JPS6311909B2

JPS6311909B2 -

Info

Publication number: JPS6311909B2
Application number: JP56100831A
Authority: JP
Inventors: Seisuke Takashima; Osamu Nakaji; Masaru Kawahashi; Akira Kubotsu; Koichi Takakura
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1981-06-26
Filing date: 1981-06-26
Publication date: 1988-03-16
Also published as: JPS581461A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗血液凝固性の優れた血液処理用中空
糸膜に関するものである。従来、酢酸セルロース、再生セルロースなどの
中空糸膜は体液処理用、そのうちとくに慢性腎不
全症患者の人工腎臓透析膜として広く使用されて
いるが、これらの膜を使用して血液を透析する際
には、抗血液凝固剤としてヘパリン製剤を透析治
療中に6000〜8000単位、継続的に注入投与する必
要がある。しかしながら、透析患者には代謝異常
（高脂血症、糖尿病など）、出血傾向（消化管出
血、眼底出血など）を合併している症例が多い。
したがつて、このような患者に対して透析治療を
施す毎にヘパリンを投与することは副作用があ
り、高血圧症を併う患者では脳血管の出血という
重篶な症状に陥ちいることも稀ではない。したが
つて、とくに出血傾向のある患者にはヘパリンの
投与量をできる限り低減するか、さらには無投与
で透析治療を行うことが切望されている。しかしながら、現行の中空糸膜ではヘパリンの
投与量を低減すると短時間のうちに、血液の凝固
現象が発現し、透析治療を中断せざるをえないと
いう優慮すべき状態になる。本発明は、これらの事情にかんがみ達成された
もので、エチレン―ビニルアルコール系共重合体
から構成される中空糸膜の外表面に薄い緻密層お
よび中空糸膜の内部および内表面に微細多孔層を
有し、また内表面の微細孔の平均孔径が100〜700
Åであり、かつ透水率が３〜10、好ましくは4.5
〜6.5ml/m²・hr・mmHgである血液処理用中空糸
膜である。このような内表面の微細孔径と透水率を有する
中空糸膜はヘパリンを通常の投与量よりはるかに
低い投与量にしても、あるいは投与量を実質的に
零にしても凝血などの障害を生ずることなく、透
析治療を完逐することができる。このような内表面の微細孔径と透水率を有する
中空糸膜がこのような優れた抗血液凝固性を示す
のは次のような理由によるものと考えられる。すなわち透水率が３〜10、好ましくは4.5〜6.5
を示す中空糸膜は血液中の水分が中空糸膜壁を透
過する速度が比較的早いので、血液中のアルブミ
ンが中空糸膜の内壁に付着して偽内膜を形成する
速度が血液中のフイブリノーゲンがフイブリンに
変化してフイブリン網を形成する速度よりも早
い。したがつて中空糸膜の内壁にアルブミンの薄
い皮膜状の偽内膜が形成されることになる。また
内表面の微細孔の平均孔径が100〜700Åであるの
で、中空糸膜の内壁に一旦形成されたアルブミン
偽内膜は剥離しにくい。このように特定の透水率
と特定の大きさの内表面の微細孔を併せ有するこ
とによつて、血液の凝固を防ぐことができ、その
ためにヘパリンを投与することなく血液を処理す
ることができる。中空糸膜の透水率が３以下あるいは4.5以下で
は偽内膜の形成が不充分であり、また10以上ある
いは6.5以上では透水率が高すぎて血液処理膜、
たとえば血液透析膜として不適当である。好まし
い透水率は4.5〜6.5、さらに好ましくは5.0〜6.0
である。ここで透水率とは蒸留水を中空糸内部に
流して測定した値である。また中空糸膜の内表面
の微細孔の平均孔径が100Å以下ではアルブミン
偽内膜が剥離しやすくなり、そのために内表面に
凝血がおきる恐れがある。また700Å以上となる
と透水率が大きくなりすぎて血液透析膜として好
ましくない。好ましい内表面の微細孔の平均孔径
は100〜500Åである。本発明の中空糸膜において緻密層とは尿素、無
機物などの低分子や水などの溶媒を通過させる層
であり、とくに透水率に多大の影響を与えるもの
である。その表面は電顕（24000倍）で観察して
も微細孔や間隙は認められない。好ましい緻密層
は中空糸膜の縦方向に配向した薄膜構造となつて
いる。また配向した薄膜の細隙は通常の電子顕微
鏡写真では観察することがむづかしいが、30Å以
下、あるいは20Å以下と考えられる。またこの緻
密層の厚さは30〜500Å程度である。中空糸膜内
部および内表面の微細多孔層は外表面の緻密層よ
り粗な層であり、その平均孔径は100〜2000Å、
好ましくは100〜1200Åである。内表面の微細孔
の平均孔径は上述したとおり100〜700Åである。
また微細多孔層中の孔の形状は網目構造、微細多
隙構造、ハニカム構造、粒子構造などである。こ
の内部および内表面ともに微細構造となつている
ことが透水性、アルブミンの偽内膜の形成にも多
大の影響をおよぼしている。微細多孔層としては
外表面の緻密層に近い部分には孔径の大きい孔が
存在し、中空糸膜の内部および内表面にかけてこ
れよりやや孔径の小さい孔が存在するものが、透
水性が優れ、さらにアルブミンの偽内膜の形成を
より促進させるので好ましい。また孔径は中空糸
の内表面から中空糸膜の内部にいくにしたがつて
大きくなつているものがより好ましい。このよう
な微細多孔層を有する中空糸膜は血液処理中のヘ
パリンの使用量をより軽減することができるし、
また透水性、ビタミンB₁₂などの透過性も優れて
いる。なお上述した中空糸膜の微細構造の測定は
走査型電子顕微鏡による写真に基づくものであ
る。本発明において中空糸膜の外径は100〜1000μ、
膜厚は５〜100μ、好ましくは10〜50μである。本発明の中空糸膜は血液処理中のヘパリンの使
用量を700単位／時間以下、さらには500単位／時
間以下、さらには実質的に零にすることができる
が、さらにまた本発明の中空糸膜を使用するに先
立つてプライミング液で処理する場合、通常プラ
イミング液中にはヘパリンを含有させておくが、
本発明の中空糸膜の場合、ヘパリンの含有量を実
質的に零にすることができる。もちろん通常のと
おりヘパリンを含むプライミング液で処理するこ
とは自由である。また本発明の中空糸膜をあらか
じめプライミング液などの溶液で処理する場合、
プライミング液などの溶液中に非ペプチド蛋白質
分解酵素阻害剤であるメシル酸ガベキサートを含
有させておくことによつて中空糸内表面に白血
球、血しよう板の付着をより完全に防ぐことがで
き、より好結果が得られる。次に本発明において中空糸膜の素材として用い
られるエチレン―ビニルアルコール系共重合体に
ついて述べる。本発明において用いられるエチレン―ビニルア
ルコール系共重合体はランダム、ブロツク、グラ
フトいずれの共重合体でもよいが、エチレン含有
量としてはその含有量が10モル％以下では湿潤時
の機械的性質が不充分となり、また溶出物の増大
があるので好ましくなり、また90モル％以上では
生体親和性および透過性が低下するので好ましく
ない。したがつて、10〜90モル％なかでも15〜60
モル％が好ましい。このようなエチレン―ビニル
アルコールはポリビニルアルコールと異なり、溶
出物が非常に少ないのが特長であり、血液透析膜
素材に適している。エチレン―ビニルアルコール
系共重合体のケン化度としては80モル％以上なけ
れば、湿潤時の機械的性質の点で不充分となり、
さらに95モル％以上が好ましい。通常はケン化度
99モル％以上の実質的に完全ケン化のものが用い
られる。エチレン―ビニルアルコール系共重合体
としては例えば、メタクリル酸、ビニルクロライ
ド、メチルメタクリレート、アクリロニトリル、
ビニルピロリドンなどの共重合可能な重合性単量
体が15モル％以下の範囲で共重合されていてもよ
く、成膜前もしくは成膜後においてエチレン―ビ
ニルアルコール系共重合体を硼素化合物等の無機
架橋剤あるいはジイソシアナート、ジアルデヒド
などの有機架橋剤などにより処理することによ
り、架橋が導入されたものあるいはビニルアルコ
ール単位の官能性水酸基が30モル％以内におい
て、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチ
ルアルデヒド、ベンズアルデヒド等のアルデヒド
でアセタール化されているものも含まれる。ま
た、本発明に用いられるエチレン―ビニルアルコ
ール系共重合体としては粘度測定〔濃度３重量％
のジメチルスルホキシド溶液（温度30℃）をＢ型
粘度計で粘度を測定する。〕により得られる値が
1.0〜50センチポイズの範囲にあるものを用いる
ことが好ましい。これにより粘度が低い、すなわ
ち重合度が低いところでは膜として必要な機械的
性能が得られなく、また、これにより粘度が高い
と成膜が難しくなる。本発明のエチレン―ビニルアルコール系共重合
体中空糸膜は次のような方法によつて製造され
る。すなわちエチレン―ビニルアルコール系共重
合体紡糸原液を円環ノズルより湿式紡糸するに際
し、円環ノズル内側部より気体を導入し、凝固浴
中にほゝ垂直上方にエチレン―ビニルアルコール
系共重合体紡糸原液を吐出することにより得られ
る。エチレン―ビニルアルコール系共重合体の紡
糸原液は、エチレン―ビニルアルコール系共重合
体と、その溶媒としてジメチルスルホキシドまた
は含水ジメチルスルホキシドが用いられる。該原
液中のエチレン―ビニルアルコール系共重合体濃
度は10〜35％であり、原液温度は25〜60℃が好ま
しく用いられる。凝固浴は、水または、水とジメチルスルホキシ
ドの混合溶媒が用いられる。凝固温度は０〜25
℃、より好ましくは０〜10℃が用いられる。前記凝固浴中での凝固後、ジメチルスルホキシ
ド０〜20重量％の水溶液中、15〜75℃で０〜300
％程度の延伸を行ない、次いで水洗することによ
つて、湿潤中空繊維を得ることができる。必要な
場合には、延伸后に、10秒〜10分間、50℃〜80℃
の湿熱処理を行なつてもよい。延伸率、延伸条
件、ならびに湿熱処理条件は、目的とする形状、
性能によつて、種々異なる組合せをとる必要があ
る。本発明において血液処理用膜とは人工腎臓用の
透析膜が代表的なものとしてあげられる。また本発明の中空糸膜はその多数本を通常の人
工腎臓などのモジユールに装着されて使用され
る。次に本発明を実施例により説明する。実施例１〜２エチレン含有量32モル％のエチレン―酢酸ビニ
ル共重合体のケン化物（ケン化度99モル％以上）
をジメチルスルホキシドに加熱溶解し、濃度22重
量％の溶液を得た。これを減圧脱泡后、更に１日
静置して完全に脱泡した。次いでノズル孔径が
0.65mmニードル外径が0.25mmニードル内径が0.1mm
の円管ノズルを用いて、その内側部より空気を
0.27c.c./min注入しながら、その外側部より、上
記脱泡后原液（原液温度40℃）0.48c.c./minの割
合で押し出し、30℃に冷却したジメチルスルホキ
シド10重量％水溶液の凝固浴中に垂直上方に紡出
し、離浴速度を５m/minとした。次いで20％の
延伸を水中で行ない、引き続き連続的に水洗し引
き取つた。得られた湿潤中空糸膜は外径が300μ、
膜厚が40μであり、ほぼ完全な真円の断面形状を
示し、繊維長１Kmにわたつて外径及び膜厚の斑は
殆んど認められず、均一性に優れた中空糸膜であ
つた。得られた中空糸膜の構造を走査型電子顕微鏡に
より調べた。その方法および観察結果を次に示
す。方法：中空糸膜を水中に入れ、これを液体窒
素により凍結させ、次に昇華させて凍結乾燥させ
た。この中空糸膜を横断的に破断し、この破断面
を走査型電子顕微鏡で観察した。その電子顕微鏡
写真を第１〜第２図に示す。第１図：倍率24000倍の外表面側の破断面を示
している。この図から外表面に中空糸の縦方向に
配向した薄膜構造のあることがわかり、また緻密
層の下には比較的孔径の大きい孔（平均孔径約
700〜1000Å）が存在していることがわかる。第２図：倍率24000倍の内表面側の破断面を示
している。この図から内表面および内部にはやや
孔径の小さい孔（平均孔径300〜500Å）が存在し
ていることがわかる。次いでこの中空糸膜を用いた人工腎臓により血
液を透析した。透析中ヘパリンの注入は行なわな
かつた。この透析条件および結果を次表に示す。【表】

【図面の簡単な説明】

第１図は中空糸膜の外表面側の破断面を示す
24000倍の走査型電子顕微鏡写真であり、第２図
は中空糸膜の内表面側の破断面を示す24000倍の
走査型電子顕微鏡写真である。

Claims

【特許請求の範囲】１エチレン―ビニルアルコール系共重合体から
構成される中空糸膜の外表面に薄い緻密層および
中空糸膜の内部および内表面に微細多孔層を有
し、また内表面の微細多孔層の平均孔径が100〜
700Åであり、かつ透水率が３〜10ml/m²・hr・mm
Hgである血液処理用中空糸膜。２内表面の微細多孔層の平均孔径が100〜500Å
である特許請求の範囲第１項記載の血液処理用中
空糸膜。３緻密層は中空糸膜の縦方向に配向した薄膜構
造となつている特許請求の範囲第１または第２項
記載の血液処理用中空糸膜。４非ペプチド蛋白質分解酵素阻害剤を含有する
溶液で処理した特許請求の範囲第１、第２または
第３項記載の血液処理用中空糸膜。５非ペプチド蛋白質分解酵素阻害剤がメシル酸
ガベキサートである特許請求の範囲第４項記載の
血液処理用中空糸膜。６血液処理中のヘパリンの使用量が700単位／
時間以下である抗血液凝固性の優れた特許請求の
範囲第１、第２、第３、第４または第５項記載の
血液処理用中空糸膜。７血液処理中のヘパリンの使用量が500単位／
時間以下である抗血液凝固性の優れた特許請求の
範囲第６項記載の血液処理用中空糸膜。８血液処理中のヘパリンの使用量が実質的に零
である抗血液凝固性の優れた特許請求の範囲第６
項記載の血液処理用中空糸膜。