JP3280388B2 - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

キノロンカルボン酸誘導体

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JP3280388B2 JP50546499A JP50546499A JP3280388B2 JP 3280388 B2 JP3280388 B2 JP 3280388B2 JP 50546499 A JP50546499 A JP 50546499A JP 50546499 A JP50546499 A JP 50546499A JP 3280388 B2 JP3280388 B2 JP 3280388B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の属する技術分野 本発明は、既存のキノロン系抗生剤に比べて優れてお
り、かつ、広範囲の抗菌活性を有するキノロンカルボン
酸誘導体に係り、より詳細には、7−{8−(アルコキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}の誘導体を置換基として備える、下記化学式1によ
り表される新規なキノロンカルボン酸誘導体と、その薬
剤学的に許容可能な塩と、それらの異性体とに関する。
ここで、AはC−H、C−F、C−Cl、C−O−CH3
又はNであり、Yは水素原子又はアミノ基であり、R1
シクロプロピル基又は2,4−ジフルオロフェニル基であ
り、R2はC1〜4の低級アルキル基であり、R3は水素原
子又はC1〜4の低級アルキル基である。
発明の背景 キノロンカルボン酸誘導体は、その強力で広範囲な抗
菌活性により、ヒト及び動物における感染症の治療に極
めて有用なものとして良く知られている合成抗菌剤であ
る。現在、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロ
フロキシサシンといったキノロン系抗生剤は、ヒトの疾
病の治療に極めて有用に使用されており、その効果が認
められている。しかし、これらの薬剤は、グラム陰性菌
に対しては優秀な抗菌作用を表わすにもかかわらず、グ
ラム陽性菌に対しては月並み又は比較的低い抗菌活性し
かないという問題がある。そこで、既存のキノロン系抗
菌剤におけるこのような問題を解決するためさまざまな
研究が行われてきており、最終的に、グラム陽性菌に対
する抗菌活性が改善されたスパルフロキサシン(saprfl
oxacin)が開発された。
しかし、この化合物もストレプトコッカス属(Strept
ococci)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA−meth
icillin Resistant Staphylococcus aureus)及び現在
増加している他のキノロン耐性菌株対する抗菌活性は、
依然として弱い。これらの菌株は、呼吸器感染の原因菌
として良く知られている。このため、このようなキノロ
ン耐性菌株に対して優れた抗菌活性を示す改良キノロン
抗生剤の開発の必要性が増大してきている。
一方、韓国公開特許第96−873号公報、第96−22501号
公報、第96−22502号公報及び欧州公開特許第EP688772
号公報では、つぎの化学式16,17及び18のキノロン系抗
菌剤が開示されている。
ここで、QはC−H、C−F、C−Cl、C−OH、C−
O−CH3又はNであり、RはH、メチル又はアミノ基で
あり、R1はシクロプロピル、エチル、又は、一以上のフ
ッ素原子で置換されたフェニル基であり、R2はH、C
1〜4の直鎖又は分岐アルキル、フェニル又はアリル基
を表わす。
ここで、RはH、メチル又はアミノ基であり、QはC
−H、C−F、C−Cl、C−CH3、C−O−CH3又はNで
あり、R1はシクロピロピル、エチル、又は、一以上のフ
ッ素原子で置換されたフェニル基であり、R2はt−ブチ
ル及びシクロプロピルメチルといったC3〜C4の分岐アル
キル、プロパルギル及びホモプロパルギルといった三重
結合を有するC3〜C6のアルキル、2−ハロエチル、メト
キシメチル、メトキシカルボニルメチル、又は、つぎの
化学式で表される基である。
ここで、nは0又は1であり、mは0,1又は2であ
り、xはメチレン、O又はNであり、R3及びR4はH又は
C1〜C3のアルキル基であるか、又は、それらが結合して
いる窒素基とともに環を形成している。
ここで、RはH、メチル又はアミノ基であり、QはC
−H,C−F、C−Cl、C−CH3、C−O−CH3又はNであ
り、R1はシクロプロピル、エチル、又は、一以上のフッ
素原子で置換されたフェニル基であり、R2は、つぎの化
学式aで表される基、 (ここで、Xは2−、3−又は4−フルオロ、シアノ、
ニトロ、メトキシ、C1〜C4のアルキル基、又は、2,4−
ジフルオロ基を表わす) つぎの化学式bで表わされる基、 又は、つぎの化学式cのようなヘテロ基を含むアリール
メチル基であり、 R3及びR4は、それぞれ独立してH又はC1〜C3のアルキル
基であるか、又は、それらが結合している窒素基ととも
に環を形成している。
上述の化合物は、化学式1で表される本発明の化合物
とは、その構造において異なっている。特に、韓国公開
特許第96−873号公報、第96−22501号公報、第96−2250
2号公報、欧州公開特許第EP688771号公報において開示
された化合物では、7位の置換基であるピロリジン環上
にアルコキシイミノ基が置換されているが、アルコキシ
イミノ基に隣接したアミノ、アルキルアミノ、アミノメ
チル、アルキルアミノメチル等の置換基は、ピロリジン
環に直鎖の形態で結合されている。これに対して、本発
明の化合物では、7位に置換された、オキシム又はその
誘導体を有するピロリジン環が、アゼチジン構造と共に
ジアザスピロ化合物を形成している。従って、本発明の
化合物は、上述の特許公開公報記載の化合物とは、その
構造において相違する。抗菌活性に関しても、本発明の
化合物が最近増加しているキノロン耐性菌株に対して強
い抗菌活性を示すのに対して、上述の特許公報記載の化
合物は、キノロン耐性菌株に対して非常に弱い抗菌活性
しか示さない。
さらに、EP265230A1には、キノロン誘導体の7位への
ジアザスピロ化合物の置換が開示されているが、具体的
に開示されているのは次式の化合物である、 2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン及び2−メチル−2,7
−ジアザスピロ[4.4]ノナンのみであって、本願発明
において開示される化合物2,6−ジアザスピロ[3.4]オ
クタンは具体的に言及されていない。そのうえ、本発明
において示すように、7位の置換基2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクタンに導入されたアルコキシイミノ基につ
いては、まったく言及されていない。従って、本発明の
化合物は、上述の特許公開公報記載の化合物とは、その
構造において異なっている。抗菌活性については、本願
発明の化合物がグラム陰性菌及びグラム陽性菌の両方に
対してと同様、現存のキノロン耐性菌株に対しても、優
れた抗菌活性を示すのに大して、上述の特許公開公報記
載の化合物は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対する
普通の抗菌活性しかない。
本発明者等は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌の両方
に対して優れた抗菌活性を示すとともに、ストレプトコ
ッカス属(streptococci)、メチシリン耐性黄色ブドウ
球菌(MRSA−methicillin Resistant Staphylococcus a
ureus)及び現在増加しているキノロン耐性菌株に対し
て改善された抗菌活性を示す、新規なキノロンカルボン
酸を開発するためにたゆまぬ努力を続け、ついに、7位
が7−[8−(アルコキシイミノ)−2,6−ジアザスピ
ロ[3.4]オクト−6−イル]で置換されたキノロンカ
ルボン酸が、上述の菌株に対して優れた抗菌活性を示す
という発見により、本発明を完成するに至った。
発明の概要 そこで、本発明は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌の
両方に対して優れた抗菌活性を示し、特に、メチシリン
耐性菌株及びキノロン耐性菌株に対して卓越した抗菌活
性を示す、上記化学式1により表される新規なキノロン
カルボン酸誘導体及びその薬剤学的に許容可能な塩と、
それらの異性体とを提供することを目的とする。
さらに本発明は、化学式1の新規なキノロンカルボン
酸誘導体を調製する方法を提供することを、もう一つの
目的とする。
発明の詳細な説明 本発明は、つぎの化学式1で表されるキノロンカルボ
ン酸誘導体及びその薬剤学的に許容可能な塩と、それら
の異性体とを特徴とする。
ここで、AはC−H、C−F、C−Cl、C−O−CH3
又はNであり、YはH又はアミノ基であり、R1はシクロ
プロピル又は2、4−ジフルオロフェニル基であり、R2
はC1〜4のアルキル基であり、R3はH又はC1〜4
アルキル基である。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明において、上記化学式1で表わされるキノロン
カルボン酸誘導体の代表例としては、 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[8−(メ
トキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6
−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[8−(メ
トキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6
−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3
−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−[8−
(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト
−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン
−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−クロロ−7
−[8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.
4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフルオロ
−7−[8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−キノリン−3−カルボン酸、 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−
7−[8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−キノリン−3−カルボン酸、 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−
7−[8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[8−(エ
トキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6
−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフルオロ
−7−[8−(エトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−キノリン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[8−(メ
トキシイミノ)−2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.
4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[8−(メ
トキシイミノ)−2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.
4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
キノリン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−[8−
(メトキシイミノ)−2−メチル−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−キノリン−3−カルボン酸、 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−クロロ−7
−[8−(メトキシイミノ)−2−メチル−2,6−ジア
ザスピロ[3.4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、及び、 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフルオロ
−7−[8−(メトキシイミノ)−2−メチル−2,6−
ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イル]−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸 が挙げられる。
化学式1により表される本発明のキノロンカルボン酸
誘導体は、7位のピロリジン環に二重結合があるため、
シス又はトランス型の幾何異性体が存在しうる。本発明
は、このような幾何異性体すべてを包含する。
薬剤学的に許容可能な塩は、本発明の関連する技術に
おける通常の方法により、化学式1により表される本発
明のキノロンカルボン酸誘導体から調製することができ
る。このような塩の一つとして、酸を付加した塩を調製
することができる。この時使用される酸の例としては、
塩酸、リン酸及び硫酸などの無機酸、並びに、メタンス
ルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、
マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、
フマル酸、マンデル酸及びグルクロン酸などの有機酸を
挙げることができる。これらに加えて、ナトリウム又は
カリウムイオンといったカチオンも、薬剤学的に許容可
能な塩の調製に使用することができる。
また、本発明は化学式1で表わされるキノロンカルボ
ン酸誘導体の製造方法を含む。
化学式1で表される本発明のキノロンカルボン酸誘導
体は、つぎの反応式1,2により表される2つの方法のい
ずれかにより調製することができる。
つぎの反応式1では、下記化学式2の化合物と、下記
化学式3の化合物とのカップリング反応により、本発明
における目的化合物である、下記化学式1により表され
るキノロンカルボン酸誘導体が得られる。
ここで、A、Y、R1、R2及びR3は、それぞれ上述の定
義による。Xはハロゲン原子であり、好ましくはフッ素
又は塩素である。化学式2の化合物は、米国特許第4,38
2,892号に記載された方法により調製することができ
る。化学式3の化合物は、遊離塩基又は酸性塩の状態で
用いることができ、酸性塩は、塩酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸といった酸を用いて形成することができる。
上述の反応式をより詳細に説明すれば、化学式2の化
合物と化学式3の化合物とを、溶媒存在下で、適当な塩
基(酸受容体)を添加することにより、キノロンカルボ
ン酸誘導体を得ることができる。この反応は、好ましく
は0〜200℃の温度で1〜24時間撹拌することにより完
了させることができる。
この反応において使用される溶媒としては、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスル
ホキシド(DMSO)及びピリジンが好ましい。塩基(酸受
容体)としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、及び、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリ
ジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エ
ン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノネン−5
(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DAB
CO)等の有機塩基を使用することが望ましい。さらに、
化学式3の化合物を、過剰量(2〜10モル当量)使用す
ることで、酸受容体として機能させて反応効率を高める
ことができ。イオン交換樹脂を使用することにより、反
応速度を増加させることもできる。イオン交換樹脂とし
ては、例えば、Amberlite IRA−420、Amberlite IRA
−900、Amberlite IRA−64等を挙げることができる。
第2の製造方法(反応式2)では、下記化学式2の化
合物と、下記化学式3aの化合物とのカップリング反応に
より、下記化学式4の中間体を経て、本発明の目的物で
ある、下記化学式1で表される化合物(ただし、R3
H)を調製することができる。さらに、化学式1(ただ
し、R3がC1〜4のアルキル)の化合物は、R3がHであ
る化学式1の化合物の、低級アルデヒドによる還元的ア
ルキル化反応により製造することができる。
ここで、A、X、Y、R1、R2及びR3は、それぞれ、上
述の定義による。Pはアミンの保護基である。
化学式3aの化合物は、遊離の塩基又は酸性基の状態で
使用することができ、この酸性塩は、塩酸、酢酸及びト
リフルオロ酢酸等の酸を用いて形成することができる。
また、化学式3aの化合物におけるアミン保護基(P)と
しては、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロア
セチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル(例えばエ
トキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、トリクロロエトキシカルボニル)、ベンジル、p
−メトキシベンジル、トリチル等が挙げられる。
上述の反応は、化学式2の化合物と化学式3の化合物
とのカップリング反応を示す反応式1において示したも
のと同様の条件で行う。この縮合反応により得られた化
学式4の化合物のアミン保護基(P)を、アルカリ加水
分解又は一般的脱保護反応により除去すれば、化学式1
の化合物が得られる。
例えば、化学式4の化合物を、溶媒中、酸又は塩基の
存在下で、室温〜120℃の温度範囲で反応させれば、ア
ミン保護基(P)が除去される。この脱保護反応におい
て使用される酸としては、塩酸、臭酸及び硫酸等の無機
酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸を用いることができる。また、
アミン保護基(P)が、ベンジル、p−メトキシベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジル
オキシカルボニル又はトリクロロエトキシカルボニル基
の場合は、水素雰囲気中、5〜100℃の温度範囲で、パ
ラジウム、ラネーニッケル又は白金を用いて還元するこ
とにより、アミン保護基(P)を除去することができ
る。
一方、R3がC1〜4のアルキルである化学式1の化合
物は、R3がHである化学式1の化合物を、弱酸性条件下
で、シアノヒドロホウ酸ナトリウム(sodiumcyanoboroh
ydride)を還元剤として用い、C1〜4のアルデヒドに
よって0〜50℃で還元的アルキル化を行うことにより、
調製することができる。
本発明の出発物質である化学式3及び3aの化合物は、
つぎの反応式3により製造することができる。
ここで、R2及びR3は前出の定義による。Lはメタンス
ルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ又はハ
ロゲン、好ましくはフッ素又は塩素であり、P'はホルミ
ル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ア
ルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル、t
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p
−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル)、ベンジル、p−メトキシベンジル及
びトリチルといったアミン保護基である。
以下、反応式3のプロセスを詳細に説明する。まず、
ケトエステル化合物(化学式5)を、塩基の存在下、0
℃〜室温でホルマリン水溶液と反応させて、ヒドロキシ
ケトン化合物(化学式6)を得る。この反応に適した塩
基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カルシウム
が挙げられ、好適な溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコールが挙げら
れる。化学式6の化合物とアルコキシルアミンとを反応
させると、化学式7のアルコキシイミノピロリジン誘導
体化合物が高い収率で得られる。なお、この反応では、
溶媒兼塩基としてピリジンを用いることができる。さら
に、溶媒として、水、テトラヒドロフラン又はアルコー
ル(メタノール、エタノール等)を用いる場合、炭酸水
素ナトリウム及び酢酸ナトリウム等の無機塩基も、これ
ら溶媒とあわせて使用することができる。続いて、化学
式7の化合物における水酸基(−OH)を、適切な脱離基
L[メタンスルホニルオキシ(−OMs)、パラトルエン
スルホニルオキシ(−OTs)、ハロゲン]に転換するた
めに、トリエチラミンやピリジンといった有機塩基の存
在下、0〜50℃の温度範囲で、水酸基をメタンスルホニ
ルクロリド又はp−トルエンスルホニルクロリドと反応
させると、水酸基が脱離基Lに置換された、化学式8の
化合物が得られる。また、化学式7の化合物における水
酸基(−OH)を、従来の一般的方法によりハロゲンに転
換して、化学式8の化合物を得てもよい。このようなハ
ロゲン化反応の代表的ものとしては、例えば、トリフェ
ニルホスフィン及びカーボンテトラブロミドにピリンジ
ンを添加した後(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,3549,19
97)、化学式7の化合物と反応させることにより、化学
式8の臭素化化合物を得るというものが挙げあれる。得
られた化学式8の化合物のエステル基を、適切な還元剤
を用い、0から使用される溶媒の還流温度までの温度範
囲で還元することにより、化学式9のアルコール化合物
が良い収率で得られる。この反応に用いられる代表的な
還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、この水素化ホ
ウ素ナトリウムの反応性は、リチウム塩(塩化リチウム
又は臭化リチウム)を併用することにより高まる。化学
式9の化合物における脱離基Lとアジ化ナトリウムを反
応させると、アジドメチルピロリジン化合物(化学式1
0)が得られる。この反応の溶媒としては、ジメチルホ
ルムアミド(DMF)又はジメチルスルホキシド(DMSO)
が望ましい。アジドメチルピロリジン化合物(化学式1
0)内の水酸基を、適切な脱離基L[メタンスルホニル
オキシ(−OMs)、p−トルエンスルホニルオキシ(−O
Ts)、ハロゲン]に変換するため、化学式7の化合物を
化学式8の化合物へ変換するときと同じ条件の同じ反応
により、水酸基が脱離基Lに変換された化学式11の化合
物が高い収率で得られる。化学式11の化合物におけるア
ジド基は、白金、パラジウム−炭(Pd/C:palladium on
carbon)又はラネーニッケル等の金属触媒を利用して還
元するか、トリフェニルホスフィン又はトリフェニルホ
スファイトを用いてテトラヒドロフランのような不活性
溶媒中で還元させることにより、アミノメチルピロリジ
ン化合物(化学式12)が高い収率で得られる。化学式12
の化合物を、適当な塩基の存在下で50〜130℃に加熱す
れば、閉環反応が起きて、化学式13の8−アルコキシイ
ミノ−2,6−ジアザスピロ[3,4]オクタン誘導体化合物
が得られる。この反応の溶媒としては、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ピリジン及びトルエンが望
ましく、好ましい塩基としては、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(DB
U)、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノネン−5(DB
N)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)
等の有機塩基が挙げられる。化学式13の化合物における
アミン保護基は、アミン保護基の種類に応じて、先の反
応式2に示した化学式4の化合物から化学式1の化合物
を製造するために用いた反応におけるアミン保護基Pの
脱保護と同じ条件で除去する。これにより、化学式3で
R3がHである化学式3の化合物が得られる。一方、R3
1〜4のアルキルである化学式3の化合物は、化学式
13の化合物内の露出したアミンの、シアノヒドロホウ酸
ナトリウムを還元剤として用いた、化学式13の化合物内
の露出したアミンとC1〜4のアルデヒドとの、弱酸性
条件下での還元的アルキル化反応を行った後、アミン保
護基の種類に応じて、アミノ保護基Pの脱保護反応(反
応式2に示した、化学式4の化合物から化学式1の化合
物を製造するのに用いた反応)と実質的に同じ条件でア
ミン保護基P'を除去することにより得られる。また、反
応式2のもう一つの出発物質である化学式3aは、化学式
13の化合物中にアミン保護基P(先に定義したアミン保
護基P'と同じ種類の保護基)を導入して化学式14の化合
物を得た後、アミン保護基の種類に依存する前出の脱保
護方法から選ばれた適当な脱保護方法の通りにアミン保
護基P'を除去することにより得られる。
以下の製造例及び実施例は、本発明をさらに説明する
ものであるが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
製造例1: 1−ベンジル−4−メタンスルホニルオキシメチル−4
−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オン−o−メチ
ルオキシム 1−ベンジル−4−エトキシカルボニル−ピロリジン
−3−オン50gをイソプロピルアルコール300mlに溶かし
10%NaOH溶液4mlとホルマリン20.7mlとを順次加えた。
反応混合液を室温で30分間撹拌した後、を減圧下で濃縮
した。濃縮された残渣に水200mlを加え、得られた溶液
をエチルエーテル200mlで2回抽出した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮して、1−ベンジ
ル−4−ヒドロキシメチル−4−エトキシカルボニル−
ピロリジン−3−オン46g(収率:82.0%)を得た。得ら
れた化合物をピリジン400mlに溶かし、塩酸メトキシル
アミンを加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合液
を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン440mlで希釈した
後、水と食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過及び減圧濃縮して1−ベンジル−4−ヒドロキ
シメチル−4−エトキシカルボニル−ピロリジン−3−
オン−o−メチルオキシム43g(収率:84.6%)を得た。
得られた化合物をトリエチルアミン22mlとジクロロメタ
ン400mlとの溶液に溶かし、0〜5℃に冷却した後、メ
タンスルホニルクロリド10mlを滴下して、反応温度を徐
々に室温まで上げた。反応混合液を1時間撹拌した後、
水と食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過及び減圧濃縮して、1−ベンジル−4−メタンスル
ホニルオキシメチル−4−エトキシカルボニル−ピロリ
ジン−3−オン−o−メチルオキシム50g(収率:92.6
%)を得た。これをテトラヒドロフラン200mlに溶か
し、これに室温で水素化ホウ素ナトリウム13gとエタノ
ール400mlとを順次加えた後、塩化リチウム11gを徐々に
加えた。反応混合液を5時間撹拌した後、氷水300mlに
注いだ。得られた溶液をのpHを希塩酸溶液で5〜6に合
わせ、減圧濃縮して有機溶媒をほとんど除去した後、エ
チルエーテル200mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過及び減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=
2:1)で精製して、液状の目的化合物42g(収率:94.3
%)を得た。1 H−NMR(CDCl3,ppm):2.54(d,1H)、2.84(d,1H)、
2.96(s,3H)、3.30(s,2H)、3.60〜3.71(m,4H)、3.
77(s,3H)、4.32〜4.53(m,2H)、7.22〜7.27(m,5H) 製造例2: 1−ベンジル−4−メタンスルホニルオキシメチル−4
−アジドメチル−ピロリジン−3−オン−o−メチルオ
キシム 1−ベンジル−4−メタンスルホニルオキシメチル−
4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オン−o−メ
チルオキシム42gをジメチルホルムアミド400mlに溶か
し、これにアジ化ナトリウム21gを加え、110℃で6時間
撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した後、エチルエーテ
ル300mlで希釈し、水200mlと食塩水200mlとでそれぞれ
2回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び
減圧濃縮して、1−ベンジル−4−アジドメチル−4−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オン−o−メチル
オキシム31g(収率:87.3%)を得た。得られた化合物と
トリエチルアミン18.0mlとをジクロロメタン300mlに加
え、0〜5℃で冷却した後、メタンスルホニルクロリド
9.0mlを徐々に滴下した。反応温度を室温まで上げた
後、この混合液を1時間撹拌した。反応混合液を水200m
lと食塩水200mlとで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過及び減圧濃縮して、濃縮された残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ノルマルヘ
キサン=1:3)で精製して、目的の化合物38.8g(収率:9
8.4%)を得た。1 H−NMR(CDCl3,ppm):2.77(d,2H)、2.98(s,3H)、
3.34(s,2H)、3.57(s,2H)、3.65(s,2H)、3.85(s,
3H)、4.31(s,2H)、7.22〜7.27(m,5H) 製造例3: t−ブチル−6−ベンジル−8−(メトキシイミノ)−
2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレ
ート 1−ベンジル−4−メタンスルホニルオキシメチル−
4−アジドメチル−ピロリジン−3−オン−O−メチル
オキシム10gを酢酸エチル100mlに溶かし、50%ラネーニ
ッケルスラリ5mlを加えた後、水素圧力下で3時間撹拌
した。反応混合液を濾過及び減圧濃縮し、1−ベンジル
−4−メタンスルホニルオキシメチル−4−アミノメチ
ル−ピロリジン−3−オン−o−メチルオキシム8.0g
(収率:86%)を得た。得られた化合物をアセトニトリ
ル200mlに溶かし、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デク−7−エン3.9mlを滴下した。反応混合液を8時間
撹拌した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン150mlに溶解
させ、水100mlと食塩水100mlとで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮して、6−ベンジル−
2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−オン−o−メ
チルオキシム4.0g(収率:69.3%)を得た。得られた化
合物とトリエチルアミン2.5mlとをジクロロメタン50ml
に溶かし、ジ−t−ブチルジカーボネート3.9gを加え
た。反応混合液を4時間撹拌した後、水50mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過及び減圧濃縮した。
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エ
チル:ノルマルヘキサン:ジクロロメタン=3:5:1)で
精製して、目的の化合物4.6g(収率:80.9%)を得た。1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.36(s,9H)、2.80(s,2H)、
3.24(s,2H)、3.51(s,2H)、3.78(d,2H)、3.80(s,
3H)、4.24(d,2H)、7.20〜7.27(m,5H) 製造例4: t−ブチル−8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザス
ピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート t−ブチル−6−ベンジル−8−(メトキシイミノ)
−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシ
レート4.0gをメタノール40mlに溶かし、10%Pd−Cを4.
0g加えた。得られた混合液を、水素圧力下、5℃で2時
間撹拌した後、濾過及び減圧濃縮して、目的の化合物1.
3g(収率:87.9%)を得た。1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.39(s,9H),3.18(s,2H)、3.
58(s,2H)、3.78(d,2H)、3.80(s,3H)、4.05(d,2
H) 製造例5: 1−ベンジル−4−メタンスルホニルオキシメチル−4
−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オン−o−エチ
ルオキシム 製造例1と同様の方法により目的の化合物を調製し
た。1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.21(t、3H、J=7.07Hz)、
2.92(bs,2H)、3.03(bs,2H)、3.40(m,2H)、3.72〜
3.75(m,4H)、4.05〜4.11(m,2H)、4.35〜4.42(m,2
H)、7.26〜7.33(m,5H) 製造例6: 1−ベンジル−4−メタンスルホニルオキシメチル−4
−アジドメチル−ピロリジ−3−オン−o−エチルオキ
シム 製造例2と同様の方法で目的の化合物を調製した。1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.14(t、3H、J=7.08Hz)、
2.63〜2.72(dd,2H、J=9.48Hz)、2.91(s,3H)、3.2
9(s,2H)、3.51(s,2H)、3.58(s,2H)、4.04(q、2
H、J=7.08Hz)、4.28(s,2H)、7.24(m,5H) 製造例7: t−ブチル−6−ベンジル−8−(エトキシイミノ)−
2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレ
ート 製造例3と同様の方法で目的の化合物を調製した。1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.19(m,3H)、1.41(s,9H)、
2.85(bs,2H)、3.30(bs,2H)、3.64(bs,2H)、3.80
(bs,2H)、4.07〜4.11(m,4H)、7.30(bs,5H) 製造例8: t−ブチル−8−(エトキシイミノ)−2,6−ジアザス
ピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート 製造例4と同様の方法で目的の化合物を調製した。1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.20(t、3H、J=6.84Hz)、
1.38(s,9H)、3.32(s,2H)、3.62(s,2H)、3.88(d,
2H)、4.10〜4.19(m,4H)、4.97(s,1H) 製造例9: 6−ベンジル−8−(メトキシイミノ)−2−メチル−
2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン 6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−
8−オン−o−メチルオキシム550mgをエタノール10ml
に加え、酢酸0.4ml及びパラホルムアルデヒド176mgを加
えた後、室温で30分間撹拌し、シアノヒドロホウ酸ナト
リウム370mgを加えた。得られた混合液を16時間室温で
撹拌した後、炭酸カリウム水溶液で中和し、減圧蒸留し
て、得られた残渣をジクロロメタン50mlに入れ、水50ml
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(メ
タノール:ノルマルヘキサン:ジクロロメタン=1:10:
8)で精製して、目的の化合物350mg(収率:60.1%)を
得た。1 H−NMR(CDCl3,ppm):2.38(s,3H)、2.87(s,2H)、
3.19(s,2H)、3.23(d,2H)、3.29(d,2H)、3.58(s,
2H)、3.89(s,3H)、7.17〜7.27(m,5H) 製造例10: 8−(メトキシイミノ)−2−メチル−2,6−ジアザス
ピロ[3.4]オクタン 6−ベンジル−8−(メトキシイミノ)−2−メチル
−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン340mgをメタノー
ル10mlに溶かし、10%Pd−Cを300mg加えた。反応混合
液を、水素圧力下、50℃で2時間撹拌した後、濾過及び
減圧濃縮して、目的の化合物195mg(収率:85.2%)を得
た。1 H−NMR(CDCl3,ppm):2.33(s,3H)、3.23〜3.28(m,4
H)、3.35(d,2H)、3.56(s,2H)、3.86(s,3H) 製造例11: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ[1.8]ナフチリジン−3−カルボン酸 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ[1.8]ナフチリジン−3−カ
ルボン酸400mgとt−ブチル8−(メトキシイミノ)−
2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレ
ート840mlとを、アセトニトリル10mlに加え、45〜50℃
で3時間撹拌した後、沈澱した固体を濾過及び乾燥し
て、目的の化合物450mg(収率:93.9%)を得た。
融点:278〜279℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.05(m,2H)、1.27(m,2H)、
1.45(s,9H)、3.61〜3.67(m,1H)、3.90(s,3H)、3.
94(s,2H)、4.25(s,2H)、4.27(s,2H)、4.56(s,2
H)、8.04(d,1H、J=11.71Hz)、8.68(s,1H) 製造例12: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸400mgとt−
ブチル8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクタン−2−カルルボキシレート840mgとをア
セトニトリル10mlに入れ、3時間還流させた後、沈澱し
た固体を濾過及び乾燥して、目的の化合物340mg(収率:
46.4%)を得た。
融点:255〜256℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.18(bs,2H)、1.39(m,2H)、
1.45(s,9H)、3.52(bs,1H)、3.91〜4.05(m,7H)、
4.27(d,2H)、4.34(s,2H)、7.00(d,1H、J=7.07H
z)、7.94(d,1H、J=13.67Hz)、8.64(s,1H) 製造例13: 7−[2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル]−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸150mgと
t−ブチル8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピ
ロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート320mgをアセ
トニトリル10mlに入れ、7時間還流させた後、室温まで
冷却して、沈澱した固体を濾過し、乾燥させて、目的の
化合物120mg(収率:55.5%)を得た。
融点:255〜256℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.16(s,2H)、1.29(d,2H)、
1.44(s,9H)、3.92〜3.94(m,6H)、4.05(s,2H)、4.
22(d,2H)、4.38(s,2H)、7.89(d,1H)、8.76(s,1
H) 製造例14: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−クロロ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン
酸 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン
酸300mgと、t−ブチル8−(メトキシイミノ)−2,6−
ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート5
30mgと、2gのAmberlite IRA−420とをアセトニトリル1
0mlに入れ、トリエチルアミン1mlを滴下した。得られた
混合液を72時間還流させた後、生じた固体を濾過して除
いた。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル10mlを加え、4時
間撹拌した後、析出した固体を濾過及び乾燥して、目的
の化合物169mg(収率:31.4%)を得た。
融点:203〜204℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.16(bs,2H)、1.39(d,2H)、
1.44(s,9H)、3.92〜3.94(m,6H)、4.03(s,2H)、4.
21(d,2H)、4.38(s,2H)、7.88(d,1H、J=13.19H
z)、8.76(s,H)。
製造例15: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフル
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカル
ボン酸 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフル
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカル
ボン酸750mgと、t−ブチル8−(メトキシイミノ)−
2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレ
ート1.05gと、4gのAmberlite IRA−420とを、アセトニ
トリル20mlに加え、トリエチルアミン2mlを滴下した。
この混合液を5日間還流させた後、ジメチルホルムアミ
ド2mlを加えた。得られた混合液を1時間撹拌した後、
析出した固体を濾過して除いた。濾液を減圧蒸留した
後、得られた残渣にアセトニトリル10mlを加え、室温で
1時間撹拌した。析出した固体を濾過及び乾燥して、目
的の化合物420mg(収率:30.9%)を得た。
融点:256〜257℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.05(s,2H)、1.18(d,2H)、
1,44(s,9H)、3.89〜3.96(m,6H)、3.99(s,2H)、4.
21(d,2H)、4.34(s,2H)、8.62(s,1H)。
製造例16: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボ
ン酸 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン
酸95mgと、t−ブチル8−(メトキシイミノ)−2,6−
ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート1
20mgと、400mgのAmberlite IRA−420とを、アセトニト
リル10mlに加え、トリエチルアミン0.5mlを滴下した。
得られた混合液を48時間還流した後、析出した固体を濾
過して除いた。濾液にエチルエーテル5mlを加え、4時
間撹拌した後、析出した固体を濾過及び乾燥して、目的
の化合物110mg(収率:67.8%)を得た。
融点:263〜264℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1,43(s,9H)、3.64(s,2H)、
3.86〜3.91(m,2H)、3.92(s,3H)、4.18〜4.21(m,4
H)、5.91(d,1H、J=6.84Hz)、7.18〜7.24(m,2
H)、7.48(m,1H)、8.06(d,1H、J=13.68)、8.54
(s,1H) 製造例17: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
3−カルボン酸 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−
7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸110mgと、t−ブチル8−(メ
トキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−
2−カルボキシレート120mgとを、アセトニトリル10ml
に加え、トリエチルアミン0.5mlを滴下した。得られた
混合液を50℃で4時間撹拌した後、室温で2時間撹拌し
た。析出した固体を濾過及び乾燥して、目的の化合物15
0mg(収率:79.9%)を得た。
融点:230〜232℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.47(s,9H)、3.82〜3.92(m,7
H)、4.17〜4.29(m,4H)、7.07〜7.13(m,2H)、7.35
〜7.41(m,1H)、8.12(d,1H、J=12.20Hz)、8.64
(s,1H) 製造例18: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(エトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルボン酸360mgと、t−ブチル−8−(エトキシイミ
ノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボ
キシレート500mgとを、アセトニトリル10mlに加え、ト
リエチルアミン1mlを滴下した。得られた混合物を50℃
で2時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。析出した
固体を濾過及び乾燥して、目的の化合物380mg(収率:5
7.9%)を得た。
融点:261〜262℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):1.06(s,2H)、1.27〜1.31(m,5
H)、1.45(s,9H)、3.64〜3.66(m,1H)、3.96(d,2
H)、4.19〜4.28(m,6H)、4.57(s,2H)、8.08(d,1
H、J=12.20Hz)、8.12(s,1H) 製造例19: 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(エトキ
シイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イ
ル}−1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフル
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカル
ボン酸 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフル
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカル
ボン酸400mgと、t−ブチル−8−(エトキシイミノ)
−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシ
レート680mgと、2gのAmberlite IRA−420とを、アセト
ニトリル15mlに加え、トリエチルアミン1.5mlを滴下し
た。得られた混合液を5日間還流した後、濾過した。濾
液を減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール10mlを加え、
室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾過及び乾燥し
て、目的の化合物380mg(収率:51.1%)を得た。
融点:235〜236℃1 H−NMR(CDCl3,ppm):0.98(bs,2H)、1.15〜1.23(m,
5H)、1.34(s,9H)、3.26〜3.30(m,1H)、3.86(d,2
H)、3.93(s,2H)、4.06〜4.12(m,4H)、4.28(s,2
H)、8.53(s,1H) 実施例1: 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ[1.8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸メタンスルホナート 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ[1.8]ナフチリジン−3−カルボン
酸350mgをジクロロメタン5mlに溶かし、トリフルオロ酢
酸0.6mlを滴下した。この混合液を室温で5時間撹拌し
た後、エチルエーテル10mlを加えて、さらに1時間撹拌
し、析出した固体を濾過し、得られた固体を希NaOH溶液
5mlに溶かし、希塩酸で中和した。生じた沈澱を濾過
し、乾燥した。得られた固体を1Nのメタンスルホン酸の
エタノール溶液5mlに加え、1時間撹拌した後、得られ
た沈澱を濾過及び乾燥して、目的の化合物185mg(収率:
47.7%)を得た。
融点:228〜229℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):0.97(s,2H)、1.1
4(d,2H)、2.48(s,3H)、3.57(bs,1H)、3.88(s,3
H)、4.06〜4.17(m,4H)、4.40(s,2H)、4.49(s,2
H)、7.88(d,1H、J=12.67Hz)、8.49(s,1H) 実施例2: 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカ
ルボン酸メタンスルホナート 7−[2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸175mgを、
ジクロロメタン5mlに溶解させ、これにトリフルオロ酢
酸1mlを滴下した。得られた混合液を室温で18時間撹拌
し、エチルエーテル10mlを加えて、生じた沈澱を濾過及
び乾燥した。得られた固体を希NaOH溶液2mlに溶かし、
希塩酸で中和して、生じた沈澱を濾過及び乾燥した。得
られた固体を1Nのメタンスルホン酸エタノール溶液2ml
に加え、室温で3時間撹拌した後、沈澱した固体を濾過
及び乾燥して、目的の化合物35mg(収率:28.5%)を得
た。
融点:216〜217℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):1.04(s,2H)、1.2
2(d,2H)、2.45(s,3H)、3.62(bs,1H)、3.84(s,3
H)、4.06〜4.18(m,6H)、4.23(s,2H)、7.10(d,1
H、J=7.15Hz)、7.76(d,1H、J=14.27Hz)、8.52
(s,1H) 実施例3: 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−{8−
(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト
−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノ
リンカルボン酸 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−4−
オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸150mg
をジクロロメタン5mlに溶かし、トリフルオロ酢酸1.0ml
を滴下した。この混合液を室温で5時間撹拌した後、エ
チルエーテル10mlを加え、さらに1時間撹拌し、沈澱し
た固体を濾過及び乾燥した。得られた固体を希水酸化ナ
トリウム溶液5mlに溶かし、希塩酸で中和した。生じた
沈澱を濾過し乾燥して、目的の化合物115ml(収率:87.4
%)を得た。
融点:205〜207℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):1.16(s,4H)、3.8
7〜3.97(m,4H)、4.06〜4.33(m,6H)、4.39(s,2
H)、7.77(d,1H、J=13.15Hz)、8.63(s,1H) 実施例4: 1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−クロロ−7−
{8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]
オクト−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3
−キノリンカルボン酸 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−クロ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボ
ン酸150mgをジクロロメタン5mlに溶かし、これにトリフ
ルオロ酢酸0.2mlを滴下した。この混合液を室温で18時
間撹拌した後、これにピリジン10mlと水10mlとを加え
た。ジクロロメタンを減圧蒸留により除去し、1時間撹
拌した。沈澱した固体を濾過及び乾燥して、目的の化合
物67mg(収率:54.7%)を得た。
融点:220〜221℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):0.95(s,2H)、1.1
6(d,2H)、3.89(s,3H)、4.02〜4.06(m,4H)、4.13
〜4.23(m,4H)、4.34(bs,1H)、7.92(d,1H、J=12.
44Hz)、8.82(s,1H) 実施例5: 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフルオロ−
7−{8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−3−キノリンカルボン酸メタンスルホナート 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフ
ルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカ
ルボン酸420mgをジクロロメタン10mlに溶かし、トリフ
ルオロ酢酸1mlを滴下した。この混合液を室温で18時間
撹拌した後、ピリジン10mlを加え、減圧蒸留した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:
メタノール:水=6:2:0.2)で精製した。得られた固体
を1Nのメタンスルホン酸のエタノール溶液2mlに加え、
室温で3時間撹拌した後、沈澱した固体を濾過及び乾燥
して、目的の化合物165mg(収率:39.6%)を得た。
融点:238〜239℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):1.09(bs,4H)、2.
49(s,3H)、3.89(s,3H)、3.92〜3.99(m,1H)、4.08
〜4.20(m,6H)、4.35(s,2H)、8.50(s,1H) 実施例6: 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7
−{8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.
4]オクト−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
3−キノリンカルボン酸ジメタンスルホナート 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フル
オロ−4−オキソ1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボ
ン酸90mgをジクロロメタン5mlに溶かし、トリフルオロ
酢酸0.1mlを滴下した後室温で12時間撹拌し、ピリジン5
mlを加えた。ジクロロメタンを減圧蒸留により除いた
後、水5mlを加え、室温で2時間撹拌した。生じた沈殿
を濾過及び乾燥し、1Nのメタンスルホン酸のエタノール
溶液2mlに加えて、室温で1時間撹拌した後、析出した
固体を濾過及び乾燥して、目的の化合物45mg(収率:43.
1%)を得た。
融点:216〜217℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):2.49(s,6H)、3.7
4〜4.09(m,11H)、5.93(d,1H)、7.24(m,1H)、7.45
(m,1H)、7.88(m,1H)、7.89(d,1H、J=14.40H
z)、8.60(s,1H) 実施例7: 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7
−{8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.
4]オクト−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸メタンスルホナー
ト 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(メト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フル
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸140mgをジクロロメタン5mlに溶かし、
トリフルオロ酢酸0.2mlを滴下した後、室温で12時間撹
拌し、ピリジン5mlを加えた。ジクロロメタンを減圧蒸
留により除去し、水5mlを入れ室温で2時間撹拌した
後、生じた沈殿を濾過及び乾燥した。得られた固体を1N
のメタンスルホン酸のエタノール溶液2mlに加え、室温
で1時間撹拌した後、沈殿を濾過及び乾燥して、目的の
化合物95mg(収率:68.3%)を得た。
融点:201〜202℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):2.49(s,3H)、3.8
5(s,3H)、3.88〜4.10(m,8H)、7.23〜7.26(m,1
H)、7.40〜7.46(m,1H)、7.70〜7.76(m,1H)、8.07
(d,1H、J=12.44Hz)、8.76(s,1H) 実施例8: 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{8−(エト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸メタンスルホナート 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(エト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸380mgをジクロロメタン10mlに溶かし、トリフルオロ
酢酸0.6mlを滴下した後、室温で12時間撹拌し、ピリジ
ン3mlを加えた。ジクロロメタンを減圧蒸留により除去
した後、水1mlを加え、室温で2時間撹拌し、析出した
固体を濾過及び乾燥した。得られた固体を1Nのメタンス
ルホン酸のエタノール溶液2mlに加え、室温で1時間撹
拌した後、沈殿を濾過及び乾燥して。目的の化合物220m
g(収率:58.3%)を得た。
融点:211〜212℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):1.02(bs,2H)、1.
19〜1.28(m,5H)、2.48(s,3H)、3.63〜3.68(m,1
H)、4.06〜4.20(m,5H)、4.38(s,2H)、4.51(s,2
H)、7.97(d,1H、J=12.44Hz)、8.55(s,1H) 実施例9: 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフルオロ−
7−{8−(エトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−3−キノリンカルボン酸メタンスルホナート 7−{2−(t−ブトキシカルボニル)−8−(エト
キシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−
イル}−1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフ
ルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカ
ルボン酸380mgをジクロロメタン10mlに溶かし、トリフ
ルオロ酢酸0.7mlを滴下した後、室温で18時間撹拌し、
ピリジン10mlを加えた。減圧蒸留により溶媒を除去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホル
ム:メタノール:水=6:2:0.2)で精製し、得られた固
体を1Nのメタンスルホン酸のエタノール溶液1.5mlに加
え、室温で3時間撹拌した。生じた沈澱を濾過及び乾燥
して、目的の化合物180mg(収率:47.1%)を得た。
融点:221〜222℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):0.96〜1.02(m,4
H)、1.15(t、3H、J=7.08Hz)、2.49(s,3H)、3.8
7(d,1H)、3.98〜4.12(m,8H)、4.22(s,2H)、8.42
(s,1H) 実施例10: 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{8−(メト
キシイミノ)−2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]
オクト−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{8−(メ
トキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクト−6
−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリ
ジン−3−カルボン酸300mgをエタノール10mlに加え、
酢酸0.2mlを滴下し、パラホルムアルデヒド42mgを加え
た。室温で30分間撹拌した後、シアノヒドロホウ酸ナト
リウム85mgを加え、室温で2時間撹拌した後、生じた沈
殿を濾過し、乾燥して、目的の化合物260mgを得た(収
率:83.7%)。
融点:225〜227℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):0.95(s,2H)、1.1
6(d,2H)、2.49(s,3H)、3.58〜3.61(m,1H)、3.87
(s,3H)、4.08〜4.18(m,4H)、4.34(s,2H)、4.46
(s,2H)、7.93(d,1H、J=12.43Hz)、8.51(s,1H) 実施例11: 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフルオロ−
7−{8−(メトキシイミノ)−2−メチル−2,6−ジ
アザスピロ[3.4]オクト−6−イル}−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−ジフルオロ
−7−{8−(メトキシイミノ)−2,6−ジアザスピロ
[3.4]オクト−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−3−キノリンカルボン酸300mgをエタノール10mlに
入れ、酢酸0.2mlを滴下し、パラホルムアルデヒド44mg
を加えた後、室温で30分間撹拌した。シアノヒドロホウ
素ナトリウム91mgを加え、室温で2時間撹拌した後、生
じた沈殿を濾過して、目的の化合物280mg(収率:90.4
%)を得た(収率:90.4%)。
融点:220〜222℃1 H−NMR(DMSO−d6+CF3COOD,ppm):1.15〜1.23(m,4
H)、2.64(s,3H)、4.05(s,3H)、4.06〜4.10(m,1
H)、4.20〜4.39(m,6H)、4.47(s,2H)、8.62(s,1
H) 実験例1.試験管内(in vitro)抗菌活性試験 本発明の実施例により調製された化合物の試験管内抗
菌活性を評価するために、ミュラー−ヒントン寒天(Mu
ller−Hinton agar)を用いて、2倍寒天希釈法による
寒天培地希釈法(Hoechst345)により最少成長阻害濃度
(MIC、μg/ml)を測定した。なお、107cfu/mlの菌を18
時間37℃でインキュベートして培養した後、抗菌活性を
測定した。メチシリン耐性菌株では、30℃で48時間培養
した後、活性の測定を行った。試験菌株には、ヘキスト
(Hoechst)標準菌株を使用した。結果をつぎの表1及
び2に示す。
実験例2.急性毒性試験 本発明の実施例において調製されたキノロンカルボン
酸誘導体の急性毒性実験では、体重23〜25gのICRマウス
を用いた。ICRマウスを雌雄各5匹ずつからなる被験動
物群に分け、各サンプル化合物は5回に分けて投与し
た。マウスを水の摂取を除いて24時間絶食させた後、0.
1NのNaOH溶液0.2mlで希釈し、あらかじめ定められた投
与量にそれぞれ調整されたサンプルを、マウスの尾に静
脈注射した。投与1時間後から給餌し、14日間の致死率
を観察した。その結果、キノロンカルボン酸誘導体及び
その薬剤学的に許容可能な塩のLD50(mg/kg)は320以上
であり、抗生剤としての安全性は極めて高いことがわか
った。
発明の効果 本発明のキノロンカルボン酸誘導体は、毒性が極めて
低い安全な化合物であり、グラム陽性菌に対しては既存
のキノロン系抗菌剤よりも極めて高い抗菌活性を発揮
し、グラム陰性菌に対しても優秀な抗菌活性を示し、メ
チシリン耐性菌及び既存のキノロン耐性菌に対して、特
に優れた抗菌活性を示した。
従って、本発明のキノロンカルボン酸誘導体は、抗菌
剤として極めて有用である。
フロントページの続き (72)発明者 チョン、ヨン ホ 大韓民国、キュンギ―ドー 431―080、 アンヤン、ドンガン―ク、ホグェ―ド ン、サエムマエウル アパートメント 301―204 (72)発明者 リー、チ ウー 大韓民国、キュンギドー 435―040、ク ンポ、サンボン―ドン、ジュゴング ア パートメント 207―201 (72)発明者 オー、ユーン セオク 大韓民国、キュンギドー 430―017、ア ンヤン、マナン―ク、アンヤン 7―ド ン 164―11、ヒュナム アパートメン ト 164―11 (72)発明者 キム、ナム ドー 大韓民国、インチョン 406―050、ヨン ス―ク、オクリュン―ドン 628、ヒュ ンダイ 1―チャ アパートメント 102―306 (72)発明者 リン、ジャエ キュン 大韓民国、キュンギドー 430―017、ア ンヤン、マナン―ク、アンヤン 7―ド ン、198―66、ユチャン ヴィラ 3― 202 (72)発明者 ジン、ユーン ホ 大韓民国、ソウル 151―012、クワナク ―ク、シンリム 2―ドン 96―39 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 487/10 A61K 31/4375 A61K 31/4709 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記化学式1で表されるキノロンカルボン
    酸誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩、及び、それら
    の異性体。 ただし、AはC−H、C−F、C−Cl、C−O−CH3
    はNであり、YはH又はアミノ基であり、R1はシクロプ
    ロピル又は2,4−ジフルオロフェニル基であり、R2はC
    1〜4のアルキルであり、R3はH又はC1〜4のアルキ
    ルである。
  2. 【請求項2】下記化学式2の化合物と下記化学式3の化
    合物との、酸受容体の存在下でのカップリング反応によ
    り、下記化学式1の化合物を得ることを含む、キノロン
    カルボン酸誘導体の製造方法。 ここで、AはC−H、C−F、C−Cl、C−O−CH3
    はNであり、YはH又はアミノ基であり、R1はシクロプ
    ロピル又は2,4−ジフルオロフェニル基であり、R2はC
    1〜4のアルキル基であり、R3はH又はC1〜4のアル
    キル基であり、Xはハロゲン原子である。
  3. 【請求項3】下記化学式2の化合物と下記化学式3aの化
    合物とを酸受容体存在下でカップリング反応させて下記
    化学式4の化合物を得た後、該化学式4の化合物からア
    ミン保護基(P)を脱保護して、R3がHである下記化学
    式1の化合物を得る工程を含み、 R3がHである化学式1の化合物の、C1〜4のアルデヒ
    ドによる還元的アルキル化反応により、R3がC1〜4
    アルキル基である化学式1の化合物を得る工程をさらに
    含む、キノロンカルボン酸誘導体製造方法。 ただし、AはC−H、C−F、C−Cl、C−O−CH3
    はNであり、YはH又はアミノ基であり、R1はシクロプ
    ロピル又は2,4−ジフルオロフェニル基であり、R2はC
    1〜4のアルキル基であり、Xはハロゲン原子であり、
    Pはアミン保護基である。
  4. 【請求項4】下記化学式3の8−アルコキシイミノ−2,
    6−ジアザスピロ[3.4]オクタン誘導体。 ここで、R2はC1〜4のアルキル基であり、R3はH又は
    1〜4のアルキル基である。
  5. 【請求項5】下記化学式5の化合物を化学式7のオキシ
    ム化合物へ変換し、該オキシム化合物を閉環反応させて
    化学式13の化合物得、該化学式13の化合物を後脱保護す
    るか、又は、低級アルデヒドによる還元的アルキル化反
    応の後、脱保護して化学式3の化合物を得る、化学式3
    の化合物の製造方法。 ここで、R2はC1〜4のアルキル基であり、R3はH又は
    1〜4のアルキル基で、P'はアミノ保護基である。
  6. 【請求項6】下記化学式5の化合物をホルムアルデヒド
    と反応させてオキシム化合物に変換して下記化学式6の
    化合物を製造した後、該化学式6の化合物をアルコキシ
    ルアミンと反応させて下記化学式7のアルコキシイミノ
    化合物を製造する、請求項5記載の方法。 ここで、R2はC1〜4のアルキル基であり、P'はアミノ
    保護基である。
  7. 【請求項7】上記閉環反応が、 化学式7の化合物の水酸基(−OH)を、メタンスルホニ
    ルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基及びハロ
    ゲンから選ばれる脱離基Lに転換して化学式8の化合物
    を得、 化学式8の化合物のエステル基をアルコールに還元して
    化学式9のアルコール化合物を得、 化学式9の化合物の脱離基Lをアジド基で置換して化学
    式10の化合物を得、 化学式10の化合物の水酸基を脱離基Lに変換して化学式
    11の化合物を得、 化学式11の化合物のアジド基を還元して化学式12の化合
    物を得、 化学式12の化合物を閉環させて化学式13の化合物を得る
    ことを含む、請求項5記載の方法。 ここで、R2はC1〜4のアルキル基であり、P'はアミノ
    保護基である。
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