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸
【０３３９】
【化７７】
【０３４０】５−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル５．４ｇを１２
Ｎ塩酸に溶解させ、氷冷下これに亜硝酸ナトリウム４．
５ｇを含む水溶液１０ｍｌを滴下した後、２時間撹拌し
た。さらに、塩化第１銅１０．７ｇを含む水溶液１０ｍ
ｌを加えて３０分間撹拌した後、室温に昇温後さらに２
時間撹拌した。セライトを用いて固形物を濾過し、濾液
に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを
加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒
から再結晶することにより５−クロロ−１−（４−フル
オロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルを
３．５ｇ得た。融点：７０〜７２℃
【０３４１】次に、５−クロロ−１−（４−フルオロフ
ェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル３．５ｇを
エタノール３０ｍｌおよび水３０ｍｌの混合溶媒に溶解
し、水酸化ナトリウム０．６２ｇを加えて還流温度で３
０分間撹拌した。エタノールを留去し、希塩酸を加え、
得られた固体をメタノール水溶液から再結晶することに
より標記化合物を２．９ｇ得た。融点：２３０−２３１
℃
【０３４２】原料合成例２６：１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸エ
チル
【０３４３】
【化７８】
【０３４４】４−フルオロフェニルヒドラジン７．７５
ｇとエトキシメチレンマロン酸エチル２．５ｇをエタノ
ール３０ｍｌに加え、３時間還流した。減圧下溶媒を留
去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化さ
せた後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒
から再結晶することにより標記化合物を２．５ｇ得た。
融点：１２７−１２８℃
【０３４５】 原料合成例２７：１−（４−フルオロフェニル）−３，
５−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸
【０３４６】
【化７９】
【０３４７】４−フルオロフェニルヒドラジン７．７５
ｇとジアセト酢酸エチル１０．６ｇをエタノール３０ｍ
ｌに加えて３時間還流した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒か
ら再結晶することにより１−（４−フルオロフェニル）
−３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル
１５．５ｇを得た。融点：５９−６０℃
【０３４８】次に、１−（４−フルオロフェニル）−
３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル１
５．５ｇをエタノール３０ｍｌおよび水３０ｍｌの混合
溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム２．７５ｇを加えて還
流温度で３０分間撹拌した。エタノールを留去し、希塩
酸を加えて得られた固体をメタノール水溶液から再結晶
することにより標記化合物を１１．５ｇ得た。融点：２
１９−２２０℃
【０３４９】原料合成例２８：１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル
および１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−３−カルボン酸エチル
【０３５０】
【化８０】
【０３５１】４−フルオロフェニルヒドラジン５ｇと
２，４−ジオキソ吉草酸エチル１０．６ｇをエタノール
３０ｍｌに加え、３時間還流した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：クロロホルム）にて精製することにより１
−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−
５−カルボン酸エチル２ｇおよび１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチ
ル３ｇを得た。 １−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール
−５−カルボン酸エチル1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.37(3H,t,J=7.3Hz),
2.34(3H, s), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 6.80(1H, s), 7.
08-7.14(2H, m), 7.35-7.40(2H, m) １−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−３−カルボン酸エチル：1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.39(1H, dd, J=6.6,
7.3Hz), 2.30(3H, s), 4.41(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz),
6.73(1H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.41-7.46(2H, m)
【０３５２】原料合成例２９：１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸
【０３５３】
【化８１】
【０３５４】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸エチル２ｇをエタノール
１０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化
ナトリウム０．４ｇを加えて還流温度で３０分間撹拌し
た。エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体
をメタノール水溶液から再結晶することにより標記化合
物を１．４ｇ得た。融点：１８８℃
【０３５５】原料合成例３０：１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸
【０３５６】
【化８２】
【０３５７】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−３−カルボン酸エチル３ｇをエタノール
１５ｍｌおよび水１５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化
ナトリウム０．６ｇを加えて還流温度で３０分間撹拌し
た。エタノールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体
をメタノール水溶液から再結晶することにより標記化合
物を２．１ｇ得た。融点：１７７℃
【０３５８】原料合成例３１：１−メチル−３−フェニ
ルピラゾール−５−カルボン酸メチルおよび１−メチル
−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸メチル
【０３５９】
【化８３】
【０３６０】アセトフェノンとシュウ酸ジメチルを原料
として得られた４−フェニル−２，４−ジオキソブタン
酸メチル１０ｇとメチルヒドラジンをエタノール６０ｍ
ｌ中、還流温度で１時間反応させた。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：ジクロロメタン）により精製することによ
り、１−メチル−３−フェニルピラゾール−５−カルボ
ン酸メチル３．０ｇおよび１−メチル−５−フェニルピ
ラゾール−３−カルボン酸メチル３．６ｇを得た。 １−メチル−３−フェニルピラゾール−５−カルボン酸
メチル：融点：５４〜５６℃ １−メチル−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸
メチル：1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H, s), 3.94(3H,
s), 6.84(1H, s), 7.33-7.48(5H, m)
【０３６１】原料合成例３２：１−メチル−３−フェニ
ルピラゾール−５−カルボン酸
【０３６２】
【化８４】
【０３６３】１−メチル−３−フェニルピラゾール−５
−カルボン酸メチル３ｇをエタノール２０ｍｌおよび水
２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム０．７
ｇを加えて還流温度で３０分間撹拌した。エタノールを
留去し、希塩酸を加え、得られた固体をメタノール水溶
液から再結晶することにより標記化合物を０．８ｇ得
た。融点：１８９℃
【０３６４】原料化合例３３：１−メチル−５−フェニ
ルピラゾール−３−カルボン酸
【０３６５】
【化８５】
【０３６６】１−メチル−５−フェニルピラゾール−３
−カルボン酸エチル３．６ｇをエタノール２０ｍｌおよ
び水２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム
０．８ｇを加え、還流温度で３０分間撹拌した。エタノ
ールを留去し、希塩酸を加え、得られた固体をメタノー
ル水溶液から再結晶することにより標記化合物を２．２
ｇ得た。融点：１４９−１５０℃
【０３６７】原料合成例３４：１−（４−フルオロフェ
ニル）ピロール−２−カルボン酸および１−（４−フル
オロフェニル）ピロール−３−カルボン酸
【０３６８】
【化８６】
【０３６９】（１）４−フルオロアニリン１００ｇ、
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１２４．９ｇを
酢酸５００ｍｌに加え、還流温度で１時間撹拌した。室
温まで冷却した後、反応液を２．５リットルの水に加
え、更に３０分間撹拌した。析出した結晶をメタノール
−アセトン（比率＝２：１）混合溶媒から再結晶するこ
とにより１−（４−フルオロフェニル）ピロール１５６
ｇを得た．融点：５７〜５８℃
【０３７０】（２）１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール１０１ｇを含むジメチルホルムアミド６００ｍｌに
氷冷下、オキシ塩化リン９６．５ｇを１時間かけて滴下
し、その後２時間撹拌した後、更に室温で１昼夜撹拌し
た。反応液を炭酸カリウム１３０ｇを含む３リットルの
水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて結晶化し、トルエン−ジイソプロピルエーテル
（比率＝１：１０）混合溶媒から再結晶することにより
１−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロール
４３ｇを得た。融点：８２〜８３℃
【０３７１】（３）ジメチルホルムアミド３８０ｍｌ、
ピリジン３００ｍｌからなる溶液に過マンガン酸カリウ
ム３０．１ｇおよび水酸化ナトリウム１５．３ｇを加
え、更に氷冷下撹拌しながら１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−ホルミルピロール３０ｇを添加し、室温まで
昇温した後、更に３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾
液を塩酸にて中和した後、析出した結晶を含水エタノー
ルから再結晶することにより１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−カルボン酸２０ｇを得た。融点：１
９５〜１９６℃
【０３７２】（４）１−（４−フルオロフェニル）−２
−ホルミルピロール６８ｇを含むジクロロエタン溶液６
８０ｍｌに室温にてトリフルオロメタンスルホン酸１２
７ｍｌを滴下した後、還流温度で５時間撹拌した。室温
まで冷却後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、クロ
ロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（移
動相：塩化メチレン）にて精製することにより１−（４
−フルオロフェニル）−３−ホルミルピロール１３ｇを
得た。
【０３７３】（５）ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ、
ピリジン１３０ｍｌから成る溶液に過マンガン酸カリウ
ム１３ｇ、水酸化ナトリウム６．６ｇを加え、更に氷冷
下撹拌しながら１−（４−フルオロフェニル）−３−ホ
ルミルピロール３０ｇを添加し、室温まで昇温した後、
更に３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を塩酸にて
中和した後、析出した結晶を含水エタノールから再結晶
することにより１−（４−フルオロフェニル）ピロール
−３−カルボン酸９．２ｇを得た。融点２０４〜２０５
℃
【０３７４】原料合成例３５：２−クロロ−５−ニトロ
ベンゾニトリル
【０３７５】
【化８７】
【０３７６】２−クロロ−５−ニトロ安息香酸５００ｇ
をジメチルホルムアミド５００ｍｌおよびトルエン１．
５リットルの混合溶媒に加え、室温にて撹拌しながら塩
化チオニル２１７ｍｌを加えた後、還流温度で３時間撹
拌した。その後、反応液を氷冷し、２８％アンモニア水
７５０ｍｌに滴下して更に１時間撹拌した。析出した結
晶を濾取し、含水エタノールから再結晶を行うことによ
り２−クロロ−５−ニトロベンズアミド３４６ｇを得
た。融点：１７７〜１７９℃
【０３７７】さらに、２−クロロ−５−ニトロベンズア
ミド１００ｇをジメチルホルムアミド２４０ｍｌおよび
ピリジン１００ｍｌに加え、室温で撹拌しながらベンゼ
ンスルホニルクロリドを滴下し、１４５℃で３時間撹拌
した。反応液を氷冷し、水２４０ｍｌを加えて析出した
結晶を含水エタノールから再結晶することにより２−ク
ロロ−５−ニトロベンゾニトリル８１．３ｇを得た。融
点：１０８−１１０℃
【０３７８】原料合成例３６：５−アミノ−２−ネオペ
ンチルオキシベンゾニトリル
【０３７９】
【化８８】
【０３８０】２−クロロ−５−ニトロンベンゾニトリル
９１ｇ、ネオペンチルアルコール５２ｇを含むジメチル
ホルムアミド溶液３６４ｍｌに、氷冷下６０％含有水素
化ナトリウム２７．８ｇを添加し、１時間撹拌した。反
応液を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶
媒から再結晶を行うことにより５−ニトロ−２−ネオペ
ンチルオキシベンゾニトリル１０５ｇを得た。融点：９
０〜９１℃
【０３８１】続いて、塩化アンモニウム１０ｇおよび鉄
粉７５ｇを水２８６ｍｌおよびエタノール７５３ｍｌの
混合溶媒に加え、６５℃に加熱した後、５−ニトロ−２
−ネオペンチルオキシベンゾニトリル８０．５ｇを２０
分かけて段階的に加え、還流温度で３０分間撹拌した。
反応液を氷冷した後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。
水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合
物７０ｇを得た。融点：５５〜５６℃
【０３８２】原料合成例３７：３−ブロモ−４−ネオペ
ンチルオキシアニリン
【０３８３】
【化８９】
【０３８４】４−クロロニトロベンゼン１５．７ｇおよ
びネオペンチルアルコール１０．６ｇを含むジメチルホ
ルムアミド溶液７８ｍｌに氷冷下６０％含有水素化ナト
リウム４．８ｇを３０分かけて分割して加え、氷冷下１
時間、室温まで昇温後、更に１時間撹拌した。反応液を
水に注ぎ、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。得られた油状物質を減圧下蒸留するこ
とにより４−ネオペンチルオキシニトロベンゼン６９ｇ
を得た。沸点：１２０〜１２５℃／０．１ｍｍＨｇ。
【０３８５】続いて、４−ネオペンチルオキシニトロベ
ンゼン６９ｇに触媒量のヨウ化カリウムを加え、これに
６０℃で臭素６６ｇを滴下し、更に５時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、トルエンにて抽出した。有機層を亜硫
酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサ
ンから再結晶することにより３−ブロモ−４−ネオペン
チルオキシニトロベンゼン８０ｇを得た。融点：８６〜
８８℃
【０３８６】さらに、塩化アンモニウム１０ｇ、鉄粉７
５ｇを水２８６ｍｌ、エタノール７５３ｍｌの混合溶媒
に加え、６５℃に加熱した後、３−ブロモ−４−ネオペ
ンチルオキシニトロベンゼン８０ｇを２０分かけて段階
的に加え、還流温度で３０分間撹拌した。氷冷下反応液
を濾過し、減圧下溶媒を留去した。水酸化ナトリウム水
溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え
て結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒
から再結晶することにより標記化合物７０ｇを得た。融
点：４５℃
【０３８７】原料合成例３８：Ｎ−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）グリシンエチル
【０３８８】
【化９０】
【０３８９】５−アミノ−２−ネオペンチルオキシベン
ゾニトリル３０ｇ、トリエチルアミン１７．７ｇを含む
テトラヒドロフラン溶液９０ｍｌに氷冷下第３級ブトキ
シカルボン酸無水物３５．２ｇを加えて３０分間撹拌
し、室温に昇温後、さらに４時間撹拌した。反応液を炭
酸カリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン
を加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶
媒から再結晶することによりＮ−（３−シアノ−４−ネ
オペンチルオキシフェニル）第３級ブトキシカルボキサ
ミド２４．５ｇを得た。融点：１６９−１７０℃
【０３９０】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）第３級ブトキシカルボキサミド２４．５ｇ
を含むジメチルホルムアミド溶液２４０ｍｌに、氷冷下
６０％含有水素化ナトリウム１．１５ｇを加えて３０分
間撹拌し、室温へ昇温後さらに１時間撹拌した。その
後、反応液を氷冷し、ブロモ酢酸エチル２４．５ｇを加
え、１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を０．１規定塩酸および飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（移動相：クロロホルム）にて精製することによ
り油状物質としてＮ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−
（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グリ
シンエチル３６．５ｇを得た。得られたＮ−第３級ブト
キシカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチル
オキシフェニル）グリシンエチル８．２ｇをトリフルオ
ロ酢酸２４ｍｌに室温下で加え、１時間撹拌した。反応
液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精
製することにより標記化合物５．９ｇを得た。融点：７
８℃
【０３９１】原料合成例３９：４−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）アミノ酪酸エチル
【０３９２】
【化９１】
【０３９３】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）第３級ブトキシカルボキサミド５ｇのジメ
チルホルムアミド溶液５０ｍｌに、氷冷下６０％含有水
素化ナトリウム０．７９ｇを加え、氷冷下で３０分間撹
拌し、室温へ昇温後さらに１時間撹拌した。その後、反
応液を氷冷し、ブロモ酪酸エチル４．１７ｇを加え、１
時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を０．１規定塩酸および飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（移動相：クロロホルム）にて精製することにより４−
［Ｎ−３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）］酪酸エチル７．２ｇ
を油状物質として得た。得られた４−［Ｎ−３級ブトキ
シカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）］酪酸エチル７．２ｇをトリフルオロ酢
酸２４ｍｌに室温下で加え、１時間撹拌した。反応液を
炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精製す
ることにより標記化合物５．７ｇを得た。融点：８８℃
【０３９４】原料合成例４０：５−アミノ−２−ピペリ
ジノベンゾニトリル
【０３９５】
【化９２】
【０３９６】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル２
０ｇ、ピペリジン９．３４ｇをエタノール１００ｍｌに
加え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより５−ニ
トロ−２−ピペリジノベンゾニトリル１７ｇを得た。融
点７５℃
【０３９７】塩化アンモニウム１．６ｇおよび鉄粉８．
４ｇを水４０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの混合溶媒に
加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−ピ
ペリジノベンゾニトリル１０ｇを２０分かけて段階的に
加え、還流温度で３０分間撹拌した。反応後、氷冷した
後、反応液を濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエー
テルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
合溶媒から再結晶することにより標記化合物８．３ｇを
得た。融点：１４８〜１４９℃
【０３９８】原料合成例４１：５−アミノ−２−（４−
ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０３９９】
【化９３】
【０４００】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３
６ｇ、４−ヒドロキシピペリジン５０ｇをエタノール３
００ｍｌに加え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶
媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結
晶化させた後、含水エタノールから再結晶することによ
り５−ニトロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル３７．４ｇを得た。融点１１４〜
１１５℃
【０４０１】塩化アンモニウム１．２ｇおよび鉄粉６．
３ｇを水１６ｍｌ、エタノール４８ｍｌの混合溶媒に加
え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−（４
−ヒドロキシピペリジノ）ベンゾニトリル１０ｇを２０
分かけて段階的に加え、還流温度で３０分間撹拌した。
反応液を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、
水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
４．５ｇを得た。融点：１４４〜１４５℃
【０４０２】原料合成例４２：５−アミノ−２−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾニトリル
【０４０３】
【化９４】
【０４０４】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
５ｇ、ピペラジノエタノール１６ｇをエタノール１００
ｍｌに加え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含
水エタノールから再結晶することにより５−ニトロ−２
−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）ベン
ゾニトリル１８．７ｇを得た。融点１００〜１０２℃
【０４０５】塩化アンモニウム１．５ｇおよび鉄粉１
３．８ｇを水５１ｍｌ、エタノール１７０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２
−（２−ヒドラジンエチルピペラジン−１−イル）ベン
ゾニトリル１７ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温
度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過し
た。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化
させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物１３ｇを得た。融点：１３７〜
１３８℃
【０４０６】原料合成例４３：５−アミノ−２−モルホ
リノベンゾニトリル
【０４０７】
【化９５】
【０４０８】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
６．７ｇ、モルホリン１６ｇをエタノール３００ｍｌに
加え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより５−ニ
トロ−２−モルホリノベンゾニトリル１９．７ｇを得
た。融点：１３８〜１４０℃
【０４０９】塩化アンモニウム２ｇおよび鉄粉１８．９
ｇを水６５ｍｌ、エタノール１９７ｍｌの混合溶媒に加
え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−モル
ホリノベンゾニトリル１９．７ｇを２０分かけて段階的
に加え、還流温度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷し
た後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを
加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒
から再結晶することにより標記化合物１２．９ｇを得
た。融点：１４７〜１４８℃
【０４１０】原料合成例４４：５−アミノ−２−ジエチ
ルアミノベンゾニトリル
【０４１１】
【化９６】
【０４１２】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
５ｇ、ジエチルアミン１５ｇをエタノール１００ｍｌに
加え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより５−ニ
トロ−２−ジエチルアミノベンゾニトリル１５．６ｇを
得た。融点：９８℃
【０４１３】塩化アンモニウム１．５ｇおよび鉄粉１
５．９ｇを水５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２
−ジエチルアミノベンゾニトリル１５．６ｇを２０分か
けて段階的に加え、還流温度で３０分撹拌した。反応液
を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化
ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエ
ーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混合溶媒から再結晶することにより標記化合物１２．１
ｇを得た。融点：６３〜６６℃
【０４１４】原料合成例４５：５−アミノ−２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０４１５】
【化９７】
【０４１６】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
５ｇ、メチルピペラジン９．８ｇをエタノール１００ｍ
ｌに加え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化さ
せた後、含水エタノールから再結晶することにより５−
ニトロ−２−ジエチルアミノベンゾニトリル１２．７ｇ
を得た。融点：８３〜８５℃
【０４１７】塩化アンモニウム１．３ｇおよび鉄粉１
１．６ｇを水４３ｍｌ、エタノール１３０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２
−ジエチルアミノベンゾニトリル１２．７ｇを２０分か
けて段階的に加え、還流温度で３０分間撹拌した。反応
液を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸
化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物８．１
ｇを得た。融点：４５〜４６℃
【０４１８】原料合成例４６：１−（４−アミノ−２−
シアノフェニル）ピペリジン−１−イルカルボン酸エチ
ル
【０４１９】
【化９８】
【０４２０】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
０ｇ、イソニペコチン酸エチル６０ｇおよび硝酸銀１
１．１ｇを１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却した後、固形物を濾過し、濾液に希塩酸を加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸および飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを
加えて結晶化させた後、含水ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶することにより１−（４−ニトロ−２−シアノ
フェニル）ピペリジン−４−イルカルボン酸エチル１
７．１ｇを得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H, dd, J=6.6,
7.3Hz), 1.94-2.15(4H, m), 2.55-2.62(1H, m), 3.21(2
H, ddd, J=2.6, 4.3, 10.6Hz), 3.88( 2H, ddd, J=2.6,
4.3, 10.6Hz), 4.15(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz ), 6.98(1
H, d, J=10.2 Hz), 8.25(1H, dd, J=2.6, 10.2Hz), 8.4
1(1H, d, J=2.6 Hz)
【０４２１】塩化アンモニウム２．１ｇおよび鉄粉１
１．１ｇを水１１０ｍｌ、エタノール３０ｍｌの混合溶
媒に加え、６５℃に加熱した。その後、１−（４−ニト
ロ−２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルカルボ
ン酸エチル１７．１ｇを２０分かけて段階的に加え、還
流温度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過
した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を
加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶
化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶
することにより標記化合物１２ｇを得た。融点：９８℃
【０４２２】原料合成例４７：５−アミノ−２−［４−
（第３級ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
ベンゾニトリル
【０４２３】
【化９９】
【０４２４】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３
１．４ｇ、ピペラジン４４．５ｇをアセトニトリル２５
０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水に加
え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
することにより５−ニトロ−２−ピペラジンベンゾニト
リル４８．８ｇを得た。次いで、５−ニトロ−２−ピペ
ラジンベンゾニトリル４８．８ｇおよびトリエチルアミ
ン２５ｇを含むテトラヒドロフラン１５０ｍｌに氷冷下
第３級ブトキシカルボン酸無水物９１．５ｇを加え、３
０分撹拌した後、室温にて１時間撹拌し、析出した結晶
を濾取することにより５−ニトロ−２−（４−第３級ブ
トキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリ
ル６２．１ｇを得た。融点：１４１〜１４２℃
【０４２５】塩化アンモニウム７．０ｇおよび鉄粉３
６．６ｇを水１８０ｍｌ、エタノール５４０ｍｌの混合
溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−
２−（４−第３級ブトキシカルボニルピペラジン−１−
イル）ベンゾニトリル６２．１ｇを４０分かけて段階的
に加え、還流温度で１時間撹拌した。反応液を氷冷した
後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム
水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物５０．７ｇを得た。
融点：１４５℃
【０４２６】原料合成例４８：５−アミノ−２−［４−
（第３級ブトキシカルボニル）ホモピペラジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル
【０４２７】
【化１００】
【０４２８】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３
０．３ｇ、ホモピペラジン５０ｇをアセトニトリル２５
０ｍｌに加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を水に加
え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
することにより５−ニトロ−２−ホモピペラジンベンゾ
ニトリル３２．４ｇを得た。融点：１０１℃
【０４２９】次いで、５−ニトロ−２−ホモピペラジン
ベンゾニトリル３２．４ｇおよびトリエチルアミン２１
ｇを含むテトラヒドロフラン１５０ｍｌに氷冷下第３級
ブトキシカルボン酸無水物７０ｇを加え、３０分撹拌し
た後、室温にて１時間撹拌し、析出した結晶を濾取する
ことにより５−ニトロ−２−（４−第３級ブトキシカル
ボニルホモピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル５６
ｇを得た。融点：９８℃
【０４３０】塩化アンモニウム５．９ｇおよび鉄粉３２
ｇを水１６０ｍｌ、エタノール４７０ｍｌの混合溶媒に
加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ−２−
（４−第３級ブトキシカルボニルホモピペラジン−１−
イル）ベンゾニトリル５６ｇを３０分かけて段階的に加
え、還流温度で１時間撹拌した。反応液を氷冷した後、
濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶
液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて
結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再
結晶することにより標記化合物３２ｇを得た。融点：３
８℃
【０４３１】原料合成例４９：シス−４−（４−アミノ
−２−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン
−１−イル酢酸エチル
【０４３２】
【化１０１】
【０４３３】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
３．３ｇ、シス−２，６−ジメチルピペラジン２５ｇを
アセトニトリル２５ｍｌに加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、クロロホルムにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピル
エーテルから再結晶することによりシス−２−（３，５
−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゾ
ニトリル１４．３ｇを得た。融点：１０９〜１１０℃
【０４３４】次いで、シス−２−（３，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリル１
４．３ｇ、炭酸カリウム４．９ｇおよびブロモ酢酸エチ
ル６ｇをジメチルホルムアミド３５ｍｌに加え、６０℃
で１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホ
ルム）にて精製することにより、シス−４−（４−ニト
ロ−２−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピペラジ
ン−１−イル酢酸エチル１０．８ｇを油状物質として得
た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.17(3H, s), 1.19(3H,
s), 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 2.88(1H, d, J=3.3Hz),
2.96(1H, d, J=3.3Hz), 3.23(2H, ddd, J=2.6, 3.3, 4.
0Hz), 3.61(2H, s), 3.83(2H, dd, J = 2.6, 4.0Hz),
4.17(2H, q, J=7.3Hz), 6.95 (1H, d, J=9.2Hz), 8.21
(1H, dd, J=2.5, 9.2Hz), 8.39(1H, d, J=2.5 Hz)
【０４３５】塩化アンモニウム１．２ｇおよび鉄粉６．
１ｇを水９０ｍｌ、エタノール２７０ｍｌの混合溶媒に
加え、６５℃に加熱した。その後、シス−４−（４−ニ
トロ−２−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピペラ
ジン−１−イル酢酸エチル１０．８ｇを含むエタノール
溶液２０ｍｌを２０分かけて滴下し、還流温度で１時間
撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過した。減圧下溶媒
を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた後、ジイソプロピル
エーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より標記化合物９．５ｇを得た。融点：４５℃
【０４３６】原料合成例５０：５−アミノ−２−イソブ
トキシベンゾニトリル
【０４３７】
【化１０２】
【０４３８】４−ニトロフェノール１７７ｇ、炭酸カリ
ウム１７７ｇおよび臭化イソブチル１９０ｇをジメチル
ホルムアミド５００ｍｌに加え、９０℃で４時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物質を減
圧下蒸留することにより４−イソブトキシニトロベンゼ
ン２０３ｇを得た。沸点：１２５℃／０．１５ｍｍＨｇ
【０４３９】次いで、４−イソブトキシニトロベンゼン
２０３ｇに触媒量のヨウ化カリウムを加え、６０℃に加
熱した。その後、臭素１８３ｇを３時間かけて滴下し、
さらに１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンに
て抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。得られた油状物質を減圧下蒸留することにより
２−イソブトキシ−５−ニトロブロモベンゼン２４８ｇ
を得た。沸点：１３５〜１４０℃／０．２５ｍｍＨｇ
【０４４０】２−イソブトキシ−５−ニトロブロモベン
ゼン１９３ｇおよびシアン化第１銅７２ｇをジメチルホ
ルムアミド４１９ｍｌ中、１４０℃で４時間反応させ
た。反応液を室温まで冷却した後、固形物を濾過した。
濾液に水を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をイジソプロピルエーテル
から再結晶することにより２−イソブチル−５−ニトロ
ベンゾニトリル２０ｇを得た。融点：７３℃
【０４４１】塩化アンモニウム５．６ｇおよび鉄粉２１
ｇを水８０ｍｌ、エタノール２４０ｍｌの混合溶媒に加
え、６５℃に加熱した。その後、２−イソブチル−５−
ニトロベンゾニトリル２０ｇを２０分かけて段階的に加
え、還流温度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した
後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム
水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物１７ｇを得た。融
点：８８〜９３℃
【０４４２】原料合成例５１：５−アミノ−２−イソブ
チルベンゾニトリル
【０４４３】
【化１０３】
【０４４４】４９％硫酸１リットルに４'−イソブチル
アセトフェノン２１５ｇを加え、氷冷下臭素酸カリウム
２６８ｇを１．５時間かけて添加した。室温まで昇温
し、さらに１時間撹拌した後、トルエンにて抽出した。
有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残った油状物質を高減圧下
蒸留することにより３'−ブロモ−４'−イソブチルアセ
トフェノン１８２ｇを得た。沸点：１３０〜１４０℃／
０．１５ｍｍＨｇ
【０４４５】３'ブロモ−４'−イソブチルアセトフェノ
ン１８２ｇおよびシアン化第１銅９５．７ｇをジメチル
ホルムアミド５２０ｍｌ中、１４０℃で７時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、固形物を濾過し、濾
液に水を加えてトルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンから再結晶す
ることにより３'−シアノ−４'−イソブチルアセトフェ
ノン７０ｇを得た。融点：７１〜７２℃
【０４４６】次いで、水酸化ナトリウム８ｇおよびメタ
ノール５ｍｌを含む１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液
３７０ｍｌを６０℃に加熱し、これに３'−シアノ−４'
−イソブチルアセトフェノン２０ｇを分割して加え、１
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、希塩酸を加え
てクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より３−シアノ−４−イソブチル安息香酸８．５ｇを得
た。融点：１１８℃
【０４４７】３−シアノ−４−イソブチル安息香酸８．
５ｇ、トリエチルアミン４．２ｇを含む第３級ブチルア
ルコールに、室温でジフェニルホスホニルアジド１１．
５ｇを加え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、これに炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
に６規定塩酸１０ｍｌおよびメタノール１００ｍｌを加
え、還流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−
ヘキサンを加えて結晶化させた後、ジイソプロピルエー
テル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物６．０ｇを得た。融点：６８℃
【０４４８】原料合成例５２：５−アミノ−２−ヘキシ
ルオキシベンゾニトリル
【０４４９】
【化１０４】
【０４５０】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
８．２ｇ、ｎ−ヘキサノール１１．２ｇを含むジメチル
ホルムアミド溶液９１ｍｌに、氷冷下６０％含有水素化
ナトリウム４．８ｇを添加し、１時間撹拌した。反応液
を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（移動相：クロロホルム）にて精製することに
より２−ｎ−ヘキシルオキシ−５−ニトロベンゾニトリ
ル１６．２ｇを得た。続いて、塩化アンモニウム０．２
ｇおよび鉄粉１．６ｇを水６．３ｍｌ、エタノール１７
ｍｌの混合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、得
られた５−ニトロ−２−ｎ−ヘキシルオキシベンゾニト
リル１６．２ｇを含むエタノール溶液４ｍｌを滴下し、
還流温度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾
過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液
を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：クロロホルム）にて精製することにより標
記化合物６．０ｇを得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：0.87-0.93(3H, m), 1.3
0-1.37(4H, m), 1.43-1.51(2H, m), 1.78(2H, dt, J=6.
6, 7.3Hz), 4.03(2H, t, J=7.3 Hz), 6.90(1H, d, J=9.
2 Hz), 7.66(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 7.76(1H, d, J=
2.6 Hz)
【０４５１】原料合成例５３：５−アミノ−２−（２−
（２−ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゾニトリル
【０４５２】
【化１０５】
【０４５３】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル２
０ｇ、２−ジメチルアミノエタノール１０．７ｇを含む
ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに、氷冷下６０％含
有水素化ナトリウム４．９ｇを添加し、１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精製す
ることにより２−（２−（２−ジメチルアミノ）エトキ
シ）−５−ニトロベンゾニトリル３４．８ｇを得た。続
いて、塩化アンモニウム９．３ｇおよび鉄粉３５ｇを水
１３０ｍｌ、エタノール４００ｍｌの混合溶媒に加え、
６５℃に加熱した。その後、２−（２−（２−ジメチル
アミノ）エトキシ）−５−ニトロベンゾニトリル３４．
８ｇを含むエタノール溶液２０ｍｌを２０分かけて滴下
し、還流温度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した
後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム
水溶液を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物２０．１ｇを得た。
融点：１９２〜１９３℃
【０４５４】原料合成例５４：５−アミノ−２−フェノ
キシベンゾニトリル
【０４５５】
【化１０６】
【０４５６】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
０ｇ、フェノール５．７ｇを含むジメチルホルムアミド
溶液３０ｍｌに、氷冷下６０％含有水素化ナトリウム
２．６３ｇを添加し、１時間撹拌した。反応液を水に加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶する
ことにより５−ニトロ−２−フェノキシベンゾニトリル
１０．８ｇを得た。融点：１２６℃
【０４５７】続いて、塩化アンモニウム２．９ｇおよび
鉄粉８．８ｇを水１３０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの
混合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニト
ロ−２−フェノキシベンゾニトリル１０．８ｇを含むエ
タノール溶液２０ｍｌを２０分かけて滴下し、還流温度
で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過した。
減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、
トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化さ
せ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶する
ことにより標記化合物３ｇを得た。融点：８９℃
【０４５８】原料合成例５５：５−アミノ−２−シクロ
ヘキシルオキシベンゾニトリル
【０４５９】
【化１０７】
【０４６０】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
４．１ｇ、シクロヘキサノール８．５ｇを含むジメチル
ホルムアミド溶液３５ｍｌに、氷冷下６０％含有水素化
ナトリウム３．７ｇを添加し、１時間撹拌した。反応液
を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再
結晶することにより２−シクロヘキシルオキシ−５−ニ
トロベンゾニトリル１１．６ｇを得た。融点：９７〜９
８℃
【０４６１】続いて、塩化アンモニウム１．８ｇおよび
鉄粉９．２ｇを水３２ｍｌ、エタノール１３０ｍｌの混
合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、２−シクロ
ヘキシルオキシ−５−ニトロベンゾニトリル１１．６ｇ
を含むエタノール溶液４ｍｌを２０分かけて滴下し、還
流温度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過
した。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を
加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた
後、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶することにより標記化合物９．５ｇを得た．融
点：５９℃
【０４６２】原料合成例５６：５−アミノ−２−［ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル
【０４６３】
【化１０８】
【０４６４】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル２
５．５ｇおよび硝酸銀２８．５ｇをジエタノールアミン
１０２ｇに加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を
室温まで冷却した後、固形物を濾過し、濾液に水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶
化させ、含水メタノールから再結晶することにより２−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−５−ニトロベン
ゾニトリル２１．２ｇを得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.69(4H, q, J = 5.3 H
z), 3.84 (4H, q, J = 5.3 Hz), 4.95 (2H, t, J = 5.3
Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J =
2.6, 9.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０４６５】続いて、塩化アンモニウム０．９ｇおよび
鉄粉４．５ｇを水１０ｍｌ、エタノール３０ｍｌの混合
溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、２−ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミノ−５−ニトロベンゾニトリ
ル１１ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温度で３０
分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過した。減圧下
溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエ
ンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させた後、ジイソプロ
ピルエーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶するこ
とにより標記化合物８ｇを得た．融点：３８℃
【０４６６】原料合成例５７：５−アミノ−２−（２，
２，２，−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル
【０４６７】
【化１０９】
【０４６８】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１
０ｇ、２，２，２−トリフルオロエタノール６ｇを含む
ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに、氷冷下６０％含
有水素化ナトリウム２．６５ｇを添加し、１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエ
ーテルを加えて結晶化させ、トルエン−ジイソプロピル
エーテル混合溶媒から再結晶することにより５−ニトロ
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニ
トリル９．４ｇを得た。融点：９４℃
【０４６９】続いて、塩化アンモニウム０．５ｇおよび
鉄粉２．５ｇを水４０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの混
合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニ
トリル８０．５ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温
度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過し
た。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化
させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物７０ｇを得た。融点：９８〜１
００℃
【０４７０】原料合成例５８：５−アミノ−２−（４−
第３級ブチルジメチルシリルオキシピペリジノ）ベンゾ
ニトリル
【０４７１】
【化１１０】
【０４７２】５−アミノ−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）ベンゾニトリル４．０ｇ、塩化第３級ブチルジエ
チルシリル３．０ｇおよびイミダゾール１．６ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌ中、室温で１時間撹拌した。
反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をｎ−ヘキサンから再結晶することにより標記
化合物４．２ｇを得た。融点：８８〜９０℃
【０４７３】原料合成例５９：酢酸 ２−［Ｎ−（３−
シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）アミノ］エ
チル
【０４７４】
【化１１１】
【０４７５】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）第３級ブトキシカルボキサミド５ｇを含む
ジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに、氷冷下６０％含
有水素化ナトリウム０．８ｇを加え、氷冷下３０分間撹
拌し、室温へ昇温後さらに１時間撹拌した。その後、再
度氷冷し、酢酸２−ブロモエチル２．６ｇを加え、１時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。０．１規定塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：
塩化メチレン）にて精製することにより酢酸 ２−［Ｎ
−３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−シアノ−４−ネ
オペンチルオキシフェニル）］アミノエチル３．５ｇを
油状物質として得た。これを室温下でトリフルオロ酢酸
７ｍｌに加え、１時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（移動相：クロロホルム）にて精製するこ
とにより標記化合物２．１ｇを油状物質として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.09(9H, s), 2.00(3H,
s), 3.69(2H, s), 3.81(2H, t, J=5.2Hz), 4.20(2H,
t, J=5.2Hz), 6.99(1H, d, J=9.2Hz), 7.35-7.42(2H,
m)
【０４７６】原料合成例６０：５−アミノ−２−（４−
ピペリジノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０４７７】
【化１１２】
【０４７８】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル
３．９ｇ、ピペリジノピペリジン７．２ｇをエタノール
４０ｍｌに加え、７８℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒
を留去し、炭酸水素ナトリウム水にて処理し、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、エ
タノールから再結晶することにより５−ニトロ−２−
（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリ
ル６．２ｇを得た。融点：１３４〜１３５℃
【０４７９】続いて、塩化アンモニウム０．７ｇおよび
鉄粉３．８ｇを水３０ｍｌ、エタノール１２０ｍｌの混
合溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、５−ニトロ
−２−（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル６．２ｇを２０分かけて段階的に加え、還流温
度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾過し
た。減圧下溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加
え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化
させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物４．８ｇを得た。融点：１１０
〜１１２℃
【０４８０】原料合成例６１：１−（４−アミノ−２−
シアノフェニル）−４−ピペリジニル 安息香酸エステ
ル
【０４８１】
【化１１３】
【０４８２】５−ニトロ−２−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）ベンゾニトリル２０ｇをピリジン１０
０ｍｌに溶解し、これに氷冷下ベンゾイルクロリド１
２．８ｇを含むトルエン溶液５０ｍｌを滴下し、室温で
３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、得られた結晶を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−４−ピ
ペリジニル 安息香酸エステル３２．３ｇを得た。融
点：１４３〜１４５℃
【０４８３】続いて、塩化アンモニウム３．４ｇおよび
鉄粉１８ｇを水８０ｍｌ、エタノール２４０ｍｌの混合
溶媒に加え、６５℃に加熱した。その後、１−（２−シ
アノ−４−ニトロフェニル）−４−ピペリジニル 安息
香酸エステル３２．３ｇを２０分かけて段階的に加え、
還流温度で３０分間撹拌した。反応液を氷冷した後、濾
過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム
水溶液を加えて処理し、トルエンにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロルエーテ
ルを加えて結晶化させ、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合
溶媒から再結晶することにより標記化合物２５．３ｇを
得た。融点：１５４〜１５５℃
【０４８４】原料合成例６２：１−（４−ブロモフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０４８５】
【化１１４】
【０４８６】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−ブロモフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：２１３℃
【０４８７】原料合成例６３：１−（４−ヨードフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０４８８】
【化１１５】
【０４８９】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−ヨードフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：２２５℃
【０４９０】原料合成例６４：１−（４−クロロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０４９１】
【化１１６】
【０４９２】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに４−クロロフェニルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２１７℃
【０４９３】原料合成例６５：１−（４−ブロモフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０４９４】
【化１１７】
【０４９５】原料合成例１５において、４−フルオロフ
ェニルヒドラジンの代わりに４−ブロモフェニルヒドラ
ジンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：２２６℃
【０４９６】原料合成例６６：１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボン酸
【０４９７】
【化１１８】
【０４９８】原料合成例３４において、４−フルオロア
ニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いて同様に反
応・処理することにより標記化合物を得た。融点２２２
〜２２４℃
【０４９９】原料合成例６７：１−（３−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０５００】
【化１１９】
【０５０１】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３−クロロフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点１４５℃
【０５０２】原料合成例６８：１−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０５０３】
【化１２０】
【０５０４】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３，４−ジクロロフェニルヒ
ドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標記
化合物を得た。融点：１８８℃
【０５０５】原料合成例６９：１−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０５０６】
【化１２１】
【０５０７】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３，４−ジフルオロフェニル
ヒドラジンを用いて同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。融点：１４８℃
【０５０８】原料合成例７０：１−（３−クロロ−４−
フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
ボン酸
【０５０９】
【化１２２】
【０５１０】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに３−クロロ−４−フルオロフ
ェニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１８７℃
【０５１１】原料合成例７１：１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸
【０５１２】
【化１２３】
【０５１３】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに４−トリフルオロメチルフェ
ニルヒドラジンを用いて同様に反応・処理することによ
り標記化合物を得た。融点：１８１℃
【０５１４】原料合成例７２：５−アミノ−２−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０５１５】
【化１２４】
【０５１６】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８
巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて合成した４
−モルホリノピペリジンを用いて同様に反応・処理する
ことにより標記化合物を得た。融点：８４−８６℃
【０５１７】原料合成例７３：５−アミノ−２−［４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−
イル］ベンゾニトリル
【０５１８】
【化１２５】
【０５１９】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８
巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて合成した４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジンを用
いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：１７４℃
【０５２０】原料合成例７４：５−アミノ−２−｛４−
［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−
１−イル｝ベンゾニトリル
【０５２１】
【化１２６】
【０５２２】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８
巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて合成した４
−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン
を用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を
得た。融点：４５−４７℃
【０５２３】原料合成例７５：５−アミノ−２−［４−
（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ベンゾニト
リル
【０５２４】
【化１２７】
【０５２５】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−ジメチルアミノピペリジンを用いて同様に反
応・処理することにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)：1.75 (2H, dd, J =
3.3, 11.9 Hz), 1.90 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.21 -
2.43 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.64 - 2.77 (2H, d, J
= 11.9 Hz), 3.62 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 - 6.95
(3H, m).
【０５２６】原料合成例７６：５−アミノ−２−ピロリ
ジノベンゾニトリル
【０５２７】
【化１２８】
【０５２８】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにピロリジンを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：１１３℃
【０５２９】原料合成例７７：５−アミノ−２−ホモピ
ペリジノベンゾニトリル
【０５３０】
【化１２９】
【０５３１】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりにホモピペリジンを用いて同様に反応・処理するこ
とにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm)：1.55 - 1.70 (4H,
m), 1.75 - 1.90 (4H, m), 3.20 (2H, brs), 3.39 (4H,
t, J = 5.9 Hz), 6.7 - 6.9(3H, m)
【０５３２】原料合成例７８：１−（２−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０５３３】
【化１３０】
【０５３４】原料合成例１において、４−フルオロフェ
ニルヒドラジンの代わりに２−クロロフェニルヒドラジ
ンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合物
を得た。融点：１１４℃
【０５３５】原料合成例７９：５−アミノ−２−｛４−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン
−１−イル｝ベンゾニトリル
【０５３６】
【化１３１】
【０５３７】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
ピペラジンを用いて同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3)δ(ppm)：2.66 (2H, d, J = 5.
3 Hz), 2.74 (2H, d, J=4.6 Hz), 3.09 (4H, dd, J =
4.6, 5.3 Hz), 3.62 - 3.71 (8H, m), 4.2-4.8 (2H, b
r), 6.80 - 6.92 (3H, m)
【０５３８】原料合成例８０：５−アミノ−２−（１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イ
ル）ベンゾニトリル
【０５３９】
【化１３２】
【０５４０】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ
カンを用いて同様に反応・処理することにより標記化合
物を得た。融点：９８℃
【０５４１】原料合成例８１：５−アミノ−２−（１−
ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５４２】
【化１３３】
【０５４３】原料合成例３６において，ネオペンチルア
ルコールの代わりに１−ベンジル−４−ヒドロキシピペ
リジンを用いて同様に反応・処理することにより油状の
標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.98 (5H, m),
2.33 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.5
9 (2H, brs), 4.29 (1H, m), 6.81-6.83(7H, m)
【０５４４】原料合成例８２：５−アミノ−２−（４−
フェニルピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０５４５】
【化１３４】
【０５４６】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−フェニルピペリジンを用いて同様に反応・処
理することにより標記化合物を得た。融点：１５８〜１
６２℃
【０５４７】原料合成例８３：５−アミノ−２−［４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾ
ニトリル
【０５４８】
【化１３５】
【０５４９】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて
同様に反応・処理することにより油状の標記化合物を得
た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：3.05 (4H, brs),
3.28 (4H, brs), 5.25 (2H, brs), 6.84 (2H, m), 7.01
(1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d,
J = 7.8 Hz)
【０５５０】原料合成例８４：５−アミノ−２−（４−
チオモルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０５５１】
【化１３６】
【０５５２】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジン
−１−イル）ベンゾニトリルとチオモルホリンを用い
て、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５５巻、２５５２頁（１９
９０年）に準じて還元的アミノ化を行い、次いで原料合
成例４０と同様にニトロ基の還元反応に付すことによ
り、標記化合物を得た。融点：１３８℃
【０５５３】原料合成例８５：５−アミノ−２−［４−
［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニト
リル
【０５５４】
【化１３７】
【０５５５】（１）５−ニトロ−２−（４−オキソピペ
リジン−１−イル）ベンゾニトリル ２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル１５ｇ、４−ピ
ペリドン塩酸塩１水和物１３．９ｇおよびトリエチルア
ミン２５ｍｌをアセトニトリル１００ｍｌに加え、還流
温度で１．５時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸水溶
液２００ｍｌ加え、結晶化させ標記化合物１６．１ｇを
得た。融点：１０９℃
【０５５６】（２）２−［４−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）ピペリジン−１−イル］−５−ニトロベンゾニ
トリル ５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル５．０ｇ、２−ヒドロキシエチルアミン
１．５ｇおよび水素化シアノホウ素ナトリウム１．３ｇ
をメタノール１００ｍｌとテトラヒドロフラン５０ｍｌ
の混合溶媒に加え、室温１時間撹拌した。反応液が酸性
を保つように塩酸水溶液を加えた。反応液を減圧下溶媒
を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿化させることに
より標記化合物３．６ｇを得た。融点：１１５℃
【０５５７】（３）２−［４−［Ｎ−第３級ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）］ピペ
リジン−１−イル］−５−ニトロベンゾニトリル 原料合成例４８において、５−ニトロ−２−ホモピペラ
ジンベンゾニトリルの代わりに２−［４−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−ニト
ロベンゾニトリルを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：８８℃
【０５５８】（４）５−アミノ−２−［４−［Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル ２−［４−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）］ピペリジン−１−イル］
−５−ニトロベンゾニトリルを用いて原料合成例４０に
準じて還元反応を行うことにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.41 (9H, s), 1.5
- 1.7 (2H, m), 1.7 -2.0 (2H, m), 2.6 - 2.8 (2H,
m), 3.0 -3.5 (7H, m), 4.68 (1H, brs), 5.19 (2H,
s), 6.7 - 6.9 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.8 Hz)
【０５５９】原料合成例８６：５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【０５６０】
【化１３８】
【０５６１】原料合成例４７で合成した５−ニトロ−２
−ピペラジンベンゾニトリルおよび２，３，５，６−テ
トラハイドロピラン−４−オンを用いてテトラヘドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８巻、３号、４１３頁
（１９８２年）に準じ還元的アミノ化反応を行った後，
原料合成例４０と同様に還元反応を行うことにより標記
化合物を得た．融点１６２℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.39 - 1.43 (2H,
m), 1.71 (2H, d, J = 11.7Hz), 2.38 - 2.50 (1H,
m), 2.52 - 2.63 (4H, brs), 2.86 -2.97 (4H, brs),
3.28 (2H, dd, J = 11.2, 11.7 Hz), 3.88 (2H, d, J =
9.7 Hz), 5.19 (2H, brs), 6.81 (2H, brs), 6.92 - 6.
94 (1H, m)
【０５６２】原料合成例８７：５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−チオピラン
−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
【０５６３】
【化１３９】
【０５６４】原料合成例４７で合成した５−ニトロ２−
ピペラジンベンゾニトリルおよび２，３，５，６−テト
ラハイドロチオピラン−４−オンを用いて、テトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８巻、３号、４１３
頁（１９８２年）に準じ還元的アミノ化反応を行った
後，原料合成例４０に準じて還元反応を行うことにより
標記化合物を得た。融点：１０９℃1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.60 - 1.76 (2H,
m), 2.14 (2H, d, J = 10.7 Hz), 2.34 - 2.40 (1H,
m), 2.64 - 2.73 (2H, m) 2.73 - 2.75 (4H, m), 3.03
(4H, m), 3.61 (2H, brs), 6.79 - 6.88 (3H, m)
【０５６５】原料合成例８８：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド
【０５６６】
【化１４０】
【０５６７】原料合成例８で合成した１−（４−クロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸５
０ｇ、塩化チオニル１７ｍｌ、トルエン２００ｍｌおよ
びジメチルホルムアミド（０．１ｍｌの懸濁液を３時間
加熱還流した。反応後、溶媒を留去し標記化合物５４ｇ
を得た。融点：１０５−１０７℃ 原料合成例８９：５−アミノ−２−［４−（Ｎ−２−ヒ
ドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−
イル］ベンゾニトリル
【０５６８】
【化１４１】
【０５６９】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジ
ノ）ベンゾニトリルおよびＮ−メチルエタノールアミン
を用いて、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）
３８巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じて２−
［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピペリジン−１−イル］−５−ニトロベンゾニトリ
ルを合成し、続いて原料合成例４０に準じて還元反応を
行うことにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.55 (2H, m),
1.7-1.85 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.35-2.5 (1H, m),
2.55-2.65 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.35-3.5 (4
H, m), 4.30 (1H, brs), 5.16 (2H, brs), 6.7-6.9 (2
H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz)
【０５７０】原料合成例９０：１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
ン酸
【０５７１】
【化１４２】
【０５７２】４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジ
ン１２．８ｇおよび２−エトキシメチレンアセト酢酸エ
チル１２．３ｇを用いて原料合成例１と同様に反応・処
理することにより、標記化合物１２．３ｇを得た。融
点：１８１℃
【０５７３】原料合成例９１：５−アミノ−２−［４−
（４−第３級ブトキシカルボニルピペラジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【０５７４】
【化１４３】
【０５７５】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりに１−第３級ブトキシカルボニルピペラジンを
用いて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。融点：１７２℃
【０５７６】原料合成例９２：１−ベンジル−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸および１−ベンジル−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０５７７】
【化１４４】
【０５７８】ベンジルヒドラジン２塩酸塩８．０ｇおよ
び２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル７．６ｇを用
いて原料合成例１と同様に反応・処理し、残渣を酢酸エ
チルから再結晶を行うことにより１−ベンジル−３−メ
チルピラゾール−４−カルボン酸２．４５ｇを得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：2.29 (3H, s), 5.2
6 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 8.26 (1H, s), 12.15 (1
H, brs)
【０５７９】また、その母液を濃縮し、酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテル混合溶媒から２回再結晶すること
により１−ベンジル−５−メチルピラゾール−４−カル
ボン酸０．８ｇを得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：2.45 (3H, s), 5.3
6 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.2-7.4 (3H,
m), 7.78 (1H, s), 12.23 (1H, brs)
【０５８０】原料合成例９３：３−メチル−１−フェネ
チルピラゾール−４−カルボン酸および５−メチル−１
−フェネチルピラゾール−４−カルボン酸
【０５８１】
【化１４５】
【０５８２】フェネルジン１５ｇおよび２−エトキシメ
チレンアセト酢酸エチル１２ｇを用いて原料合成例１と
同様に反応・処理し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテル混合溶媒から再結晶することにより３−メチ
ル−１−フェネチルピラゾール−４−カルボン酸５．５
ｇを得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：2.31 (3H, s), 3.0
8 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6.8 Hz),
7.15-7.3 (5H, m), 7.99 (1H, s), 12.07 (1H, brs)
【０５８３】また、その母液を濃縮し、ヘキサンを加え
不溶物を濾過し、濾液から結晶として５−メチル−１−
フェネチルピラゾール−４−カルボン酸０．９ｇを得
た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：2.15 (3H, s), 3.0
4 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6.8 Hz),
7.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 7.75
(1H, s), 12.13 (1H, brs)
【０５８４】原料合成例９４：５−アミノ−２−［４−
［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリ
ル
【０５８５】
【化１４６】
【０５８６】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジ
ン）ベンゾニトリルおよび２−メトキシエチルアミンを
用いて原料合成例８５（２）、（３）および（４）に準
じて同様に反応・処理することにより標記化合物を得
た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.41 (9H, s), 1.5
5-1.75 (2H, m), 1.75-2.0 (2H, m), 2.6-2.75 (2H,
m), 3.15-3.45 (7H, m), 3.26 (3H, s), 5.19 (2H, s),
6.75-6.85 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz)
【０５８７】原料合成例９５：５−アミノ−２−［４−
［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピ
ペリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【０５８８】
【化１４７】
【０５８９】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりに２−メトキシエチルメチルアミンを用いて同
様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：８８℃
【０５９０】原料合成例９６：５−アミノ−２−［４−
ビス（２−メトキシエチル）アミノピペリジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル
【０５９１】
【化１４８】
【０５９２】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりにビス（２−メトキシエチル）アミンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.45-1.6 (2H, m),
1.7-1.8 (2H, m), 2.5-2.65 (3H, m), 2.65 (4H, t, J
= 6.3 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.24 (6H, s), 3.33
(4H, t, J = 6.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.75-6.8 (2H,
m), 6.93 (1H, d, J = 9.7 Hz)
【０５９３】原料合成例９７：５−メチル−１−（２−
ピリジル）ピラゾール−４−カルボン酸
【０５９４】
【化１４９】
【０５９５】２−ピリジルヒドラジン８．０ｇおよび２
−エトキシメチレンアセト酢酸エチル１３．７ｇを用い
て原料合成例１と同様に反応・処理することにより、標
記化合物９．４ｇを得た。融点：１６５℃
【０５９６】原料合成例９８：５−アミノ−２−［４−
（４−ヒドロキシピペリジノ）ピペリジン−１−イル］
ベンゾニトリル
【０５９７】
【化１５０】
【０５９８】５−ニトロ−２−（４−オキソピペリジン
−１−イル）ベンゾニトリルおよび４−ヒドロキシピペ
ラジンを用いてテオラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）３８巻、３号、４１３頁（１９８２年）に準じ還元
的アミノ化反応を行った後、原料合成例４０に準じて還
元反応を行うことにより標記化合物を得た。融点：１７
５℃
【０５９９】原料合成例９９：５−アミノ−２−［４−
（４−モルホリノメチルピペリジノ）］ベンゾニトリル
【０６００】
【化１５１】
【０６０１】２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルお
よび４−モルホリノメチルピペリジンを用いて原料合成
例４０同様に反応・処理することにより、標記化合物を
得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.15-1.3 (2H, m),
1.55-1.65 (1H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.17 (2H,
d, J = 7.3 Hz), 2.25-2.4 (4H, m), 2.55-2.65 (2H,
m) 3.1-3.2 (2H, m), 3.57 (4H, t, J = 4.4 Hz), 5.16
(2H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.3
Hz)
【０６０２】原料合成例１００：１−（４−ニトロフェ
ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
【０６０３】
【化１５２】
【０６０４】４−ニトロフェニルヒドラジンおよび２−
エトキシメチレンアセト酢酸エチルを用いて原料合成例
１と同様に反応・処理することにより、標記化合物を得
た。融点：２０２℃
【０６０５】原料合成例１０１：３−ブロモ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン
【０６０６】
【化１５３】
【０６０７】３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼンお
よび４−モルホリノピペリジンを用い原料合成例４０と
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：２１５〜２１７℃
【０６０８】原料合成例１０２：２−アミノ−５−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０６０９】
【化１５４】
【０６１０】５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリルお
よび４−モルホリノピペリジンを用い原料合成例４０と
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１７８〜１８０℃
【０６１１】原料合成例１０３：Ｎ−（４−クロロ−３
−ニトロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０６１２】
【化１５５】
【０６１３】４−クロロ−３−ニトロアニリン１ｇのピ
リジン溶液中に１−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．７ｇを加
え、室温にて２時間攪拌した。反応後、水を加え析出し
た固体を濾取し、標記化合物２．１ｇを得た。融点：２
２１〜２２５℃
【０６１４】原料合成例１０４：Ｎ−（４−クロロ−３
−ニトロフェニル）−５−メチル−１−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６１５】
【化１５６】
【０６１６】原料合成例９０で得られた１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボン酸を原料合成例８８に準じて酸クロリドと
し、原料合成例１０３と同様に反応・処理することによ
り標記化合物を得た。融点：２０６〜２０８℃
【０６１７】原料合成例１０５：３−メチル−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン
【０６１８】
【化１５７】
【０６１９】４−クロロ−３−メチルニトロベンゼンお
よび４−モルホリノピペリジンを用い原料合成例４０と
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。融
点：１９９〜２００℃
【０６２０】原料合成例１０６：３−クロロ−４−（４
−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン
【０６２１】
【化１５８】
【０６２２】３，４−ジクロロニトロベンゼンおよび４
−モルホリノピペリジンを用いて原料合成例４０と同様
に反応・処理することにより標記化合物を得た。融点：
２２０〜２２３℃
【０６２３】原料合成例１０７：４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルアニ
リン
【０６２４】
【化１５９】
【０６２５】４−クロロ−３−トリフルオロメチルニト
ロベンゼンおよび４−モルホリノピペリジンを用いて原
料合成例４０と同様に反応・処理することにより標記化
合物を得た。融点：１１８〜１２０℃
【０６２６】原料合成例１０８：５−アミノ−２−（４
−メトキシメトキシピペリジン−１−イル）ベンゾニト
リル
【０６２７】
【化１６０】
【０６２８】Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４−
ヒドロキシピペリジン、水素化ナトリウムおよびメトキ
シメチルクロリドを用い原料合成例５９と同様に反応・
処理することにより、Ｎ−（第３級ブトキシカルボニ
ル）−４−メトキシメトキシピペリジンを得た。これを
トリフルオロ酢酸−クロロホルムで処理し、得られた４
−メトキシメトキシピペリジンおよび４倍当量のトリエ
チルアミンを用いて原料合成例４０と同様に反応・処理
することにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.6 - 1.7 (2H,
m), 1.9 - 2.0 (2H, m), 2.7 - 2.8 (2H, m), 3.0 - 3.
1 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.6 - 3.7 (1H, m), 4.65
(2H, s), 5.18 (2H, s, NH2), 6.7 - 6.8 (2H, m), 6.9
6 (1H, d, J = 9.3 Hz).
【０６２９】原料合成例１０９：５−アミノ−２−［４
−（２−メトキシエトキシ）−ピペリジン−１−イル］
ベンゾニトリル
【０６３０】
【化１６１】
【０６３１】Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）−４−
ヒドロキシピペリジンを用いて原料合成例１０８と同様
に反応・処理することにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.5 - 1.65 (2H,
m), 1.9 - 2.0 (2H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 3.0 -
3.1 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.4 - 3.5 (3H, m), 3.5
- 3.6 (2H, m), 5.18 (2H, s, NH2), 6.75 - 6.85 (2H,
m), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz).
【０６３２】原料合成例１１０：３，５−ジクロロ−４
−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）アニリン
【０６３３】
【化１６２】
【０６３４】３，４，５−トリクロロニトロベンゼンお
よび４−モルホリノピペリジンを用いて原料合成例４０
と同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。
融点：１４４〜１４６℃
【０６３５】原料合成例１１１：５−アミノ−２−｛４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル｝ベ
ンゾニトリル
【０６３６】
【化１６３】
【０６３７】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに４−ピペリジンエタノールを用いて同様に反応・
処理することにより標記化合物を得た。融点：６０〜６
３℃
【０６３８】原料合成例１１２：５−アミノ−２−［４
−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾニトリル
【０６３９】
【化１６４】
【０６４０】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを用いて
同様に反応・処理することにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：2.45 - 2.6 (6H,
m), 2.85 - 2.95 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.45 (2H,
t, J = 5.9 Hz), 5.20 (2H, s), 6.75 - 6.85 (2H, m),
6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz).
【０６４１】原料合成例１１３：５−アミノ−２−［４
−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−
１−イル］ベンゾニトリル
【０６４２】
【化１６５】
【０６４３】原料合成例８４において、チオモルホリン
の代わりに４−メトキシピペリジンを用いて同様に反応
・処理することにより標記化合物を得た。融点：１２５
〜１３０℃
【０６４４】原料合成例１１４：５−アミノ−２−（３
−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル
【０６４５】
【化１６６】
【０６４６】１−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリ
ンおよび２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを用い
て原料合成例３６と同様に反応・処理することにより標
記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.8 - 1.9 (2H,
m), 2.3 -2.5 (6H, m), 3.5 - 3.6 (4H, m), 3.95 - 4.
05 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.9 H
z), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.96 (1H, d, J
= 8.8 Hz)
【０６４７】原料合成例１１５：５−アミノ−２−（２
−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル
【０６４８】
【化１６７】
【０６４９】１−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン
および２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを用いて
原料合成例３６と同様に反応・処理することにより標記
化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：2.4 - 2.5 (4H,
m), 2.6 - 2.7 (2H, m), 3.5 - 3.6 (4H, m), 4.08 (2
H, d, J = 5.9 Hz), 5.08 (2H, s), 6.78 (1H, d, J =
2.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.98 (1H,
d, J = 8.8 Hz).
【０６５０】原料合成例１１６：５−アミノ−２−（４
−モルホリノピペリジン−１−イルメチル）ベンゾニト
リル
【０６５１】
【化１６８】
【０６５２】２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル２
４ｇ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２６．４ｇおよび２，
２'−アゾビス（イソブチロニトリル）０．８ｇを含む
四塩化炭素４００ｍｌの懸濁液を還流温度で４時間攪拌
した。室温下、反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
に加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた２−ブロ
モメチル−５−ニトロベンゾニトリル５ｇ、４−モルホ
リノピペリジン５．３ｇおよびジイソプロピルエチルア
ミン８．０ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液を還流温度
で１時間攪拌した。氷冷下、４Ｎ塩酸を加えて溶液のｐ
Ｈを２とし、クロロホルムで洗浄した。３０％炭酸カリ
ウム水溶液で溶液のｐＨを１０とし、クロロホルムにて
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム
−メタノール）にて精製することにより、２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イルメチル）−５−ニトロベ
ンゾニトリル１．７ｇを得た。これを原料合成例４０に
準じて還元反応を行うことにより標記化合物を得た。融
点：１６２〜１６５℃
【０６５３】原料合成例１１７：５−アミノ−２−（３
−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾニトリル
【０６５４】
【化１６９】
【０６５５】原料合成例４０において、ピペリジンの代
わりに３−メルカプト−１−プロパノールを用いて同様
に反応・処理することにより標記化合物を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.5 - 1.7 (2H,
m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.45 (2H, q apparen
t, J = 5.3 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.77 (2
H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.89 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０６５６】実施例１：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール
−４−カルボキサミド
【０６５７】
【化１７０】
【０６５８】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸１０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１．
６ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド１６．３ｇをジメチルホルムア
ミド２００ｍｌに加え、室温で１．５時間撹拌した。反
応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジ
イソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、酢酸エチ
ルにて再結晶することにより、１，５−ジメチルピラゾ
ール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾールエステ
ル１１．８ｇを得た。融点１６７〜１６８℃
【０６５９】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル３ｇおよび５−
アミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．４
ｇをエタノール３０ｍｌに加え、７８℃で３時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝５
０：１）にて精製することにより、標記化合物２．５６
ｇを得た。融点：１８７〜１８８℃
【０６６０】実施例２：Ｎ−（３−シアノ−４−イソブ
トキシフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール−４−
カルボキサミド
【０６６１】
【化１７１】
【０６６２】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル２ｇ
および５−アミノ−２−イソブトキシベンゾニトリル
１．９ｇをエタノール２５ｍｌに加え、７８℃で３時間
撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（移動相：クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）にて精製することにより、標記化合物
０．８ｇを得た。融点：１６０〜１６２℃
【０６６３】実施例３：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリ
ジノフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド
【０６６４】
【化１７２】
【０６６５】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル１．
２ｇおよび５−アミノ−２−ピペリジノベンゾニトリル
０．９ｇをエタノール２０ｍｌに加え、７８℃で３時間
撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム水溶
液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化
させ、含水エタノールから再結晶を行うことにより、標
記化合物０．７ｇを得た。融点：２１７〜２１８℃
【０６６６】実施例４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェ
ニル｝−１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド
【０６６７】
【化１７３】
【０６６８】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル３ｇおよび５−
アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］ベンゾニトリル２．９ｇをエタノール２
５ｍｌに加え、７８℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し
た後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、含水エタノールか
ら再結晶を行うことにより、標記化合物０．６５ｇを得
た。融点：２２８〜２３０℃
【０６６９】実施例５：Ｎ−［３−シアノ−（４−ヒド
ロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−１，５−ジ
メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０６７０】
【化１７４】
【０６７１】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル３ｇおよび５−
アミノ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル２．５ｇをエタノール３５ｍｌに加え、
７８℃で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に炭
酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン
を加えて結晶化させ、含水エタノールから再結晶を行う
ことにより、標記化合物０．９ｇを得た。融点：２６１
〜２６２℃
【０６７２】実施例６：４−（１−［２−シアノ−４−
（１，５−ジメチル−４−ピラゾールカルボキサミド）
フェニル］ピペリジン−４−イルオキシ）−４−オキソ
酪酸
【０６７３】
【化１７５】
【０６７４】Ｎ−［３−シアノ−（４−ヒドロキシピペ
リジン−１−イル）フェニル］−１，５−ジメチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド０．７ｇ、無水コハク酸
０．２ｇおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和
物をニトロベンゼン５ｍｌに加え、１２０℃で３時間反
応を行った。室温まで冷却した後、ジイソプロピルエー
テルを加え、析出した結晶を含水ジメチルホルムアミド
から再結晶することにより、標記化合物０．５ｇを得
た。融点：２１１〜２１２℃
【０６７５】実施例７：Ｎ−（３−シアノ−４−ｎ−ヘ
キシルオキシフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール
−４−カルボキサミド
【０６７６】
【化１７６】
【０６７７】１，５−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸・１−ベンゾトリアゾールエステル１ｇおよび５−
アミノ−２−ｎ−ヘキシルオキシベンゾニトリル０．８
ｇをエタノール１０ｍｌに加え、７８℃で３時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加
えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、
含水エタノールから再結晶を行うことにより、標記化合
物０．７ｇを得た。融点：１５０〜１５１℃
【０６７８】実施例８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１，３−ジメチルピラゾール
−４−カルボキサミド
【０６７９】
【化１７７】
【０６８０】１，３−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸０．６ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチルオキシベ
ンゾニトリル０．９ｇ、トリエチルアミン１．０ｇおよ
びシアノリン酸ジエチル１．０ｇをジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水
に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ
た後、含水メタノールから再結晶を行うことにより標記
化合物０．５ｇを得た。融点：１９３〜１９４℃
【０６８１】実施例９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペ
ンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８２】
【化１７８】
【０６８３】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．３ｇ、トリ
エチルアミン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を水に加え酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘ
キサンを加え結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合物０．
４ｇを得た。融点：１８１〜１８２℃
【０６８４】実施例１０：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
／２水和物
【０６８５】
【化１７９】
【０６８６】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．１ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．３ｇ、トリ
エチルアミン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−
ヘキサンを加え結晶化させた後、含水エタノールから再
結晶を行うことにより標記化合物０．２ｇを得た。融
点：１２６〜１２７℃
【０６８７】実施例１１：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０６８８】
【化１８０】
【０６８９】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇ、５−アミノ−
２−イソブトキシベンゾニトリル０．５ｇ、トリエチル
アミン０．８ｇおよびシアノリン酸ジエチル０．７ｇを
ジメチルホルムアミド８ｍｌに加え、室温で１時間撹拌
した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン
を加え結晶化させた後、含水エタノールから再結晶を行
うことにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：１７９
〜１８０℃
【０６９０】実施例１２：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３，５−ジメチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド
【０６９１】
【化１８１】
【０６９２】１−（４−フルオロフェニル）−３，５−
ジメチルピラゾール−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ
−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．７ｇ、ト
リエチルアミン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル
１．４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温
で１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
ｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、含水メタノールか
ら再結晶を行うことにより標記化合物０．６ｇを得た。
融点：１７４〜１７５℃
【０６９３】実施例１３：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボキサミド
【０６９４】
【化１８２】
【０６９５】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン２ｇ
およびシアノリン酸ジエチル１．６ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化
させた後、含水メタノールから再結晶を行うことにより
標記化合物１．２ｇを得た。融点：１９６〜１９７℃
【０６９６】実施例１４：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド
【０６９７】
【化１８３】
【０６９８】１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸２ｇ、５−ア
ミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．８
ｇ、トリエチルアミン１．６ｇおよびシアノリン酸ジエ
チル１．４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を水に加え酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、含水エタノール
から再結晶を行うことにより標記化合物１．４ｇを得
た。融点：１１６〜１１８℃
【０６９９】実施例１５：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド
【０７００】
【化１８４】
【０７０１】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチルオ
キシベンゾニトリル１．８ｇ、トリエチルアミン１．７
ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．６ｇをジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反応
液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶
化させた後、含水メタノールから再結晶を行うことによ
り標記化合物０．７ｇを得た。融点：１６７〜１６９℃
【０７０２】実施例１６：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７０３】
【化１８５】
【０７０４】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−
イソブトキシベンゾニトリル１．７ｇ、トリエチルアミ
ン２．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．２ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加え結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合物
１．２ｇを得た。融点：１７７〜１７８℃
【０７０５】実施例１７：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシピラゾール−４−カルボキサミド
【０７０６】
【化１８６】
【０７０７】１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒド
ロキシピラゾール−４−カルボン酸エチル１ｇ、５−ア
ミノ−２−イソブトキシベンゾニトリル０．８ｇをピリ
ジン１０ｍｌに加え、１２０℃で４時間撹拌した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣に塩酸を加え、クロロホルム
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、エ
タノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶
を行うことにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：２
０７〜２０８℃
【０７０８】実施例１８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ，３−ジメチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド １／２水和物
【０７０９】
【化１８７】
【０７１０】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド１．５ｇを含むジ
メチルホルムアミド５ｍｌの溶液に氷冷下６０％含有水
素化ナトリウム０．２ｇを加え、１時間撹拌した後、ヨ
ウ化メチル０．６ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１
ｍｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時
間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝５：１）にて精製することにより、標記
化合物０．５ｇを得た。融点：６５〜６９℃
【０７１１】実施例１９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシン
【０７１２】
【化１８８】
【０７１３】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸８．１ｇおよび塩化チオ
ニル５．３ｇを含むジクロロエタン溶液４５ｍｌを８３
℃で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これをＮ−
（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グリ
シンエチル５．３ｇを含むピリジン溶液８０ｍｌに氷冷
下加え、１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧
下溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム１．８ｇ、
水４０ｍｌおよびエタノール４０ｍｌを加え、更に１時
間還流温度で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を
加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ、
トルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より、標記化合物４．７ｇを得た。融点：１５６．７℃
【０７１４】実施例２０：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−フェニル−３−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７１５】
【化１８９】
【０７１６】１−フェニル−３−メチルピラゾール−４
−カルボン酸２．２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン３．
３ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．７ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え
結晶化させた後、含水メタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物２．４ｇを得た。融点：１５５〜１５
６℃
【０７１７】実施例２１：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル
ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７１８】
【化１９０】
【０７１９】１−メチル−３−フェニルピラゾール−５
−カルボン酸０．８ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル０．８ｇ，トリエチルアミン１．
２ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．０ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え
結晶化させた後、含水メタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物０．３ｇを得た。融点：２２３〜２２
４℃
【０７２０】実施例２２：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−メチル−５−フェニル
ピラゾール−３−カルボキサミド
【０７２１】
【化１９１】
【０７２２】１−メチル−５−フェニルメピラゾール−
３−カルボン酸２．１ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチ
ルオキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン
３．４ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．７ｇをジメチ
ルホルムアミド２５ｍｌに加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを
加え結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再
結晶を行うことにより標記化合物３．１ｇを得た。融
点：１５６〜１５７℃
【０７２３】実施例２３：Ｎ−（３−ブロモ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７２４】
【化１９２】
【０７２５】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．７ｇ、３−ブロモ−
４−ネオペンチルオキシアニリン２ｇ、トリエチルアミ
ン２．３ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．９ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを
加え結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再
結晶を行うことにより標記化合物１．４ｇを得た。融
点：１９３〜１９４℃
【０７２６】実施例２４：Ｎ−（３−シアノ−４−ｎ−
ヘキシルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７２７】
【化１９３】
【０７２８】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇ、５−アミノ−
２−ｎ−ヘキシルオキシベンゾニトリル１．０ｇ、トリ
エチルアミン１．４ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
２ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にｎ−
ヘキサンを加え結晶化させた後、酢酸エチルから再結晶
を行うことにより標記化合物０．５ｇを得た。融点：１
６０〜１６１℃
【０７２９】実施例２５：５−クロロ−Ｎ−（３−シア
ノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フ
ルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７３０】
【化１９４】
【０７３１】５−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇ、５−
アミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル０．９
ｇ、トリエチルアミン１．３ｇおよびシアノリン酸ジエ
チル１．０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、含水メタノー
ルから再結晶を行うことにより標記化合物０．６ｇを得
た。融点：１４９〜１５０℃
【０７３２】実施例２６：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
【０７３３】
【化１９５】
【０７３４】１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇ、５−アミノ−２
−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．５ｇ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１．８ｇおよび１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド２．６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室
温で１．５時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液
にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを
加え結晶化させた後、酢酸エチルから再結晶することに
より標記化合物１．８ｇを得た。融点１５９〜１６０℃
【０７３５】実施例２７：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
【０７３６】
【化１９６】
【０７３７】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−３−カルボン酸２．１ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．０ｇ、トリ
エチルアミン２．９ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．
３ｇをジメチルホルムアミド２５ｍｌに加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタ
ノールを加え結晶化させた後、含水メタノールから再結
晶を行うことにより標記化合物１．９ｇを得た。融点：
１４６〜１４７℃
【０７３８】実施例２８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０７３９】
【化１９７】
【０７４０】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−５−カルボン酸１．４ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル１．３ｇ、トリ
エチルアミン１．９ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．
６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタ
ノールを加え結晶化させた後、含水メタノールから再結
晶を行うことにより標記化合物０．３ｇを得た。融点：
１６５℃
【０７４１】実施例２９：Ｎ−（３−シアノ−４−イソ
ブチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７４２】
【化１９８】
【０７４３】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇ、５−アミノ−
２−イソブチルベンゾニトリル１．２ｇ、トリエチルア
ミン２．０ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．２ｇをジ
メチルホルムアミド１５ｍｌに加え、室温で１時間撹拌
した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混合溶媒を加え結晶化させた後、含水ジメ
チルホルムアミドから再結晶を行うことにより標記化合
物０．９ｇを得た。融点：１７８〜１７９℃
【０７４４】実施例３０：１−第３級ブチル−Ｎ−（３
−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７４５】
【化１９９】
【０７４６】１−第３級ブチル−５−メチルピラゾール
−４−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチル
オキシベンゾニトリル２．２ｇ、トリエチルアミン３．
３ｇおよびシアノリン酸ジエチル２．７ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え結
晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶を
行うことにより標記化合物２．２ｇを得た。融点：１４
３〜１４４℃
【０７４７】実施例３１：Ｎ−｛３−シアノ−４−（２
−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル｝−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド 塩酸塩 １／４水和物
【０７４８】
【化２００】
【０７４９】１−（４−フルオロフェニル）−５−ジメ
チルピラゾール−４−カルボン酸３５ｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２５．５ｇおよび１−エチル−３
−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３
６ｇをジメチルホルムアミド３６０ｍｌに加え、室温で
１．５時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液にて
処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え
結晶化させた後、酢酸エチルから再結晶することによ
り、１−（４−フルオロフェニル）−５−ジメチルピラ
ゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾールエス
テル６２ｇを得た。融点１６６〜１６８℃
【０７５０】１−（４−フルオロフェニル）−５−ジメ
チルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾ
ールエステル３ｇおよび５−アミノ−２−（２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ）ベンゾニトリル２．３ｇをエタ
ノール３０ｍｌに加え、７８℃で３時間撹拌した。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝５０：１）
にて精製し、得られた油状物質に１０％塩化水素−イソ
プロパノール溶液を加え結晶化させ、メタノール−酢酸
エチル混合溶媒から再結晶を行うことにより、標記化合
物０．４ｇを得た。融点：２５８℃
【０７５１】実施例３２：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−シクロヘキシル−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド １水和物
【０７５２】
【化２０１】
【０７５３】１−シクロヘキシル−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボン酸１．２ｇ、５−アミノ−２−ネオペ
ンチルオキシベンゾニトリル１．１ｇ、トリエチルアミ
ン１．７ｇおよびシアノリン酸ジエチル１．４ｇをジメ
チルホルムアミド１５ｍｌに加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールを加
え結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結
晶を行うことにより標記化合物１．２ｇを得た。融点：
１２６〜１２８℃
【０７５４】実施例３３：Ｎ−［３−シアノ−４−フェ
ノキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７５５】
【化２０２】
【０７５６】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル１．６ｇおよび５−アミノ−２−フェノキシ
ベンゾニトリル１ｇをエタノール１２ｍｌに加え、７８
℃で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）にて精製し、酢酸エチルか
ら再結晶を行うことにより標記化合物０．７ｇを得た。
融点：１８２〜１８３℃
【０７５７】実施例３４：Ｎ−［３−シアノー４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル−１−
（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミ
ド
【０７５８】
【化２０３】
【０７５９】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸１ｇおよび塩化チオニル０．７ｇを含む
ジクロロエタン溶液１０ｍｌを８３℃で３０分間撹拌し
て酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル１．１
ｇを含むピリジン溶液１０ｍｌに氷冷下加え、１時間撹
拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた
後、トルエン−アセトニトリル混合溶媒から再結晶する
ことにより標記化合物０．４ｇを得た。融点：２２７〜
２２８℃
【０７６０】実施例３５：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピロール−３−イルカルボニル］グリシン
【０７６１】
【化２０４】
【０７６２】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロール
−３−カルボキサミド２．２ｇを含むジメチルホルムア
ミド２４ｍｌの溶液に氷冷下６０％含有水素化ナトリウ
ム０．３ｇを加えて１時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチ
ル１．２ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを加
え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝５：１）にて精製し、油状物質としてＮ−（３−
シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１
−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−イルカルボ
ニル］グリシンエチルを得た。これをエタノール１０ｍ
ｌに加えて、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０
ｍｌを加え、還流温度で３０分撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、希塩酸を加えて得られた結晶を含水ジメチルホ
ルムアミドから再結晶することにより標記化合物０．８
ｇを得た。融点：２４８〜２４９℃
【０７６３】実施例３６：Ｎ−（３−シアノ−４−シク
ロヘキシルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）ピロール−３−カルボキサミド
【０７６４】
【化２０５】
【０７６５】１−（４−フルオロフェニル）−ピロール
−３−カルボン酸１．５ｇおよび塩化チオニル１．０ｇ
をジクロロエタン１０ｍｌ中、１１０℃で３０分間反応
させて酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、これに
５−アミノ−２−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル
１．６ｇおよびピリジン１０ｍｌを加え、室温で１時間
撹拌した。反応液を希塩酸にて処理し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣に含水メタノールを加え結晶化
させた後、更に含水メタノールから再結晶することによ
り標記化合物１．９ｇを得た。融点：１１１〜１１３℃
【０７６６】実施例３７：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７６７】
【化２０６】
【０７６８】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル２ｇおよび５−アミノ−２−ピペリジノベン
ゾニトリル１．１ｇをエタノール２０ｍｌ中、７８℃で
３時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
希塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化させた後、酢酸エチ
ルから再結晶することにより標記化合物１．２ｇを得
た。融点：１９６〜１９７℃
【０７６９】実施例３８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシン
【０７７０】
【化２０７】
【０７７１】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド１．８ｇおよび６
０％含有水素化ナトリウム０．２ｇをジメチルホルムア
ミド２４ｍｌ中で氷冷下１時間反応させた。続いて、ブ
ロモ酢酸エチル０．８ｇを含むジメチルホルムアミド溶
液１ｍｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに
１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝５：１）にて精製することにより、
油状物質としてＮ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］グリシ
ンエチルを得た。これをエタノール１０ｍｌに加え、さ
らに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、還
流温度で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸
を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒を
加えて結晶化させた後、トルエン−ｎ−ヘキサン混合溶
媒から再結晶することにより標記化合物０．７ｇを得
た。融点：１０５〜１１０℃
【０７７２】実施例３９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシピラゾール−４−カルボキサミド
【０７７３】
【化２０８】
【０７７４】金属ナトリウム０．０６５ｇを含む２０ｍ
ｌメタノール溶液に、５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−
４−ネオペンチルオキシフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド１ｇおよ
び触媒量のヨウ化カリウムを加え、６５℃で５時間撹拌
した。溶媒を留去し、残渣に水を加えて結晶化させ、含
水メタノールから再結晶を行うことにより標記化合物
０．３ｇを得た。融点：１２０〜１２３℃
【０７７５】実施例４０：Ｎ−（３−シアノ−４−モル
ホリノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７７６】
【化２０９】
【０７７７】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．５ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−モルホリノベンゾニトリル２．０ｇを含むピ
リジン溶液１０ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌した。反
応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジ
イソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、含水エタ
ノールから再結晶することにより標記化合物２．１ｇを
得た。融点：２０１〜２０２℃
【０７７８】実施例４１：Ｎ−（３−シアノ−４−ジエ
チルアミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７７９】
【化２１０】
【０７８０】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．５ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−ジエチルアミノベンゾニトリル１．９ｇを含
むピリジン溶液１０ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、含
水メタノールから再結晶することにより標記化合物２．
１ｇを得た。融点：１３５〜１３６℃
【０７８１】実施例４２：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド
【０７８２】
【化２１１】
【０７８３】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．５ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．９ｇを含むピリジン溶液１０ｍｌを氷冷下
加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶
液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイ
ソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、エタノール
から再結晶することにより標記化合物１．６ｇを得た。
融点：２０５〜２０７℃
【０７８４】実施例４３：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール−２−カルボキサミド
【０７８５】
【化２１２】
【０７８６】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル１．４ｇを含む
ジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で３０分間撹拌し
て酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−ピペリジ
ノベンゾニトリル２．０ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌ
を氷冷下加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリ
ウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、酢
酸エチル−トルエン混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物０．７ｇを得た。融点：１５８〜１５９℃
【０７８７】実施例４４：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【０７８８】
【化２１３】
【０７８９】５−メチルピラゾール−４−カルボン酸２
ｇ、５−アミノ−２−ネオペンチルオキシベンゾニトリ
ル３．２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．５
ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド３．６ｇをジメチルホルムアミド
１１０ｍｌに加え、室温で５時間撹拌した。反応液を炭
酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製し、得られた油
状物質をトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶す
ることにより標記化合物０．８ｇを得た。融点：１３３
〜１３４℃
【０７９０】実施例４５：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【０７９１】
【化２１４】
【０７９２】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル２ｇおよび５−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）ベンゾニトリル１．０ｇをエタノール２
０ｍｌ中、７８℃で３時間反応させた。溶媒を留去した
後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を希塩酸および飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残渣にジイソプロパノールを加えて結晶化させた後、酢
酸エチル−トルエン混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物０．７ｇを得た。融点：２１５〜２１６℃
【０７９３】実施例４６：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０７９４】
【化２１５】
【０７９５】１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．７ｇ、５−アミノ−
２−ネオペンチルオキシベンゾニトリル２．１ｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１．６ｇおよび１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド２．３ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、
室温で５時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液に
て処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）にて精製し、得られた油状物質にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物１．１ｇを得た。融点：９８〜１００℃
【０７９６】実施例４７：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−イルカルボニル］グリシンエチル
【０７９７】
【化２１６】
【０７９８】Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロール−２−イ
ルカルボキサミド１．１ｇおよび６０％含有水素化ナト
リウム０．２ｇをジメチルホルムアミド２４ｍｌ中で氷
冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸エチル０．
８ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを加え、氷
冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間撹拌した。反
応液を水に加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン−ジイソプロピ
ルエーテル混合溶媒を加えて結晶させた後、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより標記
化合物１．３ｇを得た。融点：１３８〜１３９℃
【０７９９】実施例４８：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−イルカルボニル］グリシン １水和
物
【０８００】
【化２１７】
【０８０１】Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニ
ル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−イルカルボニル］グリシンエチル１．０ｇをエタノ
ール１０ｍｌに加え、さらに１０％水酸化ナトリウム水
溶液１０ｍｌを加え、還流温度で３０分撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、希塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒も留去した。残渣にトルエ
ン−ジイソプロピルエーテル混合溶媒を加えて結晶化さ
せた後、含水メタノールから再結晶することにより標記
化合物０．５ｇを得た。融点：１１７〜１２０℃
【０８０２】実施例４９：Ｎ−（３−シアノ−４−ピペ
リジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド
【０８０３】
【化２１８】
【０８０４】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル１．４ｇを含む
ジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で３０分間撹拌し
て酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−ピペリジ
ノベンゾニトリル２．０ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌ
を氷冷下加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリ
ウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し、残渣
にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた後、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することに
より標記化合物０．７ｇを得た。融点：１９５〜１９６
℃
【０８０５】実施例５０：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピロール−２−カルボキサミド
【０８０６】
【化２１９】
【０８０７】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−カルボン酸５ｇおよび塩化チオニル３．５ｇを含む
ジクロロエタン溶液５０ｍｌを８３℃で１時間撹拌して
酸クロリドとした。これに５−アミノ−２−ネオペンチ
ルオキシベンゾニトリル５ｇを含むピリジン溶液５０ｍ
ｌを氷冷下加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた
後、トルエン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶すること
により標記化合物７．９ｇを得た。融点：１８１〜１８
２℃
【０８０８】実施例５１：４−［Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）カルバモイル］−３−
メチルピラゾール−１−イル酢酸エチル
【０８０９】
【化２２０】
【０８１０】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド２．４ｇ、炭酸カリウム１．１ｇ、ヨウ化カリウム
１．４ｇおよびブロモ酢酸エチル１．４ｇをジメチルホ
ルムアミド２４ｍｌおよびトルエン２４ｍｌの混合溶媒
に加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液を水に加え、
希塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム）にて精製し、得られた油状物質に塩化メチレンを加
えて結晶化させた後、塩化メチレン−ｎ−ヘキサン混合
溶媒から再結晶することにより標記化合物０．７ｇを得
た。融点：２４０℃
【０８１１】実施例５２：４−［Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）カルバモイル］−３−
メチルピラゾール−１−イル酢酸
【０８１２】
【化２２１】
【０８１３】４−［Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチ
ルオキシフェニル）カルバモイル］−３−メチルピラゾ
ール−１−イル酢酸エチル０．７ｇをエタノール５ｍｌ
に加えさらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加
え、還流温度で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテル混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
０．２ｇを得た。融点：２３４〜２４５℃
【０８１４】実施例５３：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピロール−２−イルカルボニル］グリシン
１／２水和物
【０８１５】
【化２２２】
【０８１６】Ｎ−［３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）ピロール
−２−カルボキサミド４．０ｇおよび６０％含有水素化
ナトリウム０．６ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌ中
で氷冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸エチル
３．４ｇを含むジメチルホルムアミド溶液３ｍｌを加
え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール４０
ｍｌを加え、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加え、還流温度で３０分撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、希塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルム−
ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化させた後、含水エ
タノールから再結晶することにより標記化合物３．０ｇ
を得た。融点：１４０〜１４３℃
【０８１７】実施例５４：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【０８１８】
【化２２３】
【０８１９】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇ、５−アミノ−
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニ
トリル１．０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．７ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド１．０ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌに加え、室温で５時間撹拌した。反応液
を炭酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製し、得られた油
状物質にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた
後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から
再結晶することにより標記化合物０．７ｇを得た。融
点：２２４〜２２５℃
【０８２０】実施例５５：Ｎ−（３−シアノ−４−（４
−第３級ブチルジメチルシリルオキシピペリジン−１−
イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０８２１】
【化２２４】
【０８２２】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．４ｇおよび塩化チオ
ニル１．６ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−（４−第３級ブチルジメチルシリルオキシピ
ペリジン−１−イル）ベンゾニトリル３．６ｇおよびピ
リジン４０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結
晶化させた後、酢酸エチルから再結晶することにより標
記化合物５．１ｇを得た。融点：１９５〜１９７℃
【０８２３】実施例５６：Ｎ−（３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド
【０８２４】
【化２２５】
【０８２５】Ｎ−［３−シアノ−４−（４−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシピペリジン−１−イル）フェニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド１．５ｇおよび６０％含有
水素化ナトリウム０．２ｇをジメチルホルムアミド１０
ｍｌ中で氷冷下１時間反応させた。続いて、ヨウ化メチ
ル０．６ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを加
え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間撹拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を希塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にフ
ッ化テトラブチルアンモニウム１．４ｇ、テトラヒドロ
フラン１０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌを加え、
８０℃で２時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣に酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶
化させた後、酢酸エチル−エタノール混合溶媒から再結
晶することにより標記化合物０．８ｇを得た。融点：２
１１〜２１２℃
【０８２６】実施例５７：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−
［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］グリシン １／２イソプロパ
ノール
【０８２７】
【化２２６】
【０８２８】Ｎ−（３−シアノ−４−（４−第３級ブチ
リジメチルシリルオキシピペリジン−１−イル）フェニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド３．３ｇおよび６０％含有
水素化ナトリウム０．３ｇをジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中で氷冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸
エチル１．４ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍ
ｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間
撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にフッ化
テトラブチルアンモニウム３．０ｇ、テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌを加え、８０
℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にトルエン−酢酸エチル混合溶媒を加
えて結晶化させた後、含水イソプロパノールから再結晶
することにより標記化合物０．３ｇを得た。融点：１５
５〜１５８℃
【０８２９】実施例５８：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン
エチル
【０８３０】
【化２２７】
【０８３１】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸１．２ｇおよび塩化チオニル０．７ｇ
を含むジクロロエタン溶液１５ｍｌを８３℃で１時間撹
拌して酸クロリドとした。これにＮ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）グリシンエチル１．５
ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌを氷冷下で加え、１時間
撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去
した。残渣にトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて
結晶化させ、含水エタノールから再結晶することにより
標記化合物１．７ｇを得た。融点：１５３〜１５５℃
【０８３２】実施例５９：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ
フェニル）ピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン
【０８３３】
【化２２８】
【０８３４】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）ピ
ラゾール−４−イルカルボニル］グリシンエチル１．５
ｇをエタノール１５ｍｌに加え、さらに１０％水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｍｌを加え、還流温度で３０分撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加えて酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶
化させた後、含水酢酸から再結晶することにより標記化
合物０．９ｇを得た。融点：２７４〜２７５℃／分解
【０８３５】実施例６０：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド
【０８３６】
【化２２９】
【０８３７】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル３０ｇおよび５−アミノ−２−［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニト
リル２１．９ｇをエタノール１００ｍｌ中、７８℃で３
時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させ
た後、酢酸エチルから再結晶することにより標記化合物
２５ｇを得た。融点：１７９〜１８０℃
【０８３８】実施例６１：４−（１−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−４
−イルオキシ）−４−オキソ酪酸
【０８３９】
【化２３０】
【０８４０】Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド１．
９ｇ、無水コハク酸０．５ｇおよび触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物をニトロベンゼン４０ｍｌに加
え、１１０℃で６時間撹拌した。反応液を氷冷下まで冷
却した後、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した
結晶を濾取し、含水エタノールから再結晶することによ
り標記化合物１．２ｇを得た。融点：２１９〜２２０℃
【０８４１】実施例６２：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−Ｎ−［１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イ
ルカルボニル］グリシンエチル
【０８４２】
【化２３１】
【０８４３】１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．６ｇおよ
び塩化チオニル０．８ｇを含むジクロロエタン溶液２０
ｍｌを８３℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。これ
にＮ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニ
ル）グリシンエチル１．４ｇを含むピリジン溶液１５ｍ
ｌを氷冷下加え、１時間撹拌した。反応液を水に加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶
することにより標記化合物１．７ｇを得た。融点：１５
６〜１５８℃
【０８４４】実施例６３：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イ
ルカルボニル］グリシン
【０８４５】
【化２３２】
【０８４６】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシンエチル１．５ｇをエタノール１５ｍｌに加
え、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加
えて還流温度で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキ
サン混合溶媒を加えて結晶化させた後、含水酢酸から再
結晶することにより標記化合物０．９ｇを得た。融点：
１１０〜１１２℃
【０８４７】実施例６４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４イソプ
ロパノール
【０８４８】
【化２３３】
【０８４９】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸２．３ｇおよび塩
化チオニル１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌ
を８３℃で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これに
５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．８ｇを含むピリ
ジン溶液２０ｍｌに氷冷下加え、１時間撹拌した。反応
液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた
後、酢酸エチル−イソプロパノール混合溶媒から再結晶
することにより標記化合物３．１ｇを得た。融点：１４
９〜１５１℃
【０８５０】実施例６５：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシンエチル
【０８５１】
【化２３４】
【０８５２】１−（４−メトキシフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．４ｇおよび塩化チオ
ニル０．８ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。これにＮ−（３
−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グリシン
エチル１．４ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌを氷冷下加
え、１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶
媒を留去し、エタノールから再結晶することにより標記
化合物１．８ｇを得た。融点：１１３〜１１４℃
【０８５３】実施例６６：Ｎ−（３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］グリシン
【０８５４】
【化２３５】
【０８５５】Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−
３−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン
エチル１．８ｇをエタノール２０ｍｌに加え、さらに１
０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えて還流温度
で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加え
て酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒
を加えて結晶化させた後、含水酢酸から再結晶すること
により標記化合物１．６ｇを得た。融点：９８〜１０１
℃
【０８５６】実施例６７：Ｎ−［１−（２−クロロ−５
−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］ −Ｎ−［３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル］グリシンエチル
【０８５７】
【化２３６】
【０８５８】１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−カルボン酸
１．８ｇおよび塩化チオニル０．８ｇを含むジクロロエ
タン溶液１５ｍｌを８３℃で１時間撹拌して酸クロリド
とした。これにＮ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオ
キシフェニル）グリシンエチル１．４ｇを含むピリジン
溶液１５ｍｌを氷冷下加えて１時間撹拌した。反応液を
水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させ、エタノールから再
結晶することにより標記化合物１．８ｇを得た。融点：
１３４〜１３５℃
【０８５９】実施例６８：Ｎ−［１−（２−クロロ−５
−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］ −Ｎ−（３−シアノ−４−
ネオペンチルオキシフェニル）グリシン
【０８６０】
【化２３７】
【０８６１】Ｎ−［１−（２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イル
カルボニル］ −Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチル
オキシフェニル）グリシンエチル１．８ｇをエタノール
１５ｍｌに加え、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液
１５ｍｌを加えて還流温度で３０分撹拌した。減圧下溶
媒を留去し、希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホル
ム−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結晶化させた後、ジ
イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結
晶することにより標記化合物１．２ｇを得た。融点：１
８９〜１９０℃
【０８６２】実施例６９：２−｛Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］アミノ｝エチルアセテート
【０８６３】
【化２３８】
【０８６４】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．８ｇおよび塩化チオ
ニル１．２ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。これに２−［Ｎ
−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）ア
ミノ］エチルアセテート２．４ｇを含むピリジン溶液２
０ｍｌを氷冷下加えて１時間撹拌した。反応液を水に加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、含水エタノールから再結
晶することにより標記化合物１．７ｇを得た。融点：１
１２〜１１３℃
【０８６５】実施例７０：４−［Ｎ−（３−シアノ−４
−ネオペンチルオキシフェニル）−Ｎ−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］アミノ］酪酸
【０８６６】
【化２３９】
【０８６７】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび塩化チオ
ニル１．３ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。これに４−［Ｎ
−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）ア
ミノ］酪酸エチル２．６ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌ
を氷冷下加えて１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液３０ｍｌおよびエタノール３０ｍｌを加えて
７８℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、希塩酸にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え
て結晶化させ、酢酸エチル−トルエン混合溶媒から再結
晶することにより標記化合物２．２ｇを得た。融点：１
７８〜１８０℃
【０８６８】実施例７１：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−第３級ブチルジメチルシリルオキシピペリジン−１−
イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０８６９】
【化２４０】
【０８７０】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．０ｇおよび塩化チオ
ニル１．９ｇを含むジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３
℃で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これに５−ア
ミノ−２−（４−第３級ブチルジメチルシリルオキシピ
ペリジン−１−イル）ベンゾニトリル４．５ｇおよびピ
リジン３０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結
晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から
再結晶することにより標記化合物５．５ｇを得た。融
点：１９０〜１９１℃
【０８７１】実施例７２：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−
［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾー
ル−４−イルカルボニル］グリシン １／２水和物
【０８７２】
【化２４１】
【０８７３】Ｎ−（３−シアノ−４−（４−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシピペリジン−１−イル）フェニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド２．１ｇおよび６０％含有
水素化ナトリウム０．２ｇをジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中、氷冷下１時間反応させた。続いて、ブロモ酢酸
エチル１．０ｇを含むジメチルホルムアミド溶液１０ｍ
ｌを加え、氷冷下１時間、室温まで昇温後さらに１時間
撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にフッ化
テトラブチルアンモニウム２．０ｇ、テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌを加えて８０
℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にトルエン−酢酸エチル混合溶媒を加
えて結晶化させた後、含水イソプロパノールから再結晶
することにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：１２
４〜１２５℃
【０８７４】実施例７３：Ｎ−｛３−シアノ−４−［ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【０８７５】
【化２４２】
【０８７６】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇ、５−アミノ−
２［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニト
リル２．０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．
５ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド２．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２５ｍｌに加え、室温で５時間撹拌した。反応液を炭
酸カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製し、得られた油
状物質にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた
後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から
再結晶することにより標記化合物０．９ｇを得た。融
点：１５８〜１５９℃
【０８７７】実施例７４：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−Ｎ−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］グリシンエチル
【０８７８】
【化２４３】
【０８７９】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび塩
化チオニル０．６ｇを含むジクロロエタン溶液１５ｍｌ
を８３℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。これにＮ
−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）グ
リシンエチル１．４ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌに氷
冷下加えて１時間撹拌した。反応液に水に加え、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減
圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて結晶化させ、エタノールから再結晶することにより
標記化合物０．９ｇを得た。融点：１１０℃
【０８８０】実施例７５：Ｎ−［３−シアノ−４−ネオ
ペンチルオキシフェニル］−Ｎ−［１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカ
ルボニル］グリシン
【０８８１】
【化２４４】
【０８８２】Ｎ−［３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
シフェニル］−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］グ
リシンエチル０．９ｇをエタノール１５ｍｌに加え、さ
らに１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えて還
流温度で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸
を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混
合溶媒を加えて結晶化させた後、トルエンから再結晶す
ることにより標記化合物０．６ｇを得た。融点：１５７
〜１５８℃
【０８８３】実施例７６：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０８８４】
【化２４５】
【０８８５】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸２．４ｇ、５−ア
ミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−１−イル］ベンゾニトリル２．４ｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１．６ｇおよび１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２．
３ｇをジメチルホルムアミド２５ｍｌに加え、室温で５
時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：クロロホルム：メタノール＝１００：１）
にて精製し、得られた油状物質にジイソプロピルエーテ
ルを加えて結晶化させた後、イソプロピルアルコールか
ら再結晶することにより標記化合物２．４ｇを得た。融
点：１９３〜１９４℃
【０８８６】実施例７７：１−｛２−シアノ−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾ
ールカルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸エチル
【０８８７】
【化２４６】
【０８８８】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．３ｇおよび塩化チオ
ニル２．１ｇを含むジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。これに１−（４
−アミノ−２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル
カルボン酸エチル４．１ｇを含むピリジン溶液３０ｍｌ
を氷冷下で加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にトルエン−ジイソプロピルエーテル混合溶媒を加
え結晶化させた後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル混合溶媒から再結晶することにより標記化合物４．８
ｇを得た。融点：１８６〜１８８℃
【０８８９】実施例７８：１−｛２−シアノ−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾ
ールカルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸
【０８９０】
【化２４７】
【０８９１】１−｛２−シアノ−４−［１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル
２．５ｇをエタノール２０ｍｌに加え、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を２０ｍｌを加えて還流温度で３０分撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加えて酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒を加えて結
晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶す
ることにより標記化合物１．４ｇを得た。融点：２６０
〜２６１℃／分解
【０８９２】実施例７９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド
【０８９３】
【化２４８】
【０８９４】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸１ｇおよび塩化チオニル０．７ｇを含む
ジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３℃で１時間撹拌して
酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、５−アミノ−
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イル］ベンゾニトリル１．４ｇを含むピリジン溶液１０
ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナ
トリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた後、酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶する
ことにより標記化合物０．６ｇを得た。融点１３８〜１
４０℃
【０８９５】実施例８０：Ｎ−［３−シアノ−４−（４
−ピペリジノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【０８９６】
【化２４９】
【０８９７】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸・１−ベンゾトリアゾー
ルエステル１．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−ピペ
リジノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル１．４ｇ
をエタノール１５ｍｌ中、７８℃で３時間反応させた。
溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去した。残渣にジイソプロパノールを加えて結晶化させ
た後、含水エタノールから再結晶することにより標記化
合物０．３ｇを得た。融点：２３７〜２３８℃
【０８９８】実施例８１：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド １水和物
【０８９９】
【化２５０】
【０９００】１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３ｇおよび塩化チオニル
１．９ｇを含むジクロロエタン溶液３０ｍｌを８３℃で
１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル５ｇを含
むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌し
た。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、
減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶
化させた後、含水エタノールから再結晶することにより
標記化合物２．６ｇを得た。融点：１２０〜１２１℃
【０９０１】実施例８２：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジ
メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０９０２】
【化２５１】
【０９０３】１−（４−フルオロフェニル）−３，５−
ジメチルピラゾール−４−カルボン酸２．３ｇおよび塩
化チオニル１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２５ｍｌ
を８３℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶
媒を留去し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
２．９ｇを含むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下加え、１
時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処
理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを
加えて結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから
再結晶することにより標記化合物２．４ｇを得た。融
点：２０３〜２０４℃
【０９０４】実施例８３：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−
４−カルボキサミド
【０９０５】
【化２５２】
【０９０６】１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオニル１．６ｇ
を含むジクロロエタン溶液２５ｍｌを８３℃で１時間撹
拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、これに
５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル］ベンゾニトリル３．２ｇを含むピリ
ジン溶液２５ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌した。反応
液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた
後、含水エタノールから再結晶することにより標記化合
物２．１ｇを得た。融点：２０５〜２０６℃
【０９０７】実施例８４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピロール−２
−カルボキサミド
【０９０８】
【化２５３】
【０９０９】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
２−カルボン酸２ｇ、５−アミノ−２−［４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリ
ル２．４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．８
ｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド２．２ｇをジメチルホルムアミド
２５ｍｌに加え、室温で５時間撹拌した。反応液を炭酸
カリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）にて精製し、得られた油状物質
をトルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶すること
により標記化合物１．５ｇを得た。融点：１７０〜１７
１℃
【０９１０】実施例８５：４−｛２−シアノ−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾ
ールカルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１−イル
カルボン酸 第３級ブチルエステル
【０９１１】
【化２５４】
【０９１２】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．９ｇおよび塩化チオ
ニル２．５ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これに５−アミノ−２−［４−（第３級ブトキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
５．４ｇを含むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下加え、１
時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処
理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
５．５ｇを得た。融点：２２３〜２２４℃
【０９１３】実施例８６：Ｎ−［３−シアノ−４−（ピ
ペラジン−１−イル）フェニル］−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド
【０９１４】
【化２５５】
【０９１５】４−｛２−シアノ−４−［１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］フェニル｝ピペラジン−１−イルカルボン酸
第３級ブチルエステル５．０ｇを氷冷下トリフルオロ酢
酸３０ｍｌに加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナ
トリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含水エタノー
ルから再結晶を行うことにより標記化合物３．６ｇを得
た。融点：２１８〜２１９℃
【０９１６】実施例８７：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］
フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
【０９１７】
【化２５６】
【０９１８】Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド２ｇ、炭酸
カリウム０．８ｇおよび３−ブロモプロパノール０．８
ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に加え、６０℃で
３時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）にて精製し、得られた油状
物質に塩化水素−イソプロピルアルコール溶液を加えて
塩酸塩とした後、含水エタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物０．５ｇを得た。融点：２８０℃以上
【０９１９】実施例８８：４−（４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−
ピラゾールカルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１
−イル）酪酸エチル
【０９２０】
【化２５７】
【０９２１】Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド４ｇ、炭酸
カリウム１．６ｇおよび４−ブロモ酪酸エチル２．３ｇ
をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に加え、６０℃で３
時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソ
プロピルエーテルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶を行うことにより標
記化合物３．８ｇを得た。融点：１４９〜１５０℃
【０９２２】実施例８９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−
カルボキサミド
【０９２３】
【化２５８】
【０９２４】５−メチル−１−フェニルピラゾール−４
−カルボン酸１．３ｇおよび塩化チオニル０．９ｇを含
むジクロロエタン溶液１５ｍｌを８３℃で１時間撹拌し
て酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去し、これに５−
アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］ベンゾニトリル１．９ｇを含むピリジン
溶液１５ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌した。反応液を
水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を
留去した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた後、
含水エタノールから再結晶することにより標記化合物
０．９ｇを得た。融点：２１４〜２１５℃
【０９２５】実施例９０：１−（２−クロロ−５−トリ
フルオロメチルフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド
【０９２６】
【化２５９】
【０９２７】１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
２ｇおよび塩化チオニル０．９ｇを含むジクロロエタン
溶液１５ｍｌを８３℃で１時間撹拌して酸クロリドとし
た。減圧下溶媒を留去し、これに５−アミノ−２−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベ
ンゾニトリル１．９ｇを含むピリジン溶液１５ｍｌを氷
冷下加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム
水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
酢酸エチルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶することにより
標記化合物１．５ｇを得た。融点：２０８〜２０９℃
【０９２８】実施例９１：シス−４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド］フェニル｝−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−イル酢酸エチル
【０９２９】
【化２６０】
【０９３０】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２．２ｇおよび塩化チオ
ニル１．４ｇを含むジクロロエタン溶液１５ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これにシス−４−（４−アミノ−２−シアノフェ
ニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル酢酸エ
チル３．２ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加
え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液
にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）にて精製し、得られた油状
物質に塩化水素−イソプロピルアルコール溶液を加えて
結晶化させた後、含水メタノールから再結晶を行うこと
により標記化合物４．５ｇを得た。融点：２３１〜２３
３℃
【０９３１】実施例９２：シス−４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド］フェニル｝−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−イル酢酸 １水和物
【０９３２】
【化２６１】
【０９３３】シス−４−｛２−シアノ−４−［１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド］フェニル｝−２，６−ジメチルピペラジ
ン−１−イル酢酸エチル３．５ｇ、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液４０ｍｌをエタノール４０ｍｌに加え、７８
℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
えて析出した結晶を含水エタノールから再結晶すること
により標記化合物１．２ｇを得た。融点２３９〜２４０
℃
【０９３４】 実施例９３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−
シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【０９３５】
【化２６２】
【０９３６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．２ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．５ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて
結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶
することにより標記化合物２．８ｇを得た。融点：２２
０〜２２１℃
【０９３７】実施例９４：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−メチルフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド
【０９３８】
【化２６３】
【０９３９】１−（４−メチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．９ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから再結
晶することにより標記化合物１．２ｇを得た。融点：１
８３〜１８４℃
【０９４０】実施例９５：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド
【０９４１】
【化２６４】
【０９４２】１−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．２ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル２．５ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて
結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶
することにより標記化合物２．８ｇを得た。融点：２１
０〜２１１℃
【０９４３】実施例９６：４−（４−｛２−シアノ−４
−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−
ピラゾールカルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１
−イル）酪酸 １塩酸塩 １／２水和物
【０９４４】
【化２６５】
【０９４５】４−（４−｛２−シアノ−４−［１−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカ
ルボキサミド］フェニル｝ピペラジン−１−イル）酪酸
エチル２．０ｇおよび水酸化ナトリウム０．２ｇをエタ
ノール２０ｍｌおよび水２０ｍｌの混合溶媒に加え、還
流温度で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸
を加え、得られた結晶を含水ジメチルホルムアミドから
再結晶することにより標記化合物１．３０ｇを得た。融
点：２３３℃
【０９４６】実施例９７：１−（４−ブロモフェニル）
−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド １水和物
【０９４７】
【化２６６】
【０９４８】１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび塩化チオニ
ル０．７６ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル１．５
７ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間
撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加
えて結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再
結晶することにより標記化合物２．０７ｇを得た。融
点：２３２℃
【０９４９】実施例９８：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フ
ェニル｝−１−（４−ヨードフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド １水和物
【０９５０】
【化２６７】
【０９５１】１−（４−ヨードフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
０．８ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル１．８ｇ
を含むピリジン溶液２０ｍｌを氷冷下加え、１時間撹拌
した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて
結晶化させた後、含水ジメチルホルムアミドから再結晶
することにより標記化合物２．５ｇを得た。融点：２４
０℃
【０９５２】実施例９９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４
−（５−メチルイソキサゾール−４−イルカルボニル）
ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド
【０９５３】
【化２６８】
【０９５４】ジャーナル オブ ケミカル ソサエティ
ー パーキン トランスアクション Ｉ（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ）１９８８
年 １８７５〜１８７９頁記載の方法に従って合成した
５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド
１．４ｇをＮ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１−
イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド４ｇを含むピ
リジン溶液２０ｍｌに氷冷下加え、１時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を希
塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に
ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含水
ジメチルホルムアミドから再結晶することにより標記化
合物２．９ｇを得た。融点：２０８℃
【０９５５】実施例１００：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−シアノ−３−ヒドロキシクロトノイル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド
【０９５６】
【化２６９】
【０９５７】Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（５−メチ
ルイソキサゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン−
１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド０．９５
ｇおよび水酸化ナトリウム０．１ｇを含むエタノール１
０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合溶媒を還流温度で２時間
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加えて得られ
た結晶を含水ジメチルホルムアミドから再結晶すること
により標記化合物０．４５ｇを得た。融点：２１０℃
【０９５８】実施例１０１：Ｎ−［３−シアノ−４−
（１−ホモピペラジニル）フェニル］−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド
【０９５９】
【化２７０】
【０９６０】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸３．０ｇおよび塩化チオ
ニル２．０ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３
℃で１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留
去し、これに５−アミノ−２−［４−（第３級ブトキシ
カルボニル）ホモピペラジン−１−イル］ベンゾニトリ
ル４．８ｇを含むピリジン溶液３０ｍｌを氷冷下加え、
１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて
処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水
にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣に氷冷下トリ
フルオロ酢酸２５ｍｌに加え、１時間撹拌した。反応液
を水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、クロロホルムに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に
ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させた後、含水
エタノールから再結晶することにより標記化合物１．６
ｇを得た。融点：１５８℃
【０９６１】実施例１０２：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−
イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和
物
【０９６２】
【化２７１】
【０９６３】Ｎ−［３−シアノ−４−（ホモピペラジン
−１−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド１．
５ｇ、炭酸カリウム０．６ｇおよび酢酸２−ブロモエチ
ル０．７ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、６
０℃で１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下
溶媒を留去した。残渣に２規定水酸化ナトリウム水溶液
１０ｍｌおよびエタノール２０ｍｌを加え、還流温度で
１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加え
た。得られた結晶を含水エタノールから再結晶すること
により標記化合物１．１ｇを得た。融点：１２４℃
【０９６４】実施例１０３：Ｎ−｛４−［４−（２−ジ
メチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］−３−シ
アノフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド ３／４水和物
【０９６５】
【化２７２】
【０９６６】Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド２ｇ、２−
ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩０．８５ｇおよび
炭酸カリウム０．８ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を水に加え、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加えて結晶化
させた後、含水エタノールから再結晶することにより標
記化合物０．３ｇを得た。融点：１８５℃
【０９６７】実施例１０４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０９６８】
【化２７３】
【０９６９】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび塩化チオニ
ル０．９ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃
で１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−ピペリジノベンゾニトリル
１．４ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌを加えた後、室温
にて１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、得られた結晶
を含水ジメチルホルムアミドから再結晶することにより
標記化合物２．０ｇを得た。融点：１９２℃
【０９７０】実施例１０５：４−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝ピペラジン−１−イル
カルボン酸第３級ブチルエステル
【０９７１】
【化２７４】
【０９７２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸３．９ｇおよび塩化チオニ
ル２．４ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３℃
で１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに５−アミノ−２−［４−（第３級ブトキシカ
ルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル５．
１ｇを含むピリジン溶液４０ｍｌを氷冷下で加えて１時
間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させた後、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶することにより標記化合物
５．５ｇを得た。融点：２５１〜２５２℃
【０９７３】実施例１０６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド
【０９７４】
【化２７５】
【０９７５】４−｛４−［１−（４−クロロフェニル）
−５−メチル−４−ピラゾールカルボキサミド］−２−
シアノフェニル｝ピペラジン−１−イルカルボン酸第３
級ブチルエステル９．９２ｇを氷冷下トリフルオロ酢酸
５０ｍｌに加え、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させた後、含水エタノールか
ら再結晶することにより標記化合物４．７ｇを得た。融
点：１８４℃
【０９７６】実施例１０７：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド １水和物
【０９７７】
【化２７６】
【０９７８】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド４．０ｇ、３
−ブロモプロパノール１．６ｇおよび炭酸カリウム１．
６ｇをジメチルホルムアミド２５ｍｌに加え、６０℃で
３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、得られた結晶を含
水ジメチルホルムアミドから再結晶することにより標記
化合物２．５ｇを得た。融点：２１３℃
【０９７９】実施例１０８：１−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝−４−ピペリジニル安
息香酸エステル
【０９８０】
【化２７７】
【０９８１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸４ｇおよび塩化チオニル
２．４ｇを含むジクロロエタン溶液４０ｍｌを８３℃で
１時間撹拌して酸クロリドとした。減圧下溶媒を留去
し、これに１−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−
４−ピペリジニル安息香酸エステル５．４ｇを含むピリ
ジン溶液４０ｍｌを氷冷下で加え、１時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、得られた結晶を含水ジメチルホルムア
ミドから再結晶することにより標記化合物８．８ｇを得
た。融点：２２７℃
【０９８２】実施例１０９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド ３／４水和物
【０９８３】
【化２７８】
【０９８４】１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド］−２−
シアノフェニル｝ピペリジン−４−イル安息香酸エステ
ル８．２ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液９０ｍｌを
エタノール９０ｍｌに加え、７８℃で１時間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、含水ジメチルホルムアミドから
再結晶することにより標記化合物４．７ｇを得た。融
点：２４７℃
【０９８５】実施例１１０：４−（１−｛４−［１−
（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−
４−イルオキシ）−４−オキソ酪酸
【０９８６】
【化２７９】
【０９８７】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド２．０
ｇ、無水コハク酸０．５ｇおよび触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸１水和物をニトロベンゼン４０ｍｌに加え、
１１０℃で６時間撹拌した。反応液を氷冷した後、ジイ
ソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾過し、含
水エタノールから再結晶することにより標記化合物１．
２ｇを得た。融点：２４６〜２４８℃
【０９８８】実施例１１１：Ｎ−［１−（４−クロロフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）グリシン
【０９８９】
【化２８０】
【０９９０】１−（４−クロロフェニル）−３−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび塩化チオニ
ル１．２ｇを含むジクロロエタン溶液４５ｍｌを８３℃
で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これを氷冷下、
Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
グリシンエチル２．５ｇを含むピリジン溶液８０ｍｌに
加え、１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下
溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム１．８ｇ、水
４０ｍｌおよびエタノール４０ｍｌを加え、更に１時間
還流温度で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ、ト
ルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することによ
り、標記化合物１．７ｇを得た。融点：１８６〜１８９
℃
【０９９１】実施例１１２：Ｎ−［１−（４−ブロモフ
ェニル）−３−メチルピラゾール−４−イルカルボニ
ル］−Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
ニル）グリシン １／４イソプロピルエーテル
【０９９２】
【化２８１】
【０９９３】１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇおよび塩化チオニ
ル０．６ｇを含むジクロロエタン溶液１２ｍｌを８３℃
で３０分間撹拌して酸クロリドとした。これを氷冷下、
Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）
グリシンエチル１．２ｇを含むピリジン溶液２０ｍｌに
加え、１時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下
溶媒を留去した。残渣に水酸化ナトリウム０．３ｇ、水
１０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌを加え、更に１時間
還流温度で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、希塩酸を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ、ト
ルエン−イソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶する
ことにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：１６９
〜１７０℃
【０９９４】実施例１１３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピロール−
３−カルボキサミド
【０９９５】
【化２８２】
【０９９６】１−（４−クロロフェニル）ピロール−３
−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２−［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニト
リル２．６７ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物１．１ｇを得た。融点：１
９６℃
【０９９７】実施例１１４：１−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド
【０９９８】
【化２８３】
【０９９９】１−（３−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２
−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル２．５ｇを用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．５ｇを得
た。融点：１７６〜１７７℃
【０１００】実施例１１５：１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【０１０１】
【化２８４】
【１００２】１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミ
ノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
１−イル］ベンゾニトリル２．６７ｇを用いて実施例６
４と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．
２ｇを得た。融点：１９５〜１９７℃
【１００３】実施例１１６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 塩酸塩
【１００４】
【化２８５】
【１００５】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２
−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニト
リル２．２ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド１．３ｇを得た。融点：２４９〜２５０℃1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.57 (2H, dd, J
= 2.6, 11.9 Hz), 1.90(2H, d, J = 11.2 Hz), 2.55-2.
28 (1H, m), 2.47-2.51(4H, m), 2.55 (3H, s), 2.75
(2H, t, 11.2 Hz), 3.45 (2H, d, 11.9 Hz), 3.58 (4H,
dd, J=4.0, 4.6Hz), 7.16 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.5-7.
7(4H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 8.06(1H,
d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.97 (1H, br).
【１００６】上記化合物を１Ｎ塩化水素−エタノール溶
液にて処理することにより、１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 塩酸塩を得た。融点：２８６℃
（分解）
【１００７】実施例１１７：Ｎ−（１−（４−（１−
（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾール
カルボキサミド）−２−シアノフェニル）ピペリジン−
４−イル）モルホリン Ｎ−オキサイド
【１００８】
【化２８６】
【１００９】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド１ｇおよびメタクロロ過安息香酸０．４ｇをジクロロ
メタン１０ｍｌ中、室温で８時間撹拌した。反応液に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロロホルム
にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１：１）にて精製するこ
とにより標記化合物０．３ｇを得た。融点：２００〜２
０１℃
【１０１０】実施例１１８：１−（２−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩
【１０１１】
【化２８７】
【１０１２】１−（２−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび塩化チオニル
１．４ｇを含むジクロロエタン溶液２０ｍｌを８３℃で
３０分間撹拌して酸クロリドとした。これに５−アミノ
−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル］ベンゾニトリル２．５ｇを含むピリジン溶液２
０ｍｌを氷冷下で加え、１時間撹拌した。反応液を水酸
化ナトリウム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去
した。残渣に１Ｎ塩化水素−エタノール溶液を加え結晶
化させた後、含水エタノールから再結晶することにより
標記化合物０．８ｇを得た。融点：２８０℃以上1 H-NMR（270 MHz, CDCl3）δ(ppm)：2.33(3H, s)、3.21
- 3.32(6H, m), 3.55 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.66 (2
H, d, J = 10.9 Hz), 3.84(2H, dd, J = 4.4, 5.2 H
z)、5.3 -5.5 (1H, br), 7.28 (1H, d, J = 11.2 Hz),
7.57 - 7.68 (3H, m), 7.74(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99
(1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.20（1H, d, J = 2.6 H
z), 8.46 (1H, s), 10.26 (1H, s), 10.65 - 10.83 (1
H, br)
【１０１３】実施例１１９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−｛４−［３−（３−ピリ
ジル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １水和物
【１０１４】
【化２８８】
【１０１５】３−（３−ピリジル）プロパノール０．２
ｇおよび塩化チオニル０．２ｇを５ｍｌのジクロロエタ
ン中に加え、還流温度で１時間撹拌した。溶媒を留去し
た後、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ
−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボキサミド０．６ｇ、炭酸カリ
ウム０．１ｇおよびジメチルホルムアミド５ｍｌを加
え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を水にて処理し、
有機層を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製
することにより標記化合物０．１ｇを得た。融点：２０
１〜２０３℃
【１０１６】実施例１２０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−｛４−［２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
１／４水和物
【１０１７】
【化２８９】
【１０１８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２ｇおよび５−アミノ−２
−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピ
ペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル４．２ｇを用いて
実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化
合物２．８ｇを得た。融点：１９６℃
【１０１９】実施例１２１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）フェニル］−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０２０】
【化２９０】
【１０２１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸４．２ｇおよび５−アミノ
−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］
デカ−８−イル）ベンゾニトリル４．６ｇを用いて実施
例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合物
５．４ｇを得た。融点：２４１℃
【１０２２】実施例１２２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−オキソピペリジン
−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−
カルボキサミド
【１０２３】
【化２９１】
【１０２４】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４，５］デカ−８−イル）フェニル］−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド５．３ｇおよび０．１Ｎ
塩酸６ｍｌをテトラヒドロフラン６０ｍｌに加え、還流
温度で３時間撹拌した。有機層を酢酸エチルにて抽出
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化さ
せた後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶すること
により標記化合物４．５ｇを得た。融点：２３８℃
【１０２５】実施例１２３：１−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸エチル
【１０２６】
【化２９２】
【１０２７】実施例７７において、１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸の
代わりに１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボン酸を用いて同様に反応・処理する
ことにより標記化合物を得た。融点：１９３℃
【１０２８】実施例１２４：１−｛４−［１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカルボキ
サミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−４−カル
ボン酸 １水和物
【１０２９】
【化２９３】
【１０３０】実施例７８において、１−｛２−シアノ−
４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４
−ピラゾールカルボキサミド］フェニル｝ピペリジン−
４−カルボン酸エチルの代わりに１−｛４−［１−（４
−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾールカル
ボキサミド］−２−シアノフェニル｝ピペリジン−４−
カルボン酸エチルを用いて同様に反応・処理することに
より標記化合物を得た。融点：２６０℃以上1 H-NMR（270 MHz, CDCl3）δ(ppm)：1.80 (2H, dd, J =
3.2, 9.9 Hz)、1.95 (2H, dd, J = 3.2, 9.9 Hz), 2.4
0 (1H, ddd, J = 3.2, 9.2, 11.2 Hz), 2.55 (3H, s),
2.83 (2H, dd, J = 9.2, 11.2 Hz)、3.2 -3.5 (2H, b
r), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (4H, m), 7.85
(1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 H
z), 8.32 (1H, s), 10.01 (1H, s)
【１０３１】実施例１２５：酢酸 ２−（４−｛４−
［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラ
ゾールカルボキサミド］−２−シアノフェニル｝ピペラ
ジン−１−イル）エチルエステル
【１０３２】
【化２９４】
【１０３３】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−
シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル−５−メチルピラゾールカルボ
キサミド１ｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、これに氷冷
下、塩化アセチル０．１７ｇを加え１時間撹拌した。反
応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させた後、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより標記
化合物０．６ｇを得た。融点：１７５℃
【１０３４】実施例１２６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−メ
チルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０３５】
【化２９５】
【１０３６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸３．３ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−
１−イル］ベンゾニトリル２．９ｇを用いて実施例６４
と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．７
ｇを得た。融点：２１０〜２１３℃
【１０３７】実施例１２７：Ｎ−（４−｛４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−
１−イル｝−３−シアノフェニル）−１−（４−クロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド
【１０３８】
【化２９６】
【１０３９】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾニトリル１．２
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２３０〜２３３
℃
【１０４０】実施例１２８：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０４１】
【化２９７】
【１０４２】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸３ｇおよび５−ア
ミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−１−イル］ベンゾニトリル３．７ｇを用いて実施例６
４と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．
９ｇを得た。融点：１６４〜１６５℃
【１０４３】実施例１２９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４
水和物
【１０４４】
【化２９８】
【１０４５】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．７ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペ
リジン−１−イル］ベンゾニトリル２．０ｇを用いて実
施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合
物０．６ｇを得た。融点：２４０℃（分解）
【１０４６】実施例１３０：１−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０４７】
【化２９９】
【１０４８】１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸３．５ｇ
および５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル３．７ｇを
用いて実施例６４と同様に反応・処理することにより、
標記化合物１．０ｇを得た。融点：１９１℃
【１０４９】実施例１３１：１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピ
ペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルオキサミド １／２水和物
【１０５０】
【化３００】
【１０５１】１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび５−
アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル１．７ｇを用いて実施例６４と同様に反
応・処理することにより、標記化合物１．２ｇを得た。
融点：２４２℃
【１０５２】実施例１３２：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミド １／２水和物
【１０５３】
【化３０１】
【１０５４】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇおよび５
−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）ベンゾニトリル２．０ｇを用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．８ｇを得
た。融点：２４３℃
【１０５５】実施例１３３：１−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モル
ホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド
【１０５６】
【化３０２】
【１０５７】１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．５ｇ
および５−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−
１−イル）ベンゾニトリル１．９ｇを用いて実施例６４
と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．３
ｇを得た。融点：２６６℃
【１０５８】実施例１３４：１−（４−ブロモフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１０５９】
【化３０３】
【１０６０】１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．５ｇを得た。融点：
２５０〜２５２℃
【１０６１】実施例１３５：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−フェニル−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
ミド
【１０６２】
【化３０４】
【１０６３】１−フェニル−５−メチルピラゾール−４
−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．６
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２２３℃
【１０６４】実施例１３６：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
水和物
【１０６５】
【化３０５】
【１０６６】１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよ
び５−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．６ｇを用いて
実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化
合物０．４ｇを得た。融点：２１８℃
【１０６７】実施例１３７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和物
【１０６８】
【化３０６】
【１０６９】１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸０．７ｇおよ
び５−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．１ｇを
得た。融点：２５７℃（分解）
【１０７０】実施例１３８：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド １／２水和物
【１０７１】
【化３０７】
【１０７２】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸０．８ｇおよび５−アミ
ノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベン
ゾニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物０．３ｇを得た。融
点：２２６℃（分解）
【１０７３】実施例１３９：Ｎ−（３−シアノ−４−ピ
ロリジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０７４】
【化３０８】
【１０７５】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇおよび５−アミ
ノ−２−ピロリジノベンゾニトリル０．８ｇを用いて実
施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合
物０．８ｇを得た。融点：１８５℃
【１０７６】実施例１４０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ピロリジノフェニル）−
５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０７７】
【化３０９】
【１０７８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．３ｇおよび５−アミノ
−２−ピロリジノベンゾニトリル０．８ｇを用いて実施
例６４と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．４ｇを得た。融点：２０５℃
【１０７９】実施例１４１：Ｎ−（３−シアノ−４−ホ
モピペリジノフェニル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０８０】
【化３１０】
【１０８１】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．１ｇおよび５−アミ
ノ−２−ホモピペリジノベンゾニトリル０．８ｇを用い
て実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記
化合物０．６ｇを得た。融点：１３８℃
【１０８２】実施例１４２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−（３−シアノ−４−ホモピペリジノフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１０８３】
【化３１１】
【１０８４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．１ｇおよび５−アミノ
−２−ホモピペリジノベンゾニトリル０．８ｇを用いて
実施例６４と同様に反応・処理することにより、標記化
合物０．５ｇを得た。融点：１３１℃
【１０８５】実施例１４３：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド
【１０８６】
【化３１２】
【１０８７】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ−２−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．
７ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することに
より、標記化合物０．４ｇを得た。融点：１８２〜１８
３℃
【１０８８】実施例１４４：１−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１０８９】
【化３１３】
【１０９０】１−（３−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル２．４ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物１．０ｇを得た。融点：
２１０℃
【１０９１】実施例１４５：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド
【１０９２】
【化３１４】
【１０９３】１−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよ
び５−アミノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）ベンゾニトリル２．４ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを
得た。融点：２１５〜２１６℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.55 - 1.61 (2H,
m), 1.91 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.28 - 2.31 (1H,
m), 2.48 - 2.60 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.77 (2H,
t, J = 11.2 Hz), 3.47 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.50 -
3.59 (4H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 - 7.
95 (5H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H,
s), 10.2 (1H, s).
【１０９４】実施例１４６：１−（２−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１０９５】
【化３１５】
【１０９６】１−（２−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．２ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０・７９ｇを得た。融
点：２１８℃.1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.57 (2H, ddd, J
= 3.0, 11.2, 11.7 Hz), 1.90 (2H, d, J = 11.7 Hz),
2.25 - 2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.51 (4
H, m), 2.77 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.47 (2H, d, J =
11.7 Hz), 3.58 - 3.60 (4H, m), 7.19 (1H, d, J =
9.3 Hz), 7.53 - 7.66 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.8
Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 8.77 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 10.00 (1H, s).
【１０９７】実施例１４７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−ヨードフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１０９８】
【化３１６】
【１０９９】１−（４−ヨードフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．２ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物１．０ｇを得た。融点：２８
０ ℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.57 (2H, dd, J
= 11.2, 11.7 Hz), 1.91 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.26
- 2.34 (1H, m), 2.49 - 2.54 (4H, m), 2.55 (3H, s),
2.77 (2H, dd, J = 10.5, 11.7 Hz), 3.47 (2H, d, J
= 11.7 Hz), 3.57 - 3.60 (4H, m), 9.19 (1H, d, J =
9.3 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 2.0, 6.8 Hz), 7.86 (1H,
dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 7.91 (2H, dd, J =2.0, 6.8 H
z), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, s), 9.98
(1H, s).
【１１００】実施例１４８：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１１０１】
【化３１７】
【１１０２】１−（４−メチルフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．４ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．９４ｇを得た。融
点：２４３℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.53 - 1.60 (2H,
m), 1.91 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.27 - 2.31 (1H,
m), 2.40 (3H, s), 2.50 - 2.52 (4H, m), 2.77 (2H, d
d, J = 10.2, 11.7 Hz), 3.33 - 3.37 (4H, m), 3.38
(3H, s), 3.46 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.56 - 3.60 (4
H, m), 7.19 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.36 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd,
J = 2.7, 11.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.27
(1H, s), 9.96 (1H, s).
【１１０３】実施例１４９：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド
【１１０４】
【化３１８】
【１１０５】１−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミ
ノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベン
ゾニトリル１．２ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．３ｇを得た。融
点：２３８℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.52 - 1.62 (2
H, m), 1.90 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.25 - 2.32 (1H,
m), 2.48 - 2.50 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H,
t, J = 11.2 Hz), 3.46 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.57 -
3.59 (4H, m), 3.83 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.
3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.07 (1H,
d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, s), 9.94 (1H, s).
【１１０６】実施例１５０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−チオモルホリノピ
ペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド
【１１０７】
【化３１９】
【１１０８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６７ｇおよび
５−アミノ−２−（４−チオモルホリノピペリジン−１
−イル）ベンゾニトリル０．８ｇをピリジン１０ｍｌに
加え、室温下１時間反応を行った。反応液に炭酸カリウ
ム水溶液を加え、析出した結晶を含水ジメチルホルムア
ミドから再結晶することにより標記化合物０．５２ｇを
得た。融点：２５６℃／分解
【１１０９】実施例１５１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１１１０】
【化３２０】
【１１１１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．１９ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（Ｎ−第３級ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン
−１−イル］ベンゾニトリルを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理し、さらに氷冷下トリフルオロ酢酸１０
ｍｌ中で１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水
溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶を
行うことにより標記化合物０．２９ｇを得た。融点：１
８１℃
【１１１２】実施例１５２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン−１−
イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド
【１１１３】
【化３２１】
【１１１４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−イル］ベン
ゾニトリル０．６５ｇを用いて実施例１５０と同様に反
応・処理することにより、標記化合物０．２ｇを得た。
融点：１８６℃
【１１１５】実施例１５３：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリ
ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド
【１１１６】
【化３２２】
【１１１７】１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸１．９４ｇお
よび５−アミノ−２−［４−（Ｎ−第３級ブトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−１
−イル］ベンゾニトリル２．５９ｇを用いて実施例６４
と同様に反応・処理し、さらに氷冷下トリフルオロ酢酸
１０ｍｌ中で１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウ
ム水溶液にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジメチルホルムアミ
ド−水の混合溶媒から再結晶を行うことにより標記化合
物０．３４ｇを得た。融点：２０２℃
【１１１８】実施例１５４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ピペリジノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１１１９】
【化３２３】
【１１２０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８６ｇおよび
５−アミノ−２−（４−ピペリジノピペリジン−１−イ
ル）ベンゾニトリル０．８ｇを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．７８ｇ
を得た。融点：２５２℃／分解
【１１２１】実施例１５５：Ｎ−［３−カルバモイル−
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド ５／２水和物
【１１２２】
【化３２４】
【１１２３】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸２．０ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンズ
アミド２．５ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．９４ｇを得た。融点：
２７０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.53 - 1.59 (2H,
m), 1.93 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.21 - 2.29 (1H,
m), 2.45 - 2.57 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.70 (2H,
d, J = 11.3 Hz), 3.11 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.55 -
3.62 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H,
brs), 7.58 - 7.64 (4H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m),
8.09 - 8.14 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.96 (1H, s),
9.92(1H, s).
【１１２４】実施例１５６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ピペラジノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド １／２水和物
【１１２５】
【化３２５】
【１１２６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６６ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（４−第３級ブトキシカルボニ
ルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベン
ゾニトリル１．０ｇを用いて実施例１５１と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．５４ｇを得た。
融点：２２６℃
【１１２７】実施例１５７：Ｎ−｛４−［４−（４−ア
セチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］
−３−シアノフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／２
水和物
【１１２８】
【化３２６】
【１１２９】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−ピペラジノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド０．１８ｇを用いて実施例１２５と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．１６ｇを得た。融点：
２４７℃
【１１３０】実施例１５８：Ｎ−［３−ブロモ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド １／２水和物
【１１３１】
【化３２７】
【１１３２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド４．８ｇおよび３
−ブロモ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）アニリン５ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより、標記化合物４．５ｇを得た。融
点：２０５〜２１０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO6) δ(ppm) : 1.5 - 1.7 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 - 2.
55 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.55 - 2.65 (2H, m), 3.2
- 3.4 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.15 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 7.5 - 7.7 (5H, m), 8.06 (1H, d, J =
2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 9.88 (1H, s, NH)
【１１３３】実施例１５９：Ｎ−［３−ブロモ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和物
【１１３４】
【化３２８】
【１１３５】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．
７ｇおよび３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）アニリン２．０ｇを用いて実施例１５０
と同様に反応・処理することにより、標記化合物２．１
ｇを得た。融点：２２０〜２３０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.45
- 2.55 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.55 - 2.65 (2H, m),
3.2 - 3.3 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.15 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.9, 8.8 Hz),
7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 H
z), 8.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, s), 9.92
(1H, s).
【１１３６】実施例１６０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［２−シアノ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１１３７】
【化３２９】
【１１３８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８１ｇおよび
２−アミノ−５−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）ベンゾニトリル０．９ｇを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．２９ｇ
を得た。融点：２１２〜２１３℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.4 -1.5 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.3 - 2.4 (1H, m), 2.5 - 2.
55 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.7 - 2.8 (2H, m), 3.5 -
3.6 (4H, m), 3.75 - 3.85 (2H, m), 7.3 - 7.35 (3H,
m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.
8 Hz), 8.29 (1H, s), 9.98 (1H, s).
【１１３９】実施例１６１：Ｎ−［２−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド 1水和物
【１１４０】
【化３３０】
【１１４１】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．
９ｇおよび２−アミノ−５−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）ベンゾニトリル０．９ｇを用いて実施例
１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．６７ｇを得た。融点：２１０〜２１２℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.4 - 1.5 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.3 - 2.35 (1H, m), 2.4 -
2.55 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.7 - 2.8 (2H, m), 3.5
5 - 3.65 (4H, m), 3.8 - 3.85 (2H, m), 7.3 - 7.35
(3H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J
= 8.3 Hz), 8.34 (1H, s), 10.02 (1H, s).
【１１４２】実施例１６２：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］ピラゾール−
４−カルボキサミド
【１１４３】
【化３３１】
【１１４４】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−
クロロ−３−ニトロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド１．６ｇおよび４−モルホリノピ
ペリジン２．４ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに加
え、還流温度で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、水
を加えて析出した固体を濾取し、クロロホルムにて抽出
した。有機層を３０％炭酸カリウムおよび飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移
動相：クロロホルム／メタノール）にて精製し、含水ジ
メチルホルムアミドから再結晶することにより標記化合
物０．７ｇを得た。融点：１９５〜２００℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.45 - 1.55 (2
H, m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.55 - 2.35 (1H, m), 2.5
- 2.55 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.7 - 2.8 (2H, m),
3.15 - 3.2 (2H, m), 3.55 - 3.60 (4H, m), 7.35 (1H,
d, J = 9.3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.9, 9.3 Hz),
8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, s), 10.09 (1
H, s).
【１１４５】実施例１６３：５−メチル−Ｎ−［４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−ニトロ
フェニル］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド
【１１４６】
【化３３２】
【１１４７】Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）
−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピラゾール−４−カルボキサミド１．０ｇおよび４
−モルホリノピペリジン１．４ｇを用いて実施例１６２
と同様に反応・処理することにより、標記化合物０．１
２ｇを得た。融点：２２５〜２３０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.5 -
2.6 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.75 - 2.85 (2H, m),
3.15 - 3.25 (2H, m), 3.55 - 3.60 (4H, m), 7.36 (1
H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88
(1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 H
z), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, s), 10.12
(1H, s).
【１１４８】実施例１６４：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（４−モル
ホリノピペリジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−
４−カルボキサミド １／２水和物
【１１４９】
【化３３３】
【１１５０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．０ｇおよび３
−メチル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）アニリン１．０７ｇを用いて実施例１５０と同様に
反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを得
た。融点：２３５〜２４５℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.4 - 2.6 (7
H, m), 2.55 (3H, s), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.5 - 3.6
(4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.4 - 7.5 (2H,
m), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8
Hz), 8.31 (1H, s), 9.68 (1H, s).
【１１５１】実施例１６５：５−メチル−Ｎ−［３−メ
チル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
ェニル］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボキサミド １水和物
【１１５２】
【化３３４】
【１１５３】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．
０ｇおよび３−メチル−４−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）アニリン０．９５ｇを用いて実施例１５
０と同様に反応・処理することにより、標記化合物１．
１ｇを得た。融点：２５２〜２５５℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.2 - 2.3 (1H, m), 2.24 (3
H, s), 2.45 - 2.55 (4H, m), 2.55 - 2.65 (2H, m),
2.62 (3H, s), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.5 - 3.6 (4H,
m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.4 - 7.5 (2H, m),
7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 H
z), 8.36 (1H, s), 9.73 (1H, s).
【１１５４】実施例１１６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１１５５】
【化３３５】
【１１５６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび３
−クロロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）アニリン０．７ｇを用いて実施例１５０と同様に反
応・処理することにより、標記化合物０．５１ｇを得
た。融点：２３８〜２４０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 -
2.55 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.6 - 2.7 (2H, m), 3.
2 - 3.4 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.14 (1H, d,
J = 8.7 Hz), 7.55 - 7.65 (5H, m), 7.88 (1H, s),
8.31 (1H, s), 9.89 (1H, s).
【１１５７】実施例１６７：Ｎ−［３−クロロ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−４−カルボキサミド ジメチルホルムアミ
ド
【１１５８】
【化３３６】
【１１５９】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．
６ｇおよび３−クロロ−４−（４−モルホリノピペリジ
ン−１−イル）アニリン０．６１ｇを用いて実施例１５
０と同様に反応・処理することにより、標記化合物０．
７９ｇを得た。融点：２５２〜２５６℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 -
2.65 (6H, m), 2.62 (3H, s), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.4
- 3.6 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1
H, d, J = 8.8 Hz),7.8 - 7.95 (5H, m), 8.36 (1H,
s), 9.93 (1H, s).
【１１６０】実施例１６８：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【１１６１】
【化３３７】
【１１６２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび５
−アミノ−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）
ベンゾニトリル０．６５ｇを用いて実施例１５０と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．７ｇを得
た。融点：１８６〜１８８℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.8 - 1.95 (4
H, m), 2.56 (3H, s), 2.7 - 2.75 (1H, m), 2.85 - 2.
95 (2H, m), 3.55 - 3.6 (2H, m), 7.25 (1H, d, J =
9.3 Hz), 7.3 - 7.4 (5H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 H
z), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.
4, 9.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (1H,
s), 10.01 (1H, s).
【１１６３】実施例１６９：Ｎ−［４−（１−ベンジル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−シアノフェニル］
−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド
【１１６４】
【化３３８】
【１１６５】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベ
ンゾニトリル１．２ｇを用いて用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物０．６ｇを得
た。融点：１９４℃
【１１６６】実施例１７０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【１１６７】
【化３３９】
【１１６８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１ｇおよび ５−アミノ−
２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニト
リル１．１ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物０．９ｇを得た。融点：２７
６℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): d: 1.44 (2H, dd
d, J = 4.0, 11.7, 12.2 Hz), 1.75 (2H, d, J = 12.2
Hz), 2.41 - 2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.66 - 2.6
9 (4H, m), 3.07 - 3.12 (4H, m), 3.27 - 3.36 (2H,
m), 3.90 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.
8 Hz), 7.59 - 7.65 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J= 2.5,
8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 1
0.00 (1H, s).
【１１６９】実施例１７１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−エチニル−４−（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド １／２水和物
【１１７０】
【化３４０】
【１１７１】Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（４−クロロ
フェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド１ｇ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロ
リド０．３８ｇ、ヨウ化第一銅０．０６ｇ、トリメチル
シリルアセチレン０．５３ｇおよびピペリジン５０ｍｌ
の懸濁液を加熱還流１５時間行った。溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチ
ル／ヘキサン）にて精製した。得られた残渣をメタノー
ル１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７０ｍｇを加えて
室温にて１時間攪拌した。反応液、炭酸カリウムを濾去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ク
ロロホルム／メタノール）にて精製し、クロロホルム−
ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶することに
より標記化合物２７ｍｇを得た。融点：２０３〜２０５
℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.2 - 2.3 (1H, m), 2.50 -
2.55 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.5 - 2.6 (2H, m), 3.5
- 3.6 (6H, m), 4.37 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.8
Hz), 7.5 - 7.65 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.5 H
z), 8.30 (1H, s), 9.78 (1H, s).
【１１７２】実施例１７２：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５
−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボキサミド
【１１７３】
【化３４１】
【１１７４】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸１．１ｇおよ
び５−アミノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハ
イドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］ベンゾニトリル１．１ｇを用いて実施例６４と同様
に反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを得
た。融点：２７４℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.43 (2H, dq, J
= 3.6, 11.7 Hz), 1.74 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.41 -
2.50 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.50 - 2.63 (4H, m),
3.09 - 3.15 (4H, m), 3.26 - 3.34 (2H, m), 3.90 (2
H, d, J= 11.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 H
z), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4
Hz), 8.35 (1H, s), 10.03 (1H, s).
【１１７５】実施例１７３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］−３−シアノフェニル｝−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド
【１１７６】
【化３４２】
【１１７７】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル］ベンゾニトリル０．６ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．５ｇを
得た。融点：２６５℃
【１１７８】実施例１７４：１−ベンジル−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−３−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド １／３水和物
【１１７９】
【化３４３】
【１１８０】１−ベンジル−３−メチルピラゾール−４
−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．８
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．６３ｇを得た。融点：１９３℃
【１１８１】実施例１７５：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
３−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−
４−カルボキサミド
【１１８２】
【化３４４】
【１１８３】３−メチル−１−（２−フェニルエチル）
ピラゾール−４−カルボン酸０．６４ｇおよび５−アミ
ノ−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベン
ゾニトリル０．８ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物０．８ｇを得た。融
点：１８８℃
【１１８４】実施例１７６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−メトキシエ
チルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１１８５】
【化３４５】 １−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび５−アミノ−２
−［４−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−
メトキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ベン
ゾニトリル０．９ｇを用いて実施例１５１と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．６ｇを得た。融
点：１９４℃
【１１８６】実施例１７７：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−［Ｎ−（２−メト
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド
【１１８７】
【化３４６】
【１１８８】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．５３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾニ
トリル０．６ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．６６ｇを得た。融
点：１８７℃
【１１８９】実施例１７８：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペリ
ジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］
ピラゾール−４−カルボキサミド
【１１９０】
【化３４７】
【１１９１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７７ｇおよび
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−ト
リフルオロメチルアニリン１ｇを用いて実施例１５０と
同様に反応・処理することにより、標記化合物１．１ｇ
を得た。融点：１９３〜１９４℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.2 - 2.3 (1H, m), 2.5 -
2.6 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.7 - 2.8 (2H, m), 2.9
- 3.0 (2H, m), 3.5 - 3.6 (4H, m), 7.51 (1H, d, J =
8.8 Hz), 7.55 - 7.7 (4H, m), 7.98 (1H, dd, J = 2.
5, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.34 (1H,
s), 10.06 (1H, s).
【１１９２】実施例１７９：Ｎ−｛４−［４−ビス（２
−メトキシエチル）アミノピペリジン−１−イル］−３
−シアノフェニル｝−１−（４−クロロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４水和
物
【１１９３】
【化３４８】
【１１９４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル０．９ｇを
用いて実施例１５０と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．５２ｇを得た。融点：１５２℃
【１１９５】実施例１８０：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カ
ルボキサミド
【１１９６】
【化３４９】
【１１９７】５−メチル−１−（２−ピリジル）ピラゾ
ール−４−カルボン酸２．０ｇおよび５−アミノ−２−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリ
ル１．８８ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物１．５２ｇを得た。融点：２
５１℃
【１１９８】実施例１８１：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−
４−カルボキサミド
【１１９９】
【化３５０】
【１２００】５−メチル−１−（２−フェニルエチル）
ピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル０．７５ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理し、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化
合物０．４ｇを得た。融点：１９５℃
【１２０１】実施例１８２：１−ベンジル−Ｎ−［３−
シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド １／３水和物
【１２０２】
【化３５１】
【１２０３】１−ベンジル−５−メチルピラゾール−４
−カルボン酸０．７ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．９
３ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理し、酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶する
ことにより、標記化合物０．３６ｇを得た。融点：１５
５℃
【１２０４】実施例１８３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−メトキシメトキシ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド
【１２０５】
【化３５２】
【１２０６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６２ｇおよび
５−アミノ−２−（４−メトキシメトキシピペリジン−
１−イル）ベンゾニトリル０．６３ｇを用いて実施例１
５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．３３ｇを得た。融点：１８６〜１８８℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.6 - 1.7 (2H,
m), 1.9 - 2.0 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.9 - 3.0 (2
H, m), 3.29 (3H, s), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.65 - 3.7
5 (1H, m), 4.67 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 H
z), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.31
(1H, s), 10.00 (1H, s).
【１２０７】実施１８４：１−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（２−メトキシエトキ
シ）ピペリジン−１−イル］フェニル］−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド
【１２０８】
【化３５３】
【１２０９】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．１３ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペ
リジン−１−イル］ベンゾニトリル０．１４ｇを用いて
実施例１５０と同様に反応・処理することにより、標記
化合物０．０５ｇを得た。融点：１８０〜１８２℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.6 - 1.7 (2H,
m), 1.9 - 2.0 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.85 - 2.95
(2H, m), 3.27 (3H, s), 3.2 - 3.3 (2H, m), 3.4 - 3.
5 (3H, m), 3.5 - 3.6 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.8
Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.64 (2H, d, J =
9.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.07 (1H,
d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s).
【１２１０】実施例１８５：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド １／４水和物
【１２１１】
【化３５４】
【１２１２】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７７ｇおよび
３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリノピペリジン−
１−イル）アニリン１．０ｇを用いて実施例１５０と同
様に反応・処理することにより、標記化合物１．０ｇを
得た。融点：２４６〜２４８℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.8 - 1.85 (2H, m), 2.55 - 2.35 (1H, m), 2.5
- 2.55 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.95 - 3.00 (2H, m),
3.2 - 3.3 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.60 (2H,
d, J = 9.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.80 (1
H, s), 7.88 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.02 (1H, s).
【１２１３】実施例１８６：Ｎ−［３，５−ジクロロ−
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニ
ル］−５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピラゾール−４−カルボキサミド １／２水和物
【１２１４】
【化３５５】
【１２１５】５−メチル−１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．
８７ｇおよび３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリノ
ピペリジン−１−イル）アニリン１．０ｇを用いて実施
例１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合
物１．２ｇを得た。融点：２５２〜２５４℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.5 - 1.6 (2H,
m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.5
- 2.55 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.95 - 3.0 (2H, m),
3.2 - 3.3 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 7.8 - 8.0
0 (6H, m), 8.36 (1H, s), 10.07 (1H, s).
【１２１６】実施例１８７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−
５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサ
ミド
【１２１７】
【化３５６】
【１２１８】５−メチル−１−フェニルピラゾール−４
−カルボン酸０．４ｇおよび５−アミノ−２−（４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．４
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．３ｇを得た。融点：１８２℃
【１２１９】実施例１８８：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４水和物
【１２２０】
【化３５７】
【１２２１】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸１ｇおよび５−アミノ−
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−
イル］ベンゾニトリル１．６ｇを用いて実施例６４と同
様に反応・処理することにより、標記化合物０．２ｇを
得た。融点：１８６℃
【１２２２】実施例１８９：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
水和物
【１２２３】
【化３５８】
【１２２４】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル０．６
ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処理することに
より、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２１３℃
【１２２５】実施例１９０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホリノピペリジン
−１−イル）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド
１／４水和物
【１２２６】
【化３５９】
【１２２７】１−（４−クロロフェニル）ピロール−３
−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミノ−２−（４−モ
ルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル０．７
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．４９ｇを得た。融点：２２０℃
【１２２８】実施例１９１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホリノメチルピペ
リジン−１−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド
【１２２９】
【化３６０】
【１２３０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド１．１７ｇおよび
５−アミノ−２−［４−（４−モルホリノメチルピペリ
ジン−１−イル）フェニル］ベンゾニトリル１．２５ｇ
を用いて実施例１５０と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．９４ｇを得た。融点：２３５℃
【１２３１】実施例１９２：Ｎ−［３−シアノ−（４−
モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メ
チル−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−４−カ
ルボキサミド
【１２３２】
【化３６１】
【１２３３】５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）
ピラゾール−４−カルボン酸１．６ｇおよび５−アミノ
−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル１．８ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより標記化合物０．８ｇを得た。融点：
２６５℃／分解
【１２３４】実施例１９３：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド
【１２３５】
【化３６２】
【１２３６】１−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ルピラゾール−４−カルボン酸０．６ｇおよび５−アミ
ノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾ
ニトリル０．８ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処
理することにより、標記化合物０．６ｇを得た。融点：
２４０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.43 (2H, dq, J
= 3.4, 11.7 Hz), 1.75 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.40 -
2.50 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.67 (4H, m), 3.10 (4
H, m), 3.31 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.90 (2H, d, J =
13.6Hz) ,7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, t, J
= 8.8 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 4.8, 8.8 Hz), 7.87
(1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 H
z), 8.29 (1H, s), 10.00 (1H, s).
【１２３７】実施例１９４：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサ
ミド １／４水和物
【１２３８】
【化３６３】
【１２３９】１−（４−フルオロフェニル）ピロール−
３−カルボン酸０．３ｇおよび５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．５
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．４ｇを得た。融点：２４０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.43 (2H, dq J =
4.0, 12.2 Hz), 1.74 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.41 -
2.50 (1H, m), 2.67 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.27 (2
H, d, J = 11.2 Hz), 3.89 (2H, d, J = 11.8 Hz), 6.8
5 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.3 Hz),
7.37 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.70 (2H,
dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 H
z), 8.05(1H,s), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.82 (1
H, s).
【１２４０】実施例１９５：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝ピロール−３−カルボキサミ
ド ２／５水和物
【１２４１】
【化３６４】
【１２４２】１−（４−クロロフェニル）ピロール−３
−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．７
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．４ｇを得た。融点：２２４℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.38 - 1.73 (2H,
m), 1.74(2H, d, J = 12.2 Hz), 2.41 - 2.50 (1H,
m), 2.67 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.27 (2H, d, J = 1
1.7 Hz), 3.89 (2H, d, J = 11.7 Hz), 6.86 (1H, m),
7.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, m), 7.67 (2H,
d, J = 9.2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.88 (1
H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 8.09 (1H, d, J= 2.4 Hz),
8.11 (1H, s), 9.84 (1H, s).
【１２４３】実施例１９６：１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，
５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド １水和物
【１２４４】
【化３６５】
【１２４５】１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチルピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−
アミノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベ
ンゾニトリル１．１ｇを用いて実施例６４と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．６ｇを得た。融
点：２４２℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.43 (2H, dq, J
= 3.5, 11.8 Hz), 1.73 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.41 -
2.50 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.67 (4H, m), 3.10 (3
H, m), 3.27 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.91 (2H, d, J =
10.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, dd,
J = 2.5, 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz),
7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 H
z), 8.33 (1H, s), 10.01 (1H, s)
【１２４６】実施例１９７：１−（４−ブロモフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【１２４７】
【化３６６】
【１２４８】１−（４−ブロモフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．０ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニ
トリル１．０ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：２
８８℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.43 (2H, ddd, J
= 2.9, 11.5, 12.2 Hz), 1.75 (2H, d, J = 12.2 Hz),
2.42 - 2.51 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.67 (4H, m),
3.10 (4H, m), 3.28 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.90 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53(2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86
(1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 H
z), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s).
【１２４９】実施例１９８：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾ
ール−４−カルボキサミド １／４水和物
【１２５０】
【化３６７】
【１２５１】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５
−メチルピラゾール−４−カルボン酸０．７ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］
ベンゾニトリル１．０ｇを用いて実施例６４と同様に反
応・処理することにより、標記化合物０．８ｇを得た。
融点：２３５℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.42 (2H, ddd, J
= 4.9, 11.2, 11.7 Hz), 1.73 (2H, d, J = 12.2 Hz),
2.41 - 2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.66 (4H, m),
3.10 (4H, m), 3.27 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (2H,
d, J = 10.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19
(1H, m), 7.63 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.86 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.00 (1
H, s).
【１２５２】実施例１９９：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５
−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサミ
ド ２／３水和物
【１２５３】
【化３６８】
【１２５４】５−メチル−１−フェニルピラゾール−４
−カルボン酸０．５ｇおよび５−アミノ−２−［４−
（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル０．７
ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．８ｇを得た。融点：２２７1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)： 1.43 (2H, dq, J
= 3.5, 11.7 Hz), 1.75 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.45
- 2.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (4H, m), 3.11
(4H, m), 3.29 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (2H, d, J
= 7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 - 7.70
(5H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.09 (1H,
d, J = 2.5 Hz), 8.29 (1H, s), 9.99 (1H, s).
【１２５５】実施例２００：１−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド
【１２５６】
【化３６９】
【１２５７】１−（３−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．８ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニ
トリル１．０ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：２
３０℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.43 (2H, ddd, J
= 3.9, 11.2, 11.7 Hz), 1.75 (2H, d, J = 13.7 Hz),
2.42 - 2.45 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.67 (4H, m),
3.10 (4H, m), 3.28 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (2H,
d, J = 11.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 -
7.58 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.4,
9.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s),
10.01 (1H, s).
【１２５８】実施例２０１：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−５
−メチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４
−カルボキサミド
【１２５９】
【化３７０】
【１２６０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸０．７ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニ
トリル０．９ｇを用いて実施例６４と同様に反応・処理
することにより、標記化合物０．７ｇを得た。融点：２
５８℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)： 1.43 (2H, dq, J
= 3.9, 12.2 Hz), 1.75 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.40
(3H, s), 2.40 - 2.55 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.67
(4H, m), 3.10 (4H, m), 3.27 (2H, d, J = 11.7 Hz),
3.90 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.3 H
z), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 8.09 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, s), 9.97 (1H, s).
【１２６１】実施例２０２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，６
−テトラハイドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド
【１２６２】
【化３７１】
【１２６３】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸１．３ｇおよび５−アミノ
−２−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ
−チオピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾニトリル１．１ｇを用いて実施例６４と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．１ｇを得た。融
点：２８１℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.58 - 1.68 (2H,
m), 2.07 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.41 - 2.50 (1H,
m), 2.56 (3H, s), 2.65 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.68
(4H, m), 3.09 (4H, m), 3.33 (2H, m), 7.18 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 8.
08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H,
s).
【１２６４】実施例２０３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（２−メトキシエ
チル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−５−メチル
ピラゾール−４−カルボキサミド
【１２６５】
【化３７２】
【１２６６】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．８ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］ベンゾニトリル０．８ｇを用いて実施例
１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．７ｇを得た。融点：２０７℃
【１２６７】実施例２０４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（４−メトキシピ
ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １
／４水和物
【１２６８】
【化３７３】
【１２６９】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．４ｇおよび５
−アミノ−２−［４−（４−メトキシピペリジン−１−
イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル０．５ｇ
を用いて実施例１５０と同様に反応・処理することによ
り、標記化合物０．２ｇを得た。融点：２４５℃分解
【１２７０】実施例２０５：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（４−オキソピペ
リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド １／４
水和物
【１２７１】
【化３７４】
【１２７２】オキサリルクロリド０．１ｍｌとジメチル
スルホキシド０．２ｍｌを含む塩化メチレン３０ｍｌの
溶液に、氷冷下、実施例１８９で合成した１−（４−ク
ロロフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（４−
ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ
ル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミドおよびトリエチルアミン０．９ｍｌを加え、同温
で１時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を
加えた後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより
標記化合物０．２ｇを得た。融点：２１３℃
【１２７３】実施例２０６：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポ
キシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド
【１２７４】
【化３７５】
【１２７５】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．７４ｇおよび
５−アミノ−２−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾ
ニトリル０．７６ｇを用いて実施例１５０と同様に反応
・処理することにより、標記化合物０．３５ｇを得た。
融点：１５５〜１５７℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.9 - 1.95 (2
H, m), 2.3 - 2.4 (4H, m), 2.4 - 2.5 (2H, m), 2.56
(3H, s), 3.55 - 3.6 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.3
Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.
8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J =
2.4, 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H,
s), 10.00 (1H, s)
【１２７６】実施例２０７：Ｎ−［３−シアノ−４−
（３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチル
−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール
−４−カルボキサミド
【１２７７】
【化３７６】
【１２７８】原料合成例８８に準じて合成した５−メチ
ル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾー
ル−４−カルボン酸クロリド１．０ｇおよび５−アミノ
−２−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル
０．９ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処理する
ことにより、標記化合物０．７５ｇを得た。融点：１７
２〜１７４℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.9 - 1.95 (2
H, m), 2.3 - 2.4 (4H, m), 2.4 - 2.5 (2H, m), 2.63
(3H, s), 3.55 - 3.6 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.3
Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.84 (2H , d, J =
8.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 7.95 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.36 (1
H, s), 10.04 (1H, s)
【１２７９】実施例２０８：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド
【１２８０】
【化３７７】
【１２８１】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６５ｇおよび
５−アミノ−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニ
トリル０．９５ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．０２ｇを得た。融
点：１８７〜１８９℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 2.5 - 2.6 (4H,
m), 2.56 (3H, s), 2.7 - 2.8 (2H, m), 3.5 - 3.6 (4
H, m), 4.25 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, d, J =
9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 8.07 (1
H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, s), 10.00 (1H, s)
【１２８２】実施例２０９：Ｎ−［３−シアノ−４−
（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−５−メチル−
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−
４−カルボキサミド
【１２８３】
【化３７８】
【１２８４】原料合成例８８に準じで合成した５−メチ
ル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾー
ル−４−カルボン酸クロリド０．７４ｇおよび５−アミ
ノ−２−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル
０．９５ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・処理す
ることにより、標記化合物０．７８ｇを得た。融点：１
９１〜１９３℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 2.5 - 2.6 (4H,
m), 2.73 (3H, s), 2.7 - 2.8(2H, m), 3.5 - 3.6 (4
H, m), 4.25 (2H, t, J = 5.3 Hz), 7.31 (1H, d, J =
9.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J
= 2.9, 9.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1
H, d, J = 2.9 Hz), 8.36 (1H, s), 10.05 (1H, s)
【１２８５】実施例２１０：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（（４−モルホリノピペ
リジン−１−イル）メチル）フェニル］−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド
【１２８６】
【化３７９】
【１２８７】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．２６ｇおよび
５−アミノ−２−（（４−モルホリノピペリジン−１−
イル）メチル）ベンゾニトリル０．３ｇを用いて実施例
１５０と同様に反応・処理することにより、標記化合物
０．１６ｇを得た。融点：１６７〜１６８℃1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 1.3 - 1.4 (2H,
m), 1.7 - 1.8 (2H, m), 1.95 - 2.05 (2H, m), 2.1 -
2.2 (1H, m), 2.4 - 2.5 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.8
- 2.9 (2H, m), 3.5 - 3.6 (6H, m), 7.53 (1H, d, J
= 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H,
s), 8.34 (1H, s), 10.14 (1H, s)
【１２８８】実施例２１１：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド １／４水和物
【１２８９】
【化３８０】
【１２９０】１−（４−クロロフェニル）−５−メチル
ピラゾール−４−カルボン酸クロリド３．９ｇおよび５
−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ベンゾ
ニトリル２．９ｇを用いて実施例１５０と同様に反応・
処理することにより、標記化合物１．５ｇを得た。融
点：１６５℃
【１２９１】実施例２１２：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド
【１２９２】
【化３８１】
【１２９３】１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−
シアノ−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド１．
８ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．５ｍｌを含む
ピリジン２０ｍｌの溶液を一夜撹拌した。反応液に塩酸
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（移動相：クロロホルム：メタノール＝５０：
１）にて精製することにより、１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−メタンスルホニル
オキシプロピルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾー
ル−４−カルボキサミド１．２ｇを得た。上記化合物
０．６ｇおよびモルホリン０．５ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ中、室温で２時間撹拌した。反応液に水酸
化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで溶解
し、塩酸−エタノールで酸性にすると結晶が析出した。
それを再度酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再
結晶することにより標記化合物０．２ｇを得た。融点：
１０５−１１０℃（分解）
【１２９４】実施例２１３：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−ピペリジノプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド １／４水和物
【１２９５】
【化３８２】
【１２９６】実施例２１２において、モルホリンの代わ
りにピペリジンを用い、同様に反応・処理することによ
り、標記化合物を得た。融点：１４２℃
【１２９７】上記原料合成例、実施例と同様にして、以
下の化合物を製造することができる。
【１２９８】実施例２１４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメトキシ）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド 実施例２１５：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（モルホリノメトキシ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１６：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１７：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−（シアノ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１８：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（４−モルホリノブトキシ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２１９：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノブトキシ）フェニル］
−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２０：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（モルホリノメチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２１：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（２−モルホリノエチルチオ）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２１：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロピルチオ）フ
ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２３：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
［３−シアノ−４−（４−モルホリノブチルチオ）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１２９９】実施例２２４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメチルチ
オ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２２５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２−モルホリノエチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２６：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（３−モルホリノプロピルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２７：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノブチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２２８：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）エチル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２２９：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（３−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）プロピル）フェニル］−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド 実施例２３０：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−（４−モルホリノピペリジン−１
−イル）ブチル）フェニル］−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２３１：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメトキシ）
フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
ド 実施例２３２：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２３３：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロポ
キシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド
【１３００】実施例２３４：１−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホ
リノブトキシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４
−カルボキサミド 実施例２３５：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（モルホリノメチルチ
オ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２３６：１−（４−トリフルロオメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−モルホリノエチル
チオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド 実施例２３７：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（３−モルホリノプロピ
ルチオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カル
ボキサミド 実施例２３８：１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノブチル
チオ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド 実施例２３９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサ
ミド 実施例２４０：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミ
ド 実施例２４１−Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４
−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２４２：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２４３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３
−エチニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド
【１３０１】実施例２４４：１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−Ｎ−｛３−（１−プロピン）−４−
［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝ピラ
ゾール−４−カルボキサミド 実施例２４５：１−（４−クロロフェニル）−５−メチ
ル−Ｎ−［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４−
カルボキサミド 実施例２４６：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３
−エテニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２４７：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−エテニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２４８：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−ヨード−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２４９：Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２５０：Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２５１：Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５２：Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−ク
ロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェ
ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
【１３０２】実施例２５４：１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［３−シアノ−４−（５−モルホリノペンチ
ルオキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニ
ル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２５６：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニ
ル］ピロール−３−カルボキサミド 実施例２５７：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２５８：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサ
ミド 実施例２５９：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド 実施例２６０：Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド 実施例２６１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプ
ロポキシ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド 実施例２６２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプ
ロポキシ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド 実施例２６３：Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメ
チル−３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メ
チル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラ
ゾール−４−カルボキサミド
【１３０３】実施例２６４：Ｎ−［３−シアノ−４−
（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキシ）フェ
ニル］−２，５−ジメチル−１−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２６５：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチ
ル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロー
ル−３−カルボキサミド 実施例２６６：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
−カルボキサミド 実施例２６７：Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（３，
４，５，６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２，５−ジメ
チル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロ
ール−３−カルボキサミド 実施例２６８：Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチ
ル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロー
ル−３−カルボキサミド 実施例２６９：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
ルボキサミド 実施例２７０：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２７１：Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリ
ノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３
−カルボキサミド 実施例２７２：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプ
ロポキシ）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３
−カルボキサミド 実施例２７３：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３
−シアノ−４−（４−モルホリノピペラジン−１−イ
ル）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カル
ボキサミド
【１３０４】実施例２７４：Ｎ−｛３−シアノ−４−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］フェニル｝−１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２７５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３
−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリ
ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−
４−カルボキサミド 実施例２７６：Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−シアノフェニル］−１−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド 実施例２７７：Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−ク
ロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
サミド 実施例２７８：Ｎ−［４−（１−ベンジルピロリジン−
３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−
クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボ
キサミド 実施例２７９：Ｎ−［４−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−３−シアノフ
ェニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピ
ラゾール−４−カルボキサミド 実施例２８０：Ｎ−［４−（２，３，４，５−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］
−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール
−４−カルボキサミド 実施例２８１：Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−シアノフェニル］−１−（４−クロロフェニ
ル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２８２：Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−ク
ロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド 実施例２８３：Ｎ−［４−（１−ベンジルピロリジン−
３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］−１−（４−
クロロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド
【１３０５】実施例２８４：Ｎ−［４−（３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−
３−シアノフェニル］−１−（４−クロロフェニル）ピ
ロール−３−カルボキサミド 実施例２８５：Ｎ−［４−（２，３，４，５−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシ）−３−シアノフェニル］
−１−（４−クロロフェニル）ピロール−３−カルボキ
サミド
【１３０６】 処方例 （ｍｇ） 本発明化合物 １０．０ 乳糖 １０９．６ 微結晶セルロース ２７．４ 軽質無水ケイ酸 １．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ １５０（１錠） 本発明の化合物３０ｇ、乳糖３２８．８ｇおよび微結晶
セルロース８２．２ｇを混合する。混合物をローラーコ
ンパクターを用いて圧縮成形し、フレーク状圧縮物を得
る。ハンマーミルを用い、フレーク状圧縮物を粉砕し、
粉砕品を２０メッシュ篩を用いて篩過する。篩過品に軽
質無水ケイ酸４．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム
４．５ｇを加え、混合した。混合品を直径７．５ｍｍの
臼杵を用いて打錠し、一錠重量１５０ｍｇの錠剤３００
０錠を得る。本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩の薬理活性は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）に
おける抗原あるいはマイトージェンで活性化されたマウ
ス、ラット、イヌ、サルあるいはヒトのリンパ球の増殖
反応、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ
−１３あるいはＩＬ−１５などのサイトカインに依存性
のリンパ球増殖反応、あるいはＩＬ−１５、リポポリサ
ッカライドなどの添加によってリンパ球、マクロファー
ジ、樹状細胞などから誘発されるＴＮＦ−α、ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８な
どの炎症性サイトカインの産生試験などを用いることに
よって、その抑制作用を評価することができる。本発明
の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、上記インビ
トロ試験において、０．００１〜１００μＭの濃度で、
化合物非添加の対照群に比べて有意な抑制作用を示す。
【１３０７】また、本発明の化合物またはその医薬上許
容しうる塩のインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）における薬理
作用については、マウス、ラット、イヌあるいはサル
に、ウシまたは適当な哺乳類由来のＩＩ型コラーゲンを
フロイントの完全アジュバントとともに免疫することに
よって誘発されるＩＩ型コラーゲン誘発関節炎を用い、
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を、静脈
内、腹腔内、皮下、あるいは経口投与することによっ
て、その抑制作用を評価することができる。また、上記
試験以外に、ラットあるいはマウスにおけるアジュバン
ト関節炎、実験的脳脊髄炎などの自己免疫疾患モデルに
おいても、同様の評価が可能である。さらに、ヒトにお
ける全身性エリテマトーデスに類似した自己免疫疾患を
自然発症するＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウス、
（ＮＺＢ×ＮＺＷ）Ｆ１マウス、あるいはＢＸＳＢマウ
スを用いることによって、ループス腎炎に伴うタンパク
尿の発現、抗ＤＮＡ抗体、リウマトイド因子、抗赤血球
抗体、抗ＩＩ型コラーゲン抗体などの抗自己抗体の産生
量、炎症部位への活性化リンパ球の浸潤およひ増殖、生
存日数などを指標として、本発明の化合物またはその医
薬上許容しうる塩の自己免疫疾患に対する治療効果を評
価することができる。本発明の化合物またはその医薬上
許容しうる塩は、上記インビボ薬理試験において、０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を静脈内、腹腔内、皮下ある
いは経口投与した場合、媒体のみを投与した対照群に比
べて有意な抑制作用あるいは治療効果を示す。以下に実
験例をあげて説明する。
【１３０８】実験例１：フォルボール−１２−ミリステ
イト−１３−アセテート（ＰＭＡ）およびカルシウムイ
オノフォアＡ２３１８７で刺激されたラットリンパ球の
増殖に対する作用 培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を
用い、硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌおよびペニシリ
ンＧカリウム１００単位／ｍｌを添加し、さらに、５６
℃で３０分間の非働化処理をした牛胎児血清（ＦＣＳ、
ギブコ社製）を１０％加えて試験に使用した。また、本
発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ジメチ
ルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して試験に使用し
た。６週齢の雄性Ｆ３４４ラットまたはＬＥＷラット
（日本チャールズリバー株式会社）から脾臓を無菌的に
摘出して、ＲＰＭＩ１６４０培地中で、ピンセットを用
いてほぐした後、脾細胞の単一細胞浮遊液を調製した。
０．８３％の塩化アンモニウム水溶液とｐＨ７．６５の
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を９対１で混合した溶液を用い
て、低張処理することによって溶血させた後、ナイロン
ウールカラムを通過させることによって得られたナイロ
ン非付着性のＴ細胞濃縮分画を使用した。１０％ＦＣＳ
含有ＲＰＭＩ１６４０培地を使用して調製した細胞浮遊
液を５×１０5細胞／ウエルで、平底の９６ウエルマイ
クロテストプレートに添加した。さらに、０．０００１
〜１００μＭの濃度の本発明の化合物またはその医薬上
許容しうる塩、１０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡおよび１００ｎ
ｇ／ｍｌのＡ２３１８７を添加し、３７℃、５％二酸化
炭素、９５％空気の条件下で４４時間培養した。培養終
了後、トリチウムチミジン（比活性：１８５ＧＢｑ／ｍ
ｍｏｌ，アマシャムファルマシアバイオテク社製）を１
８．５ｋＢｑ／ウエル添加し、３７℃、５％二酸化炭
素、９５％空気の条件下でさらに４時間培養した。その
後、セルハーベスターを使用して細胞をグラスファイバ
ーフィルターに回収し、プレート用シンチレーションカ
ウンター（マイクロベータ １４６０）を使用して、細
胞内に取り込まれた放射活性を測定し、ＰＭＡおよびＡ
２３１８７の刺激によって誘導されたラットリンパ球の
増殖を測定した。すなわち、各種濃度の本発明の化合物
を添加したウエルのリンパ球へのトリチウムチミジンの
取り込み量（ｃｐｍ）の平均値から、下記の式を用いて
抑制率を算出した。
【１３０９】
【数１】
【１３１０】また、トリチウムチミジンの取り込み量
（ｃｐｍ）の平均値または抑制率を縦軸に濃度を横軸に
プロットすることによって得られた用量反応曲線をもと
に、非線形回帰によって対照群の５０％の値に抑制する
化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【１３１１】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビトロ試験において、化合物非添加の
対照群に比べて、有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示
した。
【１３１２】実験例２：ＩＬ−２依存性のマウスＣＴＬ
Ｌ−２細胞、Ｄ１０．Ｇ４．１細胞あるいはＨＴ２細胞
のＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１
３あるいはＩＬ−１５依存性の増殖に対する作用 培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を
用い、硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌおよびペニシリ
ンＧカリウム１００単位／ｍｌを添加し、さらに、５６
℃で３０分間の非働化処理をした牛胎児血清（ＦＣＳ、
ギブコ社製）を１０％加えて試験に使用した。また、本
発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ジメチ
ルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して試験に使用し
た。ＩＬ−２依存性のマウスＣＴＬＬ−２細胞、Ｄ１
０．Ｇ４．１細胞あるいはＨＴ２細胞（アメリカンタイ
プカルチャーコレクションから購入）を使用して、ＩＬ
−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３ある
いはＩＬ−１５依存性の増殖を、細胞内へのトリチウム
チミジンの取り込み量を指標として測定した。ＣＴＬＬ
−２細胞、Ｄ１０．Ｇ４．１細胞あるいはＨＴ２細胞を
１０％ＦＣＳおよび５×１０-5Ｍの２−メルカプトエタ
ノールを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で１０5細胞／
ｍｌの濃度に調製し、９６ウエルマイクロテストプレー
トを用いて１０4細胞／ウエルになるように添加した。
さらに０．０１〜１０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントヒ
ト、サルあるいはマウスＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−
７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３あるいはＩＬ−１５（ゲンザ
イム／テクネ社製）と０．０００１〜１００μＭの濃度
の本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を添加
し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で２
０〜９２時間培養した。培養終了後、トリチウムチミジ
ン（比活性：１８５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ，アマシャムファ
ルマシアバイオテク社製）を１８．５ｋＢｑ／ウエル添
加し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下で
さらに４時間培養した。その後、セルハーベスターを使
用して細胞をグラスファイバーフィルターに回収し、プ
レート用シンチレーションカウンター（マイクロベータ
１４６０）を使用して、細胞内に取り込まれた放射活
性を測定し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−
９、ＩＬ−１３あるいはＩＬ−１５依存性Ｔ細胞増殖を
測定した。すなわち、各種濃度の本発明の化合物を添加
したウエルのリンパ球へのトリチウムチミジンの取り込
み量（ｃｐｍ）の平均値から、下記の式を用いて抑制率
を算出した。
【１３１３】
【数２】
【１３１４】また、トリチウムチミジンの取り込み量
（ｃｐｍ）の平均値または抑制率を縦軸に濃度を横軸に
プロットすることによって得られた用量反応曲線をもと
に、非線形回帰によって対照群の５０％の値に抑制する
化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【１３１５】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビトロ試験において、化合物非添加の
対照群に比べて、有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示
した。
【１３１６】実験例３：マウスマクロファージあるいは
マクロファージ様細胞株Ｊ７７４Ａ．１細胞からのＩＬ
−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１
８、ＴＮＦ−αの産生に対する作用 培地としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ社製）を
用い、硫酸カナマイシン６０μｇ／ｍｌおよびペニシリ
ンＧカリウム１００単位／ｍｌを添加し、さらに、５６
℃で３０分間の非働化処理をした牛胎児血清（ＦＣＳ、
ギブコ社製）を１０％加えて試験に使用した。また、本
発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ジメチ
ルスルホキシドに溶解させた後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地で目的の濃度に希釈して試験に使用し
た。７週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャール
スリバー株式会社）に１０％プロテオスペプトン（ディ
フコ社製）溶液を腹腔内投与し、その４日後に腹腔内浸
出細胞を回収し、２４ウエルプレートで１時間インキュ
ベートした後、浮遊細胞を除去してマクロファージとし
て使用した。上述の操作によって得られたマクロファー
ジあるいはマウスマクロファージ様細胞株のＪ７７４
Ａ．１（アメリカンタイプカルチャーコレクションから
購入）の単一細胞層（モノレイヤー）に、０．１〜１０
μｇ／ｍｌのリポポリサッカライド（ディフコ社製）あ
るいは０．０１〜１０ｎｇ／ｍｌのリコンビナントヒ
ト、サルあるいはマウスＩＬ−５（ゲンザイム社製）と
０．０００１〜１００μＭの濃度の本発明の化合物また
はその医薬上許容しうる塩を添加し、３７℃、５％二酸
化炭素、９５％空気の条件下で１２〜９６時間培養し
た。培養終了後、培養上清を回収し、酵素抗体法（ＥＬ
ＩＳＡ）によって、上清中に産生されたＩＬ−１、ＩＬ
−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−
αを定量することによって、サイトカイン産生抑制作用
を評価した。また、上清中に産生されたＩＬ−１、ＩＬ
−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−
αの活性については、依存性細胞株を用いたバイオアッ
セイでも評価した。さらに、細胞中の総ＲＮＡを回収
し、リバーストランスクリプターゼポリメラーゼチェー
ンリアクション（ＲＴ−ＰＣＲ）法によって、当該サイ
トカインのｍＲＮＡを増幅させた。各種サイトカインｍ
ＲＮＡの発現量は、ヒポキサンチン−グアニンフォスフ
ォリボシルトランスフェラーゼを対照のｍＲＮＡとし
て、半定量し、サイトカイン産生の指標とした。各種濃
度の本発明の化合物を添加した場合のサイトカイン産生
量あるいはｍＲＮＡ発現量の平均値から、下記の式を用
いて抑制率を算出した。
【１３１７】
【数３】
【１３１８】また、サイトカイン産生量の平均値または
抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロットすることによって
得られた用量反応曲線をもとに、非線形回帰によって対
照群の５０％の値に抑制する化合物の濃度（ＩＣ50）を
求めた。
【１３１９】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビトロ試験において、化合物非添加の
対照群に比べて、有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示
した。
【１３２０】実験例４：ＪＡＫリン酸化に対する作用 マウスＴ細胞株であるＣＴＬＬ−２細胞、Ｄ１０．Ｇ
４．１細胞あるいはＨＴ−２細胞を、リコンビナントサ
ルＩＬ−５あるいはリコンビナントマウスＩＬ−２の存
在下で２４時間培養した。その後、リシス用の緩衝液の
添加によって得られた細胞のリセートを、抗ＪＡＫ３抗
体（ＵＢＩ社製）あるいは抗ＪＡＫ１抗体（サンタクル
ーズ社製）およびプロティンアガロースを使用して４℃
で２時間混合することによって免疫沈降させた。免疫沈
降させたタンパクを７．５％ＳＤＳポリアクリルアミド
ゲル電気泳動した後、ＰＶＤＦメンブレンフィルターに
転写しウエスタンブロッティングを行った。すなわち、
スキムミルクでブロッキングした後，抗リン酸化チロシ
ン抗体（４Ｇ１０、ＵＢＩ社製）でブロットして、さら
にペルオキシダーゼ標識抗イムノグロブリン抗体を添加
し、基質を加えて発色させてバンドを検出した。本発明
の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、上記インビ
トロ試験において、ＪＡＫ１あるいはＪＡＫ３のリン酸
化を濃度依存的に抑制することが判明した。
【１３２１】実験例５：ＤＢＡ／１ＪマウスにおけるＩ
Ｉ型コラーゲン誘発関節炎に対する作用 ウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン技術研修会から購
入）１００〜２００μｇを、結核死菌Ｈ３７Ｒａを含む
フロイントの完全アジュバント（シグマ社製）と混合し
て作製したエマルジョンを、６〜７週齢の雄製ＤＢＡ／
１Ｊマウス（日本チャールスリバー株式会社）の尾根部
皮下に、３週間間隔で２回免疫することによって関節炎
を発症させた。本発明の化合物またはその医薬上許容し
うる塩は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スに懸濁または溶解させて、０．０１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ体重の用量で、経口ゾンデを用いて、初回免疫日から
６週間反復経口投与した。本モデルにおいて、四肢の関
節炎の症状については、それぞれ、以下の判定基準に基
づいて０から４のスコアで評価した。なお、それぞれの
マウスの関節炎のスコアは、四肢のスコアの合計で表し
（最大：１６点）、総合スコアが１点以上の場合に、関
節炎を発症したと判定した。
【１３２２】
【表１】
【１３２３】また、マウスの四肢の厚さを、それぞれノ
ギスを使用して測定し、四肢の厚さの合計を求めて、関
節炎の指標とした。さらに、軟Ｘ線撮影装置ソフテック
ス（オーミック社製）を使用して、四肢のレントゲン写
真を撮影し、関節破壊の程度を評価した。関節炎のスコ
ア、四肢の厚さの合計および関節破壊スコアについて
は，各群（ｎ＝５〜１０）ごとに平均値および標準誤差
で表し、媒体のみを投与した群を対照として、ノンパラ
メトリックあるいはパラメトリックダネット法で統計解
析し、ｐ値が０．０５以下の場合、有意であると判定し
た。本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、
上記インビボ試験において、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ
体重の反復経口投与で、発症した関節炎の重篤度、四肢
の腫脹および関節破壊を、媒体のみを投与した対照群に
比べて、有意でかつ用量依存的に改善し、関節炎の発症
および進行を著明に抑制することが明らかとなった。こ
れに対し、バイオオーガニック・アンド・メディシナル
・ケミストリ・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎ
ｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）、第８巻、２７８７〜２７９２頁（１９９８
年）に記載された１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラ
ゾール−４−カルボキサミドは、１０ｍｇ／ｋｇ体重の
反復経口投与で、発症した関節炎の重篤度、四肢の腫脹
および関節破壊を改善せず、３０ｍｇ／ｋｇ体重の反復
経口投与で死亡例が確認された。
【１３２４】実験例６：全身性エリテマトーデス自然発
症モデルＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｒｐ／ｌｐｒマウスのルー
プス腎炎に対する作用および延命効果 雄性の生後８〜１６週齢のＭＲＬ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌ
ｐｒマウス（日本チャールスリバー株式会社）に、本発
明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を、０．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁または溶解
させて、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経
口ゾンデを用いて、毎日反復経口投与した。投与期間中
の生存率を記録するとともに、経時的に採血および採尿
して血漿中の抗核抗体価、リウマチ因子および尿中のタ
ンパク量を測定した。本発明の化合物またはその医薬上
許容しうる塩は、上記インビボ試験において、０．１〜
１００ｍｇ／ｋｇ体重の反復経口投与で、タンパク尿の
発現率および尿中のタンパク濃度が著明に低下し、ＭＲ
Ｌ／ＭｐＪ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスのループス腎炎の発
症の抑制および症状の改善を認めた。また、本発明の化
合物またはその医薬上許容しうる塩は、ＭＲＬ／ＭｐＪ
−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスに長期間投与することによって
延命効果を示すことも確認された。
【１３２５】実験例７：卵白アルブミン誘発マウス二相
性耳浮腫に対する作用 卵白アルブミン１０μｇ（シグマ社製）および１ｍｇの
水酸化アルミニウムゲルをふくむ生理食塩水０．５ｍｌ
を６〜７週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャール
スリバー株式会社）の腹腔内に、２週間間隔で２回免疫
した。その１週間後に、卵白アルブミン１０μｇをマウ
スの耳介部に皮下注射してチャレンジすることによっ
て、チャレンジの１時間後および２４時間後に二相性の
浮腫を伴う二相性耳浮腫を誘発させた。本発明の化合物
またはその医薬上許容しうる塩は、０．５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに懸濁または溶解させて、
０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口ゾンデ
を用いて、初回免疫日から３週間反復経口投与した。本
モデルにおいて、マウスの耳介の厚さを、ダイアル式ゲ
ージを使用して測定し、耳浮腫の指標とした。耳介の厚
さについては，各群（ｎ＝５〜１０）ごとに平均値およ
び標準誤差で表し、媒体のみを投与した群を対照とし
て、ダネット法で統計解析し、ｐ値が０．０５以下の場
合、有意であると判明した。本発明の化合物またはその
医薬上許容しうる塩は、上記インビボ試験において、
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の反復経口投与で、チャ
レンジの１時間後の即時相および２４時間後の遅発相の
双方の浮腫の誘導を、媒体のみを投与した対照群に比べ
て、有意かつ用量依存的に抑制し、２型ヘルパーＴ細胞
が関与するアレルギー反応を抑制することが示唆され
た。
【１３２６】実験例８：ラット実験的自己免疫性脳脊髄
炎に対する抑制作用 ミエリン塩基性タンパク（シグマ社製）１００μｇと結
核死菌Ｈ３７Ｒａを含むフロイントの完全アジュバント
（シグマ社製）と混合して作製したエマルジョン０．１
ｍｌを、６週齢の雌性ＬＥＷラットの右後肢足蹠皮内に
免疫し、免疫後の身体症状の経時的変化を以下の６段階
の基準に従って評価した。
【１３２７】
【表２】
【１３２８】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、上記インビボ試験において、０．１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の２０日間反復経口投与で、自己免疫性脳
脊髄炎の発症および進行を顕著に抑制することが確認さ
れた。
【１３２９】実験例９：併用効果試験 ケーハンなど（B. D. Kahan et al.）の方法〔トランス
プランテーション（Transplantation）第５５巻、８４
９〜９００頁（１９９３年）〕に準じて、試験化合物
（２剤以上）をそれぞれの単独投与した時の用量反応曲
線に基づいて併用群の効力を計算し、コンビネイション
・インデックスの値を求める。コンビネイション・イン
デックスの値が１の時は相加作用を、コンビネイション
・インデックスの値が１より小さい時は相乗作用を、コ
ンビネイション・インデックスの値が１より大きい時に
は拮抗作用を示すものと定義する。本発明の化合物また
はその医薬上許容しうる塩は、上記併用効果試験におい
て、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、ステロイド剤または非
ステロイド性抗炎症薬から選択される１ないし２以上の
薬剤と併用した場合、コンビネーションインデックスの
値が１より小さいことから、相乗作用を示すことが確認
された。
【１３００】実験例１０：毒性試験 単回投与毒性試験では、雌性SD系ラット（３匹／群）お
よびビーグル犬（１匹／群）に被験化合物を投与して死
亡例の有無、一般状態および体重を指標とし、単回投与
における毒性を評価する。また、反復投与毒性試験で
は、雌雄のSD系ラット（６匹／群）および雌雄ビーグル
犬（２匹／群）に被験化合物を２週間反復投与して、一
般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化学的検
査、臓器重量および剖検（病理組織検査を含む）を指標
とし、反復投与における被験化合物の毒性を評価する。
【１３３１】実験例１１：ラットにおけるバイオアベイ
ラビリティーの評価 SD系雄性ラット（１群４匹）に被験化合物を静脈内投与
および経口投与した後、経時的に採血し、血漿中薬物濃
度を高速液体クロマトグラフを用いて測定する。次式に
よりバイオアベイラビリティー（BA）を算出する。
【１３３２】
【数４】
【１３３３】産業上の利用可能性 上記薬理試験、毒性試験などから明らかなように、本発
明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、優れた活
性化リンパ球増殖抑制作用、特にＩＬ−２、ＩＬ−４、
ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１３またはＩＬ−１５依存
性のリンパ球増殖抑制作用を示し、かつ、ＩＬ−１５お
よびＩＬ−１５により誘導される炎症性サイトカインの
産生をも抑制すること、さらに関節炎モデル、自己免疫
疾患モデルにおいても優れた効果を示すことから、各種
自己免疫性疾患の予防または治療剤として有用である。
【１３３４】本出願は日本で出願された平成１１年特許
願第３３３６７号および平成１１年特許願第１９８４７
３号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含
されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/438 Ａ６１Ｋ 31/438 31/454 31/454 31/496 31/496 31/5355 31/5355 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/14 Ｃ０７Ｄ 231/14 231/16 231/16 231/22 231/22 Ａ 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 491/113 491/113 (72)発明者 杉山 直樹 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウ ェルファイド株式会社 創薬研究所内 (72)発明者 川口 貴史 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウ ェルファイド株式会社 創薬研究所内 (72)発明者 千葉 健治 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウ ェルファイド株式会社 創薬研究所内 (72)発明者 大槻 真希夫 埼玉県入間市小谷田三丁目７番25号 ウ ェルファイド株式会社 創薬研究所内 (72)発明者 中 洋一 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 ウェルファイド株式会社 創薬研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/337 A61K 31/40 A61K 31/415 A61K 31/4155 A61K 31/422 A61K 31/438 A61K 31/454 A61K 31/496 A61K 31/5355 C07D 231/14 C07D 231/16 C07D 231/22 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 405/12 C07D 409/12 C07D 413/12 C07D 491/113 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ１は置換アリール、アリールアルキル、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ２、Ｒ３は同
    一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
    ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
    Ｒ４（基中、Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
    換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
    ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
    シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。
    Ｘ’は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロを示す。Ｙ
    はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
    ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
    ル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
    キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、
    ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有していて
    もよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
    ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチ
    オ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有していて
    もよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を
    含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ２）
    （Ｚ３）（基中、Ｚ２、Ｚ３は同一または異なって、そ
    れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
    ノアルキルを示すか、あるいはＺ２、Ｚ３が隣接する窒
    素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
    原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
    成する基を示す。）を示す。）により表されるアミド化
    合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ１は置換アリール、アリールアルキル、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ２、Ｒ３は同
    一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
    ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
    Ｒ４（基中、Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
    換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
    ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
    シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。Ｙ
    はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
    ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
    ル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
    キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、
    ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有していて
    もよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
    ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチ
    オ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有していて
    もよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を
    含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ２）
    （Ｚ３）（基中、Ｚ２、Ｚ３は同一または異なって、そ
    れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
    ノアルキルを示すか、あるいはＺ２、Ｚ３が隣接する窒
    素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
    原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
    成する基を示す。）を示す。）により表される請求の範
    囲１に記載のアミド化合物またはその医薬上許容しうる
    塩。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ１は置換アリール、アリールアルキル、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ２、Ｒ３は同
    一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
    ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
    Ｒ４（基中、Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
    換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
    ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘはハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
    シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルを示す。Ｙ
    はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニ
    ルアルキル、置換基を有していてもよいアミノアルキ
    ル、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
    キシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、
    ヒドロキシカルボニルアルコキシ、置換基を有していて
    もよいアミノアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
    ヒドロキシアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルチオ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチ
    オ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有していて
    もよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複素原子を
    含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ（Ｚ２）
    （Ｚ３）（基中、Ｚ２、Ｚ３は同一または異なって、そ
    れぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミ
    ノアルキルを示すか、あるいはＺ２、Ｚ３が隣接する窒
    素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原子、窒素
    原子を１ないし２個含有していてもよい環状アミンを形
    成する基を示す。）を示す。）により表される請求の範
    囲２に記載のアミド化合物またはその医薬上許容しうる
    塩。
  4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中、Ｒ１は置換アリール、アリールアルキル、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキルまたはシクロアルキルを示す。Ｒ２、Ｒ３は同
    一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、水酸基、アルコキシ、置換基を有していてもよいア
    ミノまたはフェニルを示す。Ｑは窒素原子または基Ｃ−
    Ｒ４（基中、Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲンまたは置
    換基を有していてもよいアミノを示す。）を示す。Ｗは
    水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシア
    ルキル、アミノアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキ
    ルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｘ１は
    ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
    ルボニルまたはアルキニルを示す。Ｙ１はアルコキシ、
    ハロアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキ
    シ、ヒドロキシアルコキシ、置換基を有していてもよい
    アミノアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノア
    ルキルチオ、基Ｏ−Ｈｅｔ（基中、Ｈｅｔは置換基を有
    していてもよい酸素原子または窒素原子から選ばれる複
    素原子を含有した飽和複素環を示す）または基Ｎ
    （Ｚ２）（Ｚ３）（基中、Ｚ２、Ｚ３は同一または異な
    って、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルま
    たはアミノアルキルを示すか、あるいはＺ２、Ｚ３が隣
    接する窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫黄原
    子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環状ア
    ミンを形成する基を示す。）を示す。）により表される
    請求の範囲３に記載のアミド化合物またはその医薬上許
    容しうる塩。
  5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ１ａは置換アリール、アリールアルキルまた
    は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。Ｒ
    ２ａ、Ｒ３ａは同一または異なって、それぞれ水素また
    はアルキルを示す。Ｑ１は窒素原子または基Ｃ−Ｒ４ａ
    （基中、Ｒ４ａは水素またはアルキルを示す。）を示
    す。Ｗ１は水素、アルキル、ヒドロキシカルボニルアル
    キルまたはアルコキシカルボニルアルキルを示す。Ｙ２
    はアルコキシ、置換基を有していてもよいアミノアルコ
    キシ、置換基を有していてもよいアミノアルキルチオま
    たは基Ｎ（Ｚ２ａ）（Ｚ３ａ）（基中、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ
    は隣接する窒素原子と一緒になって環内に酸素原子、硫
    黄原子、窒素原子を１ないし２個含有していてもよい環
    状アミンを形成する基を示す。）を示す。）により表さ
    れる請求の範囲４に記載のアミド化合物またはその医薬
    上許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 （１）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペン
    チルオキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）
    −３−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
    ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピ
    ラゾール−４−カルボキサミド、 （３）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
    ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメ
    チルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
    ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，３−ジメ
    チルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
    ニル）−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ピ
    ラゾール−４−カルボキサミド、 （６）Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェ
    ニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メ
    チルピラゾール−４−イルカルボニル］グリシン、 （７）４−［Ｎ−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキ
    シフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−
    ３−メチルピラゾール−４−イルカルボニル］アミノ］
    酪酸、 （８）Ｎ−（３−シアノ−４−ピペリジノフェニル）−
    １−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール
    −４−カルボキサミド、 （９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリ
    ジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−５
    −メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （１０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−カルボキ
    サミド、 （１１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−フルオロフェニル）−３−メチルピラゾール−４
    −カルボキサミド、 （１２）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
    −カルボキサミド、 （１３）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
    カルボキサミド、 （１４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
    カルボキサミド、 （１５）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピラゾー
    ル−４−カルボキサミド、 （１６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラ
    ゾール−４−カルボキサミド、 （１７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾー
    ル−４−カルボキサミド、 （１８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ホモピペラジン−１−イル］フェニル｝−１
    −（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−
    ４−カルボキサミド、 （１９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキ
    シプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
    −カルボキサミド、 （２０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−フルオロフェニル）ピロール−３−カルボキサミ
    ド、 （２１）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−シア
    ノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
    １−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カ
    ルボキサミド、 （２２）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−ヨードフェニル）−５−メチルピラゾール−４−
    カルボキサミド、 （２３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シア
    ノ−４−ピペリジノフェニル）−５−メチルピラゾール
    −４−カルボキサミド、 （２４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェ
    ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
    ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （２６）Ｎ−（４−｛４−［ビス（２−ヒドロキシエチ
    ル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−シアノフェ
    ニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラ
    ゾール−４−カルボキサミド、 （２７）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３
    −シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イ
    ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
    サミド、 （２８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジフル
    オロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
    サミド、 （２９）１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−
    Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペリジン−
    １−イル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
    ルボキサミド、 （３０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルピラ
    ゾール−４−カルボキサミド、 （３１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
    ロメチルフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
    ボキサミド、 （３２）Ｎ−｛４−［４−ビス（２−メトキシエチル）
    アミノピペリジン−１−イル］−３−シアノフェニル｝
    −１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール
    −４−カルボキサミド （３３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
    ニル］ピロール−３−カルボキサミド、 （３４）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−クロロフェ
    ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３５）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４
    −トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
    ボキサミド、 （３６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
    ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
    Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
    ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３７）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチル−１−（４−
    トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カルボ
    キサミド、 （３８）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェ
    ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （３９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェ
    ニル）−ピロール−３−カルボキサミド、 （４０）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
    ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
    Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
    ル｝ピロール−３−カルボキサミド、 （４１）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３
    −シアノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイド
    ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］
    フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
    ド、 （４２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
    ノ−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン
    −１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−
    カルボキサミド、 （４３）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３
    −シアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−
    ４−カルボキサミド、 （４４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
    ノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−
    １−イル］フェニル｝−５−メチルピラゾール−４−カ
    ルボキサミド、 （４５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シア
    ノ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
    ル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−５−メチルピ
    ラゾール−４−カルボキサミド、 （４６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，
    ５］デカ−８−イル）フェニル］−５−メチルピラゾー
    ル−４−カルボキサミド、 （４７）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−５
    −メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
    ５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （４９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジノ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
    ピロール−３−カルボキサミド、 （５０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−メチルフェ
    ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−ヨードフェ
    ニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （５２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフ
    ェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
    ド、 （５３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（４−チオモルホリノピペリジン−１−イル）
    フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
    ド、 （５４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
    −［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３
    −ニトロフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド （５５）５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−１−（４
    −トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
    ボキサミド、 （５６）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４
    −トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−４−カル
    ボキサミド、 （５７）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−エチ
    ニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
    ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
    ド、 （５８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２
    −フェニルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （５９）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（４−メトキシメトキシピペリジン−１−イ
    ル）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
    サミド、 （６０）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−
    １−イル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カ
    ルボキサミド、 （６１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−１−
    （４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４
    −カルボキサミド、 （６２）Ｎ−［３−シアノ−（４−モルホリノピペリジ
    ン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（４−ニ
    トロフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （６３）１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−シア
    ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
    Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
    ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６４）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−ジフルオ
    ロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサ
    ミド、 （６５）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−シア
    ノ−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−２
    Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニ
    ル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６６）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−５−メチル−１−（４−
    メチルフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド、 （６７）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（４−モルホリノピペリジノ）フェニル］−５
    −メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−クロ
    ロ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
    ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （６９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−トリフルオロ
    メチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７０）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（４−トリフルオ
    ロメチルフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７１）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−ジクロロ
    フェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （７３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エチ
    ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
    ２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
    ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７４）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
    −｛３−（１−プロピン）−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝ピラゾール−４−カルボキ
    サミド、 （７５）１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ
    −［３−（１−プロピン）−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］ピラゾール−４−カルボ
    キサミド、 （７６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−エテ
    ニル−４−［４−（３，４，５，６−テトラハイドロ−
    ２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェ
    ニル｝−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７７）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−エテ
    ニル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フ
    ェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミ
    ド、 （７８）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−ヨー
    ド−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェ
    ニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （７９）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
    ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８０）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
    ル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８１）Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
    ル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８２）Ｎ−｛３−ブロモ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニ
    ル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェニル］
    −５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８４）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（５−モルホリノペンチルオキシ）フェニル］
    ピロール−３−カルボキサミド、 （８５）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニル］−
    ５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、 （８６）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（５−モルホリノペンチルチオ）フェニル］ピ
    ロール−３−カルボキサミド、 （８７）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
    ンジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カ
    ルボキサミド、 （８８）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレ
    ンジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （８９）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
    ジオキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カル
    ボキサミド、 （９０）Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル｝−１−（３，４−メチレン
    ジオキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （９１）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキ
    シ）フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
    サミド、 （９２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シア
    ノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポキ
    シ）フェニル］ピロール−３−カルボキサミド、 （９３）Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−
    ３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−５−メチル−
    １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール
    −４−カルボキサミド、 （９４）Ｎ−［３−シアノ−４−（２，２−ジメチル−
    ３−モルホリノプロポキシ）フェニル］−２，５−ジメ
    チル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロ
    ール−３−カルボキサミド、 （９５）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−１
    −（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
    −カルボキサミド、 （９６）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−
    （３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
    カルボキサミド、 （９７）Ｎ−［３−シアノ−４−［４−（３，４，５，
    ６−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル］−２，５−ジメチル−１−
    （３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３−
    カルボキサミド、 （９８）Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−１
    −（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロール−３
    −カルボキサミド、 （９９）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピペ
    リジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメト
    キシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−カルボキ
    サミド、 （１００）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピ
    ペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメ
    トキシフェニル）ピロール−３−カルボキサミド、 （１０１）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−モルホリノピ
    ペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，４−ジメ
    トキシフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−カ
    ルボキサミド、 （１０２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
    アノ−４−（２，２−ジメチル−３−モルホリノプロポ
    キシ）フェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カ
    ルボキサミド、および （１０３）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−シ
    アノ−４−（４−モルホリノピペラジン−１−イル）フ
    ェニル］−２，５−ジメチルピロール−３−カルボキサ
    ミド から選ばれる請求の範囲１に記載のアミド化合物または
    その医薬上許容しうる塩。
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