JP3300369B2 - Ｃｏｘ−２阻害物質として有用な２−アリール−３−アリール−５−ハロピリジン類の製造方法 - Google Patents
Ｃｏｘ−２阻害物質として有用な２−アリール−３−アリール−５−ハロピリジン類の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ある種の抗炎症性化合物の製造方法に関す
る。より特定的には本出願は、以下に開示するような式
Ｉの化合物の製造方法に関する。化合物は有力なシクロ
オキシゲナーゼ−２阻害物質である。
る。より特定的には本出願は、以下に開示するような式
Ｉの化合物の製造方法に関する。化合物は有力なシクロ
オキシゲナーゼ−２阻害物質である。
非ステロイド系抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼと
も呼ばれるプロスタグランジンG/Hシンターゼの阻害を
介して、多くの抗炎症活性、抗アレルギー活性及び下熱
活性を発揮し、また、ホルモンに誘発される子宮の収縮
及びある種の癌の増殖を阻害する。最近まではシクロオ
キシゲナーゼの１つの形態だけが特性決定されていた。
これは、ウシの精嚢で最初に同定されたのでシクロオキ
シゲナーゼ−１または構成性酵素に対応する。最近にな
って誘導形態の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオ
キシゲナーゼ−２）の遺伝子がニワトリ、ネズミ及びヒ
トのソースからクローニングされ、配列決定され、特定
決定された。この酵素は、ヒツジ、ネズミ及びヒトのソ
ースから同じくクローニングされ、配列決定され、特性
決定されたシクロオキシゲナーゼ−１とは違っている。
この第二形態のシクロオキシゲナーゼ即ちシクロオキシ
ゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、サ
イトカイン及び成長因子のような多くの作用因子によっ
て迅速にかつ容易に誘発され得る。プロスタグランジン
は生理的及び病理的な双方の役割を有しているので、出
願人らは、構成性酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１
がプロスタグランジンの内在性基底放出の主要な原因で
あり、従って胃腸の統合及び腎の血流の維持のような生
理機能に重要であると結論した。対照的に、誘導形態で
あるシクロオキシゲナーゼ−２は、この酵素の急激な誘
発が炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインの
ような作用因子に対応して生じるので、プロスタグラン
ジンの病理作用の主因であると結論した。従って、シク
ロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害物質は、従来の非ス
テロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗ア
レルギー性を有しており、更に、ホルモンに誘発される
子宮収縮を阻害し、有力な抗癌作用を有しており、しか
もメカニズムに基づく副作用の幾つかを誘発し難いと考
えられる。このような化合物は特に、胃腸毒性及び腎副
作用などを起こし難く、出血を生じる回数も少なく、ま
た、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作も誘発し難
い。
も呼ばれるプロスタグランジンG/Hシンターゼの阻害を
介して、多くの抗炎症活性、抗アレルギー活性及び下熱
活性を発揮し、また、ホルモンに誘発される子宮の収縮
及びある種の癌の増殖を阻害する。最近まではシクロオ
キシゲナーゼの１つの形態だけが特性決定されていた。
これは、ウシの精嚢で最初に同定されたのでシクロオキ
シゲナーゼ−１または構成性酵素に対応する。最近にな
って誘導形態の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオ
キシゲナーゼ−２）の遺伝子がニワトリ、ネズミ及びヒ
トのソースからクローニングされ、配列決定され、特定
決定された。この酵素は、ヒツジ、ネズミ及びヒトのソ
ースから同じくクローニングされ、配列決定され、特性
決定されたシクロオキシゲナーゼ−１とは違っている。
この第二形態のシクロオキシゲナーゼ即ちシクロオキシ
ゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、サ
イトカイン及び成長因子のような多くの作用因子によっ
て迅速にかつ容易に誘発され得る。プロスタグランジン
は生理的及び病理的な双方の役割を有しているので、出
願人らは、構成性酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１
がプロスタグランジンの内在性基底放出の主要な原因で
あり、従って胃腸の統合及び腎の血流の維持のような生
理機能に重要であると結論した。対照的に、誘導形態で
あるシクロオキシゲナーゼ−２は、この酵素の急激な誘
発が炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインの
ような作用因子に対応して生じるので、プロスタグラン
ジンの病理作用の主因であると結論した。従って、シク
ロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害物質は、従来の非ス
テロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗ア
レルギー性を有しており、更に、ホルモンに誘発される
子宮収縮を阻害し、有力な抗癌作用を有しており、しか
もメカニズムに基づく副作用の幾つかを誘発し難いと考
えられる。このような化合物は特に、胃腸毒性及び腎副
作用などを起こし難く、出血を生じる回数も少なく、ま
た、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作も誘発し難
い。
1996年８月15日公開の国際特許WO96/24584及び1996年
４月４日公開の国際特許WO96/10012は、２−アリール−
３−アリールピリジンの製造方法を開示している。以下
に開示するように本発明は、入手容易な出発材料を１段
階縮合させる簡単な方法で２−アリール−３−アリール
ピリジンを製造する。従って、順次段階で中央ピリジン
環にアリール基を付加することによって２−アリール−
３−アリールピリジンを構築する従来文献に記載の手順
よりも著しく利便性がよくまた効率的である。更に、本
発明の方法では、高価なパラジウム試薬が不要でありま
た従来技術の方法の煩雑な保護／脱保護手順も不要であ
る。
４月４日公開の国際特許WO96/10012は、２−アリール−
３−アリールピリジンの製造方法を開示している。以下
に開示するように本発明は、入手容易な出発材料を１段
階縮合させる簡単な方法で２−アリール−３−アリール
ピリジンを製造する。従って、順次段階で中央ピリジン
環にアリール基を付加することによって２−アリール−
３−アリールピリジンを構築する従来文献に記載の手順
よりも著しく利便性がよくまた効率的である。更に、本
発明の方法では、高価なパラジウム試薬が不要でありま
た従来技術の方法の煩雑な保護／脱保護手順も不要であ
る。
２−クロロマロンジアルデヒドの製造は1904年にDiek
mannが初めて成功した（W.Dieckmann,L.Platz,Ber.Deu
t.Chem.Ges.1904,37,4638）。２−ハロマロンジアルデ
ヒドの化学に関する完全な文献が1975年に発表された
（C.Reichardtand K.Halbritter,Angew.Chem.Int.Ed.1
975,14,86）。この文献は、これらの試薬を使用するピ
リジンの合成には言及していない。ピリジンを製造する
ために２−クロロマロンジアルデヒドを使用することを
記載した文献は、最近の特許出願（F.J.Urban,Pfizer
and Brackeenの米国特許第5,206,367号、M.and Howar
d,H.R.,Pfizerの欧州特許出願89307339.5（EP 035295
9）だけである。これらの文献によれば、クロロマロン
ジアルデヒドを先ず2,3−ジクロロアクロレインに変換
し、次に1,3−シクロヘキサンジオンから誘導したエナ
ミンと縮合すると、環化ピリジンが収率28％で得られ
る。
mannが初めて成功した（W.Dieckmann,L.Platz,Ber.Deu
t.Chem.Ges.1904,37,4638）。２−ハロマロンジアルデ
ヒドの化学に関する完全な文献が1975年に発表された
（C.Reichardtand K.Halbritter,Angew.Chem.Int.Ed.1
975,14,86）。この文献は、これらの試薬を使用するピ
リジンの合成には言及していない。ピリジンを製造する
ために２−クロロマロンジアルデヒドを使用することを
記載した文献は、最近の特許出願（F.J.Urban,Pfizer
and Brackeenの米国特許第5,206,367号、M.and Howar
d,H.R.,Pfizerの欧州特許出願89307339.5（EP 035295
9）だけである。これらの文献によれば、クロロマロン
ジアルデヒドを先ず2,3−ジクロロアクロレインに変換
し、次に1,3−シクロヘキサンジオンから誘導したエナ
ミンと縮合すると、環化ピリジンが収率28％で得られ
る。
ピリジンの合成及び反応性に関する近刊の総合的文献
は（D.Spitzner in Methoden der Organischen Ch
emie（Houben−Weyl）,286〜686頁、Vol.E7b,Editor
R.P.Kreher,1992,Georg Thieme Verlag）、ピリジン
合成にハロマロンジアルデヒドを使用する実施例を示し
ていない。ニトロマロンジアルデヒドをエチル−２−ア
ミノ−クロトネートと縮合させると、低収率（35−50
％）ながら５−ニトロピリジンが得られる（J.M.Hoffma
nら,J.Org.Chem.1984,49,193及びP.E.Fanta,J.Am.Chem.
Soc.1953,75,737）。エトキシカルボニルマロンジアル
デヒド誘導体を使用すると５−エトキシカルボニルピリ
ジンが得られる（S.Toriiら,Synthesis,1986,400）。
は（D.Spitzner in Methoden der Organischen Ch
emie（Houben−Weyl）,286〜686頁、Vol.E7b,Editor
R.P.Kreher,1992,Georg Thieme Verlag）、ピリジン
合成にハロマロンジアルデヒドを使用する実施例を示し
ていない。ニトロマロンジアルデヒドをエチル−２−ア
ミノ−クロトネートと縮合させると、低収率（35−50
％）ながら５−ニトロピリジンが得られる（J.M.Hoffma
nら,J.Org.Chem.1984,49,193及びP.E.Fanta,J.Am.Chem.
Soc.1953,75,737）。エトキシカルボニルマロンジアル
デヒド誘導体を使用すると５−エトキシカルボニルピリ
ジンが得られる（S.Toriiら,Synthesis,1986,400）。
発明の概要 本発明は、炎症及びその他のシクロオキシゲナーゼ−
２介在疾患の治療に有効な式Ｉの化合物の製造方法に関
する。
２介在疾患の治療に有効な式Ｉの化合物の製造方法に関
する。
発明の詳細な説明 第一の目的によれば、本発明は、炎症及びその他のシ
クロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式I: 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され； Arは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピ
リジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基
は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-4アルキル、 （ｇ）C1-4フルオロアルキル から成るグループから選択され； R2は、 （ａ）Ｆ、Cl、Br、Ｉ、 （ｂ）CN、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
を提供する。
クロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式I: 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され； Arは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピ
リジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基
は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-4アルキル、 （ｇ）C1-4フルオロアルキル から成るグループから選択され； R2は、 （ａ）Ｆ、Cl、Br、Ｉ、 （ｂ）CN、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
を提供する。
方法は、 式A1: の化合物を、酸性条件下及び任意に非反応性溶媒の存在
下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物A2: と反応させて、式Ｉの化合物を製造する段階を含む。
下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物A2: と反応させて、式Ｉの化合物を製造する段階を含む。
一般的に試薬自体が酸性条件を提供することは当業者
に理解されよう。従って、試薬以外の酸を使用する必要
はない。しかしながら、酢酸またはプロピオン酸または
他のカルボン酸のような酸の添加も本発明の範囲内に包
含される。
に理解されよう。従って、試薬以外の酸を使用する必要
はない。しかしながら、酢酸またはプロピオン酸または
他のカルボン酸のような酸の添加も本発明の範囲内に包
含される。
本発明の目的に適う非反応性溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、C1-6アルカノール及びトルエ
ンがある。
ドロフラン、ジオキサン、C1-6アルカノール及びトルエ
ンがある。
本発明の目的に適うアンモニウム試薬としては、アン
モニア並びに酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウムなどのアンモニウム塩がある。更に混合物の形態
のアンモニア試薬もアンモニア試薬なる用語に包含され
る。
モニア並びに酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウムなどのアンモニウム塩がある。更に混合物の形態
のアンモニア試薬もアンモニア試薬なる用語に包含され
る。
化合物A1対A2のモル比は典型的には2:1〜1:2の範囲、
好ましくは1:1〜1.5の範囲である。通常は化合物A1を過
剰量で使用する。化合物A1対アンモニウム試薬のモル比
は典型的には1:1〜1:10の範囲である。好ましくは反応
段階で、40〜180℃、好ましくは80〜140℃の範囲の温度
を使用し、反応が実質的に完了するまで２〜18時間、典
型的には６〜12時間反応を継続させる。
好ましくは1:1〜1.5の範囲である。通常は化合物A1を過
剰量で使用する。化合物A1対アンモニウム試薬のモル比
は典型的には1:1〜1:10の範囲である。好ましくは反応
段階で、40〜180℃、好ましくは80〜140℃の範囲の温度
を使用し、反応が実質的に完了するまで２〜18時間、典
型的には６〜12時間反応を継続させる。
本発明の第二の目的によれば、炎症及びその他のシク
ロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式I: 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され； Arは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピ
リジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基
は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-4アルキル、 （ｇ）C1-4フルオロアルキル から成るグループから選択され； R2は、 （ａ）Ｆ、Cl、Br、Ｉ、 （ｂ）CN、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
が提供される。
ロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式I: 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され； Arは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピ
リジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基
は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-4アルキル、 （ｇ）C1-4フルオロアルキル から成るグループから選択され； R2は、 （ａ）Ｆ、Cl、Br、Ｉ、 （ｂ）CN、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
が提供される。
方法は、 （ａ）式A2: の化合物を、第二の非反応性溶媒の存在下で強塩基と反
応させて式B1: 〔式中、Ｍはカリウム、リチウムまたはナトリウムを表
す〕のエノラートを生成させる段階を含む。
応させて式B1: 〔式中、Ｍはカリウム、リチウムまたはナトリウムを表
す〕のエノラートを生成させる段階を含む。
本発明の目的に適う強塩基としてはリチウム、カリウ
ムまたはナトリウムのジイソプロピルアミド、リチウ
ム、カリウムまたはナトリウムのビス（トリメチルシリ
ル）アミド、リチウム、カリウムまたはナトリウムの水
素化物、リチウム、カリウムまたはナトリウムのアミド
がある。
ムまたはナトリウムのジイソプロピルアミド、リチウ
ム、カリウムまたはナトリウムのビス（トリメチルシリ
ル）アミド、リチウム、カリウムまたはナトリウムの水
素化物、リチウム、カリウムまたはナトリウムのアミド
がある。
本発明の目的に適う第二の非反応性溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン及びエーテルが
ある。
ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン及びエーテルが
ある。
化合物A2と塩基とのモル比は典型的には1:1〜1:1.5の
範囲である。通常は塩基を過剰量で使用する。好ましく
は反応段階で、−80〜40℃、好ましくは−10〜20℃の範
囲の温度を使用し、反応が実質的に完了するまで１〜３
時間、典型的には１〜２時間反応を継続する。
範囲である。通常は塩基を過剰量で使用する。好ましく
は反応段階で、−80〜40℃、好ましくは−10〜20℃の範
囲の温度を使用し、反応が実質的に完了するまで１〜３
時間、典型的には１〜２時間反応を継続する。
方法は更に、 （ｂ）式B1: の化合物を第三の非反応性溶媒の存在下で化合物B2: 〔式中、R3はトシル、メシルまたはハロのような脱離基
を表す〕と反応させ、次いでアンモニア試薬の存在下で
加熱して式Ｉの化合物を得る段階を含む。
を表す〕と反応させ、次いでアンモニア試薬の存在下で
加熱して式Ｉの化合物を得る段階を含む。
この反応の目的に適う第三の非反応性溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、トルエン及びジオキサンがある。化
合物B1と2,3−ジクロロアクロレインとのモル比は典型
的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5の範囲であ
る。通常は2,3−ジクロロアクロレインを過剰量で使用
する。好ましくは反応段階で、０〜80℃、好ましくは20
〜50℃の温度を使用し、反応が実質的に完了するまで２
〜18時間、典型的には４〜12時間反応を継続する。
トラヒドロフラン、トルエン及びジオキサンがある。化
合物B1と2,3−ジクロロアクロレインとのモル比は典型
的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5の範囲であ
る。通常は2,3−ジクロロアクロレインを過剰量で使用
する。好ましくは反応段階で、０〜80℃、好ましくは20
〜50℃の温度を使用し、反応が実質的に完了するまで２
〜18時間、典型的には４〜12時間反応を継続する。
本発明の双方の目的について、R2は好ましくはハロゲ
ン、最も好ましくはＦまたはCl、特にClである。R3がR2
と同じであるのが好ましい。
ン、最も好ましくはＦまたはCl、特にClである。R3がR2
と同じであるのが好ましい。
本発明の双方の目的について、式Ｉの好ましい亜属は
Arがモノ−またはジ置換ピリジニルを表す化合物であ
る。この亜属のうちでは３−ピリジニル異性体が特に好
ましい。
Arがモノ−またはジ置換ピリジニルを表す化合物であ
る。この亜属のうちでは３−ピリジニル異性体が特に好
ましい。
同じく本発明の双方の目的について、式Ｉの別の好ま
しい亜属はR1がCH3またはNH2を表す化合物である。一般
にはCOX−２特異性にはCH3が好ましく、薬効にはNH2が
好ましい。
しい亜属はR1がCH3またはNH2を表す化合物である。一般
にはCOX−２特異性にはCH3が好ましく、薬効にはNH2が
好ましい。
同じく本発明の双方の目的について、式Ｉの別の好ま
しい亜属はArが未置換であるかまたはCH3で置換された
化合物である。
しい亜属はArが未置換であるかまたはCH3で置換された
化合物である。
式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザ及び
その他のウイルス感染に伴う症状、普通の風邪、背中の
下部及び頸部の疼痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、
過労、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎及
び変形性関節症（骨関節炎）などの関節炎、通風、強直
性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、負傷、外科及び歯科処置後
のような種々の障害の疼痛、熱及び炎症の軽減に有効で
ある。更に、このような化合物は細胞の悪性形質転換及
び転移性腫瘍増殖を阻害し、従って癌の治療に使用され
得る。式Ｉの化合物はまた、初老期痴呆及び老人性痴呆
のような痴呆、特にアルツハイマー病関連の痴呆（即ち
アルツハイマー性痴呆）の治療に有効であろう。
その他のウイルス感染に伴う症状、普通の風邪、背中の
下部及び頸部の疼痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、
過労、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎及
び変形性関節症（骨関節炎）などの関節炎、通風、強直
性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、負傷、外科及び歯科処置後
のような種々の障害の疼痛、熱及び炎症の軽減に有効で
ある。更に、このような化合物は細胞の悪性形質転換及
び転移性腫瘍増殖を阻害し、従って癌の治療に使用され
得る。式Ｉの化合物はまた、初老期痴呆及び老人性痴呆
のような痴呆、特にアルツハイマー病関連の痴呆（即ち
アルツハイマー性痴呆）の治療に有効であろう。
上述のように式Ｉの化合物は高いシクロオキシゲナー
ゼ−２（COX−２）活性を有するか及び／またはシクロ
オキシゲナーゼ−１（COX−１）に比べてシクロオキシ
ゲナーゼ−２に対して高い選択性を有しているので、消
化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、
または、胃腸病巣の再発歴のある患者；胃腸出血、凝固
障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病及
びその他の出血の問題（血小板機能の低下及び損傷）の
ある患者；腎臓病（例えば腎機能損傷）の患者；手術前
または抗凝固剤服用中の患者;NSAIDに誘発される喘息に
感受性の患者のような、特に非ステロイド系抗炎症薬が
禁忌である患者に対して、従来の非ステロイド系抗炎症
薬（NSAID'S）の代替薬として有効であろう。
ゼ−２（COX−２）活性を有するか及び／またはシクロ
オキシゲナーゼ−１（COX−１）に比べてシクロオキシ
ゲナーゼ−２に対して高い選択性を有しているので、消
化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、
または、胃腸病巣の再発歴のある患者；胃腸出血、凝固
障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病及
びその他の出血の問題（血小板機能の低下及び損傷）の
ある患者；腎臓病（例えば腎機能損傷）の患者；手術前
または抗凝固剤服用中の患者;NSAIDに誘発される喘息に
感受性の患者のような、特に非ステロイド系抗炎症薬が
禁忌である患者に対して、従来の非ステロイド系抗炎症
薬（NSAID'S）の代替薬として有効であろう。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害物
質であり、従って上記に挙げたようなシクロオキシゲナ
ーゼ−２介在疾患の治療に有効である。この活性は、シ
クロオキシゲナーゼ−１に比べてシクロオキシゲナーゼ
−２を選択的に阻害する能力によって示される。従っ
て、１つのアッセイでは、シクロオキシゲナーゼ介在疾
患を治療する本発明化合物の能力を、アラキドン酸とシ
クロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−
２と式Ｉの化合物との存在下で合成されるプロスタグラ
ンジンE2（PGE2）の量を測定することによって証明でき
る。IC50の値は、得られるPGE2の合成量を非阻害対照に
比較して50％にするために必要な阻害物質の濃度を表
す。この点に関して出願人らは、実施例の化合物はCOX
−１阻害に比べて100倍も有効なCOX−２阻害を示すこと
を知見した。更に、実施例の化合物はいずれもCOX−２
に対するIC50が1nM〜1mMである。比較として、イブプロ
フェンのCOX−２に対するIC50は1mMであり、インドメタ
シンのCOX−２に対するIC50は約100nMである。
質であり、従って上記に挙げたようなシクロオキシゲナ
ーゼ−２介在疾患の治療に有効である。この活性は、シ
クロオキシゲナーゼ−１に比べてシクロオキシゲナーゼ
−２を選択的に阻害する能力によって示される。従っ
て、１つのアッセイでは、シクロオキシゲナーゼ介在疾
患を治療する本発明化合物の能力を、アラキドン酸とシ
クロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−
２と式Ｉの化合物との存在下で合成されるプロスタグラ
ンジンE2（PGE2）の量を測定することによって証明でき
る。IC50の値は、得られるPGE2の合成量を非阻害対照に
比較して50％にするために必要な阻害物質の濃度を表
す。この点に関して出願人らは、実施例の化合物はCOX
−１阻害に比べて100倍も有効なCOX−２阻害を示すこと
を知見した。更に、実施例の化合物はいずれもCOX−２
に対するIC50が1nM〜1mMである。比較として、イブプロ
フェンのCOX−２に対するIC50は1mMであり、インドメタ
シンのCOX−２に対するIC50は約100nMである。
これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかを
治療するために、式Ｉの化合物は、医薬として許容され
る慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有
する単位量の配合薬の形態で経口、外用、非経口、吸入
噴霧または直腸内などの経路で投与され得る。本文中で
使用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内の注射または注入の技術を意味する。マウ
ス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温
血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に
有効である。
治療するために、式Ｉの化合物は、医薬として許容され
る慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有
する単位量の配合薬の形態で経口、外用、非経口、吸入
噴霧または直腸内などの経路で投与され得る。本文中で
使用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内の注射または注入の技術を意味する。マウ
ス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温
血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に
有効である。
次に、非限定的実施例に基づいて本発明を更に詳細に
以下に説明する。特に注釈がない限り： （ｉ）すべての処理を室温または周囲温度、即ち18〜25
℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発には回転蒸発器を
減圧（600〜4000パスカル:4.5−30mm.Hg）下、浴温度60
℃以下で使用した。反応の進行を薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）または高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）
で追跡した。反応時間は代表例として示した。融点は非
補正であり、“d"は分解を表す。記載の融点は、記載の
手順で製造した材料の融点である。いくつかの調製物に
ついては多型性があるので異なる融点の材料を単離し得
る。すべての最終生成物の構造及び純度を以下の技術の
少なくとも１つによって確認した:TLC、質量分析法、核
磁気共鳴（NMR）分光法、または、微量分析データ。収
率は代表例として示した。NMRは主要診断プロトンのデ
ルタ（ｄ）値の形態であり、指定した溶媒を使用して30
0MHzまたは400MHzで測定し、内部標準であるテトラメチ
ルシラン（TMS）に対する値を百万分の一部の単位（pp
m）で表す。シグナル形態には従来の略号を使用した:s.
シングレット;d.ダブレット;t.トリプレット:m,マルチ
プレット;br,ブロードなど。更に，“Ar"は芳香族シグ
ナルを示す。化学記号は常用の意味で使用されている。
また、ｖ（容量）、ｗ（重量）、b.p.（沸点）、m.p.
（融点）、Ｌ（リットル）、mL（ミリリットル）、ｇ
（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol
（ミリモル）、eq（当量）などの略号も使用した。
以下に説明する。特に注釈がない限り： （ｉ）すべての処理を室温または周囲温度、即ち18〜25
℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発には回転蒸発器を
減圧（600〜4000パスカル:4.5−30mm.Hg）下、浴温度60
℃以下で使用した。反応の進行を薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）または高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）
で追跡した。反応時間は代表例として示した。融点は非
補正であり、“d"は分解を表す。記載の融点は、記載の
手順で製造した材料の融点である。いくつかの調製物に
ついては多型性があるので異なる融点の材料を単離し得
る。すべての最終生成物の構造及び純度を以下の技術の
少なくとも１つによって確認した:TLC、質量分析法、核
磁気共鳴（NMR）分光法、または、微量分析データ。収
率は代表例として示した。NMRは主要診断プロトンのデ
ルタ（ｄ）値の形態であり、指定した溶媒を使用して30
0MHzまたは400MHzで測定し、内部標準であるテトラメチ
ルシラン（TMS）に対する値を百万分の一部の単位（pp
m）で表す。シグナル形態には従来の略号を使用した:s.
シングレット;d.ダブレット;t.トリプレット:m,マルチ
プレット;br,ブロードなど。更に，“Ar"は芳香族シグ
ナルを示す。化学記号は常用の意味で使用されている。
また、ｖ（容量）、ｗ（重量）、b.p.（沸点）、m.p.
（融点）、Ｌ（リットル）、mL（ミリリットル）、ｇ
（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol
（ミリモル）、eq（当量）などの略号も使用した。
以下の略号は以下の意味を有している。
アルキル基の略号 Me＝メチル Et＝エチル ｎ−Pr＝ノーマルプロピル ｉ−Pr＝イソプロピル ｎ−Bu＝ノーマルブチル ｉ−Bu＝イソブチル ｓ−Bu＝第二ブチル ｔ−Bu＝第三ブチル ｃ−Pr＝シクロプロピル ｃ−Pen＝シクロペンチル ｃ−Hex＝シクロヘキシル 実施例１ ５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１ ２−クロロマロンジアルデヒド 4.8g（0.045mol） ケトンＢ 5.0g（0.018mol） プロピオン酸 30mL 酢酸アンモニウム 8.4g（0.11mol） ケトンＢ（5.0g）と２−クロロマロンジアルデヒド
（4.8g）と酢酸アンモニウムとの混合物を130℃に加熱
した。生じた酢酸を蒸留によって除去し、136℃で加熱
を15時間継続した。炭酸ナトリウムで反応混合物を塩基
性にし、水を添加し、生成物をジクロロメタン（２×15
0ml）に抽出した。有機層を炭素処理し（Dowex）、乾燥
し（MgSO4）、溶媒を除去すると、黄白色固体状の１が
得られた（収量3.4g、収率55％）。
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１ ２−クロロマロンジアルデヒド 4.8g（0.045mol） ケトンＢ 5.0g（0.018mol） プロピオン酸 30mL 酢酸アンモニウム 8.4g（0.11mol） ケトンＢ（5.0g）と２−クロロマロンジアルデヒド
（4.8g）と酢酸アンモニウムとの混合物を130℃に加熱
した。生じた酢酸を蒸留によって除去し、136℃で加熱
を15時間継続した。炭酸ナトリウムで反応混合物を塩基
性にし、水を添加し、生成物をジクロロメタン（２×15
0ml）に抽出した。有機層を炭素処理し（Dowex）、乾燥
し（MgSO4）、溶媒を除去すると、黄白色固体状の１が
得られた（収量3.4g、収率55％）。
２−クロロマロンジアルデヒド 220mg（2.1mmol） オキサリルクロリド 180ml（2.1mmol） トルエン 3mL N,N−ジメチルホルムアミド 20mL N,N−ジメチルホルムアミドをトルエン中の２−クロ
ロマロンジアルデヒド（220mg）のスラリーに添加し
た。オキサリルクロリドを添加し、反応混合物を完全に
溶解するまで撹拌した。
ロマロンジアルデヒド（220mg）のスラリーに添加し
た。オキサリルクロリドを添加し、反応混合物を完全に
溶解するまで撹拌した。
ケトンＢ 500mg（1.8mmol）リチウムヒ゛ス (トリメチルシリル)アミト゛(THF中に1M) 1.8mL（1.8mmol） テトラヒドロフラン 15mLトルエン 中の2,3-シ゛クロロアクロレイン 3mLのトルエン中に2.1mmol 酢酸アンモニウム 1.0g リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.8mL;TH
F中に1M）をTHF（15mL）中のケトンＢ（500mg）に−78
℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間加温してＢの
リチウムエノラート（一般式B1参照）を形成し、再度−
78℃に冷却した。2,3−ジクロロアクロレインの溶液を
添加し、温度を室温まで上昇させた。１時間後、アンモ
ニアガスを溶液に通し、30分後に酢酸アンモニウム（1
g）を添加した。反応混合物を60℃で１時間加温し、水
酸化ナトリウム水溶液（2M;100mL）に注いだ。生成物を
ジクロロメタン（２×150mL）で抽出し、乾燥し（MgS
O4）、溶媒を除去すると、１（500mg;80％）が得られ
た。
F中に1M）をTHF（15mL）中のケトンＢ（500mg）に−78
℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間加温してＢの
リチウムエノラート（一般式B1参照）を形成し、再度−
78℃に冷却した。2,3−ジクロロアクロレインの溶液を
添加し、温度を室温まで上昇させた。１時間後、アンモ
ニアガスを溶液に通し、30分後に酢酸アンモニウム（1
g）を添加した。反応混合物を60℃で１時間加温し、水
酸化ナトリウム水溶液（2M;100mL）に注いだ。生成物を
ジクロロメタン（２×150mL）で抽出し、乾燥し（MgS
O4）、溶媒を除去すると、１（500mg;80％）が得られ
た。
出発材料の調製 プレップ１ ４−メチルスルホニルフェニル酢酸の合成 チオアニソール２（FW＝124.2、ｄ＝1.058） 50.00g（0.403mol、47.3mL） エチルオキサリルクロリド（FW＝136.5、ｄ＝1.222） 82.43g（0.604mol、67.5mL） 塩化アルミニウム（FW＝133.3） 75.13g（0.564mol） ｏ−ジクロロベンゼン（ODCB） 112mL エチルオキサリルクロリドとODCBとをオーバーヘッド
機械的撹拌器を備えたフラスコに充填し０℃に冷却し
た。AlCl3をゆっくりと添加した。AlCl3の添加は発熱性
であった。チオアニソール２を添加漏斗から1.5時間で
滴下した。反応混合物は速やかに暗紫色に変色した。こ
の添加も発熱性であった。
機械的撹拌器を備えたフラスコに充填し０℃に冷却し
た。AlCl3をゆっくりと添加した。AlCl3の添加は発熱性
であった。チオアニソール２を添加漏斗から1.5時間で
滴下した。反応混合物は速やかに暗紫色に変色した。こ
の添加も発熱性であった。
HPLC追跡によれば１時間後に反応が完了した。０℃で
300mLの1NのHClをゆっくりと添加して反応を停止させ
た。室温まで温度を上昇させ、水とODCB（各50mL）を添
加した。層を撹拌し溶解させた。有機（底部）相を１×
250mLの水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。
300mLの1NのHClをゆっくりと添加して反応を停止させ
た。室温まで温度を上昇させ、水とODCB（各50mL）を添
加した。層を撹拌し溶解させた。有機（底部）相を１×
250mLの水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。
この反応停止も発熱性であった。反応停止中に反応混
合物は暗紫色から淡緑色に変色した。無水ODCB溶液を機
械的撹拌を伴うMortonフラスコに充填した。1NのNaOH溶
液（800mL）を添加した。二相混合物を激しく撹拌し、5
0℃に加熱した。HPLC追跡によれば２〜３時間で加水分
解が完了して３が得られた。生成物を含有する水相をウ
ォルフ−キシュナー反応に直接使用した。
合物は暗紫色から淡緑色に変色した。無水ODCB溶液を機
械的撹拌を伴うMortonフラスコに充填した。1NのNaOH溶
液（800mL）を添加した。二相混合物を激しく撹拌し、5
0℃に加熱した。HPLC追跡によれば２〜３時間で加水分
解が完了して３が得られた。生成物を含有する水相をウ
ォルフ−キシュナー反応に直接使用した。
４−（メチルチオ）フェニル酢酸 ３（1NのNaOH溶液中） （0.402mol） ヒドラジン（FW＝32.1、水中に35重量％） 206.14g（2252mol、204mL） NaOH（5N溶液） 5mL ヒドラジンとNaOHとを機械的撹拌を伴うMortonフラス
コに充填した。ヒドラジン溶液を75℃に加熱後、３のNa
OH溶液を35〜40分で添加した。添加の終了後、反応混合
物を５日間還流させた。HPLCは、この時点で反応がほぼ
95％完了したことを示した。出発材料の殆どは24時間以
内に消費されたが、第三のピークは４に変換するまで数
日を要した。反応液を濃HClでpH＝1.5に酸性化し、EtOA
c（１×750mL及び１×250mL）で抽出した。生成物を含
有する有機相を集めて２×250mLの1NのHClで洗浄した。
コに充填した。ヒドラジン溶液を75℃に加熱後、３のNa
OH溶液を35〜40分で添加した。添加の終了後、反応混合
物を５日間還流させた。HPLCは、この時点で反応がほぼ
95％完了したことを示した。出発材料の殆どは24時間以
内に消費されたが、第三のピークは４に変換するまで数
日を要した。反応液を濃HClでpH＝1.5に酸性化し、EtOA
c（１×750mL及び１×250mL）で抽出した。生成物を含
有する有機相を集めて２×250mLの1NのHClで洗浄した。
酸性化すると反応混合物は明るい黄色に変色した。
４−（メタンスルホニル）フェニル酢酸 ４−（メチルチオ）フェニル酢酸４（FW＝182.3） （0.402mol） Na2WO4・H2O（FW＝329.9） 2.64g（0.008mol） Aliquat336（FW＝404） 8.08g（0.20mol） 過酸化水素（FW＝34.0、水中に30重量％） 136g（1.200mol、123mL） 機械的撹拌を伴うフラスコに３（上記反応で生成、Et
OAc中）とAliquat336とNa2WO4・2H2O（約15mLのH2Oに溶
解）とを充填した。過酸化水素を添加漏斗から約30分間
でゆっくりと添加した。反応の完了をHPLCによって確認
した。反応液を２×400mLのH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥
した。有機層中の生成物を定量すると61.29gの５（チオ
アニソールから71％の収率）が得られた。溶液を濃縮す
ると、白色固体が沈殿した。スラリーを濾過し、ヘキサ
ンで洗浄した。49.02gの５（チオアニソールから57％）
を回収した。
OAc中）とAliquat336とNa2WO4・2H2O（約15mLのH2Oに溶
解）とを充填した。過酸化水素を添加漏斗から約30分間
でゆっくりと添加した。反応の完了をHPLCによって確認
した。反応液を２×400mLのH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥
した。有機層中の生成物を定量すると61.29gの５（チオ
アニソールから71％の収率）が得られた。溶液を濃縮す
ると、白色固体が沈殿した。スラリーを濾過し、ヘキサ
ンで洗浄した。49.02gの５（チオアニソールから57％）
を回収した。
１−（３−ピリジル）−２−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−エタン−１−オンを製造するためのIvanov−
Claisen縮合 ニコチン酸エチルと４−メチルスルホニルフェニル酢酸
とから４−メチルスルホニルベンジル−３−ピリジルケ
トン ４−メチルスルホニルフェニル酢酸（MW＝217） 10g（46.7mmol） ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（1N/THF） 128.11ml（128.11mmol） ニコチン酸エチル（MW＝151.2;d＝1.107） 5.54ml（39.4mmol） THF 400ml フェニル酢酸を窒素下でTHFに溶解した。1.9当量（8
8.73ml）のｔ−ブチルマグネシウムクロリドを溶液に５
分間で添加した。反応は発熱性であった。温度が20℃か
ら50℃に上昇した。最初のｔ−ブチルマグネシウムクロ
リドの添加後、溶液が赤色に変色した。
ェニル）−エタン−１−オンを製造するためのIvanov−
Claisen縮合 ニコチン酸エチルと４−メチルスルホニルフェニル酢酸
とから４−メチルスルホニルベンジル−３−ピリジルケ
トン ４−メチルスルホニルフェニル酢酸（MW＝217） 10g（46.7mmol） ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（1N/THF） 128.11ml（128.11mmol） ニコチン酸エチル（MW＝151.2;d＝1.107） 5.54ml（39.4mmol） THF 400ml フェニル酢酸を窒素下でTHFに溶解した。1.9当量（8
8.73ml）のｔ−ブチルマグネシウムクロリドを溶液に５
分間で添加した。反応は発熱性であった。温度が20℃か
ら50℃に上昇した。最初のｔ−ブチルマグネシウムクロ
リドの添加後、溶液が赤色に変色した。
反応温度を50℃に維持した。１時間後、0.5当量のニ
コチン酸エチルを添加した。溶液は黄色に変色し、白色
沈殿物が形成された。１時間後、0.5当量のｔ−ブチル
マグネシウムクロリドを50℃で添加した。溶液が赤色に
変色した。0.25当量、0.125当量、0.0625当量のニコチ
ン酸エチルとｔ−ブチルマグネシウムクロリドとを使用
しこの添加順序を繰返した。各添加の間に反応混合物を
１時間熟成させた。
コチン酸エチルを添加した。溶液は黄色に変色し、白色
沈殿物が形成された。１時間後、0.5当量のｔ−ブチル
マグネシウムクロリドを50℃で添加した。溶液が赤色に
変色した。0.25当量、0.125当量、0.0625当量のニコチ
ン酸エチルとｔ−ブチルマグネシウムクロリドとを使用
しこの添加順序を繰返した。各添加の間に反応混合物を
１時間熟成させた。
最終添加の後、激しく撹拌した2Nの塩酸（100ml）に
反応混合物を添加することによって反応を停止させた。
塩酸中で撹拌するとき、反応混合物の底部の固体は泡立
ちながら溶解した。
反応混合物を添加することによって反応を停止させた。
塩酸中で撹拌するとき、反応混合物の底部の固体は泡立
ちながら溶解した。
反応混合物の水相のpHを炭酸ナトリウムで10に調整し
た。LCアッセイは91％のケトン収率を示した。
た。LCアッセイは91％のケトン収率を示した。
４−メチルスルホニルベンズアルデヒドの調製 Ulman JOC,pp4691（1989）の手順で調製する。
４−フルオロベンズアルデヒドから４−メチルスルホニ
ルベンズアルデヒド（２） ４−フルオロベンズアルデヒド（MW＝124.11;d＝1.15
7） 23.3ml（217mmol） メタンスルホン酸のナトリウム塩（MW＝102.09） 24.23g（237mmol） メチルスルホキシド 170ml 試薬をメチルスルホキシドに添加し、130℃で18時間
加熱した。メタンスルフィン酸ナトリウムは室温では部
分的に不溶性であったが、130℃で溶解した。溶液から
フッ化ナトリウムが沈殿した。反応混合物を300mlの水
に注いだ。生成物が白色固体として沈殿した。反応混合
物を濾過した。回収した沈殿物を100mlの水及び２×50m
lのメタノールで洗浄してメチルスルホキシドを除去し
た。減圧下で生成物から溶媒を蒸発させると39.9gの２
が白色粉末として得られた（単離収率86％）。13C NMR
（CDCl3）:44.33,128.25,130.43,139.70,145.38,190.7
2。
ルベンズアルデヒド（２） ４−フルオロベンズアルデヒド（MW＝124.11;d＝1.15
7） 23.3ml（217mmol） メタンスルホン酸のナトリウム塩（MW＝102.09） 24.23g（237mmol） メチルスルホキシド 170ml 試薬をメチルスルホキシドに添加し、130℃で18時間
加熱した。メタンスルフィン酸ナトリウムは室温では部
分的に不溶性であったが、130℃で溶解した。溶液から
フッ化ナトリウムが沈殿した。反応混合物を300mlの水
に注いだ。生成物が白色固体として沈殿した。反応混合
物を濾過した。回収した沈殿物を100mlの水及び２×50m
lのメタノールで洗浄してメチルスルホキシドを除去し
た。減圧下で生成物から溶媒を蒸発させると39.9gの２
が白色粉末として得られた（単離収率86％）。13C NMR
（CDCl3）:44.33,128.25,130.43,139.70,145.38,190.7
2。
４−クロロベンズアルデヒドから４−メチルスルホニル
ベンズアルデヒド２ ４−クロロベンズアルデヒド（MW＝140.57） 6.31g（45mmol） メタンスルフィン酸のナトリウム塩（MW＝102.09） 7.5g（74mmol） メチルスルホキシド 50ml 試薬をメチルスルホキシドに添加し、130℃で18時間
加熱した。
ベンズアルデヒド２ ４−クロロベンズアルデヒド（MW＝140.57） 6.31g（45mmol） メタンスルフィン酸のナトリウム塩（MW＝102.09） 7.5g（74mmol） メチルスルホキシド 50ml 試薬をメチルスルホキシドに添加し、130℃で18時間
加熱した。
メタンスルフィン酸ナトリウムは室温では部分的に不
溶性であったが、130℃で溶解した。溶液から塩化ナト
リウムが沈殿した。反応混合物を100mlの水に注いだ。
生成物が白色固体として沈殿した。反応混合物を濾過し
た。回収した生成物を50mlの水及び２×25mlのメタノー
ルで洗浄してメチルスルホキシドを除去した。減圧下で
生成物から溶媒を蒸発させると、5.1gの４−メチルスル
ホニルベンズアルデヒドが白色粉末として得られた（単
離収率62％）。
溶性であったが、130℃で溶解した。溶液から塩化ナト
リウムが沈殿した。反応混合物を100mlの水に注いだ。
生成物が白色固体として沈殿した。反応混合物を濾過し
た。回収した生成物を50mlの水及び２×25mlのメタノー
ルで洗浄してメチルスルホキシドを除去した。減圧下で
生成物から溶媒を蒸発させると、5.1gの４−メチルスル
ホニルベンズアルデヒドが白色粉末として得られた（単
離収率62％）。
１−（３−ピリジル）−２−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−エタン−１−オンを調製するためのホルナー
−ウィッティッヒ経路 参考文献:H.Zimmer,J.P.Bercz,Liebigs Ann.Chem.196
5,686,107−114。
ェニル）−エタン−１−オンを調製するためのホルナー
−ウィッティッヒ経路 参考文献:H.Zimmer,J.P.Bercz,Liebigs Ann.Chem.196
5,686,107−114。
アニリン 89.4g（0.96mol） ３−ピリジンカルボキシアルデヒド 102.8g（0.96mol） エタノール 150mL ジフェニルホスフィット 224.7g（0.96mol） アニリンのエタノール溶液（50mL）を３−ピリジンカ
ルボキシアルデヒドのエタノール溶液（100mL）に０℃
で添加した。２時間後、ジフェニルホスフィットを添加
し、室温で撹拌を18時間継続した。メチルタートブチル
エーテル（400mL）を添加して生成物を更に沈殿させ、
これを濾過し、洗浄し（MTBE）、減圧下に乾燥すると32
0g（80％）のピリジル−アミノジフェニルホスホネート
が白色固体として得られた。13C NMR（CDCl3）： ピリジル−アミノジフエニルホスホネート 14.0g（0.034mol） MeOH中の10％KOH 23mL（0.04mol） テトラヒドロフラン 150mL ４−メタンスルホニルベンズアルデヒド 5.6g（0.03mol） 10％のKOH/MeOH（23mL）を−45℃のテトラヒドロフラ
ン中のホスホネート（14.0g）の溶液に10分間で添加し
た。更に10分経過後、ベンズアルデヒドを一回で添加
し、１時間後に反応混合物の温度を室温まで上昇させ
た。塩酸水溶液（2N、100mL）を添加し、溶液を18時間
静置した。EtOAc（200mL）及び水（200mL）を添加し、
有機層を廃棄した。酸層を炭酸ナトリウムで塩基性（pH
＝９）にし、ジクロロメタン（２×150mL）で抽出し
た。有機層を集めて、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。ヘ
キサンで研和すると４−メチルスルホニルベンジル−３
−ピリジルケトンが淡黄色固体として得られた（6.3g;7
6％）。13C NMR（D6 DMSO）:196.4,153.6,149.4,140.
8,139.1,135.7,131.5,130.9,126.8,123.9,44.6及び43.5
ppm。
ルボキシアルデヒドのエタノール溶液（100mL）に０℃
で添加した。２時間後、ジフェニルホスフィットを添加
し、室温で撹拌を18時間継続した。メチルタートブチル
エーテル（400mL）を添加して生成物を更に沈殿させ、
これを濾過し、洗浄し（MTBE）、減圧下に乾燥すると32
0g（80％）のピリジル−アミノジフェニルホスホネート
が白色固体として得られた。13C NMR（CDCl3）： ピリジル−アミノジフエニルホスホネート 14.0g（0.034mol） MeOH中の10％KOH 23mL（0.04mol） テトラヒドロフラン 150mL ４−メタンスルホニルベンズアルデヒド 5.6g（0.03mol） 10％のKOH/MeOH（23mL）を−45℃のテトラヒドロフラ
ン中のホスホネート（14.0g）の溶液に10分間で添加し
た。更に10分経過後、ベンズアルデヒドを一回で添加
し、１時間後に反応混合物の温度を室温まで上昇させ
た。塩酸水溶液（2N、100mL）を添加し、溶液を18時間
静置した。EtOAc（200mL）及び水（200mL）を添加し、
有機層を廃棄した。酸層を炭酸ナトリウムで塩基性（pH
＝９）にし、ジクロロメタン（２×150mL）で抽出し
た。有機層を集めて、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。ヘ
キサンで研和すると４−メチルスルホニルベンジル−３
−ピリジルケトンが淡黄色固体として得られた（6.3g;7
6％）。13C NMR（D6 DMSO）:196.4,153.6,149.4,140.
8,139.1,135.7,131.5,130.9,126.8,123.9,44.6及び43.5
ppm。
アニリン 4.47g（0.05mol） 3-ヒ゜リシ゛ンカルホ゛キシアルテ゛ヒト゛ 5.36g（0.05mol） メタノール 10mL ジフェニルホスフィット 11.2g（0.05mol） MeOH中の10％KOH 28mL（0.05mol） 4-メチルスルホニルヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛ 8.3g（0.45mol） アニリンのメタノール溶液（5mL）を３−ピリジンカ
ルボキシアルデヒドのメタノール溶液（5mL）に０℃で
添加した。２時間後、ジフェニルホスフィットを添加
し、室温で撹拌を18時間継続した。THF（100mL）を添加
し、反応液を−40℃に冷却した。10％KOH/メタノール
（28mL）を添加し、30分後に４−メタンスルホニルベン
ズアルデヒド（8.3g）を添加した。反応液の温度を室温
まで上昇させ、18時間撹拌した。EtOAc（200mL）及び水
（200mL）を添加し、有機層を廃棄した。酸層を炭酸ナ
トリウムで塩基性（pH＝９）にし、ジクロロメタン（２
×150mL）で抽出した。有機層を集めて、乾燥し（MgS
O4）、濃縮した。ヘキサンで研和すると４−メチルスル
ホニルベンジル−３−ピリジルケトンが淡黄色固体とし
て得られた（9.7g;71％）。
ルボキシアルデヒドのメタノール溶液（5mL）に０℃で
添加した。２時間後、ジフェニルホスフィットを添加
し、室温で撹拌を18時間継続した。THF（100mL）を添加
し、反応液を−40℃に冷却した。10％KOH/メタノール
（28mL）を添加し、30分後に４−メタンスルホニルベン
ズアルデヒド（8.3g）を添加した。反応液の温度を室温
まで上昇させ、18時間撹拌した。EtOAc（200mL）及び水
（200mL）を添加し、有機層を廃棄した。酸層を炭酸ナ
トリウムで塩基性（pH＝９）にし、ジクロロメタン（２
×150mL）で抽出した。有機層を集めて、乾燥し（MgS
O4）、濃縮した。ヘキサンで研和すると４−メチルスル
ホニルベンジル−３−ピリジルケトンが淡黄色固体とし
て得られた（9.7g;71％）。
クロロマロンジアルデヒドの製造 クロロマロンジアルデヒドは幾つかの経路で製造でき
る。
る。
1,1,2,3,3−ペンタクロロプロパンから製造 実験の詳細はHouben−Weyl−Muller:Methoden der
Organischen Chemie,4th Edit.,Vol.7/1,Thieme Ver
lag,Stuttgart,1954,119頁に発表されている。出発材料
1,1,2,3,3−ペンタクロロプロパンはPfaltz and Baue
rから市販されている。
Organischen Chemie,4th Edit.,Vol.7/1,Thieme Ver
lag,Stuttgart,1954,119頁に発表されている。出発材料
1,1,2,3,3−ペンタクロロプロパンはPfaltz and Baue
rから市販されている。
ムコ塩素酸から製造 以下の手順はDieckmannの原手順（Ber.Deut.Chem.Ge
s.1904,37,4638）を多少変更したものである。
s.1904,37,4638）を多少変更したものである。
ムコ塩素酸 50.0g（0.30mol） アニリン 54mL（0.60mol） 水 1000mL 2Lのフラスコ中の激しく撹拌した85℃のアニリンの水
溶液にムコ塩素酸を少量ずつ30分を要して添加した。ム
コ塩素酸の添加によって黄色が生じたがこの色は速やか
に消滅した。反応混合物は不均質状態であり、30分間加
熱後にアリコートを濾過すると反応の完了を示した。
溶液にムコ塩素酸を少量ずつ30分を要して添加した。ム
コ塩素酸の添加によって黄色が生じたがこの色は速やか
に消滅した。反応混合物は不均質状態であり、30分間加
熱後にアリコートを濾過すると反応の完了を示した。
反応混合物を90℃で60分間加熱し、50℃に冷却し、濾
過した。フィルターケーキを50mLの2NのHCl及び100mLの
H2Oで洗浄した。生成物をN2流中で乾燥すると、57g（収
率100％）の３−アニリノ−２−クロロ−アクロレイン
が灰色固体として得られた。13C NMR（D6 DMSO,pp
m）:108,117,124,129,140,147,182。
過した。フィルターケーキを50mLの2NのHCl及び100mLの
H2Oで洗浄した。生成物をN2流中で乾燥すると、57g（収
率100％）の３−アニリノ−２−クロロ−アクロレイン
が灰色固体として得られた。13C NMR（D6 DMSO,pp
m）:108,117,124,129,140,147,182。
3-アニリト゛-2-クロロ-アクロレイン 57g（0.30mol） 5NのNaOH溶液 120mL（0.6mol） 120mLの5NのNaOH中の３−アニリド−２−クロロ−ア
クロレインの溶液を100℃で90分間加熱した。暗黒色溶
液を各50mLのMTBEで２回抽出した。
クロレインの溶液を100℃で90分間加熱した。暗黒色溶
液を各50mLのMTBEで２回抽出した。
一回目の有機洗浄で溶液から暗色がほぼ除去され、二
回目の有機洗浄で極めて薄い色になった。
回目の有機洗浄で極めて薄い色になった。
水相を冷却すると結晶質沈殿物が形成された。この生
成物は３−クロロマロンジアルデヒドのNa塩であった。
成物は３−クロロマロンジアルデヒドのNa塩であった。
60mLの37％HCl溶液を添加して水相を酸性化した。水
相を（MTBE/THF50/50、総量400mLで）抽出し、有機相を
集めてMgSO4で乾燥した。Darco G60で処理し、SiO2プ
ラグで濾過した後、溶液を蒸発させると、19.6g（総収
率62％）のクロロマロンジアルデヒドが暗色固体として
得られた。約10mLのMTBEから再結晶させると、11.13gの
純粋なクロロマロンジアルデヒドが黄褐色固体として得
られた。13C NMR（D6 DMSO,ppm）:113,175（broa
d）。
相を（MTBE/THF50/50、総量400mLで）抽出し、有機相を
集めてMgSO4で乾燥した。Darco G60で処理し、SiO2プ
ラグで濾過した後、溶液を蒸発させると、19.6g（総収
率62％）のクロロマロンジアルデヒドが暗色固体として
得られた。約10mLのMTBEから再結晶させると、11.13gの
純粋なクロロマロンジアルデヒドが黄褐色固体として得
られた。13C NMR（D6 DMSO,ppm）:113,175（broa
d）。
クロロアセチルクロリドから製造 Arnold（Collect.Czech.Chem.Commun.1961,26,3051）
は、クロロ酢酸を、POCO3とDMFとに由来のフィルスマイ
ヤー試薬と反応させる３−ジメチルアミノ−２−クロロ
−アクロレインの形成を記載している。彼の手順を修正
し応用してクロロマロンジアルデヒドのNa塩を製造す
る。
は、クロロ酢酸を、POCO3とDMFとに由来のフィルスマイ
ヤー試薬と反応させる３−ジメチルアミノ−２−クロロ
−アクロレインの形成を記載している。彼の手順を修正
し応用してクロロマロンジアルデヒドのNa塩を製造す
る。
オキサリルクロリド（280mL,3.2mol）を10℃で1000mL
のDMFに添加した。反応は極めて発熱性であり、重い沈
殿物が形成された。２時間熟成後、クロロアセチルクロ
リド（110mL,1.4mol）を添加し、反応混合物を75℃で３
時間加熱した。アリコートを1H NMRで分析すると、ク
ロロアセチルクロリドが完全に消費されたことが判明し
たので、反応混合物を1LのH2Oに加えて反応を停止させ
た。冷却した溶液に500mLの50％NaOH溶液を添加した。
反応混合物を還流まで５時間加熱する。冷却し、形成さ
れた沈殿物を濾過し、水洗した。黄褐色固体をN2流中で
乾燥させると、84gの黄褐色固体が得られた（収率54
％）。
のDMFに添加した。反応は極めて発熱性であり、重い沈
殿物が形成された。２時間熟成後、クロロアセチルクロ
リド（110mL,1.4mol）を添加し、反応混合物を75℃で３
時間加熱した。アリコートを1H NMRで分析すると、ク
ロロアセチルクロリドが完全に消費されたことが判明し
たので、反応混合物を1LのH2Oに加えて反応を停止させ
た。冷却した溶液に500mLの50％NaOH溶液を添加した。
反応混合物を還流まで５時間加熱する。冷却し、形成さ
れた沈殿物を濾過し、水洗した。黄褐色固体をN2流中で
乾燥させると、84gの黄褐色固体が得られた（収率54
％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/85 Ｃ０７Ｄ 213/85 (72)発明者 マリアカル，アシヨーク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ロツセン，カイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ボランテ，ラルフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 セイジヤー，ジエス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平10−287653（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−514008（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−506894（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／24584（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/85 A61K 31/00 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】式I: 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され； Arは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリ
ジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-4アルキル、 （ｇ）C1-4フルオロアルキル から成るグループから選択され； R2は、 （ａ）Ｆ、Cl、Br、Ｉ、 （ｂ）CN、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
であって、 式A1: の化合物を、酸性条件下及び任意に非反応性溶媒の存在
下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物A2: と縮合させて、式Ｉの化合物を製造する段階を含んで成
る方法。 - 【請求項２】非反応性溶媒が酢酸である請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】Arがモノ−またはジ−置換された３−ピリ
ジニルである請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】R1がCH3またはNH2である請求項１に記載の
方法。 - 【請求項５】Arがモノ−またはジ−置換された３−ピリ
ジニルであり、置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-3アルコキシ、 （ｄ）C1-3アルキルチオ、 （ｅ）C1-3アルキル、 （ｆ）CF3、及び、 （ｇ）CN から成るグループから選択される請求項１に記載の方
法。 - 【請求項６】R1がCH3またはNH2であり、 Arがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであ
り、置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-3アルキル、 （ｄ）CF3、及び、 （ｅ）CN から成るグループから選択される請求項１に記載の方
法。 - 【請求項７】R2がClであり、 R1がCH3またはNH2であり、 Arがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであ
り、置換基が、水素及びC1-3アルキルから成るグループ
から選択される請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】炎症及びその他のシクロオキシゲナーゼ−
２介在疾患の治療に有用な式I: 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され； Arは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリ
ジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-4アルキル、 （ｇ）C1-4フルオロアルキル から成るグループから選択され； R2は、 （ａ）Ｆ、Cl、Br、Ｉ、 （ｂ）CN、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
であって、 （ａ）式A2: の化合物を、第二の非反応性溶媒の存在下で強塩基と反
応させて式B1: 〔式中、Ｍはカリウム、リチウムまたはナトリウムを表
す〕のエノラートを生成させる段階と、 （ｂ）式B1: の化合物を第三の非反応性溶媒の存在下で化合物B2: 〔式中、R3はトシル、メシルまたはハロのような離脱基
を表す〕と反応させ、次いでアンモニア試薬の存在下で
加熱して式Ｉの化合物を得る段階と、を含んで成る方
法。 - 【請求項９】Arがモノ−またはジ−置換された３−ピリ
ジニルである請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】R1がCH3またはNH2である請求項８に記載
の方法。 - 【請求項１１】Arがモノ−またはジ−置換された３−ピ
リジニルであり、置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-3アルコキシ、 （ｄ）C1-3アルキルチオ、 （ｅ）C1-3アルキル、 （ｆ）CF3、及び、 （ｇ）CN から成るグループから選択される請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１２】R1がCH3またはNH2であり、 Arがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであ
り、置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-3アルキル、 （ｄ）CF3、及び、 （ｅ）CN から成るグループから選択される請求項８に記載の方
法。 - 【請求項１３】R2がClであり、 R1がCH3またはNH2であり、 Arがモノ−置換された３−ピリジニルであり、置換基
が、水素及びC1-3アルキルから成るグループから選択さ
れる請求項８に記載の方法。 - 【請求項１４】R2がクロロである請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１５】R3がクロロである請求項８に記載の方
法。 - 【請求項１６】アンモニウム試薬がアンモニア及び酢酸
アンモニウムから選択される請求項１または８に記載の
方法。 - 【請求項１７】強塩基がリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドである請求項８に記載の方法。 - 【請求項１８】第三の非反応性溶媒がトルエンである請
求項８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| US4564297P | 1997-04-18 | 1997-04-18 | |
| GB60/045,642 | 1997-05-13 | ||
| GB9709686.1 | 1997-05-13 | ||
| GBGB9709686.1A GB9709686D0 (en) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| PCT/US1998/008312 WO1998047871A1 (en) | 1997-04-18 | 1998-04-14 | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000513018A JP2000513018A (ja) | 2000-10-03 |
| JP3300369B2 true JP3300369B2 (ja) | 2002-07-08 |
Family
ID=26311530
Family Applications (1)
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