JP3330972B2 - ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法 - Google Patents
ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なcis-ヌクレ
オシド、ヌクレオシド類似体および誘導体を調製するた
めのジアステレオ選択的合成法に関する。本発明の新規
な方法によると、望ましいcis-ヌクレオシドまたはヌク
レオシド類似体または誘導体の所定の鏡像異性体の立体
制御合成が高い光学純度で行われる。本発明はまた、本
発明の方法に有用な新規な中間体に関する。
オシド、ヌクレオシド類似体および誘導体を調製するた
めのジアステレオ選択的合成法に関する。本発明の新規
な方法によると、望ましいcis-ヌクレオシドまたはヌク
レオシド類似体または誘導体の所定の鏡像異性体の立体
制御合成が高い光学純度で行われる。本発明はまた、本
発明の方法に有用な新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヌクレオシド、その類似体およびその誘
導体は、治療剤の重要なクラスである。例えば、多数の
ヌクレオシドが、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、Ｂ型
肝炎ウイルス（HBV）およびヒトＴ細胞白血病ウイルス
（HTLV）のようなレトロウイルスに対して抗ウイルス活
性を示している（PCT公開WO89/04662およびヨーロッパ
特許公開0349242 A2）。抗ウイルス活性を有することが
示されるヌクレオシドの中には、3'-アジド-3'-デオキ
シチミジン（AZT）および2'3'-ジデオキシシチジン（DD
C）がある。
導体は、治療剤の重要なクラスである。例えば、多数の
ヌクレオシドが、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、Ｂ型
肝炎ウイルス（HBV）およびヒトＴ細胞白血病ウイルス
（HTLV）のようなレトロウイルスに対して抗ウイルス活
性を示している（PCT公開WO89/04662およびヨーロッパ
特許公開0349242 A2）。抗ウイルス活性を有することが
示されるヌクレオシドの中には、3'-アジド-3'-デオキ
シチミジン（AZT）および2'3'-ジデオキシシチジン（DD
C）がある。
【０００３】大抵のヌクレオシド、ヌクレオシド類似体
および誘導体は、少なくとも２つのキラル中心（式
（A）に星印で示される）を含み、２対の光学異性体
（すなわち、２つがcis構造および２つがtrans構造）と
して存在する。しかし、一般に、cis異性体のみが有用
な生物活性を示す。
および誘導体は、少なくとも２つのキラル中心（式
（A）に星印で示される）を含み、２対の光学異性体
（すなわち、２つがcis構造および２つがtrans構造）と
して存在する。しかし、一般に、cis異性体のみが有用
な生物活性を示す。
【０００４】
【化８】
【０００５】しかし、同じcis-ヌクレオシドの異なる鏡
像異性体は、非常に異なる抗ウイルス活性を有し得る。
M.M. Mansuriら、「抗HIV剤としての可能性を有するDD
C、DDA、D4CおよびD4Tの幾何異性体の調製」、Bioorg.
Med. Chem. Lett.、1 (1)、pp.65-68、(1991)。従っ
て、一般的で、経済的に魅力のある、生物活性なcis-ヌ
クレオシドの鏡像異性体の立体選択的合成は、重要な目
標である。
像異性体は、非常に異なる抗ウイルス活性を有し得る。
M.M. Mansuriら、「抗HIV剤としての可能性を有するDD
C、DDA、D4CおよびD4Tの幾何異性体の調製」、Bioorg.
Med. Chem. Lett.、1 (1)、pp.65-68、(1991)。従っ
て、一般的で、経済的に魅力のある、生物活性なcis-ヌ
クレオシドの鏡像異性体の立体選択的合成は、重要な目
標である。
【０００６】光学活性なヌクレオシド、その類似体およ
びその誘導体を製造するための既知の方法の多くにおい
ては、塩基を改変することによって、または脱酸素また
はラジカル開始還元のような還元プロセスにより糖を改
変することによって、天然に存在する（すなわち、光学
活性な）ヌクレオシドを修飾する。C.K. Chuら、「2',
3'-ジデオキシヌクレオシドおよび2',3-ジデヒドロ-2',
3'-ジデオキシヌクレオシドの一般的合成」、J. Org. C
hem.、54、pp.2217-2225、(1989)。これらの変換反応に
は、保護および脱保護を含む複数の工程が包含され、通
常、収率は低い。さらに、これらの変換反応において
は、出発物質となるヌクレオシドの光学活性が維持され
る。従って、これらの方法によって製造されたヌクレオ
シドは、天然に存在するヌクレオシドの鏡像異性体に由
来する特定の類似体に限定される。さらに、これらの方
法では、天然に存在するヌクレオシドが入手可能である
ことが要求され、このようなヌクレオシドはしばしば高
価な出発材料である。
びその誘導体を製造するための既知の方法の多くにおい
ては、塩基を改変することによって、または脱酸素また
はラジカル開始還元のような還元プロセスにより糖を改
変することによって、天然に存在する（すなわち、光学
活性な）ヌクレオシドを修飾する。C.K. Chuら、「2',
3'-ジデオキシヌクレオシドおよび2',3-ジデヒドロ-2',
3'-ジデオキシヌクレオシドの一般的合成」、J. Org. C
hem.、54、pp.2217-2225、(1989)。これらの変換反応に
は、保護および脱保護を含む複数の工程が包含され、通
常、収率は低い。さらに、これらの変換反応において
は、出発物質となるヌクレオシドの光学活性が維持され
る。従って、これらの方法によって製造されたヌクレオ
シドは、天然に存在するヌクレオシドの鏡像異性体に由
来する特定の類似体に限定される。さらに、これらの方
法では、天然に存在するヌクレオシドが入手可能である
ことが要求され、このようなヌクレオシドはしばしば高
価な出発材料である。
【０００７】光学活性なヌクレオシドを製造するための
その他の既知の方法は、糖を塩基に付加する従来のグリ
コシル化法に依存する。これらの方法は、cisおよびtra
ns異性体のアノマー混合物を常に生じるために、手間の
かかる分離作業を必要とし、所望の生物活性なcis-ヌク
レオシドの収率は低い。cis-ヌクレオシドのみを生成す
るように設計された、改良されたグリコシル化方法で
は、糖の2'または3'位に置換基を付加しておかなければ
ならない。2'-または3'-置換基は、ある構造（2'または
3'置換基が4'位の置換基に対してtransであるとき）に
おいてのみcis-ヌクレオシド合成を制御するのに有用で
あるため、この置換基を適切な配置となるように導入す
るために多数の工程が必要である。次いで、2'-または
3'-置換基は、グリコシル化の後除去されなければなら
ず、さらに工程が必要である。L. WilsonおよびD. Liot
ta、「2'-デオキシリボースヌクレオシドの合成におけ
る立体化学を制御するための一般的方法」Tetrahedron
Lett.、31、pp.1815-1818、(1990)。さらに、光学的に
純粋なヌクレオシド生成物を得るためには、出発物質の
糖が、光学的に純粋でなければならない。これにはま
た、一連の長時間にわたる合成および精製工程が必要で
ある。
その他の既知の方法は、糖を塩基に付加する従来のグリ
コシル化法に依存する。これらの方法は、cisおよびtra
ns異性体のアノマー混合物を常に生じるために、手間の
かかる分離作業を必要とし、所望の生物活性なcis-ヌク
レオシドの収率は低い。cis-ヌクレオシドのみを生成す
るように設計された、改良されたグリコシル化方法で
は、糖の2'または3'位に置換基を付加しておかなければ
ならない。2'-または3'-置換基は、ある構造（2'または
3'置換基が4'位の置換基に対してtransであるとき）に
おいてのみcis-ヌクレオシド合成を制御するのに有用で
あるため、この置換基を適切な配置となるように導入す
るために多数の工程が必要である。次いで、2'-または
3'-置換基は、グリコシル化の後除去されなければなら
ず、さらに工程が必要である。L. WilsonおよびD. Liot
ta、「2'-デオキシリボースヌクレオシドの合成におけ
る立体化学を制御するための一般的方法」Tetrahedron
Lett.、31、pp.1815-1818、(1990)。さらに、光学的に
純粋なヌクレオシド生成物を得るためには、出発物質の
糖が、光学的に純粋でなければならない。これにはま
た、一連の長時間にわたる合成および精製工程が必要で
ある。
【０００８】
【発明の要旨】本発明は、従来技術の問題および欠点を
克服するものであり、式（I）で表される光学活性なcis
-ヌクレオシドならびにヌクレオシド類似体および誘導
体を製造するための方法を提供する：
克服するものであり、式（I）で表される光学活性なcis
-ヌクレオシドならびにヌクレオシド類似体および誘導
体を製造するための方法を提供する：
【０００９】
【化９】
【００１０】ここで、Ｗは、O、S、S＝O、SO2、NZまた
はCH2；Ｘは、O、S、S＝O、SO2、NZ、CH2、CHF、CH、CH
N3またはCHOH；Ｙは、O、S、CH2、CH、CHFまたはCHOH；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、アルキルまたはアシル；Ｒ
1は、水素またはアシル；およびＲ2は、プリンもしくは
ピリミジン塩基またはその類似体もしくは誘導体；但
し、ＹがCH2およびＸがO、S、S＝OまたはSO2のとき、Ｗ
は、O、S、S＝OまたはSO2ではない。
はCH2；Ｘは、O、S、S＝O、SO2、NZ、CH2、CHF、CH、CH
N3またはCHOH；Ｙは、O、S、CH2、CH、CHFまたはCHOH；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、アルキルまたはアシル；Ｒ
1は、水素またはアシル；およびＲ2は、プリンもしくは
ピリミジン塩基またはその類似体もしくは誘導体；但
し、ＹがCH2およびＸがO、S、S＝OまたはSO2のとき、Ｗ
は、O、S、S＝OまたはSO2ではない。
【００１１】本発明の方法は、所望のプリンまたはピリ
ミジン塩基またはその類似体またはその誘導体を、式
（II）の化合物の単一の鏡像異性体でグリコシル化する
工程を含む。
ミジン塩基またはその類似体またはその誘導体を、式
（II）の化合物の単一の鏡像異性体でグリコシル化する
工程を含む。
【００１２】
【化１０】
【００１３】ここで、Ｒ3は、置換されたカルボニルま
たはカルボニル誘導体であり、Ｌは脱離基である。グリ
コシル化は、式（III）のルイス酸を使用して成し遂げ
られる：
たはカルボニル誘導体であり、Ｌは脱離基である。グリ
コシル化は、式（III）のルイス酸を使用して成し遂げ
られる：
【００１４】
【化１１】
【００１５】ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、後述
のように定義され、得られる中間体は、さらにＲ3が還
元されることにより、式（I）のヌクレオシドまたはヌ
クレオシド類似体または誘導体を与える。
のように定義され、得られる中間体は、さらにＲ3が還
元されることにより、式（I）のヌクレオシドまたはヌ
クレオシド類似体または誘導体を与える。
【００１６】本発明の方法は、高価な出発材料、煩わし
い保護および脱保護工程、あるいは2'-または3'-置換基
の付加および除去を行なうことなく、式（I）のヌクレ
オシド（またはその類似体またはその誘導体）を調製で
きるという利点を有している。本発明の方法によって、
高収率、高純度および高い光学特異性で、ヌクレオシド
が製造される。本発明の方法は、さらに、生成するヌク
レオシドの立体異性体の配置が、適切な出発材料の選択
のみによって容易に制御され得るという利点を有してい
る。
い保護および脱保護工程、あるいは2'-または3'-置換基
の付加および除去を行なうことなく、式（I）のヌクレ
オシド（またはその類似体またはその誘導体）を調製で
きるという利点を有している。本発明の方法によって、
高収率、高純度および高い光学特異性で、ヌクレオシド
が製造される。本発明の方法は、さらに、生成するヌク
レオシドの立体異性体の配置が、適切な出発材料の選択
のみによって容易に制御され得るという利点を有してい
る。
【００１７】
【発明の構成】光学活性な化合物を、立体配置選択的お
よびジアステレオ選択的に調製するための、本発明の方
法においては、以下の定義が使用される。
よびジアステレオ選択的に調製するための、本発明の方
法においては、以下の定義が使用される。
【００１８】Ｒ2は、プリンまたはピリミジン塩基また
はその類似体またはその誘導体である。好ましいピリミ
ジン塩基またはその誘導体はシトシンおよび５ーフルオ
ロシトシンである。
はその類似体またはその誘導体である。好ましいピリミ
ジン塩基またはその誘導体はシトシンおよび５ーフルオ
ロシトシンである。
【００１９】プリンまたはピリミジン塩基は、天然に存
在するヌクレオシドに見い出されるプリンまたはピリミ
ジン塩基である。その類似体は、このような天然に存在
する塩基を以下のように模倣する塩基である。すなわ
ち、類似体の構造（原子の種類およびその配列）は、天
然に存在する塩基と類似しているが、天然に存在する塩
基の機能的特性に加えてさらに特性を有するかまたは機
能的特性のうちのある特性を欠落し得る。このような類
似体には、窒素原子によってCH部分を置換することによ
って得られる類似体、（例えば、5-アザシトシンのよう
な5-アザピリミジン）、またはその逆の置換によって得
られる類似体（例えば、7-デアザアデニンまたは7-デア
ザグアニンのような7-デアザプリン）またはその両方の
置換によって得られる類似体（例えば、7-デアザ、8-ア
ザプリン）が含まれる。このような塩基または類似体の
誘導体とは、環置換基が、導入、除去または修飾（当該
技術分野において既知である一般の置換基、例えば、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキルによっ
て）されている、塩基のことをいう。このようなプリン
またはピリミジン塩基、類似体および誘導体は、当業者
に周知である。
在するヌクレオシドに見い出されるプリンまたはピリミ
ジン塩基である。その類似体は、このような天然に存在
する塩基を以下のように模倣する塩基である。すなわ
ち、類似体の構造（原子の種類およびその配列）は、天
然に存在する塩基と類似しているが、天然に存在する塩
基の機能的特性に加えてさらに特性を有するかまたは機
能的特性のうちのある特性を欠落し得る。このような類
似体には、窒素原子によってCH部分を置換することによ
って得られる類似体、（例えば、5-アザシトシンのよう
な5-アザピリミジン）、またはその逆の置換によって得
られる類似体（例えば、7-デアザアデニンまたは7-デア
ザグアニンのような7-デアザプリン）またはその両方の
置換によって得られる類似体（例えば、7-デアザ、8-ア
ザプリン）が含まれる。このような塩基または類似体の
誘導体とは、環置換基が、導入、除去または修飾（当該
技術分野において既知である一般の置換基、例えば、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキルによっ
て）されている、塩基のことをいう。このようなプリン
またはピリミジン塩基、類似体および誘導体は、当業者
に周知である。
【００２０】「ヌクレオシド類似体または誘導体」は、
次に示すいずれかの方法またはそれらを組み合わせた方
法により修飾されたヌクレオシドである。その方法と
は、置換基（例えば、5-フルオロシトシン）の付加、ま
たはある基の立体的に同等な基（isosteric group）に
よる置換（例えば、7-デアザアデニン）のような塩基の
修飾；水素を含む任意の置換基による、C-2、およびC-3
のヒドロキシル基の置換（例えば、2',3'-ジデオキシヌ
クレオシド）のような糖の修飾；環内のCH基または環内
の酸素のヘテロ原子による置換；糖の塩基への結合部位
の改変（例、通常、N-1位で糖に結合しているピリミジ
ン塩基が、例えば、N-3またはC-6位で結合し得、そし
て、通常、N-9位で結合しているプリンは、例えば、N-7
位で結合し得る）；塩基の糖への結合部位の改変（例え
ば、塩基は、iso-DDAのように、C-2で糖に結合し得
る）；または糖−塩基結合の構造（例えば、cisまたはt
rans構造）の改変である。
次に示すいずれかの方法またはそれらを組み合わせた方
法により修飾されたヌクレオシドである。その方法と
は、置換基（例えば、5-フルオロシトシン）の付加、ま
たはある基の立体的に同等な基（isosteric group）に
よる置換（例えば、7-デアザアデニン）のような塩基の
修飾；水素を含む任意の置換基による、C-2、およびC-3
のヒドロキシル基の置換（例えば、2',3'-ジデオキシヌ
クレオシド）のような糖の修飾；環内のCH基または環内
の酸素のヘテロ原子による置換；糖の塩基への結合部位
の改変（例、通常、N-1位で糖に結合しているピリミジ
ン塩基が、例えば、N-3またはC-6位で結合し得、そし
て、通常、N-9位で結合しているプリンは、例えば、N-7
位で結合し得る）；塩基の糖への結合部位の改変（例え
ば、塩基は、iso-DDAのように、C-2で糖に結合し得
る）；または糖−塩基結合の構造（例えば、cisまたはt
rans構造）の改変である。
【００２１】Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、トリアルキ
ルシリル、トリアルキルシロキシ、C1-30アルキル、C
7-30アラルキル、C1-30アルコキシ、C1-30アミン（一
級、二級または三級）またはC1-30チオールで置換され
たカルボニル；C6-20アリール；C1 -2 0アルケニル；C
1-20アルキニル；C1-6アルキルまたはC6-20アリールで
置換されたCH3COCO-のような1,2-ジカルボニル；C1-6ア
ルキルまたはC6-20アリールで置換されたCH3COOCO-のよ
うな無水物；窒素に、水素、C1-20アルキル、C1-10アル
コキシまたはC1-10ジアルキルアミノが結合したアゾメ
チン、あるいは炭素に、水素、C1-20アルキルまたはC
1-20アルコキシが結合したアゾメチン；ヒドロキシル、
C1- 20アルコキシまたはC1-20チオールで置換されたチオ
カルボニル（C=S）；カルボニルの同族体、例えば、-CO
CH2-；チオカルボニルの同族体、例えば、-CSCH2-；ま
たはアゾメチンの同族体、例えば、
ルシリル、トリアルキルシロキシ、C1-30アルキル、C
7-30アラルキル、C1-30アルコキシ、C1-30アミン（一
級、二級または三級）またはC1-30チオールで置換され
たカルボニル；C6-20アリール；C1 -2 0アルケニル；C
1-20アルキニル；C1-6アルキルまたはC6-20アリールで
置換されたCH3COCO-のような1,2-ジカルボニル；C1-6ア
ルキルまたはC6-20アリールで置換されたCH3COOCO-のよ
うな無水物；窒素に、水素、C1-20アルキル、C1-10アル
コキシまたはC1-10ジアルキルアミノが結合したアゾメ
チン、あるいは炭素に、水素、C1-20アルキルまたはC
1-20アルコキシが結合したアゾメチン；ヒドロキシル、
C1- 20アルコキシまたはC1-20チオールで置換されたチオ
カルボニル（C=S）；カルボニルの同族体、例えば、-CO
CH2-；チオカルボニルの同族体、例えば、-CSCH2-；ま
たはアゾメチンの同族体、例えば、
【００２２】
【化１２】
【００２３】である。
【００２４】好ましい置換カルボニル／カルボニル誘導
体は、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチルおよび
メンチルなどを含むアルコキシカルボニル；カルボキシ
ル；ジエチルカルボキサミド；ピロリジンアミド；メチ
ルケトンおよびフェニルケトンである。より好ましい置
換カルボニル／カルボニル誘導体は、エステルおよびカ
ルボキシルであり、最も好ましいのは、エステルであ
る。
体は、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチルおよび
メンチルなどを含むアルコキシカルボニル；カルボキシ
ル；ジエチルカルボキサミド；ピロリジンアミド；メチ
ルケトンおよびフェニルケトンである。より好ましい置
換カルボニル／カルボニル誘導体は、エステルおよびカ
ルボキシルであり、最も好ましいのは、エステルであ
る。
【００２５】Ｒ4は、キラル補助剤である。用語「キラ
ル補助剤」とは、ラセミ混合物の化学分割を行なうため
に使用される、キラル中心を有する分子のことをいう。
このようなキラル補助剤は、メチルベンジルアミンのよ
うに１つのキラル中心を、またはメントールのようにい
くつかのキラル中心を有し得る。キラル補助剤の目的
は、それが一旦出発物質に組み込まれると、得られるジ
アステレオマー混合物を容易に分離できることである。
例えば、J. Jacquesら、Enantiomers, Racematesand Re
solutions、pp.251-369、John Wiley & Sons、ニューヨ
ーク、(1981)を参照のこと。好ましいキラル補助剤は、
(d)ーメントールおよび(l)ーメントールである。
ル補助剤」とは、ラセミ混合物の化学分割を行なうため
に使用される、キラル中心を有する分子のことをいう。
このようなキラル補助剤は、メチルベンジルアミンのよ
うに１つのキラル中心を、またはメントールのようにい
くつかのキラル中心を有し得る。キラル補助剤の目的
は、それが一旦出発物質に組み込まれると、得られるジ
アステレオマー混合物を容易に分離できることである。
例えば、J. Jacquesら、Enantiomers, Racematesand Re
solutions、pp.251-369、John Wiley & Sons、ニューヨ
ーク、(1981)を参照のこと。好ましいキラル補助剤は、
(d)ーメントールおよび(l)ーメントールである。
【００２６】Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立し
て、水素；必要に応じてハロゲン（F、Cl、Br、I）、C
1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）またはC6-20アリー
ルオキシ（例えば、フェノキシ）によって置換された、
C1-20アルキル（例えば、メチル、エチル、t-ブチ
ル）；必要に応じてハロゲン、C1-20アルキルまたはC
1-20アルコキシ（例えば、p-メトキシベンジル）によっ
て置換された、C7-20アラルキル（例えば、ベンジ
ル）；必要に応じてハロゲン、C1-20アルキルまたはC
1-20アルコキシによって置換された、C6-20アリール
（例えば、フェニル）；トリアルキルシリル；ハロゲン
（F、Cl、Br、I）からなる群から選択される。
て、水素；必要に応じてハロゲン（F、Cl、Br、I）、C
1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）またはC6-20アリー
ルオキシ（例えば、フェノキシ）によって置換された、
C1-20アルキル（例えば、メチル、エチル、t-ブチ
ル）；必要に応じてハロゲン、C1-20アルキルまたはC
1-20アルコキシ（例えば、p-メトキシベンジル）によっ
て置換された、C7-20アラルキル（例えば、ベンジ
ル）；必要に応じてハロゲン、C1-20アルキルまたはC
1-20アルコキシによって置換された、C6-20アリール
（例えば、フェニル）；トリアルキルシリル；ハロゲン
（F、Cl、Br、I）からなる群から選択される。
【００２７】Ｒ8は、ハロゲン（F、Cl、Br、I）；必要
に応じてハロゲンによって置換された、C1-20スルホネ
ートエステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネー
ト）；必要に応じてハロゲンによって置換された、C
1-20アルキルエステル（例えば、トリフルオロアセテー
ト）；多価ハロゲン化物（例えば、トリヨウ化物）；一
般式(R5)(R6)(R7)Si（ここで、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ
7は、上記に定義されたとおりである）の三置換シリル
基；飽和または不飽和セレネニルC6-20アリール；置換
されたまたは置換されていないC6-20アリールスルフェ
ニル；置換されたまたは置換されていないC2-20アルコ
キシアルキル；およびトリアルキルシロキシからなる群
から選択される。
に応じてハロゲンによって置換された、C1-20スルホネ
ートエステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネー
ト）；必要に応じてハロゲンによって置換された、C
1-20アルキルエステル（例えば、トリフルオロアセテー
ト）；多価ハロゲン化物（例えば、トリヨウ化物）；一
般式(R5)(R6)(R7)Si（ここで、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ
7は、上記に定義されたとおりである）の三置換シリル
基；飽和または不飽和セレネニルC6-20アリール；置換
されたまたは置換されていないC6-20アリールスルフェ
ニル；置換されたまたは置換されていないC2-20アルコ
キシアルキル；およびトリアルキルシロキシからなる群
から選択される。
【００２８】Ｌは、「脱離基」、すなわち、ルイス酸の
存在もしくは不存在下で、適切なプリンまたはピリミジ
ン塩基と反応すると置換され得る原子または基である。
適切な脱離基には、アシロキシ基、アルコキシ基、例え
ば、エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
基；ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素のようなハロゲ
ン；アミド；アジド；イソシアネート；チオメチルまた
はチオフェニルのような置換されたまたは置換されてい
ない、飽和または不飽和チオレート；フェニルセレニド
化物またはアルキルセレニド化物のような、置換された
または置換されていない、飽和または不飽和セレノ、セ
レニニルまたはセレノニル化合物が含まれる。
存在もしくは不存在下で、適切なプリンまたはピリミジ
ン塩基と反応すると置換され得る原子または基である。
適切な脱離基には、アシロキシ基、アルコキシ基、例え
ば、エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
基；ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素のようなハロゲ
ン；アミド；アジド；イソシアネート；チオメチルまた
はチオフェニルのような置換されたまたは置換されてい
ない、飽和または不飽和チオレート；フェニルセレニド
化物またはアルキルセレニド化物のような、置換された
または置換されていない、飽和または不飽和セレノ、セ
レニニルまたはセレノニル化合物が含まれる。
【００２９】また、適切な脱離基は、-ORでもあり得、
ここで、Ｒは、置換されたまたは置換されていない、飽
和または不飽和アルキル基、例えば、C1-6アルキルまた
はアルケニル基；置換されたまたは置換されていない脂
肪族または芳香族アシル基、例えば、アセチルのような
C1-6脂肪族アシル基、およびベンゾイルのような置換さ
れたまたは置換されていない芳香族アシル基；メチルカ
ルボネートおよびフェニルカルボネートのような置換さ
れたまたは置換されていない、飽和または不飽和アルコ
キシまたはアリールオキシカルボニル基；置換されたま
たは置換されていないスルホニルイミダゾリド；フェニ
ルカルバメートのような置換されたまたは置換されてい
ない脂肪族または芳香族アミノカルボニル基；トリクロ
ロアセトアミデートのような置換されたまたは置換され
ていないアルキルイミジエート基；ジエチルホスホネー
トのような置換されたまたは置換されていない、飽和ま
たは不飽和ホスホネート；トシレートのような置換され
たまたは置換されていない脂肪族または芳香族スルフィ
ニルまたはスルホニル基；または水素であり得る。
ここで、Ｒは、置換されたまたは置換されていない、飽
和または不飽和アルキル基、例えば、C1-6アルキルまた
はアルケニル基；置換されたまたは置換されていない脂
肪族または芳香族アシル基、例えば、アセチルのような
C1-6脂肪族アシル基、およびベンゾイルのような置換さ
れたまたは置換されていない芳香族アシル基；メチルカ
ルボネートおよびフェニルカルボネートのような置換さ
れたまたは置換されていない、飽和または不飽和アルコ
キシまたはアリールオキシカルボニル基；置換されたま
たは置換されていないスルホニルイミダゾリド；フェニ
ルカルバメートのような置換されたまたは置換されてい
ない脂肪族または芳香族アミノカルボニル基；トリクロ
ロアセトアミデートのような置換されたまたは置換され
ていないアルキルイミジエート基；ジエチルホスホネー
トのような置換されたまたは置換されていない、飽和ま
たは不飽和ホスホネート；トシレートのような置換され
たまたは置換されていない脂肪族または芳香族スルフィ
ニルまたはスルホニル基；または水素であり得る。
【００３０】本願で使用される、用語「アルキル」は、
1から30個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原
子を有する直鎖、分岐鎖または環式炭化水素部分を示
す。この直鎖、分岐鎖または環式炭化水素部分は、ハロ
ゲン、ヒドロキシルまたはC6-20アリールによって置換
されていてもよい。
1から30個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原
子を有する直鎖、分岐鎖または環式炭化水素部分を示
す。この直鎖、分岐鎖または環式炭化水素部分は、ハロ
ゲン、ヒドロキシルまたはC6-20アリールによって置換
されていてもよい。
【００３１】用語「アルケニル」および「アルキニル」
は、1から20個の炭素原子、好ましくは1から5個の炭素
原子を有し、少なくとも１つの不飽和基を含む直鎖、分
岐鎖または環式炭化水素鎖を示す（例えば、アリル）。
この直鎖、分岐鎖または環式炭化水素鎖は、ハロゲン、
ヒドロキシルまたはC6-20アリールによって置換されて
いてもよい。
は、1から20個の炭素原子、好ましくは1から5個の炭素
原子を有し、少なくとも１つの不飽和基を含む直鎖、分
岐鎖または環式炭化水素鎖を示す（例えば、アリル）。
この直鎖、分岐鎖または環式炭化水素鎖は、ハロゲン、
ヒドロキシルまたはC6-20アリールによって置換されて
いてもよい。
【００３２】用語「アルコキシ」は、1から30個の炭素
原子、好ましくは1から6個の炭素原子を含む置換され
た、または置換されていないアルキル基が、酸素原子を
介して隣接する元素に共有結合した基（例えば、メトキ
シおよびエトキシ）を示す。
原子、好ましくは1から6個の炭素原子を含む置換され
た、または置換されていないアルキル基が、酸素原子を
介して隣接する元素に共有結合した基（例えば、メトキ
シおよびエトキシ）を示す。
【００３３】用語「アミン」は、1から30個の炭素原
子、好ましくは1から12個の炭素原子を含み、窒素原子
を介して隣接する元素に共有結合したアルキル、アリー
ル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を示す
（例えば、ピロリジン）。これには、一級、二級および
三級アミンおよび第四アンモニウム塩が含まれる。
子、好ましくは1から12個の炭素原子を含み、窒素原子
を介して隣接する元素に共有結合したアルキル、アリー
ル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を示す
（例えば、ピロリジン）。これには、一級、二級および
三級アミンおよび第四アンモニウム塩が含まれる。
【００３４】用語「チオール」は、1から30個の炭素原
子、好ましくは1から6個の炭素原子を含み、硫黄原子を
介して隣接する元素に共有結合した、アルキル、アリー
ル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す
（例えば、チオメチル）。
子、好ましくは1から6個の炭素原子を含み、硫黄原子を
介して隣接する元素に共有結合した、アルキル、アリー
ル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す
（例えば、チオメチル）。
【００３５】用語「アリール」は、少なくとも１つのヘ
テロ原子（例えば、N、OまたはS）によって置換され
得、少なくとも１つのベンゼノイド型環を含み、好まし
くは6から15個の炭素原子を含む環式炭化水素を示す(例
えば、フェニルおよびナフチル)。
テロ原子（例えば、N、OまたはS）によって置換され
得、少なくとも１つのベンゼノイド型環を含み、好まし
くは6から15個の炭素原子を含む環式炭化水素を示す(例
えば、フェニルおよびナフチル)。
【００３６】用語「アラルキル」は、アルキルによって
隣接する原子に結合するアリール基（例えば、ベンジ
ル）を示す。
隣接する原子に結合するアリール基（例えば、ベンジ
ル）を示す。
【００３７】用語「アルコキシアルキル」は、アルキル
基によって隣接する基に結合するアルコキシ基（例え
ば、メトキシメチル）を示す。
基によって隣接する基に結合するアルコキシ基（例え
ば、メトキシメチル）を示す。
【００３８】用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介
して共有結合し、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
C1-5アルコキシよって置換されたまたは置換されていな
いアリール部分（例えば、フェノキシ）を示す。
して共有結合し、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
C1-5アルコキシよって置換されたまたは置換されていな
いアリール部分（例えば、フェノキシ）を示す。
【００３９】用語「アシル」は、ハロゲン(F、Cl、Br、
I)、C6-20アリールまたはC1-6アルキルによって置換さ
れた、または置換されていないカルボン酸由来の基であ
って、カルボン酸から-OH基が除かれた基を示す。関連
する酸と同様に、アシル基は、脂肪族または芳香族であ
り、ハロゲン、C1-5アルコキシアルキル、ニトロまたは
O2によって置換されるかまたは置換されておらず、そし
て、その残りの分子の構造がいかなるものであっても、
官能基の特性は、実質的に同一であり得る（例えば、ア
セチル、プロピオニル、イソブタノイル、ピバロイル、
ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル
およびシクロヘキサノイル）。
I)、C6-20アリールまたはC1-6アルキルによって置換さ
れた、または置換されていないカルボン酸由来の基であ
って、カルボン酸から-OH基が除かれた基を示す。関連
する酸と同様に、アシル基は、脂肪族または芳香族であ
り、ハロゲン、C1-5アルコキシアルキル、ニトロまたは
O2によって置換されるかまたは置換されておらず、そし
て、その残りの分子の構造がいかなるものであっても、
官能基の特性は、実質的に同一であり得る（例えば、ア
セチル、プロピオニル、イソブタノイル、ピバロイル、
ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル
およびシクロヘキサノイル）。
【００４０】本発明の方法の主要な特徴は、Ｒ3とし
て、当該分野で従来技術に用いられたように、保護され
たヒドロキシメチル基の代わりに、置換されたカルボニ
ルまたはカルボニル誘導体を使用することである。驚く
べきことに、当業者によって予想されるのとは異なり、
式（III）のルイス酸を、シリル化されたプリンまたは
ピリミジン塩基と式（II）の糖化合物との混合物に加え
た際には、この置換されたカルボニルまたはカルボニル
誘導体が、ルイス酸との接触により開裂することはな
い。その代わりに、式（II）の中間体における置換され
たカルボニル／カルボニル誘導体は、プリンまたはピリ
ミジン塩基（Ｒ2）を、置換されたカルボニル／カルボ
ニル誘導体基に対してcis構造で付加させる。置換され
たカルボニルまたはカルボニル誘導体をC4'に結合させ
ることなく（例えば、その代わりに、ヒドロキシメチル
基を使用して）、工程４で後述するカップリングを行う
と、cisおよびtrans異性体の混合物が生じる。
て、当該分野で従来技術に用いられたように、保護され
たヒドロキシメチル基の代わりに、置換されたカルボニ
ルまたはカルボニル誘導体を使用することである。驚く
べきことに、当業者によって予想されるのとは異なり、
式（III）のルイス酸を、シリル化されたプリンまたは
ピリミジン塩基と式（II）の糖化合物との混合物に加え
た際には、この置換されたカルボニルまたはカルボニル
誘導体が、ルイス酸との接触により開裂することはな
い。その代わりに、式（II）の中間体における置換され
たカルボニル／カルボニル誘導体は、プリンまたはピリ
ミジン塩基（Ｒ2）を、置換されたカルボニル／カルボ
ニル誘導体基に対してcis構造で付加させる。置換され
たカルボニルまたはカルボニル誘導体をC4'に結合させ
ることなく（例えば、その代わりに、ヒドロキシメチル
基を使用して）、工程４で後述するカップリングを行う
と、cisおよびtrans異性体の混合物が生じる。
【００４１】本発明の方法のもう１つの主要な特徴は、
ルイス酸の選択である。式（I）の化合物を調製する際
に使用されるルイス酸は、一般式（III）を有する。
ルイス酸の選択である。式（I）の化合物を調製する際
に使用されるルイス酸は、一般式（III）を有する。
【００４２】
【化１３】
【００４３】ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、前述
した通りである。これらのルイス酸は、反応系内で生じ
させ得るか、または当該技術分野で既知の任意の方法
（例えば、A.H. Schmidt、「ブロモトリメチルシランお
よびヨードトリメチルシラン−有機合成のための多機能
試薬」、Aldrichimica Acta、14、pp. 31-38（1981））
を使用して調製され得る。本発明の好ましいルイス酸
は、ヨードトリメチルシランおよびトリメチルシリルト
リフレートである。好ましいＲ5、Ｒ6およびＲ7基は、
メチルまたはヨウ素である。最も好ましいＲ5、Ｒ6およ
びＲ7基は、メチルである。好ましいＲ8基は、ヨウ素、
塩素、臭素またはスルホネートエステルである。最も好
ましいＲ8基は、ヨウ素およびトリフルオロメタンスル
ホネートである。
した通りである。これらのルイス酸は、反応系内で生じ
させ得るか、または当該技術分野で既知の任意の方法
（例えば、A.H. Schmidt、「ブロモトリメチルシランお
よびヨードトリメチルシラン−有機合成のための多機能
試薬」、Aldrichimica Acta、14、pp. 31-38（1981））
を使用して調製され得る。本発明の好ましいルイス酸
は、ヨードトリメチルシランおよびトリメチルシリルト
リフレートである。好ましいＲ5、Ｒ6およびＲ7基は、
メチルまたはヨウ素である。最も好ましいＲ5、Ｒ6およ
びＲ7基は、メチルである。好ましいＲ8基は、ヨウ素、
塩素、臭素またはスルホネートエステルである。最も好
ましいＲ8基は、ヨウ素およびトリフルオロメタンスル
ホネートである。
【００４４】本発明の好ましい方法において、式（II）
の糖のcisおよびtrans異性体は、分別結晶によって分離
され、所望の構造の異性体が選択される。
の糖のcisおよびtrans異性体は、分別結晶によって分離
され、所望の構造の異性体が選択される。
【００４５】
【化１４】
【００４６】次いで、選択されたcisまたはtrans異性体
は、キラル補助剤を使用して、化学的に分割され得る。
次いで、純粋なキラル補助剤−糖のジアステレオマー
は、ルイス酸の存在下で、シリル化されたプリンまたは
ピリミジン塩基にカップリングされ、cis-構造の光学活
性なヌクレオシドを与え、次いでこれは還元されて式
（I）のヌクレオシドとなる。
は、キラル補助剤を使用して、化学的に分割され得る。
次いで、純粋なキラル補助剤−糖のジアステレオマー
は、ルイス酸の存在下で、シリル化されたプリンまたは
ピリミジン塩基にカップリングされ、cis-構造の光学活
性なヌクレオシドを与え、次いでこれは還元されて式
（I）のヌクレオシドとなる。
【００４７】スキーム１Ａおよび１Ｂは、式（I）で表
されるいかなるヌクレオシドにも適用される好ましい方
法を示す。
されるいかなるヌクレオシドにも適用される好ましい方
法を示す。
【００４８】
【化１５】
【００４９】
【化１６】
【００５０】スキーム１Ａおよび１Ｂに記載されるよう
な様々な工程について、以下に簡単に説明する。
な様々な工程について、以下に簡単に説明する。
【００５１】工程１：出発物質である式（IV）のカルボ
ニル基を有する糖は、当該分野で公知の任意の方法によ
り調製され得る。例えば、FarinaおよびBenigni、「エ
イズの化学療法のための２,３'-ジデオキシヌクレオシ
ドの新規合成」、TetrahedronLetters、29、pp.1239-12
42 (1988)およびM. Okabeら、「グルタミン酸、リボノ
ラクトンおよびピリミジン塩基からのジデオキシヌクレ
オシドddCおよびCNTの合成」、J. Org. Chem.、53、pp.
4780-4786 (1988)。この出発物質のカルボニル基を、
ジシアミルボランのような適当な還元剤を用いて化学選
択的に還元し、式（V）のcisおよびtrans異性体を調製
する。通常、trans異性体よりもcis異性体が少なく生じ
る。
ニル基を有する糖は、当該分野で公知の任意の方法によ
り調製され得る。例えば、FarinaおよびBenigni、「エ
イズの化学療法のための２,３'-ジデオキシヌクレオシ
ドの新規合成」、TetrahedronLetters、29、pp.1239-12
42 (1988)およびM. Okabeら、「グルタミン酸、リボノ
ラクトンおよびピリミジン塩基からのジデオキシヌクレ
オシドddCおよびCNTの合成」、J. Org. Chem.、53、pp.
4780-4786 (1988)。この出発物質のカルボニル基を、
ジシアミルボランのような適当な還元剤を用いて化学選
択的に還元し、式（V）のcisおよびtrans異性体を調製
する。通常、trans異性体よりもcis異性体が少なく生じ
る。
【００５２】工程２：式（V）の中間体中の水酸基は、
当該分野で公知の任意の方法（例えば、T.W. Greene "P
rotective Groups In Organic Synthesis"、 pp.50-7
2、 John Wiley & Sons、ニューヨーク(1981)）により
脱離基に容易に変換され、式（II）の新規な中間体を与
える。
当該分野で公知の任意の方法（例えば、T.W. Greene "P
rotective Groups In Organic Synthesis"、 pp.50-7
2、 John Wiley & Sons、ニューヨーク(1981)）により
脱離基に容易に変換され、式（II）の新規な中間体を与
える。
【００５３】次いで、このアノマー混合物を、分別結晶
により、２つの構造異性体に分離する。その溶媒は、そ
のcisまたはtrans異性体のいずれかを選択するように適
合させ得る。D.J. PastoおよびC.R. Johnson、 "Organi
c Structure Determination"、 pp.7-10、 Prentice-Ha
ll, Inc.、ニュージャージ (1969)。
により、２つの構造異性体に分離する。その溶媒は、そ
のcisまたはtrans異性体のいずれかを選択するように適
合させ得る。D.J. PastoおよびC.R. Johnson、 "Organi
c Structure Determination"、 pp.7-10、 Prentice-Ha
ll, Inc.、ニュージャージ (1969)。
【００５４】工程３：式（II）のcis異性体（スキーム
１Ａ）またはtrans異性体（スキーム１Ｂ）を、キラル
補助剤（Ｒ4）を用いて化学的に分割する。適当なキラ
ル補助剤は、(d)-メントールおよび(l)-メントールのよ
うな、高光学純度であって、その鏡像異性体が容易に入
手できるものである。生成した式（IV）のジアステレオ
マーは、分別結晶により容易に分離される。あるいは、
そのcisまたはtrans異性体のいずれもが、酵素的に、ま
たは他の当該技術分野で公知の方法により分割され得
る。J. Jacquesら、"Enantiomers, Racemates And Reso
lutions"、pp.251-369、 John Wiley & Sons、ニューヨ
ーク (1981)。
１Ａ）またはtrans異性体（スキーム１Ｂ）を、キラル
補助剤（Ｒ4）を用いて化学的に分割する。適当なキラ
ル補助剤は、(d)-メントールおよび(l)-メントールのよ
うな、高光学純度であって、その鏡像異性体が容易に入
手できるものである。生成した式（IV）のジアステレオ
マーは、分別結晶により容易に分離される。あるいは、
そのcisまたはtrans異性体のいずれもが、酵素的に、ま
たは他の当該技術分野で公知の方法により分割され得
る。J. Jacquesら、"Enantiomers, Racemates And Reso
lutions"、pp.251-369、 John Wiley & Sons、ニューヨ
ーク (1981)。
【００５５】このジアステレオマー（VI、VII、または
I）の光学純度は、キラルHPLC法、比旋光度測定、およ
びNMR法により測定され得る。反対の鏡像異性体が必要
な場合、それは、初めに用いるキラル補助剤の鏡像異性
体を用いることにより調製し得る。例えば、キラル補助
剤である(d)-メントールにより、（＋）の鏡像異性体の
ヌクレオシドが製造される場合、その鏡像異性体であ
る、(l)-メントールにより、（−）の鏡像異性体が製造
される。
I）の光学純度は、キラルHPLC法、比旋光度測定、およ
びNMR法により測定され得る。反対の鏡像異性体が必要
な場合、それは、初めに用いるキラル補助剤の鏡像異性
体を用いることにより調製し得る。例えば、キラル補助
剤である(d)-メントールにより、（＋）の鏡像異性体の
ヌクレオシドが製造される場合、その鏡像異性体であ
る、(l)-メントールにより、（−）の鏡像異性体が製造
される。
【００５６】工程４：次に、前もってシリル化された
（または反応系内でシリル化された）プリンもしくはピ
リミジン塩基またはその類似体もしくは誘導体を、ヨー
ドトリメチルシラン（TMSI)またはトリメチルシリルト
リフレート（TMSOTf)のような式（III）のルイス酸の存
在下、生成した純粋なジアステレオマーでグリコシル化
し、式（VII）のcis構造のヌクレオシドを得る。このヌ
クレオシドは光学活性で、実質的にその対応するtrans
異性体を含まない（すなわち、そのヌクレオシドは、２
５％以下、好ましくは１０％以下、さらに好ましくは５
％以下のtrans異性体を含有する）。
（または反応系内でシリル化された）プリンもしくはピ
リミジン塩基またはその類似体もしくは誘導体を、ヨー
ドトリメチルシラン（TMSI)またはトリメチルシリルト
リフレート（TMSOTf)のような式（III）のルイス酸の存
在下、生成した純粋なジアステレオマーでグリコシル化
し、式（VII）のcis構造のヌクレオシドを得る。このヌ
クレオシドは光学活性で、実質的にその対応するtrans
異性体を含まない（すなわち、そのヌクレオシドは、２
５％以下、好ましくは１０％以下、さらに好ましくは５
％以下のtrans異性体を含有する）。
【００５７】ピリミジン塩基のための好ましいシリル化
剤は、t-ブチルジメチルシリルトリフレートである。こ
のかさ高いt-ブチル基は、ルイス酸とシリル化されたピ
リミジン塩基との相互作用を弱めることにより収率を高
めると考えられる。
剤は、t-ブチルジメチルシリルトリフレートである。こ
のかさ高いt-ブチル基は、ルイス酸とシリル化されたピ
リミジン塩基との相互作用を弱めることにより収率を高
めると考えられる。
【００５８】工程４における試薬を混合する好ましい方
法では、まず、式（VI）のキラル補助剤が結合した糖
を、シリル化されたプリンまたはピリミジン塩基に加え
る。次に、式（III）のルイス酸をこの混合物に加え
る。
法では、まず、式（VI）のキラル補助剤が結合した糖
を、シリル化されたプリンまたはピリミジン塩基に加え
る。次に、式（III）のルイス酸をこの混合物に加え
る。
【００５９】工程５：次に、工程４において得られたci
s-ヌクレオシドは、適当な還元剤で還元され、そのキラ
ル補助剤が除去され、式（I）の特定の立体異性体を生
じ得る。この立体異性体の絶対配置は、式（VII）のヌ
クレオシド中間体の絶対配置に対応する。スキーム１に
示すように、工程２で得られるcis異性体（スキーム１
Ａ）またはtrans異性体（スキーム１Ｂ）のいずれから
も、cis最終生成物が生成される。
s-ヌクレオシドは、適当な還元剤で還元され、そのキラ
ル補助剤が除去され、式（I）の特定の立体異性体を生
じ得る。この立体異性体の絶対配置は、式（VII）のヌ
クレオシド中間体の絶対配置に対応する。スキーム１に
示すように、工程２で得られるcis異性体（スキーム１
Ａ）またはtrans異性体（スキーム１Ｂ）のいずれから
も、cis最終生成物が生成される。
【００６０】式（I）の化合物のジアステレオ選択的な
第２の合成法を、スキーム２に示す。スキーム２の方法
は、光学的に純粋な出発物質が、容易に市販で得られる
場合、または周知の方法により簡単に調製できる場合に
有用である。
第２の合成法を、スキーム２に示す。スキーム２の方法
は、光学的に純粋な出発物質が、容易に市販で得られる
場合、または周知の方法により簡単に調製できる場合に
有用である。
【００６１】光学活性な出発物質を、化学選択的に還元
して、得られた水酸基を脱離基に変換する。このジアス
テレオマー混合物から、スキーム１に類似した方法を用
いて、式（I）の化合物を得ることができる。または、
このジアステレオマー混合物を、分別結晶によって分離
し、各々の単離された光学活性なジアステレオマーから
式（I）の化合物を得ることもできる。
して、得られた水酸基を脱離基に変換する。このジアス
テレオマー混合物から、スキーム１に類似した方法を用
いて、式（I）の化合物を得ることができる。または、
このジアステレオマー混合物を、分別結晶によって分離
し、各々の単離された光学活性なジアステレオマーから
式（I）の化合物を得ることもできる。
【００６２】スキーム２は、いかなるヌクレオシドにも
適応する、本発明の第２の方法を示す。
適応する、本発明の第２の方法を示す。
【００６３】
【化１７】
【００６４】スキーム２に示した、式（I）のヌクレオ
シドの合成に関与する種々の反応を、下記に簡単に説明
する。
シドの合成に関与する種々の反応を、下記に簡単に説明
する。
【００６５】工程１：式（IV）の出発物質は、光学的に
純粋な形で市販で入手し得、または、FarinaおよびBeni
gniの「エイズの化学療法のための２,３'-ジデオキシヌ
クレオシドの新規合成」、Tetrahedron Letters、29、p
p.1239-1242 (1988)およびM.Okabeらの、「グルタミン
酸、リボノラクトンおよびピリミジン塩基からのジデオ
キシヌクレオシドddCおよびCNTの合成」、J. Org. Che
m.、53、pp. 4780-4786(1988)の手法によって調製し得
る。式（IV）の単一の異性体を、ジシアミルボランのよ
うな適切な還元剤によって化学選択的に還元すると、式
（V）の２つのジアステレオマーの混合物を生じる。
純粋な形で市販で入手し得、または、FarinaおよびBeni
gniの「エイズの化学療法のための２,３'-ジデオキシヌ
クレオシドの新規合成」、Tetrahedron Letters、29、p
p.1239-1242 (1988)およびM.Okabeらの、「グルタミン
酸、リボノラクトンおよびピリミジン塩基からのジデオ
キシヌクレオシドddCおよびCNTの合成」、J. Org. Che
m.、53、pp. 4780-4786(1988)の手法によって調製し得
る。式（IV）の単一の異性体を、ジシアミルボランのよ
うな適切な還元剤によって化学選択的に還元すると、式
（V）の２つのジアステレオマーの混合物を生じる。
【００６６】工程２：式（V）の２つのジアステオマー
の水酸基を、公知のいずれかの方法によって脱離基に変
換すると、式（II）の２つのジアステレオマーの混合物
が生じる。
の水酸基を、公知のいずれかの方法によって脱離基に変
換すると、式（II）の２つのジアステレオマーの混合物
が生じる。
【００６７】工程３：式（II）のジアステレオマー混合
物を、予めシリル化した（または反応系内でシリル化し
た）プリンもしくはピリミジン塩基またはその類似体も
しくは誘導体と反応させる。その後、式（III）のルイ
ス酸、例えばヨードトリメチルシラン（TMSI）またはト
リメチルシリルトリフレート（TMSOTf）を加えると、式
（VIII）のcis配置のヌクレオシドが生じる。このヌク
レオシドは、対応するtrans異性体を実質的に含まな
い。
物を、予めシリル化した（または反応系内でシリル化し
た）プリンもしくはピリミジン塩基またはその類似体も
しくは誘導体と反応させる。その後、式（III）のルイ
ス酸、例えばヨードトリメチルシラン（TMSI）またはト
リメチルシリルトリフレート（TMSOTf）を加えると、式
（VIII）のcis配置のヌクレオシドが生じる。このヌク
レオシドは、対応するtrans異性体を実質的に含まな
い。
【００６８】工程４：式（VIII）の光学活性cis-ヌクレ
オシドを、還元剤を用いて、テトラヒドロフランまたは
ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で、立体特異的
に還元すると、式（I）の化合物が生じる。還元剤とし
ては、水素化トリエチルホウ素リチウムまたは水素化リ
チウムアルミニウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウ
ムがより好ましい。
オシドを、還元剤を用いて、テトラヒドロフランまたは
ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で、立体特異的
に還元すると、式（I）の化合物が生じる。還元剤とし
ては、水素化トリエチルホウ素リチウムまたは水素化リ
チウムアルミニウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウ
ムがより好ましい。
【００６９】あるいは、工程２の最後で、式（II）のジ
アステレオマー混合物から、cisまたはtransのどちらか
の異性体を、分別結晶またはクロマトグラフィーによっ
て分離し得る。溶媒は、選択される異性体に合わせて使
用される。式（II）の単一のジアステレオマーは、その
後工程３および４に記載の反応によって、式（I）の化
合物に導かれる。
アステレオマー混合物から、cisまたはtransのどちらか
の異性体を、分別結晶またはクロマトグラフィーによっ
て分離し得る。溶媒は、選択される異性体に合わせて使
用される。式（II）の単一のジアステレオマーは、その
後工程３および４に記載の反応によって、式（I）の化
合物に導かれる。
【００７０】スキーム３、４および５は、スキーム２の
方法を、cis-ジデオキシヌクレオシド類似体の鏡像異性
体の合成へ応用した例を示す。
方法を、cis-ジデオキシヌクレオシド類似体の鏡像異性
体の合成へ応用した例を示す。
【００７１】各々の方法では特定の試薬および出発物質
を使用しているが、類似の化合物を生成するために適切
な類似の試薬および出発物質を使用し得ることは、当業
者の理解するところである。
を使用しているが、類似の化合物を生成するために適切
な類似の試薬および出発物質を使用し得ることは、当業
者の理解するところである。
【００７２】
【化１８】
【００７３】スキーム３に示した種々の工程を、下記に
簡単に説明する。
簡単に説明する。
【００７４】工程１：出発物質である（２Ｒ）−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（IX）は市販
で、またはM. Okabeらの「グルタミン酸、リボノラクト
ンおよびピリミジン塩基からのジデオキシヌクレオシド
ddCおよびCNTの合成」、J. Org. Chem.、53、pp. 4780-
4786 (1988)の記載のようにＤ−グルタミン酸からの合
成によって得られる。この出発物質を、オキサリルクロ
リドのようなアシル化剤および４−ジメチルアミノピリ
ジンのようなエステル化触媒およびピリジンのような塩
基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、
エタノールのようなアルコールを用いてエステル化す
る。このエステル化された化合物を、テトラヒドロフラ
ンのような適切な有機溶媒中で、ジシアミルボランのよ
うな適切な還元剤を用いて還元する（A. Pelterら, "Bo
rane Reagents", Academic Press,p. 426 (1988)）と、
式（X）の化合物が生じる。
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（IX）は市販
で、またはM. Okabeらの「グルタミン酸、リボノラクト
ンおよびピリミジン塩基からのジデオキシヌクレオシド
ddCおよびCNTの合成」、J. Org. Chem.、53、pp. 4780-
4786 (1988)の記載のようにＤ−グルタミン酸からの合
成によって得られる。この出発物質を、オキサリルクロ
リドのようなアシル化剤および４−ジメチルアミノピリ
ジンのようなエステル化触媒およびピリジンのような塩
基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、
エタノールのようなアルコールを用いてエステル化す
る。このエステル化された化合物を、テトラヒドロフラ
ンのような適切な有機溶媒中で、ジシアミルボランのよ
うな適切な還元剤を用いて還元する（A. Pelterら, "Bo
rane Reagents", Academic Press,p. 426 (1988)）と、
式（X）の化合物が生じる。
【００７５】工程２：式（X）の化合物を、４−ジメチ
ルアミノピリジンのようなアシル化触媒およびピリジン
の存在下で、無水酢酸のような酸無水物または酸塩化物
と反応させると、式（XI）の化合物が生じる。
ルアミノピリジンのようなアシル化触媒およびピリジン
の存在下で、無水酢酸のような酸無水物または酸塩化物
と反応させると、式（XI）の化合物が生じる。
【００７６】工程３：式（XI）で表される、cisおよびt
ransのアセトキシ化合物を、５−フルオロシトシンまた
は他のピリミジン塩基またはその類似体と反応させる。
プリンまたはピリミジン塩基またはその類似体は、好ま
しくはヘキサメチルジシラザンでシリル化するか、また
はさらに好ましくは反応系内でｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフレートでシリル化する。このシリル化は、立体
障害の大きい塩基、好ましくは２，４，６−コリジンを
含むジクロロメタンのような適切な有機溶媒中で行な
う。
ransのアセトキシ化合物を、５−フルオロシトシンまた
は他のピリミジン塩基またはその類似体と反応させる。
プリンまたはピリミジン塩基またはその類似体は、好ま
しくはヘキサメチルジシラザンでシリル化するか、また
はさらに好ましくは反応系内でｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフレートでシリル化する。このシリル化は、立体
障害の大きい塩基、好ましくは２，４，６−コリジンを
含むジクロロメタンのような適切な有機溶媒中で行な
う。
【００７７】その後、ルイス酸、好ましくは式（III）
の化合物から得られるもの、さらに好ましくはヨードト
リメチルシランまたはトリメチルシリルトリフレートを
加えると、高ジアステレオ選択的に式（XII）で表され
るcis化合物が生じる。
の化合物から得られるもの、さらに好ましくはヨードト
リメチルシランまたはトリメチルシリルトリフレートを
加えると、高ジアステレオ選択的に式（XII）で表され
るcis化合物が生じる。
【００７８】工程４：式（XII）の光学活性なcis-ヌク
レオシド（若干のtrans異性体を含む）を、還元剤、好
ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いて、エタノール
のような適切な溶媒中で、立体特異的に還元し、精製し
て、式（XIII）の化合物を得る。
レオシド（若干のtrans異性体を含む）を、還元剤、好
ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いて、エタノール
のような適切な溶媒中で、立体特異的に還元し、精製し
て、式（XIII）の化合物を得る。
【００７９】式（XIII）の鏡像異性体が所望される場合
には、式（IX）の出発物質が、（２Ｓ）−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸（スキーム４）であ
り、スキーム３と同一の方法で反応が進むことは、当業
者の理解するところである。
には、式（IX）の出発物質が、（２Ｓ）−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸（スキーム４）であ
り、スキーム３と同一の方法で反応が進むことは、当業
者の理解するところである。
【００８０】
【化１９】
【００８１】
【化２０】
【００８２】スキーム５に示した種々の工程を、下記に
簡単に説明する。
簡単に説明する。
【００８３】工程１：出発物質（２Ｒ）−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸（IX）を、オキサリ
ルクロリドのようなアシル化剤および４−ジメチルアミ
ノピリジンのようなエステル化触媒およびピリジンのよ
うな塩基の存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶
媒中で、エタノールのようなアルコールを用いてエステ
ル化する。このエステル化された化合物を、テトラヒド
ロフランのような適切な有機溶媒中で、ジシアミルボラ
ンのような適切な還元剤を用いて還元すると、式（X）
の化合物が生じる。
２−テトラヒドロフランカルボン酸（IX）を、オキサリ
ルクロリドのようなアシル化剤および４−ジメチルアミ
ノピリジンのようなエステル化触媒およびピリジンのよ
うな塩基の存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶
媒中で、エタノールのようなアルコールを用いてエステ
ル化する。このエステル化された化合物を、テトラヒド
ロフランのような適切な有機溶媒中で、ジシアミルボラ
ンのような適切な還元剤を用いて還元すると、式（X）
の化合物が生じる。
【００８４】工程２：式（X）の化合物を、４−ジメチ
ルアミノピリジンのようなアシル化触媒およびピリジン
の存在下で、無水酢酸のような酸無水物または酸塩化物
と反応させ、式（XI）の化合物が生じる。
ルアミノピリジンのようなアシル化触媒およびピリジン
の存在下で、無水酢酸のような酸無水物または酸塩化物
と反応させ、式（XI）の化合物が生じる。
【００８５】工程３：式（XI）で表される、cisおよびt
ransのアセトキシ化合物を、Ｎ−アセチルシトシンまた
は他のピリミジン塩基またはその類似体と反応させる。
プリンまたはピリミジン塩基またはその類似体は、好ま
しくはヘキサメチルジシラザンでシリル化するか、また
はさらに好ましくは反応系内でトリメチルシリルトリフ
レートでシリル化する。このシリル化は、立体障害の大
きい塩基、好ましくは２，４，６−コリジンを含むジク
ロロメタンのような適切な有機溶媒中で行なう。
ransのアセトキシ化合物を、Ｎ−アセチルシトシンまた
は他のピリミジン塩基またはその類似体と反応させる。
プリンまたはピリミジン塩基またはその類似体は、好ま
しくはヘキサメチルジシラザンでシリル化するか、また
はさらに好ましくは反応系内でトリメチルシリルトリフ
レートでシリル化する。このシリル化は、立体障害の大
きい塩基、好ましくは２，４，６−コリジンを含むジク
ロロメタンのような適切な有機溶媒中で行なう。
【００８６】その後、ルイス酸、好ましくは式（III）
の化合物から得られるもの、さらに好ましくはヨードト
リメチルシランを加えると、高ジアステレオ選択的にci
s-ヌクレオシドが生じる。純粋なcis-ヌクレオシドは、
酢酸エチルおよびヘキサンのような適切な溶媒を用いて
トリチュレートすることにより得られる。
の化合物から得られるもの、さらに好ましくはヨードト
リメチルシランを加えると、高ジアステレオ選択的にci
s-ヌクレオシドが生じる。純粋なcis-ヌクレオシドは、
酢酸エチルおよびヘキサンのような適切な溶媒を用いて
トリチュレートすることにより得られる。
【００８７】Ｎ−アセチル基を、好ましくは酸性条件下
で、さらに好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて、イソ
プロパノールのような適切な有機溶媒中において、好ま
しくは還流下で、加水分解すると、式（XIV）で表され
る脱アシル化された化合物が生じる。
で、さらに好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて、イソ
プロパノールのような適切な有機溶媒中において、好ま
しくは還流下で、加水分解すると、式（XIV）で表され
る脱アシル化された化合物が生じる。
【００８８】工程４：式（XIV）で表される光学活性なc
is-ヌクレオシドを、還元剤、好ましくは水素化ホウ素
ナトリウムを用いて、エタノールのような適切な溶媒中
で、立体特異的に還元すると、式（XV）の化合物を生じ
る。
is-ヌクレオシドを、還元剤、好ましくは水素化ホウ素
ナトリウムを用いて、エタノールのような適切な溶媒中
で、立体特異的に還元すると、式（XV）の化合物を生じ
る。
【００８９】本発明のジアステレオ選択的な方法におい
て、下記の中間体は、特に重要である。
て、下記の中間体は、特に重要である。
【００９０】
【化２１】
【００９１】
【化２２】
【００９２】式中で、Ｗは、O、S、S＝O、SO2、NZまた
はCH2、Ｘは、O、S、S＝O、SO2、NZ、CH2、CHF、CH、CH
N3またはCHOH、Ｙは、O、S、CH2、CH、CHFまたはCHOH、
Ｚは、水素、ヒドロキシル、アルキルまたはアシル、但
し、ＹがCH2およびＸがO、S、S＝OまたはSO2のとき、Ｗ
は、O、S、S＝OまたはSO2ではなく、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はお
よびＬは、上記で定義された通り；cis-２Ｒ−カルボエ
トキシ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン；trans−
２Ｒ−カルボエトキシ−５−ヒドロキシテトラヒドロフ
ラン；cis-２Ｓ−カルボエトキシ−５−ヒドロキシテト
ラヒドロフラン；trans−２Ｓ−カルボエトキシ−５−
ヒドロキシテトラヒドロフラン；cis-２Ｒ−カルボエト
キシ−５−アセトキシテトラヒドロフラン；trans−２
Ｒ−カルボエトキシ−５−アセトキシテトラヒドロフラ
ン；cis-２Ｓ−カルボエトキシ−５−アセトキシテトラ
ヒドロフラン；trans−２Ｓ−カルボエトキシ−５−ア
セトキシテトラヒドロフラン；１’Ｓ−（Ｎ−４−アセ
チルシトシン−１−イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテ
トラヒドロフラン；１’Ｓ−（シトシン−１−イル）−
４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン；１’Ｒ−
（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’Ｓ−カルボ
エトキシテトラヒドロフラン；１’Ｓ−（５−フルオロ
シトシン−１−イル）−４’Ｓ−カルボエトキシテトラ
ヒドロフラン；１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−
イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン；
および１’Ｒ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−
４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン。
はCH2、Ｘは、O、S、S＝O、SO2、NZ、CH2、CHF、CH、CH
N3またはCHOH、Ｙは、O、S、CH2、CH、CHFまたはCHOH、
Ｚは、水素、ヒドロキシル、アルキルまたはアシル、但
し、ＹがCH2およびＸがO、S、S＝OまたはSO2のとき、Ｗ
は、O、S、S＝OまたはSO2ではなく、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はお
よびＬは、上記で定義された通り；cis-２Ｒ−カルボエ
トキシ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン；trans−
２Ｒ−カルボエトキシ−５−ヒドロキシテトラヒドロフ
ラン；cis-２Ｓ−カルボエトキシ−５−ヒドロキシテト
ラヒドロフラン；trans−２Ｓ−カルボエトキシ−５−
ヒドロキシテトラヒドロフラン；cis-２Ｒ−カルボエト
キシ−５−アセトキシテトラヒドロフラン；trans−２
Ｒ−カルボエトキシ−５−アセトキシテトラヒドロフラ
ン；cis-２Ｓ−カルボエトキシ−５−アセトキシテトラ
ヒドロフラン；trans−２Ｓ−カルボエトキシ−５−ア
セトキシテトラヒドロフラン；１’Ｓ−（Ｎ−４−アセ
チルシトシン−１−イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテ
トラヒドロフラン；１’Ｓ−（シトシン−１−イル）−
４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン；１’Ｒ−
（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’Ｓ−カルボ
エトキシテトラヒドロフラン；１’Ｓ−（５−フルオロ
シトシン−１−イル）−４’Ｓ−カルボエトキシテトラ
ヒドロフラン；１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−
イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン；
および１’Ｒ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−
４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン。
【００９３】以下の実施例では、本発明を実施方法に沿
って説明するが、本発明の方法の全体の範囲を制限する
ものでない。特記されている場合を除き、全ての〔α〕
Dの測定は、室温でなされた。
って説明するが、本発明の方法の全体の範囲を制限する
ものでない。特記されている場合を除き、全ての〔α〕
Dの測定は、室温でなされた。
【００９４】
【実施例１】２Ｒ−カルボエトキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン
ラヒドロフラン
【００９５】
【化２３】
【００９６】５−オキソ−２Ｒ−テトラヒドロフランカ
ルボン酸（３g、23mmol）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（141mg、0.05当量）およびピリジン（3.92ml、2.1当
量）のジクロロメタン（15ml)溶液を、アルゴン雰囲気
下で冷却（０℃）し撹拌して、オキサリルクロリド（2.
11ml、1.05当量）を30分間にわたって加えた。冷却浴を
取り除き、反応混合物を室温で10分間撹拌した。エタノ
ール（2.0ml、1.5当量）を加え、さらに１時間40分間撹
拌を続けた。反応混合物を水およびジクロロメタンで希
釈し、続いて10分間撹拌した。得られた混合物を分液漏
斗に移した。水相を除去し、有機層を１MのHCl、飽和Na
HCO3、ブラインで洗浄し、その後乾燥した（Na2SO4）。
溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（１：１EtOAc−ヘキサン）に
かけて、3.23gの所望する生成物を、シロップとして得
た。
ルボン酸（３g、23mmol）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（141mg、0.05当量）およびピリジン（3.92ml、2.1当
量）のジクロロメタン（15ml)溶液を、アルゴン雰囲気
下で冷却（０℃）し撹拌して、オキサリルクロリド（2.
11ml、1.05当量）を30分間にわたって加えた。冷却浴を
取り除き、反応混合物を室温で10分間撹拌した。エタノ
ール（2.0ml、1.5当量）を加え、さらに１時間40分間撹
拌を続けた。反応混合物を水およびジクロロメタンで希
釈し、続いて10分間撹拌した。得られた混合物を分液漏
斗に移した。水相を除去し、有機層を１MのHCl、飽和Na
HCO3、ブラインで洗浄し、その後乾燥した（Na2SO4）。
溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（１：１EtOAc−ヘキサン）に
かけて、3.23gの所望する生成物を、シロップとして得
た。
【００９７】
【外１】
【００９８】
【実施例２】cis-およびtrans−２Ｒ−カルボエトキシ
−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン
−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン
【００９９】
【化２４】
【０１００】35mlのBH3THF（THF中１M）と35mlの２−メ
チル−２−ブテン（THF中２M）とを０℃で混合して、そ
の後０℃で75分間撹拌することにより、ジシアミルボラ
ンの溶液を調製した。この溶液に、THF（６ml）に溶解
させた２Ｒ−カルボエトキシ−５−オキソテトラヒドロ
フランを加えた。得られた混合物を、2.5時間にわたっ
て徐々に室温に戻し、その後さらに15時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム溶液を加え、続いてEtOAcで希釈し
た。上記の混合物を、10分間撹拌し、その後分液漏斗に
移した。有機相を飽和NH4Clで、続いてブラインで洗浄
し、その後乾燥した（Na2SO4）。溶媒をロータリーエバ
ポレーターを使用して除去し、得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製した（40％EtOAc-ヘキサ
ン）。所望する生成物を70％の収率（2.05g）で、C5に
関する異性体の２：３の混合物として単離した。微量の
開環異性体も検出された（1H NMR）。タイトルの化合物
は、下記のスペクトル特性を示した。
チル−２−ブテン（THF中２M）とを０℃で混合して、そ
の後０℃で75分間撹拌することにより、ジシアミルボラ
ンの溶液を調製した。この溶液に、THF（６ml）に溶解
させた２Ｒ−カルボエトキシ−５−オキソテトラヒドロ
フランを加えた。得られた混合物を、2.5時間にわたっ
て徐々に室温に戻し、その後さらに15時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム溶液を加え、続いてEtOAcで希釈し
た。上記の混合物を、10分間撹拌し、その後分液漏斗に
移した。有機相を飽和NH4Clで、続いてブラインで洗浄
し、その後乾燥した（Na2SO4）。溶媒をロータリーエバ
ポレーターを使用して除去し、得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製した（40％EtOAc-ヘキサ
ン）。所望する生成物を70％の収率（2.05g）で、C5に
関する異性体の２：３の混合物として単離した。微量の
開環異性体も検出された（1H NMR）。タイトルの化合物
は、下記のスペクトル特性を示した。
【０１０１】
【外２】
【０１０２】
【実施例３】CISおよびtrans−２Ｒ−カルボエトキシ−
５−アセトキシテトラヒドロフラン
５−アセトキシテトラヒドロフラン
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】cis-およびtrans−２Ｒ−カルボエトキシ
−５−ヒドロキシテトラヒドロフランの２：３の混合物
（2.04g、12.75mmol）、ピリジン（1.24ml、1.2当量）
および４−ジメチルアミノピリジン（16mg、0.01当量）
のジクロロメタン（20ml）溶液を、冷却（−78℃）し撹
拌して、アセチルクロリド（1.09ml、1.2当量）を５分
間にわたって加えた。得られた混合物を、10分間撹拌し
た。−78℃の冷却浴を、その後氷水浴と交換した。撹拌
を4.5時間続けて、浴温度を徐々に室温に戻した。反応
混合物をジクロロメタンで希釈し、その後分液漏斗に移
した。有機層を水、１M HCl、飽和NaHCO3およびブライ
ンで順次洗浄し、その後乾燥した（Na2SO4）。溶媒をロ
ータリーエバポレーターを使用して除去し、得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（40％EtOAc-ヘキサ
ン）で精製し、1.757gのタイトルの化合物（５：４の混
合物）を、半固体の油状物として得た。
−５−ヒドロキシテトラヒドロフランの２：３の混合物
（2.04g、12.75mmol）、ピリジン（1.24ml、1.2当量）
および４−ジメチルアミノピリジン（16mg、0.01当量）
のジクロロメタン（20ml）溶液を、冷却（−78℃）し撹
拌して、アセチルクロリド（1.09ml、1.2当量）を５分
間にわたって加えた。得られた混合物を、10分間撹拌し
た。−78℃の冷却浴を、その後氷水浴と交換した。撹拌
を4.5時間続けて、浴温度を徐々に室温に戻した。反応
混合物をジクロロメタンで希釈し、その後分液漏斗に移
した。有機層を水、１M HCl、飽和NaHCO3およびブライ
ンで順次洗浄し、その後乾燥した（Na2SO4）。溶媒をロ
ータリーエバポレーターを使用して除去し、得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（40％EtOAc-ヘキサ
ン）で精製し、1.757gのタイトルの化合物（５：４の混
合物）を、半固体の油状物として得た。
【０１０５】
【外３】
【０１０６】
【実施例４】１’Ｓ−（Ｎ−４−アセチルシトシン−１
−イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
−イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】Ｎ−４−アセチルシトシン（50mg、0.298m
mol）の、２，６−ルチジン（35μl、0.298mmol）を含
むジクロロメタン（0.75ml）の懸濁液を、アルゴン雰囲
気下で撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリル（58μl、0.298mmol）を加えた。得られた混合
物を、15分間撹拌し、軽い懸濁液を得た。cisおよびtra
ns−２Ｒ−カルボエトキシ−５−アセトキシテトラヒド
ロフラン（50mg、0.248mmol）の５：４の混合物のジク
ロロメタン（１ml）溶液を、続いてヨードトリメチルシ
ラン（35μl、0.248mmol）を、上記の懸濁液に加えて、
均一な溶液を得た。室温で１時間40分間反応させた後、
Na2S2O3半飽和溶液で反応をクエンチした。得られた混
合物を５分間撹拌した後、さらにジクロロメタンを加え
て分液漏斗に移した。水相を除去し、有機層を飽和Na2S
2O3、水およびブラインで洗浄し、その後乾燥した（Na2
SO4）。洗浄液を混合し、ジクロロメタンを用いて再抽
出した。有機抽出液を混合し、減圧下で濃縮して83mgの
粗生成物を得た。粗生成物の1H NMR分析により、予想さ
れたヌクレオシドがcisとtransとの混合物（４：１）と
して生成していることが示された。粗生成物を、最小量
のクロロホルムに溶解した。EtOAc-ヘキサンの３：７の
混合物をこの溶液に加えると、白色沈澱が生じ、この沈
澱物を吸引濾過して分取した。この固体を減圧下で乾燥
し、25mg（32％）のタイトルの化合物を得た。
mol）の、２，６−ルチジン（35μl、0.298mmol）を含
むジクロロメタン（0.75ml）の懸濁液を、アルゴン雰囲
気下で撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリル（58μl、0.298mmol）を加えた。得られた混合
物を、15分間撹拌し、軽い懸濁液を得た。cisおよびtra
ns−２Ｒ−カルボエトキシ−５−アセトキシテトラヒド
ロフラン（50mg、0.248mmol）の５：４の混合物のジク
ロロメタン（１ml）溶液を、続いてヨードトリメチルシ
ラン（35μl、0.248mmol）を、上記の懸濁液に加えて、
均一な溶液を得た。室温で１時間40分間反応させた後、
Na2S2O3半飽和溶液で反応をクエンチした。得られた混
合物を５分間撹拌した後、さらにジクロロメタンを加え
て分液漏斗に移した。水相を除去し、有機層を飽和Na2S
2O3、水およびブラインで洗浄し、その後乾燥した（Na2
SO4）。洗浄液を混合し、ジクロロメタンを用いて再抽
出した。有機抽出液を混合し、減圧下で濃縮して83mgの
粗生成物を得た。粗生成物の1H NMR分析により、予想さ
れたヌクレオシドがcisとtransとの混合物（４：１）と
して生成していることが示された。粗生成物を、最小量
のクロロホルムに溶解した。EtOAc-ヘキサンの３：７の
混合物をこの溶液に加えると、白色沈澱が生じ、この沈
澱物を吸引濾過して分取した。この固体を減圧下で乾燥
し、25mg（32％）のタイトルの化合物を得た。
【０１０９】
【外４】
【０１１０】洗浄液を濃縮して、タイトルの化合物およ
びこの１’異性体である、cisとtransの混合物（５：
２）を58mg得た。
びこの１’異性体である、cisとtransの混合物（５：
２）を58mg得た。
【０１１１】
【実施例５】β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】１’Ｓ−（Ｎ−４−アセチルシトシン−１
−イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
（49mg、0.158mmol、対応する１’Ｒ異性体を約４％含
有）とトリフルオロ酢酸（24μl、２当量）との混合物
のエタノール（１ml）溶液を、アルゴン雰囲気下で２時
間40分間煮沸還流した。得られた混合物を室温にまで冷
却し、その後エタノール（0.5ml）で希釈した。水素化
ホウ素ナトリウム（18mg、３当量）を加え、反応混合物
を1.5時間撹拌した。還元剤（６mg）をさらに加え、そ
の後１時間20分撹拌を続けた。濃水酸化アンモニウム２
滴を加え、続いて15分間激しく撹拌することにより、反
応をクエンチした。溶媒を減圧下でエバポレートし、得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（30％MeOH
-EtOAc）にかけて、28mg（84％）のタイトルの化合物を
得た。この物質は、1H NMRスペクトルから、対応する
１’Ｒ異性体を約３％含むことがわかった。この物質
を、最小量のメタノールに溶解した。この溶液にジエチ
ルエーテルを加えると、20mg（60％）のタイトルの化合
物が、１’Ｒ異性体を含まない（1H NMR）結晶性の白色
沈澱として生成した。タイトルの化合物は、以下のスペ
クトル特性を示した。
−イル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
（49mg、0.158mmol、対応する１’Ｒ異性体を約４％含
有）とトリフルオロ酢酸（24μl、２当量）との混合物
のエタノール（１ml）溶液を、アルゴン雰囲気下で２時
間40分間煮沸還流した。得られた混合物を室温にまで冷
却し、その後エタノール（0.5ml）で希釈した。水素化
ホウ素ナトリウム（18mg、３当量）を加え、反応混合物
を1.5時間撹拌した。還元剤（６mg）をさらに加え、そ
の後１時間20分撹拌を続けた。濃水酸化アンモニウム２
滴を加え、続いて15分間激しく撹拌することにより、反
応をクエンチした。溶媒を減圧下でエバポレートし、得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（30％MeOH
-EtOAc）にかけて、28mg（84％）のタイトルの化合物を
得た。この物質は、1H NMRスペクトルから、対応する
１’Ｒ異性体を約３％含むことがわかった。この物質
を、最小量のメタノールに溶解した。この溶液にジエチ
ルエーテルを加えると、20mg（60％）のタイトルの化合
物が、１’Ｒ異性体を含まない（1H NMR）結晶性の白色
沈澱として生成した。タイトルの化合物は、以下のスペ
クトル特性を示した。
【０１１４】
【外５】
【０１１５】
【実施例６】１’Ｒ−（５−フルオロシトシン−１−イ
ル）−４’Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
ル）−４’Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】５−フルオロシトシン（192mg、1.49mmo
l）の、２，６−ルチジン（346μl、2.98mmol）を含む
ジクロロメタン（２ml）懸濁液を撹拌し、アルゴン雰囲
気下で、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメ
チルシリル（678μl、2.98mmol）を加えた。得られた混
合物を15分間撹拌して、均一な溶液を得た。２Ｓ−カル
ボエトキシ−５Ｒ−アセトキシテトラヒドロフランと２
Ｓ−カルボエトキシ−５Ｓ−アセトキシテトラヒドロフ
ラン（250mg、1.24mmol）との２：１の混合物のジクロ
ロメタン（２ml）溶液を、続いてヨードトリメチルシラ
ン（176μl、1.24mmol）を、上記の溶液に加えた。室温
で１時間30分間反応させた後、Na2S2O3の半飽和溶液で
反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌し、
その後分液漏斗に移した。水相を除去し、有機層を飽和
Na2S2O3、水およびブラインで洗浄し、その後乾燥した
（Na2SO4）。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（15％MeOH-E
tOAc）にかけ、199mg（59％）のタイトルの化合物を、
（1'R, 4'S）：（1'S, 4'S）が７：１の混合物として得
た（1H NMR）。生成物は、下記のスペクトル特性を示し
た。
l）の、２，６−ルチジン（346μl、2.98mmol）を含む
ジクロロメタン（２ml）懸濁液を撹拌し、アルゴン雰囲
気下で、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメ
チルシリル（678μl、2.98mmol）を加えた。得られた混
合物を15分間撹拌して、均一な溶液を得た。２Ｓ−カル
ボエトキシ−５Ｒ−アセトキシテトラヒドロフランと２
Ｓ−カルボエトキシ−５Ｓ−アセトキシテトラヒドロフ
ラン（250mg、1.24mmol）との２：１の混合物のジクロ
ロメタン（２ml）溶液を、続いてヨードトリメチルシラ
ン（176μl、1.24mmol）を、上記の溶液に加えた。室温
で１時間30分間反応させた後、Na2S2O3の半飽和溶液で
反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌し、
その後分液漏斗に移した。水相を除去し、有機層を飽和
Na2S2O3、水およびブラインで洗浄し、その後乾燥した
（Na2SO4）。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（15％MeOH-E
tOAc）にかけ、199mg（59％）のタイトルの化合物を、
（1'R, 4'S）：（1'S, 4'S）が７：１の混合物として得
た（1H NMR）。生成物は、下記のスペクトル特性を示し
た。
【０１１８】
【外６】
【０１１９】
【実施例７】１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−イ
ル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｒ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
ル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｒ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】５−フルオロシトシン（38mg、0.297mmo
l）の、２，６−ルチジン（69μl、0.594mmol）を含む
ジクロロメタン（１ml）懸濁液を撹拌し、アルゴン雰囲
気下で、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメ
チルシリル（137μl、0.594mmol）を加えた。得られた
混合物を15分間撹拌し、均一な溶液を得た。２Ｒ−カル
ボエトキシ−５Ｓ−アセトキシテトラヒドロフランおよ
び２Ｒ−カルボエトキシ−５Ｒ−アセトキシテトラヒド
ロフラン（50mg、0.248mmol）の５：４の混合物のジク
ロロメタン（１ml）溶液を、続いてヨードトリメチルシ
ラン（35μl、0.248mmol）を、上記の溶液に加えた。室
温で１時間45分間反応させた後、Na2S2O3の半飽和溶液
で反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌
し、その後、分液漏斗に移した。水相を除去し、有機層
を飽和Na2S2O3、水およびブラインで洗浄し、その後乾
燥した（Na2SO4）。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（15％
MeOH-EtOAc）にかけて、52mg（77％）のタイトルの化合
物を、（1'R, 4'R）：（1'S, 4'R）が11：２の混合物と
して得た（1H NMR）。生成物は、下記のスペクトル特性
を示した。
l）の、２，６−ルチジン（69μl、0.594mmol）を含む
ジクロロメタン（１ml）懸濁液を撹拌し、アルゴン雰囲
気下で、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメ
チルシリル（137μl、0.594mmol）を加えた。得られた
混合物を15分間撹拌し、均一な溶液を得た。２Ｒ−カル
ボエトキシ−５Ｓ−アセトキシテトラヒドロフランおよ
び２Ｒ−カルボエトキシ−５Ｒ−アセトキシテトラヒド
ロフラン（50mg、0.248mmol）の５：４の混合物のジク
ロロメタン（１ml）溶液を、続いてヨードトリメチルシ
ラン（35μl、0.248mmol）を、上記の溶液に加えた。室
温で１時間45分間反応させた後、Na2S2O3の半飽和溶液
で反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌
し、その後、分液漏斗に移した。水相を除去し、有機層
を飽和Na2S2O3、水およびブラインで洗浄し、その後乾
燥した（Na2SO4）。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（15％
MeOH-EtOAc）にかけて、52mg（77％）のタイトルの化合
物を、（1'R, 4'R）：（1'S, 4'R）が11：２の混合物と
して得た（1H NMR）。生成物は、下記のスペクトル特性
を示した。
【０１２２】
【外７】
【０１２３】
【実施例８】β−Ｌ−（５−フルオロ）−２’，３’−
ジデオキシシチジン
ジデオキシシチジン
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】１’Ｒ−（５−フルオロシトシン−１−イ
ル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン〔307mg、1.133
mmol、（1'R, 4'R）：（1'S,4'R）が４：１の異性体混
合物〕のエタノール（４ml）懸濁液を、冷却（０℃）し
撹拌して、水素化ホウ素ナトリウム（86mg、２当量）を
加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、冷却浴を取り
除いた。室温で75分間撹拌を続けた。濃水酸化アンモニ
ウム４滴を加えることにより、反応をクエンチした。こ
の混合物を15分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（25％MeOH-EtOA
c）にかけ、197mg（76％）の予想された４’−ヒドロキ
シメチル生成物を４：１の混合物として得た。集めた画
分の１つは、タイトルの化合物を97％の純度（1H NMR）
で含んでいた。この画分を濃縮して、14mgの淡いベージ
ュ色の泡状物を得た。
ル）−４’Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン〔307mg、1.133
mmol、（1'R, 4'R）：（1'S,4'R）が４：１の異性体混
合物〕のエタノール（４ml）懸濁液を、冷却（０℃）し
撹拌して、水素化ホウ素ナトリウム（86mg、２当量）を
加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、冷却浴を取り
除いた。室温で75分間撹拌を続けた。濃水酸化アンモニ
ウム４滴を加えることにより、反応をクエンチした。こ
の混合物を15分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（25％MeOH-EtOA
c）にかけ、197mg（76％）の予想された４’−ヒドロキ
シメチル生成物を４：１の混合物として得た。集めた画
分の１つは、タイトルの化合物を97％の純度（1H NMR）
で含んでいた。この画分を濃縮して、14mgの淡いベージ
ュ色の泡状物を得た。
【０１２６】
【外８】
【０１２７】
【実施例９】β−Ｄ−（５−フルオロ）−２’，３’−
ジデオキシシチジン
ジデオキシシチジン
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】１’Ｒ−（５−フルオロシトシン−１−イ
ル）−４’Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフラン〔199mg、0.734
mmol、（1'R, 4'S）：（1'S,4'S）が７：１の異性体混
合物〕のエタノール（３ml）懸濁液を、冷却（０℃）し
撹拌して、水素化ホウ素ナトリウム（56mg、２当量）を
加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、冷却浴を取り
除いた。室温で一晩（約16時間）撹拌を続けた。濃水酸
化アンモニウム４滴を加えることにより、反応をクエン
チした。この混合物を15分間撹拌した後、溶媒を減圧下
で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（20％MeOH-EtOAc）にかけ、112mg（67％）の予想
された４’−ヒドロキシメチル生成物を、（1'R, 4'
S）：（1'S, 4'S）が７：１の混合物として得た（1H NM
R）。集めた画分の１つは、タイトルの化合物のみを含
んでいた（1H NMR）。この画分を減圧下で濃縮して、27
mgの白色泡状物を得た。
ル）−４’Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフランおよ
び１’Ｓ−（５−フルオロシトシン−１−イル）−４’
Ｓ−カルボエトキシテトラヒドロフラン〔199mg、0.734
mmol、（1'R, 4'S）：（1'S,4'S）が７：１の異性体混
合物〕のエタノール（３ml）懸濁液を、冷却（０℃）し
撹拌して、水素化ホウ素ナトリウム（56mg、２当量）を
加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、冷却浴を取り
除いた。室温で一晩（約16時間）撹拌を続けた。濃水酸
化アンモニウム４滴を加えることにより、反応をクエン
チした。この混合物を15分間撹拌した後、溶媒を減圧下
で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（20％MeOH-EtOAc）にかけ、112mg（67％）の予想
された４’−ヒドロキシメチル生成物を、（1'R, 4'
S）：（1'S, 4'S）が７：１の混合物として得た（1H NM
R）。集めた画分の１つは、タイトルの化合物のみを含
んでいた（1H NMR）。この画分を減圧下で濃縮して、27
mgの白色泡状物を得た。
【０１３０】
【外９】
【０１３１】本発明の多数の実施例が提示されたもの
の、当業者にとって、これらの実施例を代替、修正およ
び変更する多くの実施例が自明である。そのため、本発
明の範囲は、上述された特定の実施例からではなく、下
記のクレームによって定義されるべきである。
の、当業者にとって、これらの実施例を代替、修正およ
び変更する多くの実施例が自明である。そのため、本発
明の範囲は、上述された特定の実施例からではなく、下
記のクレームによって定義されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 19/06 Ｃ０７Ｈ 19/06 19/16 19/16 (72)発明者 アラン エイチ．エル． ツェ カナダ国 ケベック エイチ７ブイ １ ビー７，ラバル，ビルディング 10，デ プレリーズ ブールバード 531 審査官 冨永 保 (56)参考文献 米国特許4212860（ＵＳ，Ａ) 米国特許2895965（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｖｔ ｓ，ｖｏｌ．61，6975欄ｈ段−6976欄ａ 段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．74，要約番号3461 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．114，要約番号24466 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．101，要約番号229773 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．100，要約番号203133 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．92，要約番号6857 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．91，要約番号39216 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．90，要約番号104265 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．89，要約番号110238 鶴岡工業高等専門学校研究紀要, （1978），12，ｐ．115−31 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1973）, 38（５），ｐ．990−９ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（38 （５），ｐ．4089−95 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/04 C07D 307/24 C07D 473/00 C07H 19/06 C07H 19/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表される光学活性cis−ヌク
レオシド誘導体を生成するための、ジアステレオ選択的
方法であって、 【化１】 ここで、 Ｒ１は、水素またはアシル； Ｒ２は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アシ
ルアミノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよ
いプリンまたはピリミジン塩基； 該方法は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ア
シルアミノまたはＣ１−６アルキルで置換されていても
よい該プリンまたはピリミジン塩基を、式（II）で表さ
れる化合物の単一の鏡像異性体によりグリコシル化する
工程を包含し、 【化２】 ここで、 Ｒ３は、置換されたカルボニルまたはカルボニル誘導
体；およびＬは、脱離基であって、 該工程は、式（III）で表わされるルイス酸を使用し、 【化３】 ここで、 Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素；Ｃ１−２０アルキル；
フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ１−６アルコキ
シまたはＣ６−２０アリールオキシによって置換された
Ｃ１−２０アルキル；Ｃ７−２０アラルキル；ハロゲ
ン、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルコキシに
よって置換されたＣ７−２０アラルキル；Ｃ６−２０ア
リール；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ
１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルコキシによって
置換されたＣ６−２０アリール；トリアルキルシリル；
フルオロ；ブロモ；クロロおよびヨードからなるグルー
プから独立して選択され、 Ｒ８は、フルオロ；ブロモ；クロロ；ヨード；Ｃ
１−２０スルホン酸エステル；フルオロ、ブロモ、クロ
ロまたはヨードによって置換されたＣ１−２０スルホン
酸エステル；Ｃ１−２０アルキルエステル；フルオロ、
ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されたＣ
１−２０アルキルエステル；多価のハロゲン化物；一般
式 (Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)Ｓiで表わされる三置換シリル基
（Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記の通り）；飽和または
不飽和セレネニルＣ６−２０アリール；置換または未置
換Ｃ６−２０アリールスルフェニル；置換または未置換
Ｃ２−２０アルコキシアルキル；およびトリアルキルシ
ロキシからなるグループから選択される、 ジアステレオ選択的方法。 - 【請求項２】 前記式（Ｉ）で表される光学活性cis−
ヌクレオシドを生成するために、グリコシル化された前
記プリンもしくはピリミジン塩基の前記Ｒ３を還元する
工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記プリンもしくはピリミジン塩基をグ
リコシル化する前に、キラル補助剤を使用して、前記式
（II）で表される化合物を単一の鏡像異性体に分割する
工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記Ｒ２がピリミジン塩基である、請求
項１から３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 前記ピリミジン塩基がシトシンである、
請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 前記ピリミジン塩基が５−フルオロシト
シンである、請求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 前記ルイス酸がトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリルおよびヨードトリメチルシラン
からなるグループから選択される、請求項１から３のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 前記キラル補助剤が(ｄ)−メントールお
よび(ｌ)−メントールからなるグループから選択され
る、請求項３に記載の方法。 - 【請求項９】 前記Ｒ３がアルコキシカルボニル、カル
ボキシル、ジエチルカルボキサミド、ピロリジンアミ
ド、メチルケトンおよびフェニルケトンからなるグルー
プから選択される、請求項１から３に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記Ｒ３がアルコキシカルボニルおよ
びカルボキシルからなるグループから選択される、請求
項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 式（II）で表される中間体： 【化４】 ここで、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、トリアルキルシリル、Ｃ
１−３０アルキル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ１−３０
アルコキシ、Ｃ１−３０アミン、Ｃ１−３０チオール、
Ｃ６−２０アリール、Ｃ１−２０アルケニルまたはＣ
１−２０アルキニルで置換されたカルボニル；Ｃ１−６
アルキルまたはＣ６−２０アリールで置換された１,２
−ジカルボニル；Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−２０ア
リールで置換された無水物；窒素原子において、水素、
Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ
１−１０ジアルキルアミノで置換され、および炭素原子
において、水素、Ｃ１−２０アルキルまたはＣ１−２０
アルコキシで置換されたアゾメチン；またはヒドロキ
シ、Ｃ１−２０アルコキシまたはＣ１−２０チオールで
置換されたチオカルボニル；およびＬは、アシルオキ
シ、アルコキシおよびハロゲンからなるグループから選
択された脱離基である。但し、Ｌがアルコキシまたはハ
ロゲンであるとき、Ｒ３は水素、ヒロドキシル、アルキ
ルまたはアルコキシで置換されたカルボニルではない。 - 【請求項１２】 式（VIII）で表される中間体： 【化７】 ここで、 Ｒ２は、任意にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アシ
ルアミノまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよ
いプリンまたはシトシン塩基；およびＲ３は、水素、ヒ
ドロキシル、トリアルキルシリル、Ｃ１−３０アルキ
ル、Ｃ７−３０アラルキル、Ｃ１−３０アルコキシ、Ｃ
１−３０アミン、Ｃ１−３０チオール、Ｃ６−２０アリ
ール、Ｃ１−２０アルケニルまたはＣ１−２０アルキニ
ルで置換されたカルボニル；Ｃ１−６アルキルまたはＣ
６−２０アリールで置換された１,２−ジカルボニル；
Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−２０アリールで置換され
た無水物；窒素原子において、水素、Ｃ１−２０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣ１−１０ジアルキル
アミノで置換され、および炭素原子において、水素、Ｃ
１−２０アルキルまたはＣ１−２０アルコキシで置換さ
れたアゾメチン；またはヒドロキシ、Ｃ１−２０アルコ
キシまたはＣ１−２０チオールで置換されたチオカルボ
ニルである。 - 【請求項１３】 前記Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ、およびＲが
ヒドロキシル、アルコキシ、ジエチルアミノ、メチル、
フェニルおよびピロリジノからなるグループから選択さ
れる、請求項１１または１２に記載の中間体。 - 【請求項１４】 以下の化合物からなるグループから選
択される中間体： cisおよびtrans−２Ｒ−カルボエトキシ−５−アセトキ
シテトラヒドロフラン； cisおよびtrans−２Ｓ−カルボエトキシ−５−アセトキ
シテトラヒドロフラン； １'Ｓ−(Ｎ−４−アセチルシトシン−１−イル)−４'Ｒ
−カルボエトキシテトラヒドロフラン； １'Ｓ−(シトシン−１−イル)−４'Ｒ−カルボエトキシ
テトラヒドロフラン； １'Ｒ−(５−フルオロシトシン−１−イル)−４'Ｓ−カ
ルボエトキシテトラヒドロフランおよび１'Ｓ−(５−フ
ルオロシトシン−１−イル)−４'Ｓ−カルボエトキシテ
トラヒドロフラン；および１'Ｓ−(５−フルオロシトシ
ン−１−イル)−４'Ｒ−カルボエトキシ−テトラヒドロ
フランおよび１'Ｒ−(５−フルオロシトシン−１−イ
ル)−４'Ｒ−カルボエトキシテトラヒドロフラン。
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| US7635690B2 (en) | 1999-01-22 | 2009-12-22 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
| YU25500A (sh) | 1999-05-11 | 2003-08-29 | Pfizer Products Inc. | Postupak za sintezu analoga nukleozida |
| US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
| CA2385349A1 (en) | 1999-09-24 | 2001-04-05 | Francis J. Giles | Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues |
| CA2389745C (en) | 1999-11-04 | 2010-03-23 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| CA2308559C (en) * | 2000-05-16 | 2005-07-26 | Brantford Chemicals Inc. | 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues |
| KR101015510B1 (ko) * | 2001-03-01 | 2011-02-16 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형 |
| CA2351049C (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| AU2002362443B2 (en) * | 2001-10-01 | 2008-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
| WO2003033526A2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| ITMI20012317A1 (it) * | 2001-11-06 | 2003-05-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one |
| WO2003051298A2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Pharmasset Ltd. | Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides |
| WO2003062229A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Shire Biochem Inc. | Process for producing dioxolane nucleoside analogues |
| US7365173B2 (en) * | 2002-02-04 | 2008-04-29 | American National Red Cross | Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase |
| ES2360096T3 (es) | 2002-08-06 | 2011-05-31 | Pharmasset, Inc. | Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano. |
| AU2004206821C1 (en) | 2003-01-14 | 2009-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| US7785839B2 (en) | 2004-02-03 | 2010-08-31 | Emory University | Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides |
| WO2006023272A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
| WO2006028618A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-16 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
| NZ585697A (en) * | 2004-08-02 | 2011-12-22 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
| US20060042638A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Niklewski Paul J | Apparatus for delivering oxygen to a patient undergoing a medical procedure |
| US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| WO2007077505A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof |
| WO2007120972A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| EP2086955A2 (en) * | 2006-10-30 | 2009-08-12 | Lupin Ltd. | An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine |
| MX2010003261A (es) | 2007-09-26 | 2010-08-18 | Sinai School Medicine | Analogos de azacitidina y usos de los mismos. |
| BRPI0820224A2 (pt) * | 2007-11-29 | 2015-06-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a) |
| SI2225232T1 (sl) * | 2007-11-29 | 2012-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov |
| US8350030B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-01-08 | Matrix Laboratories Limited | Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
| MX2010011963A (es) | 2008-05-02 | 2010-12-06 | Gilead Sciences Inc | Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico. |
| US20110282046A1 (en) | 2009-01-19 | 2011-11-17 | Rama Shankar | Process for preparation of cis-nucleoside derivative |
| KR101738325B1 (ko) | 2009-02-06 | 2017-05-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 조합 요법용 정제 |
| US20140046062A1 (en) * | 2010-01-08 | 2014-02-13 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for nucleosides |
| TR201807704T4 (tr) | 2010-01-27 | 2018-06-21 | Viiv Healthcare Co | Anti-viral tedavi. |
| WO2011095987A1 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| EP2542551B1 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| EP2377862A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-19 | Esteve Química, S.A. | Process for obtaining emtricitabine |
| WO2011141805A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of lamivudine |
| WO2012062835A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Novel pharmaceutical compositions |
| WO2013021290A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Lupin Limited | A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides |
| UA116528C2 (uk) | 2011-08-30 | 2018-04-10 | Астекс Фармасьютікалз, Інк. | Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування |
| CN103242243B (zh) * | 2013-01-08 | 2015-08-19 | 北京大学 | 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用 |
| CN103288806A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-11 | 山东大学 | 一种曲沙他滨的合成方法 |
| US10485764B2 (en) | 2015-07-02 | 2019-11-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
| CN105037340B (zh) * | 2015-07-14 | 2018-08-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法 |
| AU2018310857A1 (en) | 2017-08-03 | 2020-02-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug compound and purification methods thereof |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1445013A (fr) * | 1964-07-09 | 1966-07-08 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques |
| US4383114A (en) * | 1977-02-09 | 1983-05-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides |
| US4231945A (en) * | 1978-11-08 | 1980-11-04 | Schering Corporation | S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans |
| US4479942A (en) * | 1981-08-10 | 1984-10-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| US4855304A (en) * | 1985-01-10 | 1989-08-08 | Repligen Corporation | Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals |
| DK363987A (da) * | 1986-08-08 | 1988-02-09 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinderivater |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| US4997818A (en) * | 1987-09-21 | 1991-03-05 | The University Hospital | Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas |
| SE8704298D0 (sv) * | 1987-11-03 | 1987-11-03 | Astra Ab | Compounds for use in therapy |
| US4997926A (en) * | 1987-11-18 | 1991-03-05 | Scripps Clinic And Research Foundation | Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy |
| JPH022349A (ja) * | 1988-02-17 | 1990-01-08 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途 |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| NZ228645A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| DE3823127A1 (de) * | 1988-07-08 | 1990-01-11 | Rheinische Braunkohlenw Ag | Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser |
| US4987224A (en) * | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
| DE3827134A1 (de) * | 1988-08-10 | 1990-03-15 | Bayer Ag | Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US5075225A (en) * | 1989-04-06 | 1991-12-24 | The Texas A&M University System | Process for the enzymatic synthesis of nucleosides |
| NZ233197A (en) * | 1989-04-13 | 1991-11-26 | Richard Thomas Walker | Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
| NZ234534A (en) * | 1989-07-17 | 1994-12-22 | Univ Birmingham | Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor |
| IE904378A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-07-03 | Abbott Lab | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9014090D0 (en) * | 1990-06-25 | 1990-08-15 | Zaadunie Bv | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO1992010496A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
| WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| GB9109506D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
-
1992
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| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９１，要約番号３９２１６ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９２，要約番号６８５７ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｖｔｓ，ｖｏｌ．６１，６９７５欄ｈ段−６９７６欄ａ段 |
| Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（３８（５），ｐ．４０８９−９５ |
| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９７３），３８（５），ｐ．９９０−９ |
| 鶴岡工業高等専門学校研究紀要，（１９７８），１２，ｐ．１１５−３１ |
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