HU216630B - Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához - Google Patents

Abstract

A találmány új (VI) általánős képletű andrőszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékőkra – a képletben R jelentése hidrőgénatőm vagyésztermaradék, X jelentése hidrőgén- vagy flűőratőm, é Y a pőntőzőttvőnalakkal együtt 3-őxő-D4-rendszert jelent, vagy X jelentésehidrőgénatőm, és Y a pőntőzőtt vőnalakkal együtt 3-OR1-D-3,5-rendszertjelent, ahől a űtóbbinál R1 jelentése enől-éter vagy enől-észtermaradéka – vőnatkőzik. Ezek felhasználhatók az ismert, gyűlladásgátlóhatású, (I) általánős 6a,9a-diflűőrőzőtt zterőidők előállítására a(II) képletű vegyületből kiindűlva, őxidálólebőntás, a 6-helyzetbenflűőrőzás és végül az epőxid flűőrhidratálása útján. ŕ

Description

A találmány olyan új androszta-l,4-dién- vagy -1,3,5trién-származékokra vonatkozik, amelyek 6a,9a-difluorozott szteroidok előállításánál köztitermékekként hasznosíthatók.

Felismertük, hogy az új VI általános képletű androszta-l,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, X jelentése hidrogén- vagy fluoratom és Y a pontozott vonalakkal együtt 3-oxo-A4-rendszert jelent vagy X jelentése hidrogénatom és Y a pontozott vonalakkal együtt 3-OR_rA3,5-rendszert jelent, és az utóbbi képletben R, jelentése enol-éter vagy -észter maradéka - felhasználhatók az I általános képletű difluorozott szteroidszármazékok - a képletben R jelentése a korábban megadott - általunk kidolgozott, új előállítási eljárásánál. Az utóbbi abban áll, hogy a II képletű vegyületet oxidálóhatású degradálószenei kezeljük, majd az így kapott III képletű vegyület 3-helyzetű ketonfunkcióját (oxocsoportját) megvédjük enol-éter vagy -észter formájában, és adott esetben a 17P-helyzetű karboxilcsoportját megvédjük észter formájában, majd egy így kapott IV általános képletű vegyületet - a képletben R és R, jelentése a korábban megadott elektrofil fluorozószerrel reagáltatunk, és végül egy így kapott V általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - nukleofil fluorozószerrel kezelünk, és adott esetben - ha R jelentése észtermaradék - az így kapott I általános képletű terméket elszappanosításnak vetjük alá a megfelelő szabad sav előállítása céljából.

A IV és V általános képletű vegyületek együttesen képezik tehát a találmány szerinti új VI általános képletű vegyületeket.

‘‘Észtercsoport” kifejezés alatt a szakember számára a szerves kémiai irodalomból jól ismert bármely észtercsoportot értjük, különösen az 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportokat vagy a 7-12 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportokat.

Ha R jelentése alkilcsoport, akkor jelenthet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, tercbutil-, pentil- vagy hexilcsoportot.

Ha R jelentése arilcsoport, akkor jelenthet például fenilcsoportot, az előzőekben említett alkilcsoportok közül eggyel vagy többel szubsztituált fenilcsoportot.

Ha R jelentése aralkilcsoport, akkor például benzilvagy fenetilcsoport lehet. Az “észtermaradék” kifejezés alatt érthetünk továbbá szililezett észtermaradékokat, így például trialkil-szilil-maradékokat, például trimetilszilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportot vagy pedig triaril-szilil-maradékokat, például trifenil-szilil-csoportot vagy pedig diaril-alkil-szilil-maradékokat, például a difenil-terc-butil-szilil-csoportot.

A 3-helyzetű enol-éter-maradék alatt olyan csoportokat értünk, amelyek a szerves kémiai szakirodalomból jól ismert módon képesek a szteroidok 3-helyzetű oxocsoportját megvédeni. Ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetünk 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (így például a metil-, etil- vagy propilcsoportot), benzilcsoportot, tetrahidropiranilcsoportot vagy az előző bekezdésben említett szililezett csoportok valamelyikét.

A 3-helyzetű enol-észter-maradék alatt -COR általános képletű csoportokat értünk, ahol R jelentése az előzőekben definiált alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek egy vagy több halogénatommal, különösen klóratommal vagy nitro- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.

Az említett eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében először a III képletű vegyület karboxilcsoportját védjük meg, az így kapott III’ általános képletű vegyület - a képletben R’ jelentése észtermaradék 3-helyzetű oxocsoportját megvédjük enol-éter vagy enol-észter formájában, olyan, a korábbiakban definiált IV általános képletű vegyületet kapva, amelynél R jelentése az előzőekben megadott R’ csoport. Ezt követően a szintézist a korábbiakban ismertetett módon folytathatjuk.

A 17-helyzetű karboxilcsoport megvédését a korábbiakban említett észtermaradékokkal vagy pedig alkilmaradékokkal, különösen metil- és etilcsoporttal hajthatjuk végre.

A 3-helyzetű oxocsoport megvédését a korábbiakban említett éter- vagy észtermaradékokkal hajthatjuk végre, az észtermaradékok különösen előnyösek. Megemlíthetjük e célra az egy vagy több klóratommal vagy nitro- vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzoilcsoportot, továbbá az acetil-, propionil-, butirilvagy valerilcsoportot.

Az említett eljárás egy további előnyös megvalósítási módjára az jellemző, hogy a 3-helyzetű oxocsoportot és a 173-helyzetű karboxilcsoportot ugyanabban a műveletben védjük meg enol-éter, illetve enol-észter formájában, majd az így kapott IV általános képletű vegyülettel - ahol ebben az esetben R és R, jelentése ugyanazon védőcsoport - a szintézist a korábbiakban ismertetett módon folytatjuk.

Ilyen esetekben a 3- és 17-helyzetek megvédését előnyösen a korábbiakban definiált szililezett éterek és észterek formájában végezzük.

Az említett eljárás egy még további előnyös megvalósítási módja értelmében csak a 3-helyzetű oxocsoportot védjük meg enol-éter vagy enol-észter formájában, majd az így kapott IV általános képletű vegyülettel amely képletben ebben az esetben R jelentése hidrogénatom - a szintézist a korábbiakban ismertetett módon folytatjuk.

A 3-helyzetű csoport megvédését előnyösen enolészter formájában, különösen a korábbiakban említett enol-észterek formájában végezzük ilyenkor.

Az említett oxidálóhatású degradálószer lehet például perjódsav, ólom-tetraacetát, kálium-permanganát, hidrogén-peroxid, hidrogén-peroxid jelenlétében katalitikus mennyiségben alkalmazásra kerülő perjódsav, alkáli-perszulfátok, így például oxon (2KHSO5-KHSO4-K2SO4 hármas só) vagy kálium-monoperszulfát. Különösen előnyös a peijódsav alkalmazása.

A fentiekben említett 3- és 17-helyzetű csoportok különböző védőcsoportjainak megválasztása, illetve a

HU 216 630 Β védőcsoportok kialakításához a különböző reagensek megválasztása szakember számára nem jelent nehézséget a szakirodalom alapján. A 17-helyzetű csoport észtercsoportja mint védőcsoport kialakítása történhet például savas közegben egy megfelelő alkohollal végzett reagáltatás, diciklohexil-karbodiimíd és dimetilamino-piridin jelenlétében végzett reagáltatás vagy pedig metil-észter esetében diazo-metánnal, metil-szulfáttal vagy metil-karbonáttal végzett reagáltatás útján.

Előnyös lehet a fentiekben említett reagáltatásokat heterogén fázisban fázistranszfer-katalizátor, így például egy kvaterner ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-bromid, trietil-benzil-ammónium-klorid vagy trikapril-metil-ammónium-klorid vagy pedig egy foszfóniumsó jelenlétében végrehajtani. A reagáltatáshoz felhasználható szerves oldószer klórozott oldószer, például kloroform, metilén-klorid vagy diklór-metán; aromás oldószer, például toluol, xilol vagy benzol; vagy egy alifás vagy cikloalifás oldószer, például hexán vagy ciklohexán lehet.

A 3-helyzetű enol-észter védőcsoport kialakítása történhet egy megfelelő savkloriddal végzett reagáltatás útján egy nitrogéntartalmú bázis jelenlétében vagy egy enol-észterrel, így például egy acetáttal vagy átészterezés útján. Az enol-éter formájú védőcsoport kialakítása végezhető például egy alkil-halogeniddel lúgos közegben végzett reagáltatás, vagy pedig dihidropirán, egy ortohangyasav-alkil-észter vagy egy alkohol segítségével savas közegben végzett reagáltatás útján.

A 17-helyzetben az észtercsoport kialakítása és a 3-helyzetben az enol-éter forma kialakítása végrehajtható ugyanabban a műveletben, közelebbről abban az esetben, amikor a védőcsoport szililezett észter-, illetve étercsoport. E célra egy megfelelő halogenidet használunk. Megjegyezzük, hogy az ilyen esetekben a szililezett észtercsoport különösen labilis jellegére tekintettel a savforma vissza fog alakulni a 6-helyzetben végzett fluorozást követő hidrolízis során.

Az említett fluorozószemek - miként korábban említettük - például elektrofilnek kell lennie.

Ilyen elektrofil fluorozószerre példaképpen megemlíthetjük a perkloril-fluoridot, trifluor-metán-szulfonilfluoridot és származékait, N-fluor-piridínium-piridinheptafluor-diborátot, acetil- vagy trifluor-acetil-hipofluoritot, N-fluor-piridiniumot, N-fluor-szulfonamidokat vagy N-fluor-szulfonimideket, így például az N-fluorbenzol-szulfonimideket vagy - előnyösen - a Selectfluor márkanevű anyagot vagy az N-fluor,N-klór-metiltrietilén-diamin-bisz-tetrafluor-borátot. A reagáltatást oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban, acetonban, metilén-kloridban, toluolban és - különösen a Selectfluor márkanevű anyag alkalmazásával végzett fluorozás esetén - protikus vagy aprotikus poláris oldószerben, így például dimetil-formamidban, metanolban vagy - előnyösen - acetonitrilben, és továbbá előnyösen víz jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakció-hőmérséklet szobahőmérséklet vagy ennél alacsonyabb. A reagáltatást egy fázistranszfer-katalizátor, közelebbről a korábbiakban említett ilyen katalizátorok valamelyike és adott esetben egy kooldószer, különösen egy klórozott oldószer, például a korábbiakban említett klórozott oldószerek valamelyike jelenlétében hajtjuk végre.

A 6-helyzetű elektrofil fluorozást követően hidrolizálást végzünk, majd a 3-helyzetű oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, és így 1,4-kettős kötéses rendszert alakítunk ki.

Az V általános képletű vegyületekkel reagáltatott nukleofil fluorozószer lehet közelebbről hidrogén-fluorid, különösen vizes hidrogén-fluorid-oldat vagy pedig hidrogén-fluoridnak tetrahidrofuránnal vagy - előnyösen - dimetil-formamiddal alkotott komplexe. A reagáltatást -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, előnyösen kooldószer jelenlétében.

Az adott esetben utolsó lépésként végzett elszappanosítási a szakirodalomból jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például végezhetünk bázis, különösen egy alkálifém- vagy alkálífoldfém-hidroxid vagy alkalmas nitrogéntartalmú bázis jelenlétében hidrolízist vagy alkoholízist.

A II képletű vegyület a 3 947 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.

Az I általános képletű vegyületek például a 2026919 számú francia szabadalmi leírásból ismertek. Ezek az észterek gyulladásgátló hatásúak.

A találmányt közelebbről a következő példával és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.

Példa

6d.-Fluor-9,11 (h-epoxi-l ŐM-metil-l 7o.-hidroxi17$-(metoxi-karbonil)-androszta-l,4-dién-3-on

A. lépés

9,11 $-Epoxi-16a-metil-l 7a,-hidroxi-l 7(i-karboxiandroszta-1,4-dién-3-on

200 g 9,1 iP-epoxi-16a-metil-l7cí,21-dihidroxi-20keto-pregna-l,4-dién-3-ont összekeverünk 800 ml metanollal, majd a kapott elegyhez keverés közben legfeljebb 40 °C hőmérsékleten 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 128,5 g orto-perjódsavat. Az így kapott szuszpenziót közömbös gázatmoszférában 23-25 °C-on tartjuk keverés közben 1 órán át, majd 1000 ml víz, 2000 g jég és 200 g nátrium-metabiszulfít keverékébe öntjük 5 perc leforgása alatt. Az így kapott elegyet ezután 0-10 °C-on 30 percen át keverjük, majd szűrjük, és a kiszűrt anyagot vízzel átöblítjük. Szárítás után 192 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.

IR-spektrum (CHC1₃)= abszorpciós csúcsok 3600 cm t-nél: OH; 1706 cm ¹: savC = O; 1662, 1623, 1607 cm¹: oxo-3-deltal,4.

NMR-spektrum (CDC1₃, MHz, ppm): 0,97 (d): 16CH₃; 1,09 (s): 18-CH₃; 1,45 (s); 19-CH₃; 3,21 (s): H_n; 3,94: OH; 6,19 (s): H₄; 6,23 (dd): H₂; 6,64 (d): H,.

B. lépés

9,Il$-Epoxi-16tt-metil-17a,-hidroxi-17$-(metoxikarbonil)-androszta-l ,4-dién-3-on

A fenti A. lépésben kapott termékből 193 g-ot összekeverünk 800 ml metilén-kloriddal és 4 g tetrabutil-ammónium-bromiddal, majd a kapott keverékhez közömbös gáz atmoszférájában, 5 perc leforgása alatt,

HU 216 630 Β

18-22 °C-on hozzáadunk 400 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldatot, ezt követően pedig 45,8 ml dimetil-szulfátot. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd dekantáljuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd közel 400 ml-re betöményítjük. Ezt követően desztillálás útján a metilén-kloridot izopropil-éterrel helyettesítjük. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre 1 óra leforgása alatt keverés közben lehűlni, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a kivált kristályokat elkülönítjük, izopropiléterrel átöblítjük és megszárítjuk. így 185,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

IR-spektrum (CHC1₃) = abszorpciós csúcsok 3600 és 3540 cm *-nél: OH; 1743, 1713 és 1438 cm ': CO₂Me; 1662, 1624 és 1608 cm oxo-3-1,4.

NMR-spektrum (CDClj, 300 MHz, ppm): 0,93 (d): 16-CHj; 0,98 (s): 18-CH₃; 1,44 (s): 19-CH₃; 2,97 (s): OH; 3,21 (t): H,,; 3,77 (s): CO₂CH₃; 6,15 (s): H₄; 6,19 (dd): H₂; 6,61 (d): H,.

Elemzési eredmények a C₂₂H_2SO₅ képlet (molekulatömeg: 372,5) alapján:

számított: C%=70,9, H%=7,6; talált: C% = 71,0, H%=7,8.

C. lépés

3-(Benzoil-oxi)-9,11(i-epoxi-!6a,-metil-l 7a-hidroxi] 7$-(metoxi-karbonil)-androszta-l, 3,5-trién

Közömbös gáz atmoszférájában 20-22 °C-on összekeverünk a fenti B. lépésben kapott termékből 30 g-ot 75 mg hidrokinonnal és 42 ml piridinnel, majd az így kapott keveréket 70 °C-ra felmelegítjük, és 13 ml benzilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 70 °C-on tartjuk 6 órán át, majd 40 °C-ra lehűlni hagyjuk. 30 ml metanolt adagolunk, majd 40 °C-on 30 percen át keverést végzünk, ezt követően pedig a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. Az így kapott oldatot hozzáöntjük 300 ml víz és 44 ml 22 °BÉ erősségű sósavoldat elegyéhez. Ezt követően 270 ml metanolt adagolunk, majd 1 órán át keverést végzünk. A kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 36,95 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet úgy tisztítunk, hogy feloldjuk két térfogat metilénkloridban, majd 5 térfogat metanolt adagolunk, és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot keverés közben szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd egy órán át 0 °C-on tartjuk. Ekkor 24,97 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el száraz formában.

IR-spektrum (CHC1₃) = abszorpciós csúcsok 3600 és 3540 cm >-nél: OH; 1730 cm >: C = ; 1438 cm >: OCH₃; 1657, 1620, 1603 és 1585 cm ¹: aromás C=C’s.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,94 (d, J=7): 16-CH₃; 0,98 (s): 18-CH₃; 1,28 (s): 19-CH₃; 3,11 (s): 11-helyzetű H; 3,78 (s): CO₂CH₃; 5,49 (d, J= 10): 1-helyzetű H; 5,80 (dd): 2-helyzetű H; 5,8: 6-helyzetű H; 5,93 (s): 4-helyzetű H; 7,48: meta-H; 7,61 (tt): para-H; 8,08: orto-H.

Elemzési eredmények a C₂₉H₃₂O₆ képlet (molekulatömeg: 476,6) alapján:

számított: C%=73,1, H%=6,8;

talált: C%=72,9, H%=6,9.

D. lépés

6a-Fluor-9,1lfi-epoxi-16a-metií-l 7a-hidroxi-l7$(metoxi-karbonil)-androszta-l,4-dién-3-on

Közömbös gáz atmoszférájában összekeverünk a fenti C. lépésben kapott termékből 20 g-ot 100 ml acetonitrillel, majd 2 ml vizet adagolunk. Az így kapott szuszpenziót lehűtjük -1 °C és +1 °C közötti hőmérsékletre, majd lassan beadagolunk 17,4 g N-fluor-N-klór-metil-trietiléndiamint. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót -1 °C és +1 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 400 ml víz és 10 ml 20 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Ezután 0,4 g nátrium-metabiszulfítot adagolunk keverés közben, majd a keverést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. Ezután elegendő mennyiségű 20 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk a pH-érték 8-ra való beállításához, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 16,34 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, ppm): 0,93 (d): CH₃-CH; 0,99 (s): 18-CH₃; 1,41 (s): 19-CH₃; 3,33 (d): epoxid-H; 3,78 (s): -CO₂CH₃; 5,43 (dddd, J HF=49): όβ-helyzetű H; 6,25 (dd): 2-helyzetű H; 6,44 (t): 4-helyzetű H; 6,52 (dd): 1-helyzetűH.

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₇FO₅ képlet (molekulatömeg: 390,45) alapján:

számított: C%=67,67, H%=6,97, F%=4,87;

talált: C%=67,9, H%=6,9, F%=4,7.

t. referenciapélda

6cf.,9ct-Difluor-l 7 β-7 7(j.-dihidroxi-l6o.-metil-! 7βmetoxi-karbonil-androszta-1,4-dién-3-on Közömbös gáz atmoszférájában a példa fenti D. lépésében ismertetett módon kapott termékből 18 g-ot összekeverünk 180 ml hidrogén-fluorid-dimetil-formamid komplexszel, majd az így kapott elegyet 22±3 °C hőmérsékleten 3 órán át keveijük, ezt követően pedig 1,8 1 víz és 9 ml 22 °BÉ erősségű ammónium-hidroxidoldat 0-2 °C hőmérsékletű elegyébe öntjük. Miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk, 30 perc leforgása alatt további 290 ml 0,867 g/cm³ sűrűségű (22 °BÉ erősségű) ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk, mely mennyiség elegendő a pH értékének 4,5±0,5 értéken való tartására.

Ezután keverés közben a reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel semleges pHértékre mossuk és megszárítjuk. Ekkor 18,86 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk nyers formában. Ezt azután 7 térfogat kloroformmal felvesszük, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, a kloroform közel ²/₃-át ledesztilláljuk, és a maradékot lassan 0-5 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A kivált kristályokat elkülönítjük, majd megszárítjuk. Ekkor 18,3 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelyet azonban még deszolvatálni kell. Ebből a célból a kristályokat

HU 216 630 Β térfogat vízhez adjuk, majd 90-95 °C-on 30 percen át keverést végzünk, miközben a kloroformot ledesztilláljuk. Lehűtés után a kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 15,8 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 227 °C. Fajlagos forgatóképesség [a]j) = 60°±l° (c=l%, DMF). Számított mennyiségűfluor: 9,25, talált mennyiségű fluor: 9-9,2%.

Az ebben a lépésben felhasznált hidrogén-fluorid-dimetil-formamid komplexet a következőképpen állítottuk elő.

Közömbös gáz atmoszférájában 19-20 °C-on 210 ml dimetil-formamidot 10 percen át keverünk, majd lassan beadagolunk (-15)-(-20) °C-ra lehűtött, kondenzált hidrogén-fluoridot. Ezután a hőmérsékletet közel 45 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd az emelkedést 50-60 °C-nál megállítjuk (-15)-(-20) °C hőmérsékletű külső fürdővel. Ilyen módon összesen 250 g hidrogén-fluoridot adagolunk 1 óra és 15 perc leforgása alatt. A kapott oldatot néhány percen át közömbös gáz atmoszférájában keverjük, mielőtt a fentiekben ismertetett körülmények között a szteroid adagolását megkezdenénk.

2. referenciapélda

6a, 9a-Difluor-l Ιβ,Ι7^-dihidroxi-16a-metil-l 7βkarboxi-androszta-1,4-dién-3-on

Az 1. referenciapélda szerinti termékből 7,9 g-ot összekeverünk közömbös gáz atmoszférájában 75 ml metanollal és 4 ml vízzel, majd szobahőmérsékleten a kapott elegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően 5 perc leforgása alatt beadagoljuk 2,5 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet lassan visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást követően a reakcióelegyet 50 °C-ra lehűtjük, majd a pH-értéke közel 6-ra való beállításához szükséges mennyiségű ecetsavat, azaz közel 3 ml ecetsavat adagolunk. Ezután a reakcióelegyet közel 40 ml-re betöményítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A kivált kristályokat elkülönítjük metanol és víz elegyével, majd vízzel mossuk, végül szárítjuk.

Az ekkor 7,3 g mennyiségben kapott terméket tisztítjuk úgy, hogy forró metanolban szuszpendáljuk, majd aktív szénnel végzett kezelés után acetonból átkristályosítjuk.

Fajlagos forgatóképessége [a]j?= +65,5° (c= 1%, DMF).

Elemzési eredmények a C21H26F2O5 képlet alapján: számított: C% = 63,79, H%=6,63, F%=9,61; talált: C% = 63,7, H% = 6,6, F%=9,3.

NMR-spektrum (CHC1₃, 300 MHz, ppm):

1,02 (d): CH₃; 1,26 (s): 18-CH₃; 1,58 (s): 19-CH₃;

4,40 (d, m): 11-helyzetű H; 5,40 (d, m): 6-helyzetű H; 6,33 (d): 2-helyzetű H; 7,18 (d): 1-helyzetű H; 7,43 (s): 4-helyzetű H.

IR-spektrum (nujol) = abszorpciós csúcsok 3559-3541 cm t-nél: OH; 1698-1661 cm ; C = O és konjugált C = O; 1615-1603 cm Η C=O.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT (VI) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, X jelentése hidrogén- vagy fluoratom és Y a pontozott vonalakkal együtt 3-oxo-A4-rendszert jelent, vagy X jelentése hidrogénatom és Y a pontozott vonalakkal együtt 3OR_rA-3,5-rendszert jelent, ahol az utóbbinál R, jelentése enol-éter vagy enol-észter maradéka.