JP3310675B2 - 血液の体外循環における血液凝固阻止に用いられる抗血栓性薬剤放出装置 - Google Patents
血液の体外循環における血液凝固阻止に用いられる抗血栓性薬剤放出装置Info
- Publication number
- JP3310675B2 JP3310675B2 JP52950795A JP52950795A JP3310675B2 JP 3310675 B2 JP3310675 B2 JP 3310675B2 JP 52950795 A JP52950795 A JP 52950795A JP 52950795 A JP52950795 A JP 52950795A JP 3310675 B2 JP3310675 B2 JP 3310675B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antithrombotic drug
- blood
- antithrombotic
- container
- polymer material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3672—Means preventing coagulation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、血液の体外循環における血液凝固阻止に用
いられる抗血栓性薬剤放出装置に関する。
いられる抗血栓性薬剤放出装置に関する。
背景技術 血液透析を中心とする体外循環においては、主とし
て、ヘパリンが抗凝固剤として用いられる。しかしヘパ
リンには、じんま疹、喘息発作、発熱などのアレルギー
反応の誘発、血管内皮細胞からのリポプロテイン・リパ
ーゼの遊離促進による血中の中性脂肪および遊離脂肪酸
の上昇、骨粗鬆症の促進、血小板の活性化による血小板
の減少と血小板放出因子の上昇等の副作用が問題となっ
ている。また、出血性素因のある患者には出血傾向を助
長する危険性がある。
て、ヘパリンが抗凝固剤として用いられる。しかしヘパ
リンには、じんま疹、喘息発作、発熱などのアレルギー
反応の誘発、血管内皮細胞からのリポプロテイン・リパ
ーゼの遊離促進による血中の中性脂肪および遊離脂肪酸
の上昇、骨粗鬆症の促進、血小板の活性化による血小板
の減少と血小板放出因子の上昇等の副作用が問題となっ
ている。また、出血性素因のある患者には出血傾向を助
長する危険性がある。
さらに、ヘパリンはアンチトロンビンIII（AT III）
と結合して抗凝固作用を発揮するため、先天的或いは後
天的にアンチトロンビンIIIの減少している患者では効
果が充分に発揮されない等の問題がある。
と結合して抗凝固作用を発揮するため、先天的或いは後
天的にアンチトロンビンIIIの減少している患者では効
果が充分に発揮されない等の問題がある。
一方、フサン、FOYなどの蛋白分解酵素阻害剤が出血
性素因のある患者に用いられるが、代謝産物が生体毒性
の強いグアニジン誘導体であることに加えて、蓄積性も
みられ、短期使用に限定される。また、ある種の透析膜
（PAN膜、AN−69膜）には強度に吸着され、効果を発揮
するには大量投与を必要とする。さらに、活性炭からの
脱着現象がおこるなどの問題点がある。
性素因のある患者に用いられるが、代謝産物が生体毒性
の強いグアニジン誘導体であることに加えて、蓄積性も
みられ、短期使用に限定される。また、ある種の透析膜
（PAN膜、AN−69膜）には強度に吸着され、効果を発揮
するには大量投与を必要とする。さらに、活性炭からの
脱着現象がおこるなどの問題点がある。
また、ヘパリンに代えて低分子ヘパリンが用いられて
いるが、上記ヘパリンの問題点を緩和するものの、完全
には解消するものではない。
いるが、上記ヘパリンの問題点を緩和するものの、完全
には解消するものではない。
また、以上の薬剤はいずれも血液凝固因子の抑制によ
り血液凝固を阻止するため、体外循環時の血小板活性化
については全く考慮されておらず、透析膜へのフィブリ
ン−血小板沈着による透析効率の低下、血液回路中での
血小板の減少、血小板放出因子の上昇などがおこる。
り血液凝固を阻止するため、体外循環時の血小板活性化
については全く考慮されておらず、透析膜へのフィブリ
ン−血小板沈着による透析効率の低下、血液回路中での
血小板の減少、血小板放出因子の上昇などがおこる。
これに対して抗血小板剤を透析用の抗凝固剤として用
いる方法も提案されている。即ち、水溶性の高いプロス
タグランディンやその類似体の使用が試みられている
が、血液回路内で凝血を阻止するために大量投与が必要
であり、そのため血圧低下等の副作用が強力であり、ま
た化学的安定性が乏しいなどの問題点があり単独では使
用が困難である。
いる方法も提案されている。即ち、水溶性の高いプロス
タグランディンやその類似体の使用が試みられている
が、血液回路内で凝血を阻止するために大量投与が必要
であり、そのため血圧低下等の副作用が強力であり、ま
た化学的安定性が乏しいなどの問題点があり単独では使
用が困難である。
一方、チクロピジン、シロスタゾール等の抗血小板剤
は、いずれも水に難溶性で、ヘパリンのように注射剤と
して血液回路内に連続投与することが困難であるため、
経口投与によらざるを得なかった。そのため、（１）透
析を開始する数時間乃至数日前に投与を行う必要があ
る、（２）全身投与であるため血液回路内での薬物濃度
を高めるには大量投与を必要とし、それゆえ副作用が発
現しやすいといった問題があり、少量投与での補助的な
血栓軽減にとどまり実用的ではない。
は、いずれも水に難溶性で、ヘパリンのように注射剤と
して血液回路内に連続投与することが困難であるため、
経口投与によらざるを得なかった。そのため、（１）透
析を開始する数時間乃至数日前に投与を行う必要があ
る、（２）全身投与であるため血液回路内での薬物濃度
を高めるには大量投与を必要とし、それゆえ副作用が発
現しやすいといった問題があり、少量投与での補助的な
血栓軽減にとどまり実用的ではない。
本発明の主たる目的は、上述の問題点を解決し、水に
難溶性の抗血栓性薬剤を使用して体外循環時の血液凝固
阻止に用いる抗血栓性薬剤放出装置を提供することであ
る。
難溶性の抗血栓性薬剤を使用して体外循環時の血液凝固
阻止に用いる抗血栓性薬剤放出装置を提供することであ
る。
発明の開示 本発明者らは前記課題を解決すべく、シロスタゾール
などの水に難溶性の抗血小板剤等の抗血栓性薬剤の体外
循環への適応方法について種々の検討を行った結果、以
下の事実を見出し、本発明を完成するに到った。すなわ
ち、前記抗血栓性薬剤をある種の高分子材料に分散させ
て形成される抗血栓性薬剤放出部材からの抗血栓性薬剤
の放出は、使用する高分子材料の種類、抗血栓性薬剤の
種類、含有量、含有方法、高分子材料への添加剤の配合
処方などによって制御が可能であり、従って前記抗血栓
性薬剤放出部材を血液回路の中で血液と直接接触させ、
血液中に充分な濃度で薬物を持続放出させるときは、血
液回路内の血液凝固を有効に阻止することができる。
などの水に難溶性の抗血小板剤等の抗血栓性薬剤の体外
循環への適応方法について種々の検討を行った結果、以
下の事実を見出し、本発明を完成するに到った。すなわ
ち、前記抗血栓性薬剤をある種の高分子材料に分散させ
て形成される抗血栓性薬剤放出部材からの抗血栓性薬剤
の放出は、使用する高分子材料の種類、抗血栓性薬剤の
種類、含有量、含有方法、高分子材料への添加剤の配合
処方などによって制御が可能であり、従って前記抗血栓
性薬剤放出部材を血液回路の中で血液と直接接触させ、
血液中に充分な濃度で薬物を持続放出させるときは、血
液回路内の血液凝固を有効に阻止することができる。
従って、本発明における血液凝固阻止は、水に難溶性
の抗血栓性薬剤であるシロスタゾールを後述で特定する
高分子材料に分散させて形成された抗血栓性薬剤放出部
材を、血液の体外循環時に血液と接触させることを特徴
とする。
の抗血栓性薬剤であるシロスタゾールを後述で特定する
高分子材料に分散させて形成された抗血栓性薬剤放出部
材を、血液の体外循環時に血液と接触させることを特徴
とする。
前記抗血栓性薬剤放出部材は体外循環の血液回路のど
の部分に使用してもよいが、薬物濃度との関係から人体
近くの血液を体外に取り出す部分、すなわち体外循環を
開始する部分に使用するのが好ましい。また、前記抗血
栓性薬剤放出部材は体外循環システム中において１箇所
または２箇所以上で使用することもできる。
の部分に使用してもよいが、薬物濃度との関係から人体
近くの血液を体外に取り出す部分、すなわち体外循環を
開始する部分に使用するのが好ましい。また、前記抗血
栓性薬剤放出部材は体外循環システム中において１箇所
または２箇所以上で使用することもできる。
本発明の抗血栓性薬剤放出装置は、体外循環の血液回
路内に設置されるものであって、血液流入口と流出口と
がそれぞれ設けられた容器と、抗血栓性薬剤であるシロ
スタゾールを後述の高分子材料中に分散させて構成され
前記容器内に収容された抗血栓性薬剤放出部材とを備え
たことを特徴とする。
路内に設置されるものであって、血液流入口と流出口と
がそれぞれ設けられた容器と、抗血栓性薬剤であるシロ
スタゾールを後述の高分子材料中に分散させて構成され
前記容器内に収容された抗血栓性薬剤放出部材とを備え
たことを特徴とする。
また、本発明における他の抗血栓性薬剤放出装置は、
血液流入口と流出口とがそれぞれ設けられた容器の少な
くとも内壁面が、抗血栓性薬剤であるシロスタゾールを
後述の高分子材料中に分散させた抗血栓性薬剤放出部材
からなることを特徴とする。この場合は容器が血液流路
の一部を形成することになる。
血液流入口と流出口とがそれぞれ設けられた容器の少な
くとも内壁面が、抗血栓性薬剤であるシロスタゾールを
後述の高分子材料中に分散させた抗血栓性薬剤放出部材
からなることを特徴とする。この場合は容器が血液流路
の一部を形成することになる。
［図面の簡単な説明］ 図１は本発明の血液凝固阻止方法を血液透析用体外循
環システムに適用した一例を示す説明図、 図２は実施例１における抗血栓性薬剤の溶出性評価の
ための試験装置の概要を示す説明図、 図３は図２で使用した容器を示す平面図、 図４は実施例４で使用した抗血栓性薬剤放出部材を収
容した容器を示す断面図、 図５は実施例４で使用した血液透析モデルの概要を示
す説明図、 図６は実施例４で使用した血液透析モデルを使用した
溶出性試験の結果を示すグラフ、 図７は実施例５の血液回路に接続するための容器の断
面図、 図８は図７の容器に抗血栓性薬剤放出部材を収容した
状態を示す一部破断斜視図、 図９は実施例６で作製した、人工心肺用血液回路に接
続するための容器の縦断面図、 図10は図９に示す容器の横断面図である。
環システムに適用した一例を示す説明図、 図２は実施例１における抗血栓性薬剤の溶出性評価の
ための試験装置の概要を示す説明図、 図３は図２で使用した容器を示す平面図、 図４は実施例４で使用した抗血栓性薬剤放出部材を収
容した容器を示す断面図、 図５は実施例４で使用した血液透析モデルの概要を示
す説明図、 図６は実施例４で使用した血液透析モデルを使用した
溶出性試験の結果を示すグラフ、 図７は実施例５の血液回路に接続するための容器の断
面図、 図８は図７の容器に抗血栓性薬剤放出部材を収容した
状態を示す一部破断斜視図、 図９は実施例６で作製した、人工心肺用血液回路に接
続するための容器の縦断面図、 図10は図９に示す容器の横断面図である。
発明を実施するための最良の形態 前記抗血栓性薬剤放出部材は、ポリ塩化ビニル、エチ
レン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸エス
テル、ポリメタクリル酸エステル、ポリカーボネート、
アセチル化したセルロース、ポリアクリロニトリル、ポ
リエチレンテレフタレート、およびポリアミドから選択
された高分子材料に、抗血栓性薬剤であるシロスタゾー
ルを均一に分散させたものであり、当該抗血栓性薬剤を
持続的に放出することができるものである。
レン−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸エス
テル、ポリメタクリル酸エステル、ポリカーボネート、
アセチル化したセルロース、ポリアクリロニトリル、ポ
リエチレンテレフタレート、およびポリアミドから選択
された高分子材料に、抗血栓性薬剤であるシロスタゾー
ルを均一に分散させたものであり、当該抗血栓性薬剤を
持続的に放出することができるものである。
本発明においては、前記高分子材料のうち、特にポリ
塩化ビニル、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポ
リメタクリル酸エステル、ポリカーボネートまたはアセ
チル化したセルロースを使用するのが好ましい。これら
の高分子材料はそれ自体で抗血栓性薬剤放出部材の主要
構成材料として使用してもよく、あるいは他の材料（例
えば織布、合成樹脂発泡体など）に塗布または含浸して
使用してもよい。また、これらの高分子材料は単独で用
いてもよく、あるいは２種以上を組み合わせて使用して
もよい。
塩化ビニル、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポ
リメタクリル酸エステル、ポリカーボネートまたはアセ
チル化したセルロースを使用するのが好ましい。これら
の高分子材料はそれ自体で抗血栓性薬剤放出部材の主要
構成材料として使用してもよく、あるいは他の材料（例
えば織布、合成樹脂発泡体など）に塗布または含浸して
使用してもよい。また、これらの高分子材料は単独で用
いてもよく、あるいは２種以上を組み合わせて使用して
もよい。
前記高分子材料はいずれも従来より血液に直接接触す
る材料として広く使用されており、きわめて高い安全性
および安定性を有することが実証されている。
る材料として広く使用されており、きわめて高い安全性
および安定性を有することが実証されている。
また、前記の各高分子材料は抗血栓性薬剤放出部材と
して適切である限り、種々の物性のものを使用すること
ができ、例えばポリ塩化ビニルの場合は平均重合度800
〜8000、好ましくは800〜4500のものが適当である。軟
質ポリ塩化ビニルとして使用する場合は、可塑剤とし
て、例えばフタル酸ジ−２−エチルヘキシル、フタル酸
ジ−ｎ−デシル、トリメリト酸トリ−２−エチルヘキシ
ルなどを添加することができ、さらに各種の安定剤、二
次可塑剤、滑剤などの添加剤を加えてもよい。
して適切である限り、種々の物性のものを使用すること
ができ、例えばポリ塩化ビニルの場合は平均重合度800
〜8000、好ましくは800〜4500のものが適当である。軟
質ポリ塩化ビニルとして使用する場合は、可塑剤とし
て、例えばフタル酸ジ−２−エチルヘキシル、フタル酸
ジ−ｎ−デシル、トリメリト酸トリ−２−エチルヘキシ
ルなどを添加することができ、さらに各種の安定剤、二
次可塑剤、滑剤などの添加剤を加えてもよい。
エチレン−ビニルアルコール共重合体の場合、エチレ
ンとビニルアルコールの組成比は抗血栓性薬剤放出部材
の使用形態や加工法に応じて適宜決定することができる
が、通常エチレン含有率は10〜80モル％であるのが好ま
しい。エチレン含有率が80モル％を超えると血液適合性
および抗血栓性薬剤の分散性が悪くなり、逆に10モル％
を下回ると機械的強度、耐水性および後述する溶融法に
おける成型性が低下する。
ンとビニルアルコールの組成比は抗血栓性薬剤放出部材
の使用形態や加工法に応じて適宜決定することができる
が、通常エチレン含有率は10〜80モル％であるのが好ま
しい。エチレン含有率が80モル％を超えると血液適合性
および抗血栓性薬剤の分散性が悪くなり、逆に10モル％
を下回ると機械的強度、耐水性および後述する溶融法に
おける成型性が低下する。
ポリメタクリル酸エステル類としては、例えばポリメ
タクリル酸メチルを使用するのが、後述する溶融法にお
ける成型性の点から好ましい。
タクリル酸メチルを使用するのが、後述する溶融法にお
ける成型性の点から好ましい。
ポリカーボネートとしては、例えばビスフェノールＡ
の炭酸エステルの構造を有する重合体を使用するのが好
ましい。
の炭酸エステルの構造を有する重合体を使用するのが好
ましい。
アセチル化したセルロースには、アセチル化の程度の
異なるものがいずれも使用可能であるが、機械的強度が
大きい点からトリアセチルセルロースを使用するのが好
ましい。
異なるものがいずれも使用可能であるが、機械的強度が
大きい点からトリアセチルセルロースを使用するのが好
ましい。
本発明において抗血栓性薬剤放出部材に含有される抗
血栓性薬剤はシロスタゾールであり、以下において抗血
栓性薬剤と記載するときはシロスタゾールを意味する。
血栓性薬剤はシロスタゾールであり、以下において抗血
栓性薬剤と記載するときはシロスタゾールを意味する。
抗血栓性薬剤の前記高分子材料に対する含有量は、高
分子材料100重量部に対して0.01〜150重量部、好ましく
は0.1〜100重量部である。抗血栓性薬剤の含有量がこの
範囲を超えるときは、成形性が悪くなり、たとえ成形で
きても物理的性質が低下し実用的ではない。また、抗血
栓性薬剤の含有量がこの範囲を下回るときは、抗血栓性
薬剤の放出制御が困難となり、凝血を効果的に阻止する
のが困難となり、抗血栓性薬剤の添加効果がない。抗血
栓性薬剤は前記範囲内で含有量を変化させることによ
り、抗血栓性薬剤の放出量を制御することが可能にな
る。
分子材料100重量部に対して0.01〜150重量部、好ましく
は0.1〜100重量部である。抗血栓性薬剤の含有量がこの
範囲を超えるときは、成形性が悪くなり、たとえ成形で
きても物理的性質が低下し実用的ではない。また、抗血
栓性薬剤の含有量がこの範囲を下回るときは、抗血栓性
薬剤の放出制御が困難となり、凝血を効果的に阻止する
のが困難となり、抗血栓性薬剤の添加効果がない。抗血
栓性薬剤は前記範囲内で含有量を変化させることによ
り、抗血栓性薬剤の放出量を制御することが可能にな
る。
抗血栓性薬剤を含有した抗血栓性薬剤放出部材の形状
としては、例えばフィルム状、糸状、顆粒状、チューブ
状などがあげられる。フィルム状の場合は厚さ、表面
積、糸状の場合は太さ、長さ、顆粒状の場合は粒子形
状、表面積、粒子径、さらにチューブ状の場合は厚さ、
表面積を種々変えることにより、抗血栓性薬剤の放出性
を制御することができる。また、これらの抗血栓性薬剤
放出部材の表面にエンボス加工などを行い、放出性を増
大させることも可能である。さらに、２種以上の形状あ
るいは仕様の抗血栓性薬剤放出部材を組み合わせること
によって、より細かく放出性を制御することも可能であ
る。
としては、例えばフィルム状、糸状、顆粒状、チューブ
状などがあげられる。フィルム状の場合は厚さ、表面
積、糸状の場合は太さ、長さ、顆粒状の場合は粒子形
状、表面積、粒子径、さらにチューブ状の場合は厚さ、
表面積を種々変えることにより、抗血栓性薬剤の放出性
を制御することができる。また、これらの抗血栓性薬剤
放出部材の表面にエンボス加工などを行い、放出性を増
大させることも可能である。さらに、２種以上の形状あ
るいは仕様の抗血栓性薬剤放出部材を組み合わせること
によって、より細かく放出性を制御することも可能であ
る。
本発明の抗血栓性薬剤放出部材の代表的な製造方法に
は、溶液法と溶融法とがある。溶液法では前記の高分子
材料と抗血栓性薬剤とを溶媒に均一に溶解した後、溶媒
を除去して放出部材を得る。前記溶媒としては、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロ
ヘキサノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、メチル
エチルケトン、アセトン、エタノール、イソプロパノー
ル、メタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、1,
1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロパノールおよび
これらの２種以上の混合溶媒があげられる。このうち、
特にポリ塩化ビニルに対してはテトラヒドロフランを、
エチレン−ビニルアルコール共重合体に対しては1,1,1,
3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを、またポ
リカーボネート、ポリアクリル酸エステルおよびアセチ
ル化セルロースに対してはクロロホルム、塩化メチレン
または1,2−ジクロロエタンをそれぞれ使用するのが溶
解性が高く、留去しやすいなどの点で好ましい。
は、溶液法と溶融法とがある。溶液法では前記の高分子
材料と抗血栓性薬剤とを溶媒に均一に溶解した後、溶媒
を除去して放出部材を得る。前記溶媒としては、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロ
ヘキサノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、メチル
エチルケトン、アセトン、エタノール、イソプロパノー
ル、メタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、1,
1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロパノールおよび
これらの２種以上の混合溶媒があげられる。このうち、
特にポリ塩化ビニルに対してはテトラヒドロフランを、
エチレン−ビニルアルコール共重合体に対しては1,1,1,
3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを、またポ
リカーボネート、ポリアクリル酸エステルおよびアセチ
ル化セルロースに対してはクロロホルム、塩化メチレン
または1,2−ジクロロエタンをそれぞれ使用するのが溶
解性が高く、留去しやすいなどの点で好ましい。
使用する高分子材料は、あらかじめソックスレー抽出
などの方法で充分洗浄することにより、高分子材料中の
不純物などを除去しておくのが好ましい。また、乾燥を
充分に行い、高分子材料中の水分も充分に除去しておく
のが好ましい。
などの方法で充分洗浄することにより、高分子材料中の
不純物などを除去しておくのが好ましい。また、乾燥を
充分に行い、高分子材料中の水分も充分に除去しておく
のが好ましい。
成形は、前記各成分を溶媒に溶解した溶液をガラス板
上に流延したり、あるいはチューブ状に押し出したり、
他の構造物に塗布もしくは含浸させたのち、溶媒を除去
することにより行う。これによってフィルム状、チュー
ブ状などの形態にしたり、コーティングを行うことがで
きる。溶媒の除去は、例えば風乾、減圧下での加熱乾
燥、凝固液による相分離などによって行うことができ
る。前記凝固液としては、使用する高分子材料の貧溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、ブタノールな
どのアルコール類、アセトンなどのケトン類があげられ
る。この場合、高分子材料の凝固時に抗血栓性薬剤が凝
固液中に溶出することは極力避ける必要がある。そのた
め、高分子材料の貧溶媒に抗血栓性薬剤の溶解力を低減
する溶媒（例えばグリセリンなど）を混合しておき、高
分子材料とこれに含まれる抗血栓性薬剤とを同時に凝固
させるのが好ましい。
上に流延したり、あるいはチューブ状に押し出したり、
他の構造物に塗布もしくは含浸させたのち、溶媒を除去
することにより行う。これによってフィルム状、チュー
ブ状などの形態にしたり、コーティングを行うことがで
きる。溶媒の除去は、例えば風乾、減圧下での加熱乾
燥、凝固液による相分離などによって行うことができ
る。前記凝固液としては、使用する高分子材料の貧溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、ブタノールな
どのアルコール類、アセトンなどのケトン類があげられ
る。この場合、高分子材料の凝固時に抗血栓性薬剤が凝
固液中に溶出することは極力避ける必要がある。そのた
め、高分子材料の貧溶媒に抗血栓性薬剤の溶解力を低減
する溶媒（例えばグリセリンなど）を混合しておき、高
分子材料とこれに含まれる抗血栓性薬剤とを同時に凝固
させるのが好ましい。
溶液法によりチューブ状の抗血栓性薬剤放出部材を成
形する場合には、前記各成分を溶媒に溶解した溶液を適
当な心棒表面に塗布し、乾燥させてチューブを成形し、
これを心棒から引き抜けばよい。また、別法として、前
記溶液を心棒表面に塗布し、ついでこれを凝固液に浸漬
して心棒から抜き、乾燥させるか、あるいは前記溶液を
凝固液中に中空状に押し出した後、乾燥することによっ
ても製造することができる。
形する場合には、前記各成分を溶媒に溶解した溶液を適
当な心棒表面に塗布し、乾燥させてチューブを成形し、
これを心棒から引き抜けばよい。また、別法として、前
記溶液を心棒表面に塗布し、ついでこれを凝固液に浸漬
して心棒から抜き、乾燥させるか、あるいは前記溶液を
凝固液中に中空状に押し出した後、乾燥することによっ
ても製造することができる。
また、溶液法によりフィルム状の抗血栓性薬剤放出部
材を成形する場合には、例えばガラス板上に溶液を流延
して溶媒を乾燥除去する方法、溶液を織物、編み物、不
織布などに直接コーティングまたは含浸して溶媒を乾燥
除去する方法などによりフィルムに成形加工する方法な
どがあげられる。さらに既存のフィルムに浸漬法、噴霧
法などによりコーティングすることによっても製造でき
る。また、高分子材料のうちの１種を用いて成形したフ
ィルム上に他の高分子材料をコーティングする積層構造
としてもよい。
材を成形する場合には、例えばガラス板上に溶液を流延
して溶媒を乾燥除去する方法、溶液を織物、編み物、不
織布などに直接コーティングまたは含浸して溶媒を乾燥
除去する方法などによりフィルムに成形加工する方法な
どがあげられる。さらに既存のフィルムに浸漬法、噴霧
法などによりコーティングすることによっても製造でき
る。また、高分子材料のうちの１種を用いて成形したフ
ィルム上に他の高分子材料をコーティングする積層構造
としてもよい。
かかる溶液法において、成形品からの抗血栓性薬剤の
放出速度の制御は、前記高分子材料に含有される抗血栓
性薬剤の含有量、高分子材料の種類、溶媒の除去法（例
えば常圧もしくは減圧下での乾燥か、あるいは凝固液を
使用して凝固させるか）などを変化させることによって
行うことができる。特にポリ塩化ビニルとして軟質ポリ
塩化ビニルを使用する場合、可塑剤、安定剤、二次可塑
剤、滑剤などの添加剤の配合処方によっても放出速度を
制御することが可能である。また、コーティングの場合
はコーティングを複数回繰り返し、各回で、抗血栓性薬
剤の含有量、高分子材料の種類などの条件を変化させる
ことにより、さらに細かい放出制御を行うことが可能で
ある。
放出速度の制御は、前記高分子材料に含有される抗血栓
性薬剤の含有量、高分子材料の種類、溶媒の除去法（例
えば常圧もしくは減圧下での乾燥か、あるいは凝固液を
使用して凝固させるか）などを変化させることによって
行うことができる。特にポリ塩化ビニルとして軟質ポリ
塩化ビニルを使用する場合、可塑剤、安定剤、二次可塑
剤、滑剤などの添加剤の配合処方によっても放出速度を
制御することが可能である。また、コーティングの場合
はコーティングを複数回繰り返し、各回で、抗血栓性薬
剤の含有量、高分子材料の種類などの条件を変化させる
ことにより、さらに細かい放出制御を行うことが可能で
ある。
溶液法は、使用する抗血栓性薬剤が熱に不安定な場合
にとくに有用である。
にとくに有用である。
前記溶融法では、前記高分子材料を溶融し、成形して
抗血栓性薬剤放出部材を得る。溶融は、抗血栓性薬剤が
分解せずに前記高分子材料に均一に分散するようにしな
ければならない。そのため、抗血栓性薬剤の分解温度以
下の温度にて高分子材料が溶融するように適切な抗血栓
性薬剤および高分子材料を選択する必要がある。なお、
必要に応じて溶融、成形などの操作を不活性ガス雰囲気
下で行えば、抗血栓性薬剤および高分子材料の酸化を防
止できる。また、高分子材料中の水分を可能なかぎり除
去しておくことが、成形の安定性、抗血栓性薬剤および
高分子材料の安定性のうえから好ましい。
抗血栓性薬剤放出部材を得る。溶融は、抗血栓性薬剤が
分解せずに前記高分子材料に均一に分散するようにしな
ければならない。そのため、抗血栓性薬剤の分解温度以
下の温度にて高分子材料が溶融するように適切な抗血栓
性薬剤および高分子材料を選択する必要がある。なお、
必要に応じて溶融、成形などの操作を不活性ガス雰囲気
下で行えば、抗血栓性薬剤および高分子材料の酸化を防
止できる。また、高分子材料中の水分を可能なかぎり除
去しておくことが、成形の安定性、抗血栓性薬剤および
高分子材料の安定性のうえから好ましい。
溶融法では、各種の成形法が採用可能であり、例えば
押し出し成形によりチューブ状、シート状、糸状などの
成形物を、また射出成形により複雑な構造の成形物をそ
れぞれ成形することができる。
押し出し成形によりチューブ状、シート状、糸状などの
成形物を、また射出成形により複雑な構造の成形物をそ
れぞれ成形することができる。
溶融法における成形物からの抗血栓性薬剤の放出制御
は、高分子材料中の抗血栓性薬剤の含有量、使用する高
分子材料の種類などを変化させることにより行うことが
できる。特に、ポリ塩化ビニルを使用する際は、溶液法
と同様に可塑剤、安定剤、二次可塑剤、滑剤などの添加
剤を配合した処方によっても抗血栓性薬剤の放出性の制
御が可能である。また、多層（多色）成形を行い、各層
（部分）で抗血栓性薬剤の含有量や種類、高分子材料の
種類などを変化させることにより、抗血栓性薬剤放出部
材として必要な物性を付与することができると共に、必
要な部分のみで抗凝血性の発現や、より細かい放出の制
御が可能である。
は、高分子材料中の抗血栓性薬剤の含有量、使用する高
分子材料の種類などを変化させることにより行うことが
できる。特に、ポリ塩化ビニルを使用する際は、溶液法
と同様に可塑剤、安定剤、二次可塑剤、滑剤などの添加
剤を配合した処方によっても抗血栓性薬剤の放出性の制
御が可能である。また、多層（多色）成形を行い、各層
（部分）で抗血栓性薬剤の含有量や種類、高分子材料の
種類などを変化させることにより、抗血栓性薬剤放出部
材として必要な物性を付与することができると共に、必
要な部分のみで抗凝血性の発現や、より細かい放出の制
御が可能である。
本発明の抗血栓性薬剤放出装置における容器は、適当
な高分子材料を成形して得られる。使用可能な高分子材
料としては、衛生上の問題がない限りいずれの高分子材
料も使用可能であり、例えばポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリ塩化ビニル、ポリ４−メチル−１−ペンテ
ン、ポリカーボネートなどがあげられる。また、成形
は、例えばブロー法、インジェクション法などの通常の
プラスチック加工品の成形法に準ずる方法から任意に選
択することができる。
な高分子材料を成形して得られる。使用可能な高分子材
料としては、衛生上の問題がない限りいずれの高分子材
料も使用可能であり、例えばポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリ塩化ビニル、ポリ４−メチル−１−ペンテ
ン、ポリカーボネートなどがあげられる。また、成形
は、例えばブロー法、インジェクション法などの通常の
プラスチック加工品の成形法に準ずる方法から任意に選
択することができる。
容器内に収容する抗血栓性薬剤放出部材の量は、抗血
栓性薬剤放出量（速度）や患者の状態に応じて任意に調
整可能であるが、通常、容器内に抗血栓性薬剤が１〜10
00mg、好ましくは10〜500mgの範囲で含有されるように
する。
栓性薬剤放出量（速度）や患者の状態に応じて任意に調
整可能であるが、通常、容器内に抗血栓性薬剤が１〜10
00mg、好ましくは10〜500mgの範囲で含有されるように
する。
また、容器を抗血栓性薬剤放出部材を用いて成形して
もよい。この場合は、容器内に抗血栓性薬剤放出部材を
収容しなくても、容器の内面から抗血栓性薬剤が放出さ
れる。従って、この場合には容器が血液流路の一部を構
成していることになる。また、前記した通常の高分子材
料を成形した容器の内面に抗血栓性薬剤放出部材をコー
ティングしてもよく、さらにこの容器内に抗血栓性薬剤
放出部材を収容してもよい。これらの場合、抗血栓性薬
剤の含有量は前記の高分子材料に対する抗血栓性薬剤の
それと同様でよい。
もよい。この場合は、容器内に抗血栓性薬剤放出部材を
収容しなくても、容器の内面から抗血栓性薬剤が放出さ
れる。従って、この場合には容器が血液流路の一部を構
成していることになる。また、前記した通常の高分子材
料を成形した容器の内面に抗血栓性薬剤放出部材をコー
ティングしてもよく、さらにこの容器内に抗血栓性薬剤
放出部材を収容してもよい。これらの場合、抗血栓性薬
剤の含有量は前記の高分子材料に対する抗血栓性薬剤の
それと同様でよい。
また、本発明における容器は血液回路に簡単に接続で
きるものが好ましく、従って容器に設けられる血液流入
口および流出口にそれぞれ形成されるコネクタ部の形状
を変えることにより、血液回路の任意の位置に接続する
ことができる。
きるものが好ましく、従って容器に設けられる血液流入
口および流出口にそれぞれ形成されるコネクタ部の形状
を変えることにより、血液回路の任意の位置に接続する
ことができる。
本発明が適用可能な体外循環としては、血液透析、血
液ろ過、血液透析ろ過、血漿分離などの血液浄化法、あ
るいは人工心肺を用いた開心術、肝臓手術時などの外科
手術時の体外循環などがあげられる。例えば血液浄化法
における分離膜への血小板の沈着に起因する凝血、残血
ならびに透析効率の低下に対しては、ヘパリン使用下に
おいても、抗凝固機構の異なった本発明の方法は特に有
効である。また、開心術における体外回路に使用する際
は、抗血栓性薬剤としてシロスタゾール、ジピリダモー
ルなどを使用すると、放出された薬剤は抗凝血作用を有
するのみならず、血管拡張作用を有するため、体外循環
によるコントロールドショック（controlled shock）に
よる末梢組織の循環不全の改善が可能となる。
液ろ過、血液透析ろ過、血漿分離などの血液浄化法、あ
るいは人工心肺を用いた開心術、肝臓手術時などの外科
手術時の体外循環などがあげられる。例えば血液浄化法
における分離膜への血小板の沈着に起因する凝血、残血
ならびに透析効率の低下に対しては、ヘパリン使用下に
おいても、抗凝固機構の異なった本発明の方法は特に有
効である。また、開心術における体外回路に使用する際
は、抗血栓性薬剤としてシロスタゾール、ジピリダモー
ルなどを使用すると、放出された薬剤は抗凝血作用を有
するのみならず、血管拡張作用を有するため、体外循環
によるコントロールドショック（controlled shock）に
よる末梢組織の循環不全の改善が可能となる。
図１は本発明の方法を血液透析用の体外循環システム
に適用する場合の一例を示している。図１に示す体外循
環システムは、患者１から体外に引き出した血液回路２
に血液の流れ方向に沿って抗血栓性薬剤放出装置３、血
液ポンプ４（ローラポンプ）、ドリップチャンバー５、
ダイアライザー６およびドリップチャンバー７をこの順
に接続したものである。
に適用する場合の一例を示している。図１に示す体外循
環システムは、患者１から体外に引き出した血液回路２
に血液の流れ方向に沿って抗血栓性薬剤放出装置３、血
液ポンプ４（ローラポンプ）、ドリップチャンバー５、
ダイアライザー６およびドリップチャンバー７をこの順
に接続したものである。
血液ポンプ４にて患者１の体内から引き出された血液
は、まず抗血栓性薬剤放出装置３を通過する。その際、
凝血を阻止するに充分な濃度の抗血栓性薬剤が血液中に
放出される。この状態で、血液は血液ポンプ４、ドリッ
プチャンバー５を経て流量が調整されてダイアライザー
６に送られ、透析される。ついで、ドリップチャンバー
７を経て患者１の体内に帰る。
は、まず抗血栓性薬剤放出装置３を通過する。その際、
凝血を阻止するに充分な濃度の抗血栓性薬剤が血液中に
放出される。この状態で、血液は血液ポンプ４、ドリッ
プチャンバー５を経て流量が調整されてダイアライザー
６に送られ、透析される。ついで、ドリップチャンバー
７を経て患者１の体内に帰る。
このように、水に難溶な抗血栓性薬剤の所定量を抗血
栓性薬剤放出装置３から血液回路２内に放出させるよう
にしたため、たとえ血液回路２から患者１の体内に抗血
栓性薬剤が流入するとしても、血液回路内で有効濃度に
達するまで大量投与を必要とした従来の経口による全身
投与に比べて、患者１の体内における抗血栓性薬剤の濃
度を低い水準に保つことができる。そのため、本発明の
方法は、副作用の危険性を回避するのにきわめて有効で
ある。
栓性薬剤放出装置３から血液回路２内に放出させるよう
にしたため、たとえ血液回路２から患者１の体内に抗血
栓性薬剤が流入するとしても、血液回路内で有効濃度に
達するまで大量投与を必要とした従来の経口による全身
投与に比べて、患者１の体内における抗血栓性薬剤の濃
度を低い水準に保つことができる。そのため、本発明の
方法は、副作用の危険性を回避するのにきわめて有効で
ある。
本発明の方法は、血液の人工透析のほか、血液ろ過、
血液ろ過透析、人工心肺用などの種々の血液回路にも上
述の血液透析と同様にして適用可能である。
血液ろ過透析、人工心肺用などの種々の血液回路にも上
述の血液透析と同様にして適用可能である。
産業上の利用可能性 本発明によれば、水に難溶性の抗血栓性薬剤を特定の
高分子材料に分散させた抗血栓性薬剤放出部材から抗血
栓性薬剤を持続的に放出させることができるため、この
抗血栓性薬剤放出部材を体外循環システムにおける血液
回路中にて血液と接触させることにより、血液回路内の
血液凝固を阻止することができるという効果がある。
高分子材料に分散させた抗血栓性薬剤放出部材から抗血
栓性薬剤を持続的に放出させることができるため、この
抗血栓性薬剤放出部材を体外循環システムにおける血液
回路中にて血液と接触させることにより、血液回路内の
血液凝固を阻止することができるという効果がある。
実 施 例 実施例１ （１）溶融法によりシロスタゾールをエチレン−ビニル
アルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出
部材（フィルム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（日本合成化学
工業（株）製のソアノールAT4403）を分析粉砕機（日本
理化学機械（株）,R−８型）により粉砕し、篩分けして
125μｍ〜50μｍのものを採取した。このものに所定量
のシロスタゾールをドライブレンドし、試験用卓上プレ
ス機（東洋精機（株）製）により180℃で２分間プレス
して厚さ100μｍのフィルムを作製した。このもののシ
ロスタゾール含有量は10重量％であった。
アルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出
部材（フィルム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（日本合成化学
工業（株）製のソアノールAT4403）を分析粉砕機（日本
理化学機械（株）,R−８型）により粉砕し、篩分けして
125μｍ〜50μｍのものを採取した。このものに所定量
のシロスタゾールをドライブレンドし、試験用卓上プレ
ス機（東洋精機（株）製）により180℃で２分間プレス
して厚さ100μｍのフィルムを作製した。このもののシ
ロスタゾール含有量は10重量％であった。
（２）抗血栓性薬剤溶出試験 得られた前記フィルム500mgをポリ塩化ビニル製容器
に入れ、溶出液として、血液の代わりに血清アルブミン
を５容量％の濃度で添加した生理食塩水（pH7.4）を用
いて溶出性の評価を行った。すなわち、図２に示すよう
に、所定量のフィルム10を収容した容器11の先端部11a
を、恒温水槽15にて37℃に維持された血清アルブミン添
加生理食塩水12中に入れ、容器11の後端流出口11bにポ
リ塩化ビニル製の移送チューブ13を接続し、ローラポン
プ14を回転させて前記生理食塩水12を吸い上げて容器11
内を通過し、移送チューブ13を経て排出させる装置を組
み立てた。この装置全体のスケールは実際の血液透析の
1/2.5に設定されている。図３は図２で使用したフィル
ム10を収容した容器11を示している。
に入れ、溶出液として、血液の代わりに血清アルブミン
を５容量％の濃度で添加した生理食塩水（pH7.4）を用
いて溶出性の評価を行った。すなわち、図２に示すよう
に、所定量のフィルム10を収容した容器11の先端部11a
を、恒温水槽15にて37℃に維持された血清アルブミン添
加生理食塩水12中に入れ、容器11の後端流出口11bにポ
リ塩化ビニル製の移送チューブ13を接続し、ローラポン
プ14を回転させて前記生理食塩水12を吸い上げて容器11
内を通過し、移送チューブ13を経て排出させる装置を組
み立てた。この装置全体のスケールは実際の血液透析の
1/2.5に設定されている。図３は図２で使用したフィル
ム10を収容した容器11を示している。
移送チューブ13の後端部から流出された血清アルブミ
ン添加生理食塩水12は５分おきに受器16にてサンプリン
グして、その血清アルブミン添加生理食塩水12中のシロ
スタゾールの濃度を測定した。その結果、試験開始から
５時間経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加
生理食塩水中のシロスタゾール濃度は、充分は抗凝固作
用を示すのに必要な有効濃度（1.1μg/ml）を越えてい
た。
ン添加生理食塩水12は５分おきに受器16にてサンプリン
グして、その血清アルブミン添加生理食塩水12中のシロ
スタゾールの濃度を測定した。その結果、試験開始から
５時間経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加
生理食塩水中のシロスタゾール濃度は、充分は抗凝固作
用を示すのに必要な有効濃度（1.1μg/ml）を越えてい
た。
実施例２ （１）溶液法によりシロスタゾールをエチレン−ビニル
アルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出
部材（フィルム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（日本合成化学
工業（株）製のソアノール3825N）720mgおよびシロスタ
ゾール80mgを1,1,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロパノ
ール20mlに溶解後、ガラス板に流延し、室温で乾燥し、
さらに真空乾燥機にて40℃で真空乾燥を行い、厚さ約50
μｍの無色透明のフィルムを得た。このもののシロスタ
ゾール含有量は10重量％であった。
アルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出
部材（フィルム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（日本合成化学
工業（株）製のソアノール3825N）720mgおよびシロスタ
ゾール80mgを1,1,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロパノ
ール20mlに溶解後、ガラス板に流延し、室温で乾燥し、
さらに真空乾燥機にて40℃で真空乾燥を行い、厚さ約50
μｍの無色透明のフィルムを得た。このもののシロスタ
ゾール含有量は10重量％であった。
（２）抗血栓性薬剤溶出試験 得られたフィルムを用いて、実施例１の（２）と同様
にして溶出性を評価した。その結果、試験開始から５時
間経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加生理
食塩水中のシロスタゾール濃度は、充分な抗凝固作用を
示すのに必要な有効濃度（1.1μg/ml）を越えていた。
にして溶出性を評価した。その結果、試験開始から５時
間経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加生理
食塩水中のシロスタゾール濃度は、充分な抗凝固作用を
示すのに必要な有効濃度（1.1μg/ml）を越えていた。
実施例３ （１）溶液法によりシロスタゾールをトリアセチルセル
ロースに均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィル
ム）の作製 トリアセチルセルロース（アルドリッチ社製）0.9gお
よびシロスタゾール0.1gをクロロホルム25mlに溶解し、
ガラス板に流延し、室温で12時間乾燥し、さらに真空乾
燥機にて40℃で真空乾燥を行い、厚さ約50μｍの無色透
明のフィルムを得た。このもののシロスタゾール含有量
は10重量％であった。
ロースに均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィル
ム）の作製 トリアセチルセルロース（アルドリッチ社製）0.9gお
よびシロスタゾール0.1gをクロロホルム25mlに溶解し、
ガラス板に流延し、室温で12時間乾燥し、さらに真空乾
燥機にて40℃で真空乾燥を行い、厚さ約50μｍの無色透
明のフィルムを得た。このもののシロスタゾール含有量
は10重量％であった。
（２）抗血栓性薬剤溶出試験 得られたフィルムを用いて、実施例１（２）と同様に
して溶出性を評価した。その結果、試験開始から５時間
経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加生理食
塩水中のシロスタゾール濃度は、充分な抗凝固作用を示
すのに必要な有効濃度（1.1μg/ml）を越えていた。
して溶出性を評価した。その結果、試験開始から５時間
経過までのすべての時点で、血清アルブミン添加生理食
塩水中のシロスタゾール濃度は、充分な抗凝固作用を示
すのに必要な有効濃度（1.1μg/ml）を越えていた。
実施例４ （１）溶融法によりシロスタゾールをエチレン−ビニル
アルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出
部材（フィルム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（日本合成化学
工業（株）製）のソアノールAT4403）90gおよびシロス
タゾール（大塚製薬（株）製）10gを小型混練押出機（C
SI社製のCS194A MAX MIXING EXTRUDER）によりスト
ランドダイを用いて窒素雰囲気下180℃で混練押出し、
直ちに試験用卓上プレス機（東洋精機社製）で熱プレス
し、厚さ100μｍのエチレン−ビニルアルコール共重合
体フィルムを得た。このもののシロスタゾール含有量は
10重量％であった。
アルコール共重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出
部材（フィルム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（日本合成化学
工業（株）製）のソアノールAT4403）90gおよびシロス
タゾール（大塚製薬（株）製）10gを小型混練押出機（C
SI社製のCS194A MAX MIXING EXTRUDER）によりスト
ランドダイを用いて窒素雰囲気下180℃で混練押出し、
直ちに試験用卓上プレス機（東洋精機社製）で熱プレス
し、厚さ100μｍのエチレン−ビニルアルコール共重合
体フィルムを得た。このもののシロスタゾール含有量は
10重量％であった。
（２）抗血栓性薬剤溶出試験 まず、図４に示すように、上記（１）で得た抗血栓性
薬剤放出部材であるフィルム30をポリ塩化ビニル製の容
器31内に挿入した（フィルム30の収容量:500mg）。つい
で、図５に示す血液透析モデルを用いて抗血栓性薬剤の
溶出性を評価した。図５に示す透析モデルは、フラスコ
32内に血液の代わりに血清アルブミンを５重量％の濃度
で添加した生理食塩水（pH7.4）を入れ、恒温槽33にて3
7℃に維持すると共に、この生理食塩水が容器31内を通
過し、ローラポンプ34、ドリップチャンバ35を流通し、
ダイアライザー36（旭メディカル社製のAM−SD−06M）
にて透析後、別のドリップチャンバ37を経てフラスコ32
内に帰るように循環回路を形成したものである（前記生
理食塩水の循環速度:40ml/分）。また、ダイアライザー
36には37℃に維持された透析液38（流量200ml/分）を通
した。
薬剤放出部材であるフィルム30をポリ塩化ビニル製の容
器31内に挿入した（フィルム30の収容量:500mg）。つい
で、図５に示す血液透析モデルを用いて抗血栓性薬剤の
溶出性を評価した。図５に示す透析モデルは、フラスコ
32内に血液の代わりに血清アルブミンを５重量％の濃度
で添加した生理食塩水（pH7.4）を入れ、恒温槽33にて3
7℃に維持すると共に、この生理食塩水が容器31内を通
過し、ローラポンプ34、ドリップチャンバ35を流通し、
ダイアライザー36（旭メディカル社製のAM−SD−06M）
にて透析後、別のドリップチャンバ37を経てフラスコ32
内に帰るように循環回路を形成したものである（前記生
理食塩水の循環速度:40ml/分）。また、ダイアライザー
36には37℃に維持された透析液38（流量200ml/分）を通
した。
溶出性を調べるために、フラスコ32内（ａ）、ダイア
ライザー36通過前（ｂ）およびダイアライザー36通過後
（ｃ）の各生理食塩水と、ダイアライザー36通過後の透
析液排出口（ｄ）の透析液について、循環開始から１時
間経過までは10分おきに、１〜３時間の間は30分おき
に、３〜５時間の間は１時間おきに2mlずつサンプリン
グし、各試料中のシロスタゾール濃度を測定した。その
結果を図６に示す。
ライザー36通過前（ｂ）およびダイアライザー36通過後
（ｃ）の各生理食塩水と、ダイアライザー36通過後の透
析液排出口（ｄ）の透析液について、循環開始から１時
間経過までは10分おきに、１〜３時間の間は30分おき
に、３〜５時間の間は１時間おきに2mlずつサンプリン
グし、各試料中のシロスタゾール濃度を測定した。その
結果を図６に示す。
図６から、血液と同様に、血清アルブミンを添加した
生理食塩水を体外循環させたとき、容器31内のフィルム
30から連続してシロスタゾールが有効濃度（1.1μg/m
l）以上に溶出していたことから、実際の透析時の血液
回路中でも高い抗凝固性を発現することがわかる。
生理食塩水を体外循環させたとき、容器31内のフィルム
30から連続してシロスタゾールが有効濃度（1.1μg/m
l）以上に溶出していたことから、実際の透析時の血液
回路中でも高い抗凝固性を発現することがわかる。
実施例５ （血液透析、血液ろ過、血液透析ろ過用の体外循環シス
テムの作製） （１）容器の製造 図７に示す容器20を作製した。この容器20は、ポリプ
ロピレンを用いて射出成形機により成形した本体21と蓋
部22とからなる。この容器20の血液流入口20aにはポリ
塩化ビニル製のチューブ23を接続し、さらにこのチュー
ブ23の先端に人工透析時のブラッドアクセス用のカニュ
ーラ24（フィスチュラ）とワンタッチで接続可能なポリ
プロピレン製のコネクタ25を接続した。また、容器20の
血液流出口20bは、通常の血液回路の先端部26とワンタ
ッチで接続可能である。
テムの作製） （１）容器の製造 図７に示す容器20を作製した。この容器20は、ポリプ
ロピレンを用いて射出成形機により成形した本体21と蓋
部22とからなる。この容器20の血液流入口20aにはポリ
塩化ビニル製のチューブ23を接続し、さらにこのチュー
ブ23の先端に人工透析時のブラッドアクセス用のカニュ
ーラ24（フィスチュラ）とワンタッチで接続可能なポリ
プロピレン製のコネクタ25を接続した。また、容器20の
血液流出口20bは、通常の血液回路の先端部26とワンタ
ッチで接続可能である。
（２）シロスタゾールをエチレン−ビニルアルコール共
重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィル
ム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ（株）
製、エバール ES−Ｇ、110A）180gおよびシロスタゾー
ル20gをCSI社製の混練押出装置によりフィルムダイを用
いて押し出し、厚さ約100μｍのフィルムを作製した。
このものを加熱ロールにより、プリーツ構造の作製およ
びエンボス加工を行い、抗血栓性薬剤放出部材であるシ
ロスタゾール含有エチレン−ビニルアルコール共重合体
フィルムを得た。このもののシロスタゾール含有量は10
重量％であった。
重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィル
ム）の作製 エチレン−ビニルアルコール共重合体（クラレ（株）
製、エバール ES−Ｇ、110A）180gおよびシロスタゾー
ル20gをCSI社製の混練押出装置によりフィルムダイを用
いて押し出し、厚さ約100μｍのフィルムを作製した。
このものを加熱ロールにより、プリーツ構造の作製およ
びエンボス加工を行い、抗血栓性薬剤放出部材であるシ
ロスタゾール含有エチレン−ビニルアルコール共重合体
フィルムを得た。このもののシロスタゾール含有量は10
重量％であった。
（３）血液の体外循環システムの作製 図８に示すように、前記（２）で得たフィルム27の1g
（シロスタゾール100mgに相当）を容器20内に収容し、
超音波シールにより容器20の本体21と蓋部22とを一体に
接合した後、全体を滅菌した。このものは、図１に示す
ような血液循環システムに接続して使用した。その際、
フィルム27の量は患者の状態に応じて任意に調整可能で
ある。また、容器20を直列にまたは並列に複数個接続し
て使用することも可能である。
（シロスタゾール100mgに相当）を容器20内に収容し、
超音波シールにより容器20の本体21と蓋部22とを一体に
接合した後、全体を滅菌した。このものは、図１に示す
ような血液循環システムに接続して使用した。その際、
フィルム27の量は患者の状態に応じて任意に調整可能で
ある。また、容器20を直列にまたは並列に複数個接続し
て使用することも可能である。
実施例６ （人工心肺用の血液循環システムの作製） （１）容器の製造 図９および図10に示す容器28を作製した。この容器28
は、両端に血液流入口28aおよび流出口28bを設け、かつ
本体の内面に複数のリブ29を突設したものであり、ポリ
プロピレンで射出成形機により成形した。リブ９は容器
28内に収容した抗血栓性薬剤放出部材が器壁内面に付着
して薬剤放出効果が低下するのを防止するためのもので
ある。
は、両端に血液流入口28aおよび流出口28bを設け、かつ
本体の内面に複数のリブ29を突設したものであり、ポリ
プロピレンで射出成形機により成形した。リブ９は容器
28内に収容した抗血栓性薬剤放出部材が器壁内面に付着
して薬剤放出効果が低下するのを防止するためのもので
ある。
（２）シロスタゾールをエチレン−ビニルアルコール共
重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィル
ム）の作製 実施例４の（２）と同様にして標記抗血栓性薬剤放出
部材であるフィルムを作製した。
重合体に均一に分散した抗血栓性薬剤放出部材（フィル
ム）の作製 実施例４の（２）と同様にして標記抗血栓性薬剤放出
部材であるフィルムを作製した。
（３）血液の体外循環システムの作製 前記（２）で得たフィルム1g（シロスタゾール100mg
に相当）を、前記（１）で得た容器28内に収容し、超音
波シールを行った後、全体を滅菌した。このものを、人
工心肺用の血液循環回路における体内からの脱血流路内
に組み込み、血液ポンプにより血液が容器28内を経て人
工肺に送られるようにした。また、人工肺にて酸素が供
給された血液は人工肺を出て送血流路を通って体内の心
臓内に帰る。その際、抗血栓性薬剤放出部材の量は患者
の状態に応じて任意に調整可能である。また、容器28を
直列にまたは並列に複数個接続して使用することも可能
である。
に相当）を、前記（１）で得た容器28内に収容し、超音
波シールを行った後、全体を滅菌した。このものを、人
工心肺用の血液循環回路における体内からの脱血流路内
に組み込み、血液ポンプにより血液が容器28内を経て人
工肺に送られるようにした。また、人工肺にて酸素が供
給された血液は人工肺を出て送血流路を通って体内の心
臓内に帰る。その際、抗血栓性薬剤放出部材の量は患者
の状態に応じて任意に調整可能である。また、容器28を
直列にまたは並列に複数個接続して使用することも可能
である。
フロントページの続き (72)発明者 山本 啓昭 徳島県鳴門市瀬戸町明神字鳴谷104―４ (72)発明者 稲井 正敏 徳島県板野郡土成町大字郡554番地の１ (56)参考文献 特開 昭60−76562（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−136351（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−502166（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 1/00 - 1/36 A61L 33/00
Claims (3)
- 【請求項１】体外循環の血液回路内に設置される抗血栓
性薬剤放出装置であって、血液流入口と流出口とがそれ
ぞれ設けられた容器と、抗血栓性薬剤としてのシロスタ
ゾールをポリ塩化ビニル、エチレン−ビニルアルコール
共重合体、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸
エステル、ポリカーボネート、アセチル化したセルロー
ス、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレー
トおよびポリアミドから選択された高分子材料中に分散
させて構成され前記容器内に収容された抗血栓性薬剤放
出部材とを備えたことを特徴とする抗血栓性薬剤放出装
置。 - 【請求項２】体外循環の血液回路内に設置される抗血栓
性薬剤放出装置であって、血液流入口と流出口とがそれ
ぞれ設けられた容器の少なくとも内壁面が、抗血栓性薬
剤としてのシロスタゾールをポリ塩化ビニル、エチレン
−ビニルアルコール共重合体、ポリアクリル酸エステ
ル、ポリメタクリル酸エステル、ポリカーボネート、ア
セチル化したセルロース、ポリアクリロニトリル、ポリ
エチレンテレフタレートおよびポリアミドから選択され
た高分子材料中に分散させた抗血栓性薬剤放出部材から
なることを特徴とする抗血栓性薬剤放出装置。 - 【請求項３】前記高分子材料がエチレン・ビニルアルコ
ール共重合体である請求項１又は２記載の抗血栓性薬剤
放出装置。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-102882 | 1994-05-17 | ||
| JP10288294 | 1994-05-17 | ||
| PCT/JP1995/000917 WO1995031228A1 (fr) | 1994-05-17 | 1995-05-12 | Procede pour inhiber la coagulation du sang lors de l'etablissement d'une circulation sanguine extracorporelle et dispositif de liberation d'un medicament antithrombotique utilise dans ce procede |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3310675B2 true JP3310675B2 (ja) | 2002-08-05 |
Family
ID=14339245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52950795A Expired - Lifetime JP3310675B2 (ja) | 1994-05-17 | 1995-05-12 | 血液の体外循環における血液凝固阻止に用いられる抗血栓性薬剤放出装置 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0704223A1 (ja) |
| JP (1) | JP3310675B2 (ja) |
| KR (1) | KR960703630A (ja) |
| CN (1) | CN1128497A (ja) |
| AU (1) | AU2420095A (ja) |
| CA (1) | CA2165443A1 (ja) |
| WO (1) | WO1995031228A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1064265C (zh) * | 1996-08-29 | 2001-04-11 | 暨南大学生物医学工程研究所中试基地 | 一种抗凝血复合材料及其制备方法 |
| FR2758990B1 (fr) * | 1996-09-19 | 1999-05-28 | Hospal Ind | Appareil pour le traitement du sang par circulation extracorporelle et procede de fabrication |
| EG23951A (en) * | 1999-03-25 | 2008-01-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cilostazol preparation |
| JP4748839B2 (ja) * | 1999-03-25 | 2011-08-17 | 大塚製薬株式会社 | シロスタゾール製剤 |
| CN1799649A (zh) * | 2005-12-09 | 2006-07-12 | 清华大学 | 一种血液相容性生物材料及其制备方法 |
| FR2902670B1 (fr) * | 2006-06-22 | 2009-04-24 | Gambro Lundia Ab | Utilisation d'une suspension pour traiter un support a usage medical, support a usage medical, echangeur et dispositif d'adsorption comprenant le support |
| MX337978B (es) * | 2009-07-01 | 2016-03-29 | Fresenius Med Care Hldg Inc | Dispositivos de suministro de farmaco y sistemas y metodos relacionados. |
| CN102335464B (zh) * | 2010-07-27 | 2014-04-02 | 上海理工大学 | 除血栓用注抽泵 |
| WO2012106174A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Preventing over-delivery of drug |
| WO2017045088A1 (zh) * | 2015-09-15 | 2017-03-23 | 薛迎风 | 全自动枸橼酸局部抗凝机 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58136351A (ja) * | 1982-02-10 | 1983-08-13 | 旭化成株式会社 | アニオン性ポリマーを含有するセルロース系組成物およびその製造法 |
| JPS6076562A (ja) * | 1983-10-03 | 1985-05-01 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 抗血栓性樹脂組成物 |
| JP2821924B2 (ja) * | 1987-11-16 | 1998-11-05 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 血液への有益な剤の制御された投与 |
-
1995
- 1995-05-12 CA CA002165443A patent/CA2165443A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-12 AU AU24200/95A patent/AU2420095A/en not_active Abandoned
- 1995-05-12 EP EP95918183A patent/EP0704223A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-12 CN CN95190430A patent/CN1128497A/zh active Pending
- 1995-05-12 JP JP52950795A patent/JP3310675B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 KR KR1019960700209A patent/KR960703630A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 WO PCT/JP1995/000917 patent/WO1995031228A1/ja not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0704223A1 (en) | 1996-04-03 |
| AU2420095A (en) | 1995-12-05 |
| CA2165443A1 (en) | 1995-11-25 |
| WO1995031228A1 (fr) | 1995-11-23 |
| CN1128497A (zh) | 1996-08-07 |
| KR960703630A (ko) | 1996-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3246745B2 (ja) | 医療用材料およびその製造方法 | |
| EP0408462B1 (en) | Filter material for seizure of leukocytes and method for production thereof | |
| US5496637A (en) | High efficiency removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood | |
| JP3310675B2 (ja) | 血液の体外循環における血液凝固阻止に用いられる抗血栓性薬剤放出装置 | |
| JP4848663B2 (ja) | 中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法、表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜および表面改質剤コート中空糸型血液浄化器 | |
| EP0066408B1 (en) | Porous membrane | |
| EP0012630B1 (en) | Process for producing a cellulose acetate-type permselective membrane, permselective membrane thus produced, and use of such membrane in artificial kidney | |
| EP0850678B1 (en) | Process for producing hollow fiber membrane, hollow fiber membrane, and dialyzer of hollow fiber membrane type | |
| JP4876431B2 (ja) | 中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法、表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜および表面改質剤コート中空糸型血液浄化器 | |
| EP0232442B1 (en) | Improved blood-purifying membrane and process for preparation thereof | |
| EP0570232A2 (en) | Microporous polysulfone supports suitable for removal of low density lipoprotein-cholesterol | |
| JP2919514B2 (ja) | 医療用器具の製造方法 | |
| JPH03146067A (ja) | 血漿濾過方法 | |
| JP4196570B2 (ja) | 血漿分離膜用または人工腎臓用の中空糸膜およびそれを用いたモジュール | |
| JP2977588B2 (ja) | 抗血栓性ヘモフィルター | |
| KR20050078748A (ko) | 혈액 적합성이 우수한 중공사막 및 그의 제조방법 | |
| JP3677338B2 (ja) | 医療用材料およびその製造方法 | |
| JPH08252307A (ja) | 医療用材料およびその製造方法 | |
| CA1140713A (en) | Process for producing a cellulose acetate- type permselective membrane having very high water permeability and protein retention | |
| JP4659166B2 (ja) | 製膜原液及びエチレン−ビニルアルコール系重合体膜の製造方法 | |
| JP2007236982A (ja) | 医療用材料およびその製造方法 | |
| JPH0634819B2 (ja) | 生体適合性に優れた成形物の製造法 | |
| Catapano | Assist Devices | |
| JPS6311909B2 (ja) | ||
| JP2000005304A (ja) | 体外循環回路用チャンバー |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110524 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110524 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120524 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130524 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140524 Year of fee payment: 12 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |