JP3258531B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、DNAに結合し、細胞
増殖を抑制する新規なベンズイミダゾール誘導体構造を
有する化合物と、それを含む医薬組成物、特に抗癌剤、
抗ウイルス剤、抗菌剤等への利用に関する。
増殖を抑制する新規なベンズイミダゾール誘導体構造を
有する化合物と、それを含む医薬組成物、特に抗癌剤、
抗ウイルス剤、抗菌剤等への利用に関する。
【0002】
【従来の技術】DNAに作用する化合物の中には抗癌剤
として用いられるものがある。例えばアドリアマイシン
(Adriamycin)は、DNAにインターカレー
トする抗癌剤として有用である。また、シスプラチン
(Cisplatin)、マイトマイシン(Mitom
ycin)のようなDNAと反応する化合物もよく用い
られている。このようにDNAに作用することによる抗
癌作用は、そのすべてを説明できないまでも、一応確立
されているものと考えられる。一方、近年ディスタマイ
シン(Distamycin)あるいはネトロプシン
(Netropsin)はDNAに結合し、抗腫瘍活性
をもつ物質として知られている(Nature、196
4年203巻1064−65頁)。これらは、従来の抗
癌剤とはDNAとの結合様式が異なるグルーブバインダ
ーとして注目されている。
として用いられるものがある。例えばアドリアマイシン
(Adriamycin)は、DNAにインターカレー
トする抗癌剤として有用である。また、シスプラチン
(Cisplatin)、マイトマイシン(Mitom
ycin)のようなDNAと反応する化合物もよく用い
られている。このようにDNAに作用することによる抗
癌作用は、そのすべてを説明できないまでも、一応確立
されているものと考えられる。一方、近年ディスタマイ
シン(Distamycin)あるいはネトロプシン
(Netropsin)はDNAに結合し、抗腫瘍活性
をもつ物質として知られている(Nature、196
4年203巻1064−65頁)。これらは、従来の抗
癌剤とはDNAとの結合様式が異なるグルーブバインダ
ーとして注目されている。
【0003】ところが、これまでの抗癌剤に関する知見
では、DNAとの相互作用に関して、化合物の中のどの
部分構造が本当に必要な構造なのか、あるいは他にどの
ような構造が代替しうるかを予想することは、現在のと
ころ全く不可能である。しかし、この他に望ましい構造
をもつ化合物の存在を予測し探索することは有意義であ
り、このような新たな構造の探索は、新規な抗癌剤の創
製のために特に求められていると考えられる。また、デ
ィスタマイシン誘導体にアルキル化剤の構造を結合させ
た化合物が知られている。典型的な例を示せば、J.A
m.Chem.Soc.1985年107巻8266
頁、EP246868、WO93−13739、J.M
ed.Chem.1989年32巻774頁等がある。
N−メチルイミダゾールを部分構造として、それをアミ
ド結合でつないだ、ディスタマイシンと類似の化合物に
アルキル化剤の構造を結合した化合物も知られている
(米国特許5273991)。これらの中でアルキル化
剤として、ビス(2−クロロエチル)アミノ残基が用い
られているものがあるが、この残基は既に抗癌剤の構造
の一部であることが知られている。例えば、クロラムブ
シル(Chlorambucil)はビス(2−クロロ
エチル)アミノ残基を分子内にもつ抗癌剤として知られ
ている。この化合物の抗癌活性はDNA、酵素等へのア
ルキル化を行う結果であると推定されている。しかしな
がら、クロルエチルアミン構造のようなアルキル化剤の
構造を、DNAと結合する抗癌剤の一部の構造として付
加することの価値は、未だ確立されたものとは言い難
い。
では、DNAとの相互作用に関して、化合物の中のどの
部分構造が本当に必要な構造なのか、あるいは他にどの
ような構造が代替しうるかを予想することは、現在のと
ころ全く不可能である。しかし、この他に望ましい構造
をもつ化合物の存在を予測し探索することは有意義であ
り、このような新たな構造の探索は、新規な抗癌剤の創
製のために特に求められていると考えられる。また、デ
ィスタマイシン誘導体にアルキル化剤の構造を結合させ
た化合物が知られている。典型的な例を示せば、J.A
m.Chem.Soc.1985年107巻8266
頁、EP246868、WO93−13739、J.M
ed.Chem.1989年32巻774頁等がある。
N−メチルイミダゾールを部分構造として、それをアミ
ド結合でつないだ、ディスタマイシンと類似の化合物に
アルキル化剤の構造を結合した化合物も知られている
(米国特許5273991)。これらの中でアルキル化
剤として、ビス(2−クロロエチル)アミノ残基が用い
られているものがあるが、この残基は既に抗癌剤の構造
の一部であることが知られている。例えば、クロラムブ
シル(Chlorambucil)はビス(2−クロロ
エチル)アミノ残基を分子内にもつ抗癌剤として知られ
ている。この化合物の抗癌活性はDNA、酵素等へのア
ルキル化を行う結果であると推定されている。しかしな
がら、クロルエチルアミン構造のようなアルキル化剤の
構造を、DNAと結合する抗癌剤の一部の構造として付
加することの価値は、未だ確立されたものとは言い難
い。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、DN
Aに作用する新しい化合物あるいはDNAに作用する部
分構造をもつ新しい化合物であって、抗癌剤、抗ウイル
ス剤、抗菌剤等として有用な化合物を提供することであ
る。
Aに作用する新しい化合物あるいはDNAに作用する部
分構造をもつ新しい化合物であって、抗癌剤、抗ウイル
ス剤、抗菌剤等として有用な化合物を提供することであ
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】上述のディスタマイシン
がDNAに結合する化合物の典型例である。ディスタマ
イシンは、ピロール環がアミド結合によって結ばれてい
るという特徴をもっている。しかし、DNAに結合する
化合物には別にいくつかの種類があることから、本発明
者は、既知の化合物と異なる構造をもち、かつ抗癌作用
を示す化合物が他にも存在することを予想して、新しい
構造の探索を行った。その結果、芳香族5員環とベンズ
イミダゾールを直接結合した構造をもつ新規化合物を抗
癌剤として有用であることを見いだした。好ましい例と
しては1H−2−[1−メチル−(置換)ピロール−2
−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド誘導
体、1H−2−[(置換)ピロール−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−カルボキサミド誘導体、1H−2−
[(置換)イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾー
ル−5−カルボキサミド誘導体、1H−2−[1−メチ
ル−(置換)イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾ
ール−5−カルボキサミド誘導体、1H−2−[(置
換)フラン−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カル
ボキサミド誘導体、1H−2−[(置換)チオフェン−
2−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド誘
導体、1H−2−[(置換)チオフェン−3−イル]ベ
ンズイミダゾール−5−カルボキサミド誘導体がある。
これらの化合物は、新規な構造をもち、かつ抗癌剤とし
て有用であることがこれまで全く知られていなかった。
これらの化合物、例えば1H−2−(4−ホルミル−1
−メチルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミドは、
測定されたTm値(DNAの2本鎖の融点)の上昇から
DNAに結合することが示され、かつインビトロ(in
vitro)でディスタマイシンと同等の腫瘍細胞に
対する増殖阻止活性を示した。
がDNAに結合する化合物の典型例である。ディスタマ
イシンは、ピロール環がアミド結合によって結ばれてい
るという特徴をもっている。しかし、DNAに結合する
化合物には別にいくつかの種類があることから、本発明
者は、既知の化合物と異なる構造をもち、かつ抗癌作用
を示す化合物が他にも存在することを予想して、新しい
構造の探索を行った。その結果、芳香族5員環とベンズ
イミダゾールを直接結合した構造をもつ新規化合物を抗
癌剤として有用であることを見いだした。好ましい例と
しては1H−2−[1−メチル−(置換)ピロール−2
−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド誘導
体、1H−2−[(置換)ピロール−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−カルボキサミド誘導体、1H−2−
[(置換)イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾー
ル−5−カルボキサミド誘導体、1H−2−[1−メチ
ル−(置換)イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾ
ール−5−カルボキサミド誘導体、1H−2−[(置
換)フラン−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カル
ボキサミド誘導体、1H−2−[(置換)チオフェン−
2−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド誘
導体、1H−2−[(置換)チオフェン−3−イル]ベ
ンズイミダゾール−5−カルボキサミド誘導体がある。
これらの化合物は、新規な構造をもち、かつ抗癌剤とし
て有用であることがこれまで全く知られていなかった。
これらの化合物、例えば1H−2−(4−ホルミル−1
−メチルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミドは、
測定されたTm値(DNAの2本鎖の融点)の上昇から
DNAに結合することが示され、かつインビトロ(in
vitro)でディスタマイシンと同等の腫瘍細胞に
対する増殖阻止活性を示した。
【0006】ディスタマイシン誘導体にアルキル化剤を
結合させた化合物の例が既に知られており、抗癌剤とし
ての活性がアルキル化剤の付加によって高まる可能性を
示している。芳香族5員環とベンズイミダゾールを直接
結合した構造をもつ新規化合物についても、アルキル化
剤を結合させたときの抗癌剤としての活性検討を行っ
た。クロラムブシルのようなアルキル化剤を結合させた
化合物は、ディスタマイシンあるいはクロラムブシルよ
りはるかに高い抗癌活性を示した。このことから芳香族
5員環とベンズイミダゾールを直接結合した化合物は、
アルキル化剤を同一分子内に加えることにより、高活性
な抗癌剤になることが分かった。以上のことから、本発
明者らは新たな抗癌剤の発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は次の式(1)[化13]で表される化合
物またはその薬理学的に許容される塩である。
結合させた化合物の例が既に知られており、抗癌剤とし
ての活性がアルキル化剤の付加によって高まる可能性を
示している。芳香族5員環とベンズイミダゾールを直接
結合した構造をもつ新規化合物についても、アルキル化
剤を結合させたときの抗癌剤としての活性検討を行っ
た。クロラムブシルのようなアルキル化剤を結合させた
化合物は、ディスタマイシンあるいはクロラムブシルよ
りはるかに高い抗癌活性を示した。このことから芳香族
5員環とベンズイミダゾールを直接結合した化合物は、
アルキル化剤を同一分子内に加えることにより、高活性
な抗癌剤になることが分かった。以上のことから、本発
明者らは新たな抗癌剤の発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は次の式(1)[化13]で表される化合
物またはその薬理学的に許容される塩である。
【0007】
【化13】 [式中、X、YおよびZはそれぞれ独立に、CH、N、
NH、N(CH2)tCH3、S、O(ただし、X、Y、
Zが同時に同一のものを意味することはなく、tは0〜
5の整数を示す)を示し、m、nは0〜5の整数を示
し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数
1〜20のアルキル基、炭素数1〜10のハロアルキル
基、炭素数1〜10のアルコキシ基、オキソエチレン
基、エチレンイミノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜10
のアルキルチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアンモニウム基、置換されていても
よいスルホニウム基、置換されていてもよいフェニル
基、置換されていてもよいヘテロ5員環基、置換されて
いてもよいヘテロ6員環基、置換されていてもよいヘテ
ロ縮合環基、置換されていてもよいアミジノ基、置換さ
れていてもよいグアニジノ基、アミノ酸残基または式
(2)[化14]の基である。
NH、N(CH2)tCH3、S、O(ただし、X、Y、
Zが同時に同一のものを意味することはなく、tは0〜
5の整数を示す)を示し、m、nは0〜5の整数を示
し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数
1〜20のアルキル基、炭素数1〜10のハロアルキル
基、炭素数1〜10のアルコキシ基、オキソエチレン
基、エチレンイミノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜10
のアルキルチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアンモニウム基、置換されていても
よいスルホニウム基、置換されていてもよいフェニル
基、置換されていてもよいヘテロ5員環基、置換されて
いてもよいヘテロ6員環基、置換されていてもよいヘテ
ロ縮合環基、置換されていてもよいアミジノ基、置換さ
れていてもよいグアニジノ基、アミノ酸残基または式
(2)[化14]の基である。
【0008】
【化14】 {式中、R3は(CH2)r、(CH2)rOを示し(ただ
し、rは0〜5の整数を示し、Oはフェニル基に近い方
に存在する)、R4は水素、炭素数1〜10のアルキル
基、炭素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、カルボキシル基または−COR7(ただし、R7は
炭素数1〜5のアルキル基、置換されたアミノ基で置換
されていてもよいアルキルアミノ基または置換されてい
てもよいフェニル基で置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいベンジルアミノ基を示す)を示
し、R5は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭
素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、−(CH
2)pN(R8)2または−(CH2)pNR8R9を示し(た
だし、pは0〜5の整数を示す)、R4とR5は隣合った
位置を占めるときに環を形成することができ、R6は水
素原子、−(CH2)pN(R8)2または−(CH2)pN
R8R9(ただし、R5およびR6において、R8は−CH2
CH2Wを示し、R9は炭素数1〜5のアルキル基、メシ
ル基を示し、Wはハロゲン原子、ヒドロキシ基、メシル
オキシ基、トシルオキシ基または−OCOR7(R7とp
は前記の意味を示す)を示す)を示す。}] 以下、本発明を更に詳細に説明する。
し、rは0〜5の整数を示し、Oはフェニル基に近い方
に存在する)、R4は水素、炭素数1〜10のアルキル
基、炭素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、カルボキシル基または−COR7(ただし、R7は
炭素数1〜5のアルキル基、置換されたアミノ基で置換
されていてもよいアルキルアミノ基または置換されてい
てもよいフェニル基で置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいベンジルアミノ基を示す)を示
し、R5は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭
素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、−(CH
2)pN(R8)2または−(CH2)pNR8R9を示し(た
だし、pは0〜5の整数を示す)、R4とR5は隣合った
位置を占めるときに環を形成することができ、R6は水
素原子、−(CH2)pN(R8)2または−(CH2)pN
R8R9(ただし、R5およびR6において、R8は−CH2
CH2Wを示し、R9は炭素数1〜5のアルキル基、メシ
ル基を示し、Wはハロゲン原子、ヒドロキシ基、メシル
オキシ基、トシルオキシ基または−OCOR7(R7とp
は前記の意味を示す)を示す)を示す。}] 以下、本発明を更に詳細に説明する。
【0009】式(1)の化合物におけるX、Y、Zを含
む5員環は、ピロール、1−メチルピロール、イミダゾ
ール、1−メチルイミダゾール、フラン、チオフェン、
オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチ
アゾールが望ましい。R1、R2の炭素数1〜20のアル
キル基とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i
−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチ
ル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル
基、n−オクチル基、ステアリル基が好ましい。炭素数
1〜10のハロアルキル基とは、クロロメチル基、クロ
ロエチル基、クロロプロピル基、クロロブチル基、クロ
ロペンチル基、クロロヘキシル基、クロロヘプチル基、
ブロモメチル基、ブロモエチル基、ブロモプロピル基、
ブロモブチル基、ブロモペンチル基、ブロモヘキシル
基、ブロモヘプチル基が望ましい。置換されていてもよ
いアミノ基とは、アミノ基または炭素数1〜10の直鎖
または分枝のアルキル基で置換されたモノアルキルアミ
ノ基あるいはジアルキルアミノ基が望ましい。例えば、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ
基、i−プロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ジイソプロピルアミノ基が望ましい。炭素数1〜1
0のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、n−プ
ロピルオキシ基、i−プロピルオキシ基、n−ブトキシ
基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオ
キシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−ヘプチルオキシ
基、n−オクチルオキシ基が望ましい。炭素数1〜10
のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、
n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチル
チオ基、i−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペ
ンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基、n−ヘプチルチオ
基、n−オクチルチオ基が望ましい。
む5員環は、ピロール、1−メチルピロール、イミダゾ
ール、1−メチルイミダゾール、フラン、チオフェン、
オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチ
アゾールが望ましい。R1、R2の炭素数1〜20のアル
キル基とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i
−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチ
ル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル
基、n−オクチル基、ステアリル基が好ましい。炭素数
1〜10のハロアルキル基とは、クロロメチル基、クロ
ロエチル基、クロロプロピル基、クロロブチル基、クロ
ロペンチル基、クロロヘキシル基、クロロヘプチル基、
ブロモメチル基、ブロモエチル基、ブロモプロピル基、
ブロモブチル基、ブロモペンチル基、ブロモヘキシル
基、ブロモヘプチル基が望ましい。置換されていてもよ
いアミノ基とは、アミノ基または炭素数1〜10の直鎖
または分枝のアルキル基で置換されたモノアルキルアミ
ノ基あるいはジアルキルアミノ基が望ましい。例えば、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ
基、i−プロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ジイソプロピルアミノ基が望ましい。炭素数1〜1
0のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、n−プ
ロピルオキシ基、i−プロピルオキシ基、n−ブトキシ
基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオ
キシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−ヘプチルオキシ
基、n−オクチルオキシ基が望ましい。炭素数1〜10
のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、
n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチル
チオ基、i−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペ
ンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基、n−ヘプチルチオ
基、n−オクチルチオ基が望ましい。
【0010】置換されていてもよいアンモニウム基と
は、炭素数1〜4の直鎖または分枝のアルキル基で置換
されたトリアルキルアンモニウム基(例えば、トリメチ
ルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基)または
式(9)[化15]のアンモニウム基。ただし式(9)
のU-は薬理的に認められるアニオンであればなんでも
よい(例えばCl-、I-、OSO3 -、NO3 -、HOOC
CH=CHCOO-など)。R11とR12は炭素数1〜
10の直鎖または分枝のアルキル基であり、例えば、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、
n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペン
チル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチ
ル基が望ましい。
は、炭素数1〜4の直鎖または分枝のアルキル基で置換
されたトリアルキルアンモニウム基(例えば、トリメチ
ルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基)または
式(9)[化15]のアンモニウム基。ただし式(9)
のU-は薬理的に認められるアニオンであればなんでも
よい(例えばCl-、I-、OSO3 -、NO3 -、HOOC
CH=CHCOO-など)。R11とR12は炭素数1〜
10の直鎖または分枝のアルキル基であり、例えば、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、
n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペン
チル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチ
ル基が望ましい。
【0011】
【化15】 置換されていてもよいスルホニウム基とは、炭素数1〜
4の直鎖または分枝のアルキル基で置換されたスルホニ
ウム基(例えば、ジメチルスルホニウム基、ジエチルス
ルホニウム基、メチルエチルスルホニウム基、メチルプ
ロピルスルホニウム基、ジイソプロピルスルホニウム
基、メチルイソプロピルスルホニウム基)または式(1
0)[化16]のスルホニウム基である。ただし式(1
0)のU−は薬理的に認められるアニオンであればなん
でもよい(たとえばCl−、I−、OSO3 −、NO3
−、HOOCCH=CHCOO−など)。R11は炭素
数1〜10の直鎖または分枝のアルキル基であり、例え
ば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピ
ル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n
−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−
オクチル基が望ましい。
4の直鎖または分枝のアルキル基で置換されたスルホニ
ウム基(例えば、ジメチルスルホニウム基、ジエチルス
ルホニウム基、メチルエチルスルホニウム基、メチルプ
ロピルスルホニウム基、ジイソプロピルスルホニウム
基、メチルイソプロピルスルホニウム基)または式(1
0)[化16]のスルホニウム基である。ただし式(1
0)のU−は薬理的に認められるアニオンであればなん
でもよい(たとえばCl−、I−、OSO3 −、NO3
−、HOOCCH=CHCOO−など)。R11は炭素
数1〜10の直鎖または分枝のアルキル基であり、例え
ば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピ
ル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n
−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−
オクチル基が望ましい。
【0012】
【化16】 置換されていてもよいフェニル基とはハロゲン原子(フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数
1〜5の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数1〜5の
直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数1〜3のアルコ
キシカルボニル基、炭素数1〜3のハロアルキル基、シ
アノ基、アミジノ基、炭素数1〜3のジアルキルアミノ
基で置換されていてもよいフェニル基であり、例えばク
ロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェ
ニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル基、トリ
ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフ
ェニル基、トリフルオロフェニル基、メチルフェニル
基、エチルフェニル基、n−プロピルフェニル基、i−
プロピルフェニル基、n−ブチルフェニル基、i−ブチ
ルフェニル基、t−ブチルフェニル基、メトキシフェニ
ル基、エトキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニ
ル基、メチルカルボキシフェニル基、トリフルオロメチ
ルフェニル基、シアノフェニル基、アミジノフェニル
基、ジメチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニ
ル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基が望まし
い。以上の置換基の置換位置について明示がない場合、
モノ置換のときは2、3あるいは4位を示し、ジ置換の
ときは2、3、4、5、6のうちの2つの位置、トリ置
換のときは2、3、4、5、6のうちの3つの位置を示
す。
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数
1〜5の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数1〜5の
直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数1〜3のアルコ
キシカルボニル基、炭素数1〜3のハロアルキル基、シ
アノ基、アミジノ基、炭素数1〜3のジアルキルアミノ
基で置換されていてもよいフェニル基であり、例えばク
ロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェ
ニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル基、トリ
ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフ
ェニル基、トリフルオロフェニル基、メチルフェニル
基、エチルフェニル基、n−プロピルフェニル基、i−
プロピルフェニル基、n−ブチルフェニル基、i−ブチ
ルフェニル基、t−ブチルフェニル基、メトキシフェニ
ル基、エトキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニ
ル基、メチルカルボキシフェニル基、トリフルオロメチ
ルフェニル基、シアノフェニル基、アミジノフェニル
基、ジメチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニ
ル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基が望まし
い。以上の置換基の置換位置について明示がない場合、
モノ置換のときは2、3あるいは4位を示し、ジ置換の
ときは2、3、4、5、6のうちの2つの位置、トリ置
換のときは2、3、4、5、6のうちの3つの位置を示
す。
【0013】置換されていてもよいヘテロ5員環基のヘ
テロ5員環基とは、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、
ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル
基、ピラゾリニル基、フラザニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、トリアゾリル基、テトラゾイル基が望ましい。
置換されていてもよいヘテロ6員環基のヘテロ6員環基
とは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピラ
ジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、チオモルホリノ基、4−メチル−1−ピペラジノ
基、4−ベンジル−1−ピペラジノ基、1−モルホリノ
基、1−ピペリジノ基、4−ピペリジノ基、4−メチル
−1−ピペリジノ基が望ましい。置換されていてもよい
ヘテロ縮合環基のヘテロ縮合環基とは、キノリル基、イ
ソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、フタ
ラジニル基、キノキサリル基、キナゾリル基、シンノリ
ル基、インドリニル基、イソインドリニル基、カルバゾ
リル基、アクリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベン
ズイソオキサゾリル基、アザインドリル基、アザベンズ
イオンドリル基、ベンゾジオキサニル基ピペリニル基、
キサンテニル基が望ましい。ただし、置換されていても
よいヘテロ5員環基、置換されていてもよいヘテロ6員
環基置換されていてもよいヘテロ縮合環基における置換
されていてもよいとはこれらの置換基が、ハロゲン原子
(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭
素数1〜5の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数1〜
5の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数1〜3のア
ルコキシカルボニル基、炭素数1〜3のハロアルキル
基、シアノ基、アミジノ基、炭素数1〜3のジアルキル
アミノ基で置換されていてもよいことを示す。置換され
ていてもよいアミジノ基とは、式(11)[化17]に
示す基が望ましい。R11は炭素数1〜10のアルキル基
を示し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘ
プチル基、n−オクチル基が望ましい。
テロ5員環基とは、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、
ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル
基、ピラゾリニル基、フラザニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、トリアゾリル基、テトラゾイル基が望ましい。
置換されていてもよいヘテロ6員環基のヘテロ6員環基
とは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピラ
ジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、チオモルホリノ基、4−メチル−1−ピペラジノ
基、4−ベンジル−1−ピペラジノ基、1−モルホリノ
基、1−ピペリジノ基、4−ピペリジノ基、4−メチル
−1−ピペリジノ基が望ましい。置換されていてもよい
ヘテロ縮合環基のヘテロ縮合環基とは、キノリル基、イ
ソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、フタ
ラジニル基、キノキサリル基、キナゾリル基、シンノリ
ル基、インドリニル基、イソインドリニル基、カルバゾ
リル基、アクリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベン
ズイソオキサゾリル基、アザインドリル基、アザベンズ
イオンドリル基、ベンゾジオキサニル基ピペリニル基、
キサンテニル基が望ましい。ただし、置換されていても
よいヘテロ5員環基、置換されていてもよいヘテロ6員
環基置換されていてもよいヘテロ縮合環基における置換
されていてもよいとはこれらの置換基が、ハロゲン原子
(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭
素数1〜5の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数1〜
5の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数1〜3のア
ルコキシカルボニル基、炭素数1〜3のハロアルキル
基、シアノ基、アミジノ基、炭素数1〜3のジアルキル
アミノ基で置換されていてもよいことを示す。置換され
ていてもよいアミジノ基とは、式(11)[化17]に
示す基が望ましい。R11は炭素数1〜10のアルキル基
を示し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘ
プチル基、n−オクチル基が望ましい。
【0014】
【化17】 置換されていてもよいグアニジノ基とは、式(12)
[化18]に示す基が望ましい。R11は炭素数1〜10
のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、n
−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブ
チル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル
基、n−ヘプチル基、n−オクチル基が望ましい。
[化18]に示す基が望ましい。R11は炭素数1〜10
のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、n
−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブ
チル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル
基、n−ヘプチル基、n−オクチル基が望ましい。
【0015】
【化18】 ここで言うアミノ酸残基とはアミノ酸からカルボキシル
基を除いた部分であり、アミノ酸としてはアルギニン、
ヒスチジン、リジンが望ましい。R4、R6、R7のハロ
ゲン原子とは、F、Cl、Br、Iを指す。Wのハロゲ
ン原子としては、Cl、Brが望ましい。
基を除いた部分であり、アミノ酸としてはアルギニン、
ヒスチジン、リジンが望ましい。R4、R6、R7のハロ
ゲン原子とは、F、Cl、Br、Iを指す。Wのハロゲ
ン原子としては、Cl、Brが望ましい。
【0016】R5の炭素数1〜10のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル
基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−
ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オ
クチル基が好ましい。R5の炭素数1〜10のアルコキ
シ基とはメトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ
基、i−プロピルオキシ基、n−ブトキシ基、i−ブト
キシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−
ヘキシルオキシ基、n−ヘプチルオキシ基、n−オクチ
ルオキシ基が望ましい。R4とR5が隣合った位置を占め
る時に環を形成するときは、次の式(13)[化19]
に示すものが望ましい。
メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル
基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−
ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オ
クチル基が好ましい。R5の炭素数1〜10のアルコキ
シ基とはメトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ
基、i−プロピルオキシ基、n−ブトキシ基、i−ブト
キシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−
ヘキシルオキシ基、n−ヘプチルオキシ基、n−オクチ
ルオキシ基が望ましい。R4とR5が隣合った位置を占め
る時に環を形成するときは、次の式(13)[化19]
に示すものが望ましい。
【0017】
【化19】 R7の置換されたアミノ基で置換されていてもよいアル
キルアミノ基とは、ジメチルアミノエチルアミノ基、ジ
メチルアミノプロピルアミノ基、ジメチルアミノブチル
アミノ基、ジエチルアミノエチルアミノ基、ジエチルア
ミノプロピルアミノ基、ジエチルアミノブチルアミノ
基、ジプロピルアミノエチルアミノ基、ジプロピルアミ
ノプロピルアミノ基、ジプロピルアミノブチルアミノ
基、ジイソプロピルアミノエチルアミノ基、ジイソプロ
ピルアミノプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノブ
チルアミノ基が望ましい。R7の置換されていてもよい
フェニル基で置換されていてもよいアミノ基としてはア
ニリン、4−ジメチルアミノアニリン、4−クロロアニ
リンが望ましい。R7の置換されていてもよいベンジル
アミノ基としては、ベンジルアミン、4−ジメチルアミ
ノベンジルアミンが望ましい。薬理学的に許容される塩
としては、例えばこれらの塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、シュウ
酸塩等のような無機酸塩あるいは有機酸塩である。
キルアミノ基とは、ジメチルアミノエチルアミノ基、ジ
メチルアミノプロピルアミノ基、ジメチルアミノブチル
アミノ基、ジエチルアミノエチルアミノ基、ジエチルア
ミノプロピルアミノ基、ジエチルアミノブチルアミノ
基、ジプロピルアミノエチルアミノ基、ジプロピルアミ
ノプロピルアミノ基、ジプロピルアミノブチルアミノ
基、ジイソプロピルアミノエチルアミノ基、ジイソプロ
ピルアミノプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノブ
チルアミノ基が望ましい。R7の置換されていてもよい
フェニル基で置換されていてもよいアミノ基としてはア
ニリン、4−ジメチルアミノアニリン、4−クロロアニ
リンが望ましい。R7の置換されていてもよいベンジル
アミノ基としては、ベンジルアミン、4−ジメチルアミ
ノベンジルアミンが望ましい。薬理学的に許容される塩
としては、例えばこれらの塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、シュウ
酸塩等のような無機酸塩あるいは有機酸塩である。
【0018】以下に、式(1)の化合物群を、次のA、
BおよびCの3群に分けて説明する。なお、この文書中
の化合物番号は、表−1〜表−4[表1〜236]に示
す化合物の番号を示すものである。 A群: 式(1)で表される化合物のうち、B群、C群
に含まれない化合物またはその薬理学的に許容される
塩。 B群: 式(1)で表される化合物のうち、R2がオキソ
エチレン基、エチレンイミノ基、ハロゲン原子で置換さ
れた炭素数1〜10のアルキル基、または式(2)に示
す基である化合物またはその薬理学的に許容される塩。 C群: 式(1)で表される化合物のうち、R1、R2が
それぞれ式(2)に示す基である化合物またはその薬理
学的に許容される塩。
BおよびCの3群に分けて説明する。なお、この文書中
の化合物番号は、表−1〜表−4[表1〜236]に示
す化合物の番号を示すものである。 A群: 式(1)で表される化合物のうち、B群、C群
に含まれない化合物またはその薬理学的に許容される
塩。 B群: 式(1)で表される化合物のうち、R2がオキソ
エチレン基、エチレンイミノ基、ハロゲン原子で置換さ
れた炭素数1〜10のアルキル基、または式(2)に示
す基である化合物またはその薬理学的に許容される塩。 C群: 式(1)で表される化合物のうち、R1、R2が
それぞれ式(2)に示す基である化合物またはその薬理
学的に許容される塩。
【0019】これらの化合物の合成について説明する。
以下の説明あるいは実施例の中で、DCCはN,N’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、CDIはN,N’−
カルボニルジイミダゾール、HOSuはN−ヒドロキシ
こはく酸イミド、EDCIは1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、DEC
Pはジエチルシアノホスホネイト、HOBtは1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、DMAPは4−ジメチルア
ミノピリジン、DMFはジメチルホルムアミド、THF
はテトラヒドロフランを示す。DMSOはジメチルスル
ホキサイド、IPAはイソプロパノールを示す。Pd/
Cはパラジウム付活性炭を示し、通常そのパラジウム
は、5ないし10%である。
以下の説明あるいは実施例の中で、DCCはN,N’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、CDIはN,N’−
カルボニルジイミダゾール、HOSuはN−ヒドロキシ
こはく酸イミド、EDCIは1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、DEC
Pはジエチルシアノホスホネイト、HOBtは1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、DMAPは4−ジメチルア
ミノピリジン、DMFはジメチルホルムアミド、THF
はテトラヒドロフランを示す。DMSOはジメチルスル
ホキサイド、IPAはイソプロパノールを示す。Pd/
Cはパラジウム付活性炭を示し、通常そのパラジウム
は、5ないし10%である。
【0020】主要な中間体である式(3)に示す化合物
の合成法について説明する。次の反応式(1)[化2
0]に示す式(5)のアルデヒドと式(6)の3,4−
ジアミノ安息香酸あるいはそのエステルをニトロベンゼ
ン中で100℃〜還流温度で、好ましくは130〜20
0℃で加熱し、室温に戻し、式(3)の生成物1H−2
−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸あるいはそのエ
ステル誘導体を濾取することができる。ここでエステル
を得たときには、反応式(2)[化21]に示すよう
に、このエステルを加水分解することで式(14)に示
す1H−2−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸誘導
体を得ることができる。式(5)のアルデヒドと式
(6)の3,4−ジアミノ安息香酸エステルの量につい
ては特に制限はないが、通常前者100モル部に対して
後者が80〜120モル部である。ニトロベンゼン中で
の反応は途中の経過を観察し、原料が消失するまで加熱
すればよいが、加熱時間はいずれも5ないし100時間
がよい結果を与える。加熱時間は連続していても、間欠
的に行って合計の時間が上記の時間になるように行って
もよい。また、エステルの加水分解は、水酸化ナトリウ
ムあるいは水酸化カリウムを用い、水とエタノールある
いは水とメタノールの混合溶媒中で加熱すればよい。こ
の時の水の比率は5〜90重量%であるが、40ないし
60重量%がよい結果を与える。加熱温度は50℃〜還
流温度までが可能である。
の合成法について説明する。次の反応式(1)[化2
0]に示す式(5)のアルデヒドと式(6)の3,4−
ジアミノ安息香酸あるいはそのエステルをニトロベンゼ
ン中で100℃〜還流温度で、好ましくは130〜20
0℃で加熱し、室温に戻し、式(3)の生成物1H−2
−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸あるいはそのエ
ステル誘導体を濾取することができる。ここでエステル
を得たときには、反応式(2)[化21]に示すよう
に、このエステルを加水分解することで式(14)に示
す1H−2−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸誘導
体を得ることができる。式(5)のアルデヒドと式
(6)の3,4−ジアミノ安息香酸エステルの量につい
ては特に制限はないが、通常前者100モル部に対して
後者が80〜120モル部である。ニトロベンゼン中で
の反応は途中の経過を観察し、原料が消失するまで加熱
すればよいが、加熱時間はいずれも5ないし100時間
がよい結果を与える。加熱時間は連続していても、間欠
的に行って合計の時間が上記の時間になるように行って
もよい。また、エステルの加水分解は、水酸化ナトリウ
ムあるいは水酸化カリウムを用い、水とエタノールある
いは水とメタノールの混合溶媒中で加熱すればよい。こ
の時の水の比率は5〜90重量%であるが、40ないし
60重量%がよい結果を与える。加熱温度は50℃〜還
流温度までが可能である。
【0021】
【化20】
【0022】
【化21】
【0023】具体的な例を示せば、1−メチル−4−ニ
トロピロール−2−カルボキシアルデヒド、4−ニトロ
ピロール−2−カルボキシアルデヒド、5−ニトロピロ
ール−2−カルボキシアルデヒド、1−メチル−4−ニ
トロイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド、4−ニ
トロイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド、5−ニ
トロフラン−2−カルボキシアルデヒド、4−ニトロチ
オフェン−2−カルボキシアルデヒド、2−ニトロチオ
フェン−4−カルボキシアルデヒドを出発原料に選べ
ば、同様の操作により、1H−2−[1−メチル−4−
ニトロピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
カルボン酸、1H−2−[4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、1H−2−
[5−ニトロピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸、1H−2−[1−メチル−4−ニト
ロイミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
カルボン酸、1H−2−[4−ニトロイミダゾール−2
−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、1H−
2−[5−ニトロフラン−2−イル]ベンズイミダゾー
ル−5−カルボン酸、1H−2−[4−ニトロチオフェ
ン−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
1H−2−[2−ニトロチオフェン−4−イル]ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸が合成できる。
トロピロール−2−カルボキシアルデヒド、4−ニトロ
ピロール−2−カルボキシアルデヒド、5−ニトロピロ
ール−2−カルボキシアルデヒド、1−メチル−4−ニ
トロイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド、4−ニ
トロイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド、5−ニ
トロフラン−2−カルボキシアルデヒド、4−ニトロチ
オフェン−2−カルボキシアルデヒド、2−ニトロチオ
フェン−4−カルボキシアルデヒドを出発原料に選べ
ば、同様の操作により、1H−2−[1−メチル−4−
ニトロピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
カルボン酸、1H−2−[4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、1H−2−
[5−ニトロピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−カルボン酸、1H−2−[1−メチル−4−ニト
ロイミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
カルボン酸、1H−2−[4−ニトロイミダゾール−2
−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、1H−
2−[5−ニトロフラン−2−イル]ベンズイミダゾー
ル−5−カルボン酸、1H−2−[4−ニトロチオフェ
ン−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
1H−2−[2−ニトロチオフェン−4−イル]ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸が合成できる。
【0024】なお、置換基を有するベンズアルデヒドと
3,4−ジアミノ安息香酸をニトロベンゼン中で加熱し
1H−2−フェニルベンズイミダゾールを得る方法は、
既にSyn.Commun.1990年20巻955−
963頁に示されているが、上記のニトロ基を有する芳
香族5員環アルデヒド誘導体を用いた例は新規である。
あるいは、次のような方法でも式(14)の化合物を
合成可能である。例えば、1−メチル−4−ニトロ−2
−ピロールカルボン酸をTetrahedron197
8年34巻2389−2391頁に示された方法を用い
て、塩化チオニルで1−メチル−4−ニトロ−2−ピロ
ールカルボン酸クロリドとし、それと3,4−ジアミノ
安息香酸を反応させ、例に挙げた化合物では3−アミノ
−4−(1−メチル−4−ニトロ−2−ピロールカルボ
キサミド)安息香酸あるいは、4−アミノ−3−(1−
メチル−4−ニトロ−2−ピロールカルボキサミド)安
息香酸を得る。この時両者の混合物として得てもよい。
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、DMF等が用い
ることができる。さらに反応に関与しない他の溶媒も可
能である。ここで得たアミド化合物をトリフルオロ酢酸
中で加熱することによって、1H−2−(1−メチル−
4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−
5−カルボン酸を得る。あるいは、Heterocyc
les1988年27巻1945−1952頁に示され
ている既知化合物である1−メチル−4−ニトロ−2−
トリクロロアセチルピロールを同様に3,4−ジアミノ
安息香酸と反応し、3−アミノ−4−(1−メチル−4
−ニトロ−2−ピロールカルボキサミド)安息香酸ある
いは、4−アミノ−3−(1−メチル−4−ニトロ−2
−ピロールカルボキサミド)安息香酸を得る。この時両
者の混合物として得てもよい。これを同様に1H−2−
(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸に導くことができる。1
−メチルピロール−2−カルボン酸以外の原料として相
当するカルボン酸を用いても同様に反応ができる。上記
の反応をまとめると以下のとおりである(反応式(3)
[化22])。
3,4−ジアミノ安息香酸をニトロベンゼン中で加熱し
1H−2−フェニルベンズイミダゾールを得る方法は、
既にSyn.Commun.1990年20巻955−
963頁に示されているが、上記のニトロ基を有する芳
香族5員環アルデヒド誘導体を用いた例は新規である。
あるいは、次のような方法でも式(14)の化合物を
合成可能である。例えば、1−メチル−4−ニトロ−2
−ピロールカルボン酸をTetrahedron197
8年34巻2389−2391頁に示された方法を用い
て、塩化チオニルで1−メチル−4−ニトロ−2−ピロ
ールカルボン酸クロリドとし、それと3,4−ジアミノ
安息香酸を反応させ、例に挙げた化合物では3−アミノ
−4−(1−メチル−4−ニトロ−2−ピロールカルボ
キサミド)安息香酸あるいは、4−アミノ−3−(1−
メチル−4−ニトロ−2−ピロールカルボキサミド)安
息香酸を得る。この時両者の混合物として得てもよい。
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、DMF等が用い
ることができる。さらに反応に関与しない他の溶媒も可
能である。ここで得たアミド化合物をトリフルオロ酢酸
中で加熱することによって、1H−2−(1−メチル−
4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−
5−カルボン酸を得る。あるいは、Heterocyc
les1988年27巻1945−1952頁に示され
ている既知化合物である1−メチル−4−ニトロ−2−
トリクロロアセチルピロールを同様に3,4−ジアミノ
安息香酸と反応し、3−アミノ−4−(1−メチル−4
−ニトロ−2−ピロールカルボキサミド)安息香酸ある
いは、4−アミノ−3−(1−メチル−4−ニトロ−2
−ピロールカルボキサミド)安息香酸を得る。この時両
者の混合物として得てもよい。これを同様に1H−2−
(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸に導くことができる。1
−メチルピロール−2−カルボン酸以外の原料として相
当するカルボン酸を用いても同様に反応ができる。上記
の反応をまとめると以下のとおりである(反応式(3)
[化22])。
【0025】
【化22】
【0026】次に各群の化合物の合成について説明す
る。A群の化合物の合成は、反応式(4)[化23]に
示すように、一般的にはR2で定義した部分を含む式
(20)に示すアミノ化合物を式(14)のカルボン酸
と適当な縮合剤、例えばDCC、CDI、EDCI、D
ECP等を用いて結合し、更にここで得た式(21)の
中間体のニトロ基をアミノ化合物に接触水素添加で還元
し、R1で定義した部分を含むカルボニル化合物を反応
させることで合成できる。
る。A群の化合物の合成は、反応式(4)[化23]に
示すように、一般的にはR2で定義した部分を含む式
(20)に示すアミノ化合物を式(14)のカルボン酸
と適当な縮合剤、例えばDCC、CDI、EDCI、D
ECP等を用いて結合し、更にここで得た式(21)の
中間体のニトロ基をアミノ化合物に接触水素添加で還元
し、R1で定義した部分を含むカルボニル化合物を反応
させることで合成できる。
【0027】
【化23】
【0028】R2で定義した部分を含む式(20)に示
すアミノ化合物としては、試薬として入手可能なもの
も、あるいは既知の反応を組み合わせることによって数
段階の工程を経て合成できる物もある。使われるものと
しては、アルキルアミノ化合物、例えばメチルアミン、
エチルアミン、1−アミノプロパン、2−アミノプロパ
ン、1−アミノブタン、2−アミノブタン等が用いられ
る。あるいはジメチルアミノプロピルアミン、ジエチル
アミノプロピルアミン、ジプロピルアミノプロピルアミ
ン等を用いることによって置換されたアミノ化合物の例
となる。あるいはメチルチオプロピルアミン、エチルチ
オプロピルアミン、プロピルチオプロピルアミン、ブチ
ルチオプロピルアミン等を用いることによってアルキル
チオ基の例が得られる。アミノプロピルトリメチルアン
モニウム、アミノプロピルトリエチルアンモニウム等を
用いることによりアンモニウム基の例が得られる。置換
されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘ
テロ5員環基、置換されていてもよいヘテロ6員環基あ
るいは置換されていてもよい縮合環それぞれのアミノ基
を含む誘導体を反応に用いることにより、それぞれ置換
されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘ
テロ5員環基、置換されていてもよいヘテロ6員環基あ
るいは置換されていてもよい縮合環がR2の置換基であ
る化合物が合成できる。これらのアミノ化合物を式(1
4)のカルボン酸と適当な縮合剤、例えばDCC、CD
I、EDCI、DECP等を用いて結合するときには、
溶媒は普通の溶媒でよいがDMFあるいはDMFを含む
混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−5〜
30℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えば
よいが、反応時間は普通1〜50時間である。
すアミノ化合物としては、試薬として入手可能なもの
も、あるいは既知の反応を組み合わせることによって数
段階の工程を経て合成できる物もある。使われるものと
しては、アルキルアミノ化合物、例えばメチルアミン、
エチルアミン、1−アミノプロパン、2−アミノプロパ
ン、1−アミノブタン、2−アミノブタン等が用いられ
る。あるいはジメチルアミノプロピルアミン、ジエチル
アミノプロピルアミン、ジプロピルアミノプロピルアミ
ン等を用いることによって置換されたアミノ化合物の例
となる。あるいはメチルチオプロピルアミン、エチルチ
オプロピルアミン、プロピルチオプロピルアミン、ブチ
ルチオプロピルアミン等を用いることによってアルキル
チオ基の例が得られる。アミノプロピルトリメチルアン
モニウム、アミノプロピルトリエチルアンモニウム等を
用いることによりアンモニウム基の例が得られる。置換
されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘ
テロ5員環基、置換されていてもよいヘテロ6員環基あ
るいは置換されていてもよい縮合環それぞれのアミノ基
を含む誘導体を反応に用いることにより、それぞれ置換
されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘ
テロ5員環基、置換されていてもよいヘテロ6員環基あ
るいは置換されていてもよい縮合環がR2の置換基であ
る化合物が合成できる。これらのアミノ化合物を式(1
4)のカルボン酸と適当な縮合剤、例えばDCC、CD
I、EDCI、DECP等を用いて結合するときには、
溶媒は普通の溶媒でよいがDMFあるいはDMFを含む
混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−5〜
30℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えば
よいが、反応時間は普通1〜50時間である。
【0029】R2にアミジノ基を持つ化合物は以下のよ
うに合成できる。まず、反応式(5)[化24]に示す
ように、例えば式(14)の化合物(例えば1H−2−
(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸:他の中間体も同様)と
3−アミノプロピオニトリルを結合する。この時、縮合
剤としてDCC、CDI、EDCI、DECP等の一般
的なものが使用できる。DCCにHOBtまたはHOS
uを加える等の方法も使用できる。反応は0ないし30
℃で行うことが望ましい。これをエタノールに懸濁し、
塩化水素ガスを通し、生じた結晶を濾取する。これを溶
媒に溶解あるいは懸濁し、さらにアンモニアガスを通す
と、目的のアミジノ化合物(例えば1H−2−(1−メ
チル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾ
ール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサ
ミド:他の中間体を用いた時も同様)が得られる。この
時の溶媒はエタノールあるいはエタノールとメタノール
の混合溶媒が望ましい。エタノールの比率は10ないし
100%で自由に選べる。
うに合成できる。まず、反応式(5)[化24]に示す
ように、例えば式(14)の化合物(例えば1H−2−
(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸:他の中間体も同様)と
3−アミノプロピオニトリルを結合する。この時、縮合
剤としてDCC、CDI、EDCI、DECP等の一般
的なものが使用できる。DCCにHOBtまたはHOS
uを加える等の方法も使用できる。反応は0ないし30
℃で行うことが望ましい。これをエタノールに懸濁し、
塩化水素ガスを通し、生じた結晶を濾取する。これを溶
媒に溶解あるいは懸濁し、さらにアンモニアガスを通す
と、目的のアミジノ化合物(例えば1H−2−(1−メ
チル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾ
ール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサ
ミド:他の中間体を用いた時も同様)が得られる。この
時の溶媒はエタノールあるいはエタノールとメタノール
の混合溶媒が望ましい。エタノールの比率は10ないし
100%で自由に選べる。
【0030】
【化24】 さらに反応式(6)[化25]に示すように、アンモニ
アガスを通すところでその代わりにメチルアミン、エチ
ルアミン等のアミン類を反応させることで置換されたア
ミジノ化合物が得られる。
アガスを通すところでその代わりにメチルアミン、エチ
ルアミン等のアミン類を反応させることで置換されたア
ミジノ化合物が得られる。
【0031】
【化25】 式(14)の化合物の具体的な例として、1H−2−
[1−メチル−(ニトロ置換)ピロール−2−イル]ベ
ンズイミダゾール−5−カルボン酸、1H−2−[(ニ
トロ置換)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−カルボン酸、1H−2−[1−メチル−(ニトロ置
換)イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−カルボン酸、1H−2−[(ニトロ置換)イミダゾー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
1H−2−[(ニトロ置換)フラン−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸、1H−2−[(ニトロ
置換)チオフェン−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−カルボン酸、または1H−2−[(ニトロ置換)チオ
フェン−4−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン
酸を前駆体として反応式(4)〜(6)の反応を行うこ
とができる。
[1−メチル−(ニトロ置換)ピロール−2−イル]ベ
ンズイミダゾール−5−カルボン酸、1H−2−[(ニ
トロ置換)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−カルボン酸、1H−2−[1−メチル−(ニトロ置
換)イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−カルボン酸、1H−2−[(ニトロ置換)イミダゾー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
1H−2−[(ニトロ置換)フラン−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸、1H−2−[(ニトロ
置換)チオフェン−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−カルボン酸、または1H−2−[(ニトロ置換)チオ
フェン−4−イル]ベンズイミダゾール−5−カルボン
酸を前駆体として反応式(4)〜(6)の反応を行うこ
とができる。
【0032】次に、R1に相当する側鎖の合成方法を説
明する。まずR1に相当する側鎖として、例えば式
(2)に示す置換基の合成方法を示す。ここに用いるニ
トロ基を有するカルボン酸誘導体は、市販の試薬あるい
は既知の反応を用いて合成できる化合物を用いることが
できる。反応式(7)[化26]に示す式(25)のニ
トロ基を有するカルボン酸エステル誘導体をPd/Cを
触媒に用いた接触水素添加で対応する式(26)のアミ
ノ化合物に還元する。このときの溶媒はメタノール、エ
タノール、DMF等を単独あるいは2つ以上混合して用
いることができる。反応温度は0〜30℃で行うのがよ
い。反応時間は30分〜2時間である。次の反応式に示
すように、ここで生成した式(26)のアミノ化合物に
対してエチレンオキシドを反応させ式(27)の化合物
を得る。この時の溶媒は10〜80%の酢酸であり、−
20〜50℃で行う。反応時間は1〜50時間が適当で
ある。さらに式(27)の化合物を塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メシル
クロリド(DMF中で)あるいはメシルクロリドと塩化
ナトリウム、メシルクロリドと塩化リチウム、ジクロロ
トリフェニルホスホラン等の適当な試薬を用いてOH基
をCl基に変えることにより式(28)の化合物を得る
ことができる。反応は0〜100℃で行い。反応時間は
20分〜5時間である。溶媒はクロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン等の一般の溶媒を用いることができる。ま
た、これらの溶媒にDMFを混合することもできる。ま
た、塩化チオニル、オキサリルクロリドなどでは無溶媒
で反応することもできる。式(28)に示す化合物は酸
で加水分解することにより式(29)に示すカルボン酸
誘導体を得ることができる。例えば、濃塩酸を用いて8
0〜還流温度で加熱するとよい。反応時間は30分間〜
5時間が望ましい。
明する。まずR1に相当する側鎖として、例えば式
(2)に示す置換基の合成方法を示す。ここに用いるニ
トロ基を有するカルボン酸誘導体は、市販の試薬あるい
は既知の反応を用いて合成できる化合物を用いることが
できる。反応式(7)[化26]に示す式(25)のニ
トロ基を有するカルボン酸エステル誘導体をPd/Cを
触媒に用いた接触水素添加で対応する式(26)のアミ
ノ化合物に還元する。このときの溶媒はメタノール、エ
タノール、DMF等を単独あるいは2つ以上混合して用
いることができる。反応温度は0〜30℃で行うのがよ
い。反応時間は30分〜2時間である。次の反応式に示
すように、ここで生成した式(26)のアミノ化合物に
対してエチレンオキシドを反応させ式(27)の化合物
を得る。この時の溶媒は10〜80%の酢酸であり、−
20〜50℃で行う。反応時間は1〜50時間が適当で
ある。さらに式(27)の化合物を塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メシル
クロリド(DMF中で)あるいはメシルクロリドと塩化
ナトリウム、メシルクロリドと塩化リチウム、ジクロロ
トリフェニルホスホラン等の適当な試薬を用いてOH基
をCl基に変えることにより式(28)の化合物を得る
ことができる。反応は0〜100℃で行い。反応時間は
20分〜5時間である。溶媒はクロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン等の一般の溶媒を用いることができる。ま
た、これらの溶媒にDMFを混合することもできる。ま
た、塩化チオニル、オキサリルクロリドなどでは無溶媒
で反応することもできる。式(28)に示す化合物は酸
で加水分解することにより式(29)に示すカルボン酸
誘導体を得ることができる。例えば、濃塩酸を用いて8
0〜還流温度で加熱するとよい。反応時間は30分間〜
5時間が望ましい。
【0033】
【化26】 ここに示した以外の側鎖については、市販の試薬あるい
は既知の反応を数工程行うことによって用意できる。例
えば、式(7)[化10]で示した化合物と式(29)
で示した化合物を適当な縮合剤、例えばDCC、CD
I、EDCI、DECP等を用いて結合することができ
る。溶媒は普通の溶媒でよいがDMFあるいはDMFを
含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−
5〜30℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行
えばよいが、反応時間は普通1〜50時間である。ある
いは、式(29)の化合物を一般的な溶媒(例えば塩化
メチレン、クロロホルム、トルエン、DMF等を単独に
あるいは2つ以上を混合して用いることができる)の中
で、塩化チオニル、オキサリルクロリド等を用いて酸塩
化物を得て、これを式(7)で示した化合物と結合させ
ることができる。ここで反応温度は−5〜30℃で行う
のがよい。反応の経過を調べながら行えばよいが、反応
時間は普通1〜50時間である。以上によりR1の部分
構造を結合することができる。
は既知の反応を数工程行うことによって用意できる。例
えば、式(7)[化10]で示した化合物と式(29)
で示した化合物を適当な縮合剤、例えばDCC、CD
I、EDCI、DECP等を用いて結合することができ
る。溶媒は普通の溶媒でよいがDMFあるいはDMFを
含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−
5〜30℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行
えばよいが、反応時間は普通1〜50時間である。ある
いは、式(29)の化合物を一般的な溶媒(例えば塩化
メチレン、クロロホルム、トルエン、DMF等を単独に
あるいは2つ以上を混合して用いることができる)の中
で、塩化チオニル、オキサリルクロリド等を用いて酸塩
化物を得て、これを式(7)で示した化合物と結合させ
ることができる。ここで反応温度は−5〜30℃で行う
のがよい。反応の経過を調べながら行えばよいが、反応
時間は普通1〜50時間である。以上によりR1の部分
構造を結合することができる。
【0034】B群の化合物の合成について説明する。初
めにR2の部分に相当する側鎖の合成について示す。ニ
トロ基を有するアニリン誘導体あるいはニトロ基を有す
るアミノアルキルベンゼン誘導体を出発原料に選ぶ。こ
の時適当な置換基を含む誘導体は市販の試薬を用いるこ
とができるが、あるいは既知の反応により得ることもで
きる。また次のような方法でも合成することもできる。
めにR2の部分に相当する側鎖の合成について示す。ニ
トロ基を有するアニリン誘導体あるいはニトロ基を有す
るアミノアルキルベンゼン誘導体を出発原料に選ぶ。こ
の時適当な置換基を含む誘導体は市販の試薬を用いるこ
とができるが、あるいは既知の反応により得ることもで
きる。また次のような方法でも合成することもできる。
【0035】反応式(8)[化27]に示すように、
J.Med.Chem.1990年33巻3014−3
019頁に示された方法に準じて、式(30)のカルボ
ン酸から、式(31)のアミノ化合物を合成する。これ
を用いればR3部分が2以上のメチレン鎖誘導体を合成
する事ができる。(式(30)の化合物には次に説明す
る R6に相当する置換基が既に導入されているものと
する)
J.Med.Chem.1990年33巻3014−3
019頁に示された方法に準じて、式(30)のカルボ
ン酸から、式(31)のアミノ化合物を合成する。これ
を用いればR3部分が2以上のメチレン鎖誘導体を合成
する事ができる。(式(30)の化合物には次に説明す
る R6に相当する置換基が既に導入されているものと
する)
【0036】
【化27】 次に、R6に相当する部分のR2に相当する側鎖への導入
について説明する。反応は一般的に次の2つの方法によ
り行うことができる。1つは反応式(9)[化28]に
示すように式(32)に示すニトロ基と適当な置換基を
含むハロゲン化ベンゼン誘導体(式(32)ではハロゲ
ン原子の例としてFを表示した)に、N,N−ビス(ヒ
ドロキシエチル)アミンを作用させ式(33)の化合物
を得る。この時の溶媒はDMSOであり、反応温度は2
0〜100℃である。反応時間は10分〜4時間がよ
い。式(33)の中間体に塩化チオニル、オキサリルク
ロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロリド
あるいはメシルクロリド(DMF中で)と塩化ナトリウ
ム等の適当なクロル化剤を反応させて式(34)の塩化
物を得ることができる。反応は0〜100℃で行い。反
応時間は20分〜5時間である。溶媒はクロロホルム、
ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用いることができ
る。また、これらの溶媒にDMFを混合することもでき
る。また、無溶媒で反応することもできる。
について説明する。反応は一般的に次の2つの方法によ
り行うことができる。1つは反応式(9)[化28]に
示すように式(32)に示すニトロ基と適当な置換基を
含むハロゲン化ベンゼン誘導体(式(32)ではハロゲ
ン原子の例としてFを表示した)に、N,N−ビス(ヒ
ドロキシエチル)アミンを作用させ式(33)の化合物
を得る。この時の溶媒はDMSOであり、反応温度は2
0〜100℃である。反応時間は10分〜4時間がよ
い。式(33)の中間体に塩化チオニル、オキサリルク
ロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロリド
あるいはメシルクロリド(DMF中で)と塩化ナトリウ
ム等の適当なクロル化剤を反応させて式(34)の塩化
物を得ることができる。反応は0〜100℃で行い。反
応時間は20分〜5時間である。溶媒はクロロホルム、
ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用いることができ
る。また、これらの溶媒にDMFを混合することもでき
る。また、無溶媒で反応することもできる。
【0037】
【化28】 あるいは、反応式(10)[化29]の式(35)のニ
トロ基を有するアニリン誘導体(p=0の場合)あるい
はアミノアルキルベンゼン誘導体(pが1以上の場合)
にエチレンオキシドを反応させ式(36)の化合物を得
る。この時の溶媒は10〜80%の酢酸(あるいはp−
トルエンスルホン酸のメタノール溶液)であり、−20
〜50℃で行う。反応時間は1〜50時間が適当であ
る。式(36)の化合物を塩化チオニル、オキサリルク
ロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロリド
(DMF中で)あるいはメシルクロリドと塩化ナトリウ
ム等の適当なクロル化剤でクロル化することにより式
(37)の化合物を得ることができる。反応は0〜10
0℃で行い、反応時間は20分〜5時間である。溶媒は
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用
いることができる。また、これらの溶媒にDMFを混合
することもできる。また、塩化チオニル、オキサリルク
ロリドなどでは無溶媒で反応することもできる。
トロ基を有するアニリン誘導体(p=0の場合)あるい
はアミノアルキルベンゼン誘導体(pが1以上の場合)
にエチレンオキシドを反応させ式(36)の化合物を得
る。この時の溶媒は10〜80%の酢酸(あるいはp−
トルエンスルホン酸のメタノール溶液)であり、−20
〜50℃で行う。反応時間は1〜50時間が適当であ
る。式(36)の化合物を塩化チオニル、オキサリルク
ロリド、5塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロリド
(DMF中で)あるいはメシルクロリドと塩化ナトリウ
ム等の適当なクロル化剤でクロル化することにより式
(37)の化合物を得ることができる。反応は0〜10
0℃で行い、反応時間は20分〜5時間である。溶媒は
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用
いることができる。また、これらの溶媒にDMFを混合
することもできる。また、塩化チオニル、オキサリルク
ロリドなどでは無溶媒で反応することもできる。
【0038】
【化29】 ニトロベンゼン誘導体から対応するアミノ化合物を合成
するときにPd/Cを触媒に用いた接触水素添加、ある
いは塩化スズと塩酸を用いる反応は一般的な方法であ
る。ところが、特にN,N−ビス(クロロエチル)アミ
ノ基が結合した上記のニトロベンゼン誘導体の場合の還
元方法は、従来例えば、J.Chem.Soc.194
9年1972−83頁、あるいはJ.Med.Che
m.1990年33巻112−121頁に示されたよう
に、塩化スズ、塩酸を用いて還元する方法が一般的に知
られていた。ところが、この還元反応は以下の方法で、
効率よく反応を行うことができ、かつ反応後の処理をよ
り簡便に行うことができる。すなわち、まず原料である
ニトロ化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、メタノ
ール、酢酸エチル、THF、DMFの単独あるいは2種
以上の混合溶媒に溶解し、Pd/Cをニトロ化合物の
0.5ないし50%重量相当量を加え、室温常圧で水素
添加し、対応するアミノ化合物を得る。また、この時、
ニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、通常は1ない
し1.2倍モルの塩酸を加えることができる。触媒を濾
去し、溶媒を留去し、適当な溶媒、例えばエタノール、
IPA、エーテル等を単独あるいは2種以上用いて処理
することによって簡単に目的物の塩酸塩を得ることがで
きる。
するときにPd/Cを触媒に用いた接触水素添加、ある
いは塩化スズと塩酸を用いる反応は一般的な方法であ
る。ところが、特にN,N−ビス(クロロエチル)アミ
ノ基が結合した上記のニトロベンゼン誘導体の場合の還
元方法は、従来例えば、J.Chem.Soc.194
9年1972−83頁、あるいはJ.Med.Che
m.1990年33巻112−121頁に示されたよう
に、塩化スズ、塩酸を用いて還元する方法が一般的に知
られていた。ところが、この還元反応は以下の方法で、
効率よく反応を行うことができ、かつ反応後の処理をよ
り簡便に行うことができる。すなわち、まず原料である
ニトロ化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、メタノ
ール、酢酸エチル、THF、DMFの単独あるいは2種
以上の混合溶媒に溶解し、Pd/Cをニトロ化合物の
0.5ないし50%重量相当量を加え、室温常圧で水素
添加し、対応するアミノ化合物を得る。また、この時、
ニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、通常は1ない
し1.2倍モルの塩酸を加えることができる。触媒を濾
去し、溶媒を留去し、適当な溶媒、例えばエタノール、
IPA、エーテル等を単独あるいは2種以上用いて処理
することによって簡単に目的物の塩酸塩を得ることがで
きる。
【0039】反応式(11)[化30]に示すように、
これまでの反応(反応式(9)、(10))で得た式
(34)のニトロ化合物を接触水素添加で式(38)の
アミノ化合物に導く。式(37)のニトロ化合物でも同
様にアミノ化合物に変換できる。接触水素添加の際にニ
トロ体と等モルあるいはそれ以上の、一般的には1〜
1.2等モルの塩酸を加えるとアミノ化合物が安定に得
られる。接触水素添加は5〜30℃で行うのが望まし
く、用いられる溶媒は、一般的な溶媒が用いられる。例
えばDMFあるいは、DMFとメタノールの混合溶媒が
望ましい。この混合溶媒のDMFは5〜100%の範囲
で選ぶことができるが、望ましくは20〜100%であ
る。
これまでの反応(反応式(9)、(10))で得た式
(34)のニトロ化合物を接触水素添加で式(38)の
アミノ化合物に導く。式(37)のニトロ化合物でも同
様にアミノ化合物に変換できる。接触水素添加の際にニ
トロ体と等モルあるいはそれ以上の、一般的には1〜
1.2等モルの塩酸を加えるとアミノ化合物が安定に得
られる。接触水素添加は5〜30℃で行うのが望まし
く、用いられる溶媒は、一般的な溶媒が用いられる。例
えばDMFあるいは、DMFとメタノールの混合溶媒が
望ましい。この混合溶媒のDMFは5〜100%の範囲
で選ぶことができるが、望ましくは20〜100%であ
る。
【0040】
【化30】 次に反応式(12)[化31]で示すように、ここで得
られたアミノ体と式(14)の化合物を適当な縮合剤、
例えばDCC、EDCI、DECP等を用いて結合し式
(39)の化合物を得ることができる。この時の溶媒は
普通の溶媒でよいがDMFあるいはDMFを含む混合溶
媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−5〜30℃
で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えばよい
が、反応時間は普通1〜50時間である。
られたアミノ体と式(14)の化合物を適当な縮合剤、
例えばDCC、EDCI、DECP等を用いて結合し式
(39)の化合物を得ることができる。この時の溶媒は
普通の溶媒でよいがDMFあるいはDMFを含む混合溶
媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−5〜30℃
で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えばよい
が、反応時間は普通1〜50時間である。
【0041】
【化31】 同様に、反応式(13)[化32]に示すように式(1
4)のベンズイミダゾール誘導体と、反応式(8)で示
した還元反応で得た式(31)のアミノ化合物を一般的
な縮合剤(CDI、DECP、DCCあるいはDCCと
HOBt等)を用いて結合し、次の反応式(13)に示
す式(40)の化合物を合成することができる。溶媒
は、DMFが望ましいが他の一般的な溶媒でも使用でき
る。反応の様子をTLC等で調べながら終了するのを確
認すればよいが、1時間〜40時間で行うのが望まし
い。反応温度は−5℃〜40℃が望ましい。
4)のベンズイミダゾール誘導体と、反応式(8)で示
した還元反応で得た式(31)のアミノ化合物を一般的
な縮合剤(CDI、DECP、DCCあるいはDCCと
HOBt等)を用いて結合し、次の反応式(13)に示
す式(40)の化合物を合成することができる。溶媒
は、DMFが望ましいが他の一般的な溶媒でも使用でき
る。反応の様子をTLC等で調べながら終了するのを確
認すればよいが、1時間〜40時間で行うのが望まし
い。反応温度は−5℃〜40℃が望ましい。
【0042】
【化32】 ここで式(39)の化合物は、式(40)の化合物のn
=0のときに相当するものとして扱ってよい。以降、反
応式(19)まで同様に扱って説明する。反応式(1
4)[化33]に示すように、式(40)の化合物のニ
トロ基はPd/Cを触媒として、接触水素添加で対応す
るアミノ基に還元することができる。反応はほとんど定
量的に進行する。このときの溶媒は、エタノール、メタ
ノールあるいはDMFを単独あるいは2種以上混合して
用いることができる。このときニトロ体と等モル数ある
いはそれ以上の、普通は1〜1.2倍モル数の塩酸を加
えることができる。反応は10分〜20時間で行うのが
望ましい。また反応温度は0℃〜40℃で行うのが望ま
しい。
=0のときに相当するものとして扱ってよい。以降、反
応式(19)まで同様に扱って説明する。反応式(1
4)[化33]に示すように、式(40)の化合物のニ
トロ基はPd/Cを触媒として、接触水素添加で対応す
るアミノ基に還元することができる。反応はほとんど定
量的に進行する。このときの溶媒は、エタノール、メタ
ノールあるいはDMFを単独あるいは2種以上混合して
用いることができる。このときニトロ体と等モル数ある
いはそれ以上の、普通は1〜1.2倍モル数の塩酸を加
えることができる。反応は10分〜20時間で行うのが
望ましい。また反応温度は0℃〜40℃で行うのが望ま
しい。
【0043】
【化33】 以上の反応式(13)にあるアニリン誘導体の結合とそ
の後の反応式(14)にある還元反応は、今までの文献
には見られない新しい合成ルートである。例えば、ディ
スタマイシン誘導体とN,N−ビス(2−クロロエチ
ル)−1,4−フェニレンジアミンの結合反応が特開平
6−92933に見られるが、ここでもディスタマイシ
ン部分を先に合成し、最後にN,N−ビス(2−クロロ
エチル)−1,4−フェニレンジアミンの結合反応を行
っている。これは化学的に反応性の高いN,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ基の結合を最後にするとい
うものである。ところが本発明者らはこの一見当然な反
応ルートに反し、先にアニリン誘導体部分を分子内に導
入しても高い収率で目的の化合物を得ることを示した。
反応式(15)[化34]に示すように、先の還元反応
で得た式(41)のアミノ化合物に式(8)のカルボン
酸誘導体を一般的な縮合剤(例えば、DCC、CDI、
EDCI、DECP等)によって縮合して、R1部分を
結合する事ができる。これらの反応に用いられる溶媒
は、一般的なものでよいが、DMFあるいはそれを含む
混合溶媒がよい結果を与える。反応時間は30分〜40
時間が望ましい。また反応温度は0℃〜40℃で行うの
が望ましい。
の後の反応式(14)にある還元反応は、今までの文献
には見られない新しい合成ルートである。例えば、ディ
スタマイシン誘導体とN,N−ビス(2−クロロエチ
ル)−1,4−フェニレンジアミンの結合反応が特開平
6−92933に見られるが、ここでもディスタマイシ
ン部分を先に合成し、最後にN,N−ビス(2−クロロ
エチル)−1,4−フェニレンジアミンの結合反応を行
っている。これは化学的に反応性の高いN,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ基の結合を最後にするとい
うものである。ところが本発明者らはこの一見当然な反
応ルートに反し、先にアニリン誘導体部分を分子内に導
入しても高い収率で目的の化合物を得ることを示した。
反応式(15)[化34]に示すように、先の還元反応
で得た式(41)のアミノ化合物に式(8)のカルボン
酸誘導体を一般的な縮合剤(例えば、DCC、CDI、
EDCI、DECP等)によって縮合して、R1部分を
結合する事ができる。これらの反応に用いられる溶媒
は、一般的なものでよいが、DMFあるいはそれを含む
混合溶媒がよい結果を与える。反応時間は30分〜40
時間が望ましい。また反応温度は0℃〜40℃で行うの
が望ましい。
【0044】
【化34】 カルボン酸誘導体の例として、N,N−ジメチルアミノ
プロピオン酸、N,N−ジメチルアミノ酪酸等を用いれ
ば、R1部分に置換されたアミノ基を導入することがで
きる。カルボキシプロピルトリメチルアンモニウム等を
用いればR1部分にアンモニウム基を導入することがで
きる。また、メチルチオプロピオン酸等を用いればアル
キルチオ基が導入できる。4−アミジノ安息香酸、3−
ピリジンカルボン酸、4−ピペリジンカルボン酸、ピロ
ール−2−カルボン酸、インドール−2−カルボン酸等
を用いれば、置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいヘテロ5員環基、置換されていてもよい
ヘテロ6員環基、置換されていてもよいヘテロ縮合環基
を導入することができる。また、例えば反応式(16)
[化35]に示すように、1H−2−[4−(3−メチ
ルチオプロピオニルアミノ)−1−メチルピロール−2
−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニルアミ
ノ]]カルボキサミド塩酸塩をJ.Org.Chem.
1960年25巻804−807頁に準じて、あるいは
一般的なメチル化剤(例えばヨウ化メチル、ジメチル硫
酸等、)でメチル化して式(44)に示すスルホニウム
誘導体を得ることができる。ここでの溶媒は、ぎ酸、酢
酸、メタノール等が用いられる。反応時間は1〜60時
間が望ましい。また反応温度は0℃〜60℃で行うのが
望ましい。
プロピオン酸、N,N−ジメチルアミノ酪酸等を用いれ
ば、R1部分に置換されたアミノ基を導入することがで
きる。カルボキシプロピルトリメチルアンモニウム等を
用いればR1部分にアンモニウム基を導入することがで
きる。また、メチルチオプロピオン酸等を用いればアル
キルチオ基が導入できる。4−アミジノ安息香酸、3−
ピリジンカルボン酸、4−ピペリジンカルボン酸、ピロ
ール−2−カルボン酸、インドール−2−カルボン酸等
を用いれば、置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいヘテロ5員環基、置換されていてもよい
ヘテロ6員環基、置換されていてもよいヘテロ縮合環基
を導入することができる。また、例えば反応式(16)
[化35]に示すように、1H−2−[4−(3−メチ
ルチオプロピオニルアミノ)−1−メチルピロール−2
−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニルアミ
ノ]]カルボキサミド塩酸塩をJ.Org.Chem.
1960年25巻804−807頁に準じて、あるいは
一般的なメチル化剤(例えばヨウ化メチル、ジメチル硫
酸等、)でメチル化して式(44)に示すスルホニウム
誘導体を得ることができる。ここでの溶媒は、ぎ酸、酢
酸、メタノール等が用いられる。反応時間は1〜60時
間が望ましい。また反応温度は0℃〜60℃で行うのが
望ましい。
【0045】
【化35】
【0046】ここで得たスルホニウム化合物のカウンタ
ーアニオン(I-)は既知の方法で他のアニオンに変更
することができる。例えば、DOWEX 1×8,Cl
-型イオン交換樹脂を用いてI-をCl-に交換すること
ができる。同様に2つのアルキル基で置換されたアミノ
基をR1に持つ化合物は更にアルキル化を受けることに
より、アンモニウム化合物を得ることができる。また、
例えば反応式(17)[化36]に示す式(45)のピ
リジン誘導体を式(41)に示す化合物と反応し、式
(46)に示す化合物を得ることができる。この時、ピ
リジン誘導体は塩化チオニル等の一般的な試薬を用いて
酸クロリドにして、一般的な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム等を用いて、さらに一般的な塩基、例
えばトリエチルアミン等を用いて結合することができ
る。反応は−5℃〜50℃で行うのが望ましい。また反
応時間は1時間〜50時間が望ましい。またはピリジン
誘導体を式(41)に示す化合物と、適当な縮合剤例え
ば、DCC、CDI、EDCI、EDCP等を用いて縮
合することができる。この時の溶媒は普通の溶媒例え
ば、DMF、クロロホルム、塩化メチレン等が用いられ
る。反応は−5℃〜50℃で行うのが望ましい。また反
応時間は1時間〜50時間が望ましい。
ーアニオン(I-)は既知の方法で他のアニオンに変更
することができる。例えば、DOWEX 1×8,Cl
-型イオン交換樹脂を用いてI-をCl-に交換すること
ができる。同様に2つのアルキル基で置換されたアミノ
基をR1に持つ化合物は更にアルキル化を受けることに
より、アンモニウム化合物を得ることができる。また、
例えば反応式(17)[化36]に示す式(45)のピ
リジン誘導体を式(41)に示す化合物と反応し、式
(46)に示す化合物を得ることができる。この時、ピ
リジン誘導体は塩化チオニル等の一般的な試薬を用いて
酸クロリドにして、一般的な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム等を用いて、さらに一般的な塩基、例
えばトリエチルアミン等を用いて結合することができ
る。反応は−5℃〜50℃で行うのが望ましい。また反
応時間は1時間〜50時間が望ましい。またはピリジン
誘導体を式(41)に示す化合物と、適当な縮合剤例え
ば、DCC、CDI、EDCI、EDCP等を用いて縮
合することができる。この時の溶媒は普通の溶媒例え
ば、DMF、クロロホルム、塩化メチレン等が用いられ
る。反応は−5℃〜50℃で行うのが望ましい。また反
応時間は1時間〜50時間が望ましい。
【0047】
【化36】 次に、反応式(18)[化37]に示すように、式(4
6)に示す化合物をヨウ化メチルを用いてメチル化し
て、式(47)に示す化合物を得ることができる。この
時の溶媒は普通の溶媒例えば、メタノール、アセトン、
クロロホルム、塩化メチレン等が用いられる。反応は−
5℃〜50℃で行うのが望ましい。また反応時間は1時
間〜50時間が望ましい。
6)に示す化合物をヨウ化メチルを用いてメチル化し
て、式(47)に示す化合物を得ることができる。この
時の溶媒は普通の溶媒例えば、メタノール、アセトン、
クロロホルム、塩化メチレン等が用いられる。反応は−
5℃〜50℃で行うのが望ましい。また反応時間は1時
間〜50時間が望ましい。
【0048】
【化37】 反応式(19)[化38]に示す、式(41)のアミノ
体にグアニジン酢酸を反応させるとR1にグアニジンが
導入された式(48)の化合物が合成できる。
体にグアニジン酢酸を反応させるとR1にグアニジンが
導入された式(48)の化合物が合成できる。
【0049】
【化38】 このグアニジノ基はアシル化を受ける。酸無水物あるい
は酸クロリドを反応させることで置換されたグアニジン
誘導体がR1に導入できる。反応温度は−5〜30℃、
溶媒はクロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF等の
普通の溶媒を単独あるいは2つ以上混合して用いること
ができる。反応時間は1〜50時間である。3−シアノ
プロピオン酸等のシアノ基を含むカルボン酸誘導体を一
般の縮合剤(DCC,CDI、EDCI、DECP等)
で結合する。この反応に用いられる溶媒は、一般的なも
のでよいが、DMFあるいはそれを含む混合溶媒がよい
結果を与える。反応時間は1〜24時間が望ましい。反
応温度は0℃〜40℃で行うのが望ましい。さらにこれ
をエタノールを溶媒に塩酸ガスを吹き込み(0〜30
℃、20分〜2時間)、さらにアミノ化合物を反応させ
ることによって置換されてもよいアミジノ化合物を合成
できる。例えば、酢酸アンモニウムを反応させるかアン
モニアガスを吹き込むとアミジノ化合物が合成でき、例
えばメチルアミンを用いればメチル基で置換されたアミ
ジノ化合物が合成できる。この反応に用いられる溶媒
は、エタノール、メタノールあるいはこれらの混合溶媒
等が用いられる。反応時間は30分〜24時間が望まし
い。その他の化合物も、上記の条件で原料を変更すれば
合成できる。
は酸クロリドを反応させることで置換されたグアニジン
誘導体がR1に導入できる。反応温度は−5〜30℃、
溶媒はクロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF等の
普通の溶媒を単独あるいは2つ以上混合して用いること
ができる。反応時間は1〜50時間である。3−シアノ
プロピオン酸等のシアノ基を含むカルボン酸誘導体を一
般の縮合剤(DCC,CDI、EDCI、DECP等)
で結合する。この反応に用いられる溶媒は、一般的なも
のでよいが、DMFあるいはそれを含む混合溶媒がよい
結果を与える。反応時間は1〜24時間が望ましい。反
応温度は0℃〜40℃で行うのが望ましい。さらにこれ
をエタノールを溶媒に塩酸ガスを吹き込み(0〜30
℃、20分〜2時間)、さらにアミノ化合物を反応させ
ることによって置換されてもよいアミジノ化合物を合成
できる。例えば、酢酸アンモニウムを反応させるかアン
モニアガスを吹き込むとアミジノ化合物が合成でき、例
えばメチルアミンを用いればメチル基で置換されたアミ
ジノ化合物が合成できる。この反応に用いられる溶媒
は、エタノール、メタノールあるいはこれらの混合溶媒
等が用いられる。反応時間は30分〜24時間が望まし
い。その他の化合物も、上記の条件で原料を変更すれば
合成できる。
【0050】次に、C群の化合物について説明する。反
応式(20)[化39]に示すように、式(49)に示
す化合物を常温常圧で接触水素添加で相当する式(5
0)のアミノ化合物に還元する。このときの溶媒は、エ
タノール、メタノールあるいはDMFを単独あるいは2
種以上混合して用いることができる。このときニトロ体
と等モル数あるいはそれ以上の、普通は1〜1.2倍モ
ル数の塩酸を加えることができる。反応は10分〜20
時間で行うのが望ましい。反応温度は0℃〜40℃で行
うのが望ましい。この後、反応式(21)[化40]に
示す式(50)のアミノ体に式(51)のカルボン酸誘
導体を反応して式(52)に示す化合物を得ることがで
きる。この時一般的な縮合剤(例えば、DCC、CD
I、EDCI、DECP等)を用いることができる。こ
れらの反応に用いられる溶媒は、一般的なものでよい
が、DMFあるいはそれを含む混合溶媒がよい結果を与
える。反応時間は30分〜40時間が望ましい。反応温
度は0℃〜40℃で行うのが望ましい。合成法は以上に
述べたA群あるいはB群の化合物と本質的に変わりな
く、C群の化合物ではR1とR2の部分に式(2)に相当
する部分が結合している。
応式(20)[化39]に示すように、式(49)に示
す化合物を常温常圧で接触水素添加で相当する式(5
0)のアミノ化合物に還元する。このときの溶媒は、エ
タノール、メタノールあるいはDMFを単独あるいは2
種以上混合して用いることができる。このときニトロ体
と等モル数あるいはそれ以上の、普通は1〜1.2倍モ
ル数の塩酸を加えることができる。反応は10分〜20
時間で行うのが望ましい。反応温度は0℃〜40℃で行
うのが望ましい。この後、反応式(21)[化40]に
示す式(50)のアミノ体に式(51)のカルボン酸誘
導体を反応して式(52)に示す化合物を得ることがで
きる。この時一般的な縮合剤(例えば、DCC、CD
I、EDCI、DECP等)を用いることができる。こ
れらの反応に用いられる溶媒は、一般的なものでよい
が、DMFあるいはそれを含む混合溶媒がよい結果を与
える。反応時間は30分〜40時間が望ましい。反応温
度は0℃〜40℃で行うのが望ましい。合成法は以上に
述べたA群あるいはB群の化合物と本質的に変わりな
く、C群の化合物ではR1とR2の部分に式(2)に相当
する部分が結合している。
【0051】
【化39】
【0052】
【化40】 本発明の式(1)に含まれる化合物の例を表−1〜表−
4[表1〜236]に示す。この表にはアンモニウム
基、スルホニウム基のカウンターアニオンは示されてい
ない。カウンターアニオンは、薬理的に認められるもの
であればなんでもよい。ただし、カウンターアニオンを
特定する必要があるときには、具体的に記載する。
4[表1〜236]に示す。この表にはアンモニウム
基、スルホニウム基のカウンターアニオンは示されてい
ない。カウンターアニオンは、薬理的に認められるもの
であればなんでもよい。ただし、カウンターアニオンを
特定する必要があるときには、具体的に記載する。
【0053】
【表1】表−1
【0054】
【表2】表−1(続き1)
【0055】
【表3】表−1(続き2)
【0056】
【表4】表−1(続き3)
【0057】
【表5】表−1(続き4)
【0058】
【表6】表−1(続き5)
【0059】
【表7】表−1(続き6)
【0060】
【表8】表−1(続き7)
【0061】
【表9】表−1(続き8)
【0062】
【表10】表−1(続き9)
【0063】
【表11】表−1(続き10)
【0064】
【表12】表−1(続き11)
【0065】
【表13】表−1(続き12)
【0066】
【表14】表−1(続き13)
【0067】
【表15】表−1(続き14)
【0068】
【表16】表−1(続き15)
【0069】
【表17】表−1(続き16)
【0070】
【表18】表−1(続き17)
【0071】
【表19】表−1(続き18)
【0072】
【表20】表−1(続き19)
【0073】
【表21】表−1(続き20)
【0074】
【表22】表−1(続き21)
【0075】
【表23】表−1(続き22)
【0076】
【表24】表−1(続き23)
【0077】
【表25】表−1(続き24)
【0078】
【表26】表−1(続き25)
【0079】
【表27】表−1(続き26)
【0080】
【表28】表−1(続き27)
【0081】
【表29】表−1(続き28)
【0082】
【表30】表−1(続き29)
【0083】
【表31】表−1(続き30)
【0084】
【表32】表−1(続き31)
【0085】
【表33】表−1(続き32)
【0086】
【表34】表−1(続き33)
【0087】
【表35】表−1(続き34)
【0088】
【表36】表−1(続き35)
【0089】
【表37】表−1(続き36)
【0090】
【表38】表−1(続き37)
【0091】
【表39】表−1(続き38)
【0092】
【表40】表−1(続き39)
【0093】
【表41】表−1(続き40)
【0094】
【表42】表−1(続き41)
【0095】
【表43】表−1(続き42)
【0096】
【表44】表−1(続き43)
【0097】
【表45】表−1(続き44)
【0098】
【表46】表−1(続き45)
【0099】
【表47】表−1(続き46)
【0100】
【表48】表−1(続き47)
【0101】
【表49】表−1(続き48)
【0102】
【表50】表−1(続き49)
【0103】
【表51】表−1(続き50)
【0104】
【表52】表−1(続き51)
【0105】
【表53】表−1(続き52)
【0106】
【表54】表−1(続き53)
【0107】
【表55】表−1(続き54)
【0108】
【表56】表−1(続き55)
【0109】
【表57】表−1(続き56)
【0110】
【表58】表−1(続き57)
【0111】
【表59】表−1(続き58)
【0112】
【表60】表−1(続き59)
【0113】
【表61】表−1(続き60)
【0114】
【表62】表−1(続き61)
【0115】
【表63】表−1(続き62)
【0116】
【表64】表−1(続き63)
【0117】
【表65】表−1(続き64)
【0118】
【表66】表−1(続き65)
【0119】
【表67】表−1(続き66)
【0120】
【表68】表−1(続き67)
【0121】
【表69】表−1(続き68)
【0122】
【表70】表−1(続き69)
【0123】
【表71】表−1(続き70)
【0124】
【表72】表−1(続き71)
【0125】
【表73】表−1(続き72)
【0126】
【表74】表−1(続き73)
【0127】
【表75】表−1(続き74)
【0128】
【表76】表−1(続き75)
【0129】
【表77】表−1(続き76)
【0130】
【表78】表−1(続き77)
【0131】
【表79】表−1(続き78)
【0132】
【表80】表−1(続き79)
【0133】
【表81】表−1(続き80)
【0134】
【表82】表−1(続き81)
【0135】
【表83】表−1(続き82)
【0136】
【表84】表−1(続き83)
【0137】
【表85】表−1(続き84)
【0138】
【表86】表−2
【0139】
【表87】表−2(続き1)
【0140】
【表88】表−2(続き2)
【0141】
【表89】表−2(続き3)
【0142】
【表90】表−2(続き4)
【0143】
【表91】表−2(続き5)
【0144】
【表92】表−2(続き6)
【0145】
【表93】表−2(続き7)
【0146】
【表94】表−2(続き8)
【0147】
【表95】表−2(続き9)
【0148】
【表96】表−2(続き10)
【0149】
【表97】表−2(続き11)
【0150】
【表98】表−2(続き12)
【0151】
【表99】表−2(続き13)
【0152】
【表100】表−2(続き14)
【0153】
【表101】表−2(続き15)
【0154】
【表102】表−2(続き16)
【0155】
【表103】表−2(続き17)
【0156】
【表104】表−2(続き18)
【0157】
【表105】表−2(続き19)
【0158】
【表106】表−2(続き20)
【0159】
【表107】表−2(続き21)
【0160】
【表108】表−2(続き22)
【0161】
【表109】表−2(続き23)
【0162】
【表110】表−2(続き24)
【0163】
【表111】表−2(続き25)
【0164】
【表112】表−2(続き26)
【0165】
【表113】表−2(続き27)
【0166】
【表114】表−2(続き28)
【0167】
【表115】表−2(続き29)
【0168】
【表116】表−2(続き30)
【0169】
【表117】表−2(続き31)
【0170】
【表118】表−2(続き32)
【0171】
【表119】表−2(続き33)
【0172】
【表120】表−2(続き34)
【0173】
【表121】表−2(続き35)
【0174】
【表122】表−2(続き36)
【0175】
【表123】表−2(続き37)
【0176】
【表124】表−2(続き38)
【0177】
【表125】表−2(続き39)
【0178】
【表126】表−2(続き40)
【0179】
【表127】表−2(続き41)
【0180】
【表128】表−2(続き42)
【0181】
【表129】表−2(続き43)
【0182】
【表130】表−2(続き44)
【0183】
【表131】表−2(続き45)
【0184】
【表132】表−2(続き46)
【0185】
【表133】表−2(続き47)
【0186】
【表134】表−2(続き48)
【0187】
【表135】表−2(続き49)
【0188】
【表136】表−2(続き50)
【0189】
【表137】表−2(続き51)
【0190】
【表138】表−2(続き52)
【0191】
【表139】表−2(続き53)
【0192】
【表140】表−2(続き54)
【0193】
【表141】表−12続き55)
【0194】
【表142】表−2(続き56)
【0195】
【表143】表−2(続き57)
【0196】
【表144】表−2(続き58)
【0197】
【表145】表−2(続き59)
【0198】
【表146】表−2(続き60)
【0199】
【表147】表−2(続き61)
【0200】
【表148】表−2(続き62)
【0201】
【表149】表−2(続き63)
【0202】
【表150】表−2(続き64)
【0203】
【表151】表−12続き65)
【0204】
【表152】表−2(続き66)
【0205】
【表153】表−2(続き67)
【0206】
【表154】表−2(続き68)
【0207】
【表155】表−2(続き69)
【0208】
【表156】表−2(続き70)
【0209】
【表157】表−2(続き71)
【0210】
【表158】表−2(続き72)
【0211】
【表159】表−2(続き73)
【0212】
【表160】表−2(続き74)
【0213】
【表161】表−2(続き75)
【0214】
【表162】表−2(続き76)
【0215】
【表163】表−2(続き77)
【0216】
【表164】表−2(続き78)
【0217】
【表165】表−2(続き79)
【0218】
【表166】表−2(続き80)
【0219】
【表167】表−2(続き81)
【0220】
【表168】表−2(続き82)
【0221】
【表169】表−12続き83)
【0222】
【表170】表−2(続き84)
【0223】
【表171】表−2(続き85)
【0224】
【表172】表−2(続き86)
【0225】
【表173】表−2(続き87)
【0226】
【表174】表−2(続き88)
【0227】
【表175】表−2(続き89)
【0228】
【表176】表−2(続き90)
【0229】
【表177】表−2(続き91)
【0230】
【表178】表−2(続き92)
【0231】
【表179】表−2(続き93)
【0232】
【表180】表−2(続き94)
【0233】
【表181】表−2(続き95)
【0234】
【表182】表−2(続き96)
【0235】
【表183】表−2(続き97)
【0236】
【表184】表−2(続き98)
【0237】
【表185】表−2(続き99)
【0238】
【表186】表−2(続き100)
【0239】
【表187】表−2(続き101)
【0240】
【表188】表−2(続き102)
【0241】
【表189】表−2(続き103)
【0242】
【表190】表−2(続き104)
【0243】
【表191】表−2(続き105)
【0244】
【表192】表−2(続き106)
【0245】
【表193】表−2(続き107)
【0246】
【表194】表−2(続き108)
【0247】
【表195】表−2(続き109)
【0248】
【表196】表−2(続き110)
【0249】
【表197】表−2(続き111)
【0250】
【表198】表−2(続き112)
【0251】
【表199】表−2(続き113)
【0252】
【表200】表−2(続き114)
【0253】
【表201】表−2(続き115)
【0254】
【表202】表−2(続き116)
【0255】
【表203】表−2(続き117)
【0256】
【表204】表−2(続き118)
【0257】
【表205】表−2(続き119)
【0258】
【表206】表−2(続き120)
【0259】
【表207】表−2(続き121)
【0260】
【表208】表−2(続き122)
【0261】
【表209】表−3
【0262】
【表210】表−3(続き1)
【0263】
【表211】表−3(続き2)
【0264】
【表212】表−3(続き3)
【0265】
【表213】表−3(続き4)
【0266】
【表214】表−3(続き5)
【0267】
【表215】表−3(続き6)
【0268】
【表216】表−3(続き7)
【0269】
【表217】表−3(続き8)
【0270】
【表218】表−3(続き9)
【0271】
【表219】表−3(続き10)
【0272】
【表220】表−3(続き11)
【0273】
【表221】表−3(続き12)
【0274】
【表222】表−3(続き13)
【0275】
【表223】表−3(続き14)
【0276】
【表224】表−3(続き15)
【0277】
【表225】表−3(続き16)
【0278】
【表226】表−3(続き17)
【0279】
【表227】表−3(続き18)
【0280】
【表228】表−3(続き19)
【0281】
【表229】表−3(続き20)
【0282】
【表230】表−3(続き21)
【0283】
【表231】表−4
【0284】
【表232】表−4(続き1)
【0285】
【表233】表−4(続き2)
【0286】
【表234】表−4(続き3)
【0287】
【表235】表−4(続き4)
【0288】
【表236】表−4(続き5)
【0289】本発明の化合物は、優れた活性をもつ抗癌
剤として使用できる。使用される癌腫は、白血病、骨肉
腫、乳癌、卵巣癌、胃癌、大腸癌、肺癌、頭頸部癌等で
ある。あるいは、これらの化合物は抗菌剤、抗ウイルス
剤としても用いることができる。製剤化は公知の方法に
よって可能である。剤形としては、各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして固形製
剤、液剤、その他坐剤等が挙げられる。より詳しくは、
次のような各種製剤である。固形製剤としては、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等、液剤としては、溶
液としての注射剤の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、
その他の製剤としては、坐剤等が考えられる。
剤として使用できる。使用される癌腫は、白血病、骨肉
腫、乳癌、卵巣癌、胃癌、大腸癌、肺癌、頭頸部癌等で
ある。あるいは、これらの化合物は抗菌剤、抗ウイルス
剤としても用いることができる。製剤化は公知の方法に
よって可能である。剤形としては、各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして固形製
剤、液剤、その他坐剤等が挙げられる。より詳しくは、
次のような各種製剤である。固形製剤としては、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等、液剤としては、溶
液としての注射剤の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、
その他の製剤としては、坐剤等が考えられる。
【0290】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、セラック溶液、
メチルセルロース溶液、ヒドロキシプロピルセルロース
溶液、ポリビニルピロリドン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、結晶
性セルロース、軽質無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等である。さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層
錠とすることができる。
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、セラック溶液、
メチルセルロース溶液、ヒドロキシプロピルセルロース
溶液、ポリビニルピロリドン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、結晶
性セルロース、軽質無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等である。さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層
錠とすることができる。
【0291】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げること
ができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げること
ができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【0292】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはHCO−60等の界面活性剤等を用いた乳
濁液として使用される。なお、食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはHCO−60等の界面活性剤等を用いた乳
濁液として使用される。なお、食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【0293】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級 アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができ
る。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させるこ
ともできる。本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜
70重量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよ
い。
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級 アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができ
る。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させるこ
ともできる。本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜
70重量%、好ましくは約5〜50重量%とするのがよ
い。
【0294】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。
注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。
坐剤の場合は直腸内投与される。本発明のこれら医薬製
剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成分化合
物の量が成人1日当たり、0.001〜1000mg程
度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効
成分化合物が約0.001〜1000mgの範囲で含有
されるのが望ましい。抗癌剤は一般的に言って、例えば
アドリアマイシン、シスプラチン等の汎用される薬剤で
あっても副作用が小さいとは言いがたい。現在の技術レ
ベルから言って、副作用は作用強度との関係から考慮さ
れるべきであって、ある程度は避けがたい問題である。
本発明の化合物の副作用は、抗癌剤として用いる程度に
は問題のないレベルである。
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。
注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。
坐剤の場合は直腸内投与される。本発明のこれら医薬製
剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成分化合
物の量が成人1日当たり、0.001〜1000mg程
度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効
成分化合物が約0.001〜1000mgの範囲で含有
されるのが望ましい。抗癌剤は一般的に言って、例えば
アドリアマイシン、シスプラチン等の汎用される薬剤で
あっても副作用が小さいとは言いがたい。現在の技術レ
ベルから言って、副作用は作用強度との関係から考慮さ
れるべきであって、ある程度は避けがたい問題である。
本発明の化合物の副作用は、抗癌剤として用いる程度に
は問題のないレベルである。
【0295】
【実施例】以下、実施例をもってこの発明を説明する
が、この例に限定されるものではない。なお、実施例番
号の次に( )内に示した化合物番号は、表−1〜表−
4[表1〜236]に示した化合物番号に一致する。 参考製造例13,4−ジアミノ安息香酸メチル 3,4−ジアミノ安息香酸3.0gをメタノールに懸濁
し塩化チオニル1.86mLを滴下した。塩化チオニル
を0.5mLずつ2回追加し、10時間40分加熱還流
した。塩化チオニルとメタノールを留去し、塩化メチレ
ンに溶解し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去、n
−ヘキサンでスラッジングし、乾燥して目的物3.04
g(93%)を得た。
が、この例に限定されるものではない。なお、実施例番
号の次に( )内に示した化合物番号は、表−1〜表−
4[表1〜236]に示した化合物番号に一致する。 参考製造例13,4−ジアミノ安息香酸メチル 3,4−ジアミノ安息香酸3.0gをメタノールに懸濁
し塩化チオニル1.86mLを滴下した。塩化チオニル
を0.5mLずつ2回追加し、10時間40分加熱還流
した。塩化チオニルとメタノールを留去し、塩化メチレ
ンに溶解し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去、n
−ヘキサンでスラッジングし、乾燥して目的物3.04
g(93%)を得た。
【0296】参考製造例2 (反応1) 3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン 3−アミノニトロベンゼン5.0g(36.2mmo
l)を30%酢酸36mLに溶解し、氷冷下エチレンオ
キサイド22.9mLを加え、一晩室温で攪拌した。酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮し、残
渣をエーテルでスラッジングすることにより標題化合物
5.21g(23.0mmol,63.6%)を黄色結
晶として得た。 mp.98.5−100℃ (反応2) 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]ニトロベンゼン 3−[N,N−ビス(2−ヒドキシエチル)アミノ]ニ
トロベンゼン2.5g(11.0mmol)をトルエン
25mLに懸濁し氷冷下塩化チオニル10.2g(8
5.7mmol,7.8eq.)を加え、70℃のオイ
ルバス中5時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し酢酸エチル
−水で分液し、酢酸エチル抽出、硫酸ナトリウム乾燥の
後減圧下濃縮し、残渣をエーテルでスラッジングするこ
とにより標題化合物2.67g(10.1mmol,9
2.2%)を黄色結晶として得た。 mp.112−113℃ (反応3) N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,
3−フェニレンジアミン塩酸塩 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ニト
ロベンゼン2.0g(7.6mmol)を濃塩酸35m
Lに溶解し、塩化スズ(II)2水和物6.9g(3
0.6mmol,4.0eq.)を加え、100℃のオ
イルバス中1時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でう
すめ、濃アンモニア水にて塩基性にし酢酸エチルで2回
抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後減圧下濃縮した。残渣
に4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、残渣を少量のメ
タノール/エーテルより結晶化することにより標題化合
物1.97g(7.3mmol,96.1%)を黄色結
晶として得た。 mp.195−201℃
ル)アミノ]ニトロベンゼン 3−アミノニトロベンゼン5.0g(36.2mmo
l)を30%酢酸36mLに溶解し、氷冷下エチレンオ
キサイド22.9mLを加え、一晩室温で攪拌した。酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮し、残
渣をエーテルでスラッジングすることにより標題化合物
5.21g(23.0mmol,63.6%)を黄色結
晶として得た。 mp.98.5−100℃ (反応2) 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]ニトロベンゼン 3−[N,N−ビス(2−ヒドキシエチル)アミノ]ニ
トロベンゼン2.5g(11.0mmol)をトルエン
25mLに懸濁し氷冷下塩化チオニル10.2g(8
5.7mmol,7.8eq.)を加え、70℃のオイ
ルバス中5時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し酢酸エチル
−水で分液し、酢酸エチル抽出、硫酸ナトリウム乾燥の
後減圧下濃縮し、残渣をエーテルでスラッジングするこ
とにより標題化合物2.67g(10.1mmol,9
2.2%)を黄色結晶として得た。 mp.112−113℃ (反応3) N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,
3−フェニレンジアミン塩酸塩 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ニト
ロベンゼン2.0g(7.6mmol)を濃塩酸35m
Lに溶解し、塩化スズ(II)2水和物6.9g(3
0.6mmol,4.0eq.)を加え、100℃のオ
イルバス中1時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でう
すめ、濃アンモニア水にて塩基性にし酢酸エチルで2回
抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後減圧下濃縮した。残渣
に4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、残渣を少量のメ
タノール/エーテルより結晶化することにより標題化合
物1.97g(7.3mmol,96.1%)を黄色結
晶として得た。 mp.195−201℃
【0297】実施例1(化合物3017)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 (反応1)1-メチル−4−ニトロピロール−2−カル
ボキシアルデヒド 1-メチルピロール−2−カルボキシアルデヒド25g
(0.23mol)の無水酢酸溶液200mLを−40
℃に冷却した。この溶液に発煙硝酸17.6gを30分
間で滴下し、更に−40℃で1時間、−10℃で2時間
攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ一晩放置した。酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル−n−ヘキサン,1:2)で精製し、
エタノール−水(5:1)より再結晶し、褐色結晶5.
67g(16%)を得た。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メ
チル 1−メチル−4−ニトロピロール−2−カルボキシアル
デヒド3.0g(19.5mmol)、3,4−ジアミ
ノ安息香酸メチル3.4g(20.5mmol)のニト
ロベンゼン溶液300mLを150〜160℃にて32
時間加熱還流した。反応終了後、析出している粉末を濾
別し、IPA100mLで洗浄し、黄色粉末4.79g
(81.9%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3246,1691,162
8,1300,751 (反応3)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル4.7
g(15.6mmol)のエタノール溶液30mLに水
酸化カリウム4.4gの水溶液30mLを加え、85℃
にて2.5時間攪拌した。反応終了後、暖かいうちに濃
塩酸で酸性にし、室温まで冷却後、析出した粉末を濾取
した。水、エタノールで洗浄した後、乾燥し、淡黄色粉
末4.1g(92.4%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3133,1655,162
5,1310,1120
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 (反応1)1-メチル−4−ニトロピロール−2−カル
ボキシアルデヒド 1-メチルピロール−2−カルボキシアルデヒド25g
(0.23mol)の無水酢酸溶液200mLを−40
℃に冷却した。この溶液に発煙硝酸17.6gを30分
間で滴下し、更に−40℃で1時間、−10℃で2時間
攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ一晩放置した。酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル−n−ヘキサン,1:2)で精製し、
エタノール−水(5:1)より再結晶し、褐色結晶5.
67g(16%)を得た。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メ
チル 1−メチル−4−ニトロピロール−2−カルボキシアル
デヒド3.0g(19.5mmol)、3,4−ジアミ
ノ安息香酸メチル3.4g(20.5mmol)のニト
ロベンゼン溶液300mLを150〜160℃にて32
時間加熱還流した。反応終了後、析出している粉末を濾
別し、IPA100mLで洗浄し、黄色粉末4.79g
(81.9%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3246,1691,162
8,1300,751 (反応3)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル4.7
g(15.6mmol)のエタノール溶液30mLに水
酸化カリウム4.4gの水溶液30mLを加え、85℃
にて2.5時間攪拌した。反応終了後、暖かいうちに濃
塩酸で酸性にし、室温まで冷却後、析出した粉末を濾取
した。水、エタノールで洗浄した後、乾燥し、淡黄色粉
末4.1g(92.4%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3133,1655,162
5,1310,1120
【0298】実施例2(化合物318)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチルピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−ア
ミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
シアノエチル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸608mg
(2.13mmol)のDMF18mL溶液にCDI4
48mg(2.76mmol)を加えて、室温にて30
分間攪拌した。2−アミノプロピオニトリル446mg
(6.38mmol)を滴下し、室温にて30分間攪拌
した。濃縮し、エタノールを加えて析出する結晶を濾取
して目的物360mg(50%)を淡黄色結晶として得
た。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエチ
ル)]カルボキサミド1.8g(5.32mmol)を
エタノール100mLに懸濁させ、0℃で塩酸ガスを吹
き込みながら30分間攪拌した。さらに塩酸ガスを吹き
込みながら室温で1時間攪拌した後、窒素ガスを吹き込
み過剰の塩酸ガスを除去した。減圧濃縮した後、残渣を
エーテルで洗浄した。再びエタノール−メタノール
(1:1)混合溶媒60mLに懸濁し、アンモニアガス
を吹き込みながら攪拌を行った。反応終了後、窒素ガス
を吹き込み、過剰のアンモニアガスを除去した後、減圧
乾固した。残渣にIPAを加えて不溶物を濾取し、黄色
粉末2.0g(95.9%)を得た。 (反応3)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチ
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N
−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩200mg(0.51m
mol)をDMFとメタノール1:1混合溶媒12mL
に溶解し、1N塩酸0.7mL、5%Pd/C180m
gを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下、
室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換した後、5%Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧
留去した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、ト
リエチルアミン0.17mLを加えた。この溶液に、直
前に調製したN−ホルミルイミダゾール(5当量)のテ
トラヒドロフラン溶液5mL{ギ酸0.1mL(2.5
3mmol)のテトラヒドロフラン溶液5mLに、CD
I410mg(2.53mmol)を加えて室温で15
分間攪拌したもの}を加えた。30分間攪拌した後、溶
媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル/IPA/水=5/2/1)により精
製し、白色粉末187mg(94%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3276,2938,236
3,1636,1542,1519,1473,131
2 元素分析:計算値(C30H36N8O2Cl2・HCl・
0.5H2O):C:54.84、H:5.83、N:
17.05、分析値C:55.07、H:6.14、
N:16.98
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−ア
ミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
シアノエチル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸608mg
(2.13mmol)のDMF18mL溶液にCDI4
48mg(2.76mmol)を加えて、室温にて30
分間攪拌した。2−アミノプロピオニトリル446mg
(6.38mmol)を滴下し、室温にて30分間攪拌
した。濃縮し、エタノールを加えて析出する結晶を濾取
して目的物360mg(50%)を淡黄色結晶として得
た。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエチ
ル)]カルボキサミド1.8g(5.32mmol)を
エタノール100mLに懸濁させ、0℃で塩酸ガスを吹
き込みながら30分間攪拌した。さらに塩酸ガスを吹き
込みながら室温で1時間攪拌した後、窒素ガスを吹き込
み過剰の塩酸ガスを除去した。減圧濃縮した後、残渣を
エーテルで洗浄した。再びエタノール−メタノール
(1:1)混合溶媒60mLに懸濁し、アンモニアガス
を吹き込みながら攪拌を行った。反応終了後、窒素ガス
を吹き込み、過剰のアンモニアガスを除去した後、減圧
乾固した。残渣にIPAを加えて不溶物を濾取し、黄色
粉末2.0g(95.9%)を得た。 (反応3)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチ
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N
−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩200mg(0.51m
mol)をDMFとメタノール1:1混合溶媒12mL
に溶解し、1N塩酸0.7mL、5%Pd/C180m
gを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下、
室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換した後、5%Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧
留去した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、ト
リエチルアミン0.17mLを加えた。この溶液に、直
前に調製したN−ホルミルイミダゾール(5当量)のテ
トラヒドロフラン溶液5mL{ギ酸0.1mL(2.5
3mmol)のテトラヒドロフラン溶液5mLに、CD
I410mg(2.53mmol)を加えて室温で15
分間攪拌したもの}を加えた。30分間攪拌した後、溶
媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル/IPA/水=5/2/1)により精
製し、白色粉末187mg(94%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3276,2938,236
3,1636,1542,1519,1473,131
2 元素分析:計算値(C30H36N8O2Cl2・HCl・
0.5H2O):C:54.84、H:5.83、N:
17.05、分析値C:55.07、H:6.14、
N:16.98
【0299】実施例3(化合物4)1H−2−[4−[4−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]−1
−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 1H−2−(4−アミノ−1−メチル−2−ピロール)
ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチ
ル)]カルボキサミド二塩酸塩645mg(1.62m
mol)、クロラムブシル739mg(2.43mmo
l)、DCC601mg(2.91mmol)及び触媒
量のDMAPのDMF19mL溶液にトリエチルアミン
164mg(1.62mmol)を加えて室温で3時間
攪拌した。反応終了後、析出した粉末を濾去し、濾液を
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)に付して目的
物170mgを淡赤色結晶として得た。 mp.≧289℃(dec) IR(KBr)cm-1:3276,2939,236
3,1637,1542,1519,1474 元素分析:計算値( C30H36N8O2Cl2・HCl
)C:55.60、H:5.75、N:17.29、
分析値C:55.27、H:6.14、N:16.98
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]−1
−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 1H−2−(4−アミノ−1−メチル−2−ピロール)
ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチ
ル)]カルボキサミド二塩酸塩645mg(1.62m
mol)、クロラムブシル739mg(2.43mmo
l)、DCC601mg(2.91mmol)及び触媒
量のDMAPのDMF19mL溶液にトリエチルアミン
164mg(1.62mmol)を加えて室温で3時間
攪拌した。反応終了後、析出した粉末を濾去し、濾液を
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)に付して目的
物170mgを淡赤色結晶として得た。 mp.≧289℃(dec) IR(KBr)cm-1:3276,2939,236
3,1637,1542,1519,1474 元素分析:計算値( C30H36N8O2Cl2・HCl
)C:55.60、H:5.75、N:17.29、
分析値C:55.27、H:6.14、N:16.98
【0300】実施例4(化合物1)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩(実施例2の反応2参
照)500mg(1.28mmol)をDMF−メタノ
ールの1:1混合溶媒30mLに溶解し、5%Pd/C
250mgを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰
囲気下、室温で2時間攪拌した後、更に40℃で1時間
加熱した。反応終了後、容器内を再び窒素置換した後、
Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留去した。この溶
液を−40℃に冷却し、窒素雰囲気下、直前に調製した
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸クロリド(1.1当量)の塩化メチレン溶液5mL
を滴下した。30分間攪拌した後、一晩放置した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)によ
り精製し、白色粉末91mgを得た。 IR(KBr)cm-1:3329,2361,169
2,1607,1545,1281,759 元素分析:計算値(C27H31N8O2Cl3+2H2O)
C:50.51、H:5.50、N:17.45、分析
値C:50.37、H:5.39、N:17.20
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩(実施例2の反応2参
照)500mg(1.28mmol)をDMF−メタノ
ールの1:1混合溶媒30mLに溶解し、5%Pd/C
250mgを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰
囲気下、室温で2時間攪拌した後、更に40℃で1時間
加熱した。反応終了後、容器内を再び窒素置換した後、
Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留去した。この溶
液を−40℃に冷却し、窒素雰囲気下、直前に調製した
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸クロリド(1.1当量)の塩化メチレン溶液5mL
を滴下した。30分間攪拌した後、一晩放置した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)によ
り精製し、白色粉末91mgを得た。 IR(KBr)cm-1:3329,2361,169
2,1607,1545,1281,759 元素分析:計算値(C27H31N8O2Cl3+2H2O)
C:50.51、H:5.50、N:17.45、分析
値C:50.37、H:5.39、N:17.20
【0301】実施例5(化合物326)1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メチルピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩216mg(5.51m
mol)をDMF−メタノールの1:1混合溶媒20m
Lに溶解し、5%Pd/C200mgを加え、水素雰囲
気下、室温で3時間攪拌した。反応終了後、容器内を再
び窒素置換し、Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留
去した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、安息
香酸クロリド(1.1当量)の塩化メチレン溶液5mL
を滴下した。30分間攪拌した後、一晩放置した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)によ
り精製し、白色粉末50mg(19.5%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3294,1690,163
8,1552,1309,708
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩216mg(5.51m
mol)をDMF−メタノールの1:1混合溶媒20m
Lに溶解し、5%Pd/C200mgを加え、水素雰囲
気下、室温で3時間攪拌した。反応終了後、容器内を再
び窒素置換し、Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留
去した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、安息
香酸クロリド(1.1当量)の塩化メチレン溶液5mL
を滴下した。30分間攪拌した後、一晩放置した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)によ
り精製し、白色粉末50mg(19.5%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3294,1690,163
8,1552,1309,708
【0302】実施例6(化合物341)1H−2−[4−(グアニジノアセチルアミノ)−1−
メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド二塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩33.1mg(0.08
42mmol)をメタノールとDMFの1:1混合溶媒
8.3mLに溶解し、10%Pd/C16.0mgを用
いて室温で水素添加し相応するアミノ体に導いた後、グ
アニジン酢酸塩酸塩38.9mg(0.253mmo
l)、DCC53.9mg(0.261mmol)を加
えた。室温で1日攪拌し、濃縮して残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(ODS、メタノール−水)で
精製し、目的物の無色結晶19.5mg(47%)を得
た。 mp.180−187℃(dec) IR(KBr)cm-1:3398,1648,156
1,1399,1320,1236 元素分析:計算値(C19H24N10O2・2HCl )C:
45.88、H:5.27、N:28.16、分析値
C:45.83,H:5.00,N:28.02
メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド二塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩33.1mg(0.08
42mmol)をメタノールとDMFの1:1混合溶媒
8.3mLに溶解し、10%Pd/C16.0mgを用
いて室温で水素添加し相応するアミノ体に導いた後、グ
アニジン酢酸塩酸塩38.9mg(0.253mmo
l)、DCC53.9mg(0.261mmol)を加
えた。室温で1日攪拌し、濃縮して残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(ODS、メタノール−水)で
精製し、目的物の無色結晶19.5mg(47%)を得
た。 mp.180−187℃(dec) IR(KBr)cm-1:3398,1648,156
1,1399,1320,1236 元素分析:計算値(C19H24N10O2・2HCl )C:
45.88、H:5.27、N:28.16、分析値
C:45.83,H:5.00,N:28.02
【0303】実施例7(化合物340)1H−2−(4−グアニジノアセチルアミノ−1−メチ
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N
−(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド塩
酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸44.5mg
(0.155mmol)のDMF(1.3mL)溶液に
CDI30.3mg(0.187mmol)を加えて、
室温にて30分間攪拌した。濃縮しエタノールを加えて
析出した結晶を濾取して目的物の淡黄色結晶43.8m
g(76%)を得た。 mp.244−246℃ (反応2)1H−2−(4−グアニジノアセチルアミノ
−1−メチルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボ
キサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−ジメチルア
ミノプロピル)]カルボキサミド13.2mg(0.0
356mmol)をメタノール−DMFの1:1混合溶
媒1.4mLに溶解し、10%Pd/C6.8mgを加
え、室温で水素添加した。Pd/Cを濾別し、DMFで
洗浄した。窒素雰囲気下濾液にグアニジン酢酸塩酸塩1
6.4mg及びDCC22.8mg(0.110mmo
l)を加えた。遮光下室温で30分間攪拌後濃縮した。
濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(ODS:メタノール/水=0/1→1/10)に付
し、濃縮して得た結晶をメタノールに溶解して不溶物を
濾別後、再び濃縮して目的物9.5mg(56%)を無
色結晶として得た。 mp.190−195℃(dec)
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N
−(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド塩
酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸44.5mg
(0.155mmol)のDMF(1.3mL)溶液に
CDI30.3mg(0.187mmol)を加えて、
室温にて30分間攪拌した。濃縮しエタノールを加えて
析出した結晶を濾取して目的物の淡黄色結晶43.8m
g(76%)を得た。 mp.244−246℃ (反応2)1H−2−(4−グアニジノアセチルアミノ
−1−メチルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール
−5−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボ
キサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−ジメチルア
ミノプロピル)]カルボキサミド13.2mg(0.0
356mmol)をメタノール−DMFの1:1混合溶
媒1.4mLに溶解し、10%Pd/C6.8mgを加
え、室温で水素添加した。Pd/Cを濾別し、DMFで
洗浄した。窒素雰囲気下濾液にグアニジン酢酸塩酸塩1
6.4mg及びDCC22.8mg(0.110mmo
l)を加えた。遮光下室温で30分間攪拌後濃縮した。
濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(ODS:メタノール/水=0/1→1/10)に付
し、濃縮して得た結晶をメタノールに溶解して不溶物を
濾別後、再び濃縮して目的物9.5mg(56%)を無
色結晶として得た。 mp.190−195℃(dec)
【0304】実施例8(化合物321)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチルピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−ジ
メチルアミノプロピル)]カルボキサミド塩酸塩 CDI653mg(4.03mmol)のTHF溶液に
ぎ酸186mg(4.03mmol)を滴下し、15分
攪拌し、これを1H−2−(1−メチル−4−アミノピ
ロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド
(0.805mmol)をメタノールとDMFの混合溶
媒に溶解したものに−40℃で滴下した。室温にて15
分間攪拌後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(メタノール/クロロホルム/アンモニア水)で分
取し、得られた油状物をIPAと酢酸エチルで処理し、
4N塩酸で処理し、目的物の無色結晶を240mg(7
4%)得た。 mp.123−128℃(dec)
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−ジ
メチルアミノプロピル)]カルボキサミド塩酸塩 CDI653mg(4.03mmol)のTHF溶液に
ぎ酸186mg(4.03mmol)を滴下し、15分
攪拌し、これを1H−2−(1−メチル−4−アミノピ
ロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド
(0.805mmol)をメタノールとDMFの混合溶
媒に溶解したものに−40℃で滴下した。室温にて15
分間攪拌後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(メタノール/クロロホルム/アンモニア水)で分
取し、得られた油状物をIPAと酢酸エチルで処理し、
4N塩酸で処理し、目的物の無色結晶を240mg(7
4%)得た。 mp.123−128℃(dec)
【0305】実施例9(化合物84)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]フェニルブチリルアミノ]−1−メチル
ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド塩酸
塩 実施例3と同様の操作で、1H−2−(4−アミノ−1
−メチルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5
−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサ
ミド塩酸塩と、クロラムブシルを結合して表記の化合物
を得た。 mp.134−140℃ IR(KBr)cm-1:3424,3282,295
5,1655,1648,1579,1519,146
0
チル)アミノ]フェニルブチリルアミノ]−1−メチル
ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサミド塩酸
塩 実施例3と同様の操作で、1H−2−(4−アミノ−1
−メチルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5
−[N−(3−ジメチルアミノプロピル)]カルボキサ
ミド塩酸塩と、クロラムブシルを結合して表記の化合物
を得た。 mp.134−140℃ IR(KBr)cm-1:3424,3282,295
5,1655,1648,1579,1519,146
0
【0306】実施例10(化合物320)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチルピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)]カルボキサミド (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸233mg
(0.814mmol)、DCC218mg(1.06
mmol)、HOBt132mg(0.977mmo
l)をDMF40mL中で1時間室温で攪拌した。濃縮
し、メタノールを加えて析出した結晶を濾取して目的物
の淡黄色結晶360mg(50%)を得た。 (反応2)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチ
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N
−(3,4,5−トリメトキシフェニル)]カルボキサ
ミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)]カルボキサミドをDMF−メタ
ノール(1:1,30mL)溶液に10%Pd/Cを加
え、室温で3時間攪拌した。ここで相応するアミノ体を
得て、実施例8と同様の操作でホルミル化することによ
って、目的物の無色結晶100mg(41%)を得た。 mp.177−182℃ IR(KBr)cm-1:3449,3309,165
5,1610,1509,1466,1409,131
5
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)]カルボキサミド (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸233mg
(0.814mmol)、DCC218mg(1.06
mmol)、HOBt132mg(0.977mmo
l)をDMF40mL中で1時間室温で攪拌した。濃縮
し、メタノールを加えて析出した結晶を濾取して目的物
の淡黄色結晶360mg(50%)を得た。 (反応2)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチ
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N
−(3,4,5−トリメトキシフェニル)]カルボキサ
ミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)]カルボキサミドをDMF−メタ
ノール(1:1,30mL)溶液に10%Pd/Cを加
え、室温で3時間攪拌した。ここで相応するアミノ体を
得て、実施例8と同様の操作でホルミル化することによ
って、目的物の無色結晶100mg(41%)を得た。 mp.177−182℃ IR(KBr)cm-1:3449,3309,165
5,1610,1509,1466,1409,131
5
【0307】実施例11(化合物339)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−(N−ステア
リル)カルボキサミド (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステア
リル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.20g
(0.68mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.12g(0.74mmol,1.1eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で2時間攪拌した。氷冷しステア
リルアミン0.20g(0.74mmol,1.1e
q.)を加えて室温にもどし3.5時間攪拌の後一晩放
置した。DMF5mLを追加し、さらに10時間攪拌後
生じた固体を濾取し、メタノールで洗浄することにより
標題化合物0.23g(0.45mmol,65.8
%)を黄色結晶として得た。 mp.142−144℃ (反応2)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
(N−ステアリル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステアリル)カル
ボキサミド0.22g(0.43mmol)をDMF5
mLとメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し1N塩酸
0.5mLを加え、10%Pd/Cを触媒とし常圧水添
を行い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量の
DMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミ
ン68μL(0.49mmol,2.0eq.)を加
え、4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
安息香酸0.07g(0.27mmol)より合成した
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベン
ゾイルクロリドのジクロロメタン2mL溶液を滴下し、
室温にもどし3.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(塩化メチレン/メタノール2−4%)、塩化メチ
レン−水より結晶化することにより標題化合物36mg
(0.048mmol,22.3%)を淡茶色結晶とし
て得た。 mp.173−177℃ IR(KBr)cm-1:3422,2923,163
6,1541,1473 元素分析:計算値(C42H60N6O2Cl2・H2O)C:
65.52、H:8.12、N:10.92、Cl:
9.21、分析値C:65.87、H:8.24、N:
10.53、Cl:9.21
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−(N−ステア
リル)カルボキサミド (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステア
リル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.20g
(0.68mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.12g(0.74mmol,1.1eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で2時間攪拌した。氷冷しステア
リルアミン0.20g(0.74mmol,1.1e
q.)を加えて室温にもどし3.5時間攪拌の後一晩放
置した。DMF5mLを追加し、さらに10時間攪拌後
生じた固体を濾取し、メタノールで洗浄することにより
標題化合物0.23g(0.45mmol,65.8
%)を黄色結晶として得た。 mp.142−144℃ (反応2)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
(N−ステアリル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステアリル)カル
ボキサミド0.22g(0.43mmol)をDMF5
mLとメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し1N塩酸
0.5mLを加え、10%Pd/Cを触媒とし常圧水添
を行い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量の
DMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミ
ン68μL(0.49mmol,2.0eq.)を加
え、4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
安息香酸0.07g(0.27mmol)より合成した
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベン
ゾイルクロリドのジクロロメタン2mL溶液を滴下し、
室温にもどし3.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(塩化メチレン/メタノール2−4%)、塩化メチ
レン−水より結晶化することにより標題化合物36mg
(0.048mmol,22.3%)を淡茶色結晶とし
て得た。 mp.173−177℃ IR(KBr)cm-1:3422,2923,163
6,1541,1473 元素分析:計算値(C42H60N6O2Cl2・H2O)C:
65.52、H:8.12、N:10.92、Cl:
9.21、分析値C:65.87、H:8.24、N:
10.53、Cl:9.21
【0308】実施例12(化合物337)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチルピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステアリ
ル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステアリル)カル
ボキサミド0.22g(0.43mmol)をDMF5
mLとメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し1N塩酸
0.5mLを加え、10%Pd/Cを触媒とし常圧水添
を行い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量の
DMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミ
ン68μL(0.49mmol、2.0eq.)を加え
た。CDI0.17g(1.05mmol,5.0e
q.)、ぎ酸40μL(1.06mmol、5.0e
q.)より調製した1−ホルミルイミダゾールTHF溶
液を滴下し、室温にもどし5時間攪拌後一晩放置した。
減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し(塩化メチレン/メタノール4−8%)、
エーテル−水より結晶化することにより標題化合物57
mg(0.11mmol、48.4%)をうす茶色結晶
として得た。 mp.160−163℃ IR(KBr)cm-1:3368,2918,165
4,1541,1472 元素分析:計算値(C32H49N5O2・1.5H2O)
C:68.29、H:9.31、N:12.44、分析
値C:68.18、H:9.03、N:12.38
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステアリ
ル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ステアリル)カル
ボキサミド0.22g(0.43mmol)をDMF5
mLとメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し1N塩酸
0.5mLを加え、10%Pd/Cを触媒とし常圧水添
を行い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量の
DMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミ
ン68μL(0.49mmol、2.0eq.)を加え
た。CDI0.17g(1.05mmol,5.0e
q.)、ぎ酸40μL(1.06mmol、5.0e
q.)より調製した1−ホルミルイミダゾールTHF溶
液を滴下し、室温にもどし5時間攪拌後一晩放置した。
減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し(塩化メチレン/メタノール4−8%)、
エーテル−水より結晶化することにより標題化合物57
mg(0.11mmol、48.4%)をうす茶色結晶
として得た。 mp.160−163℃ IR(KBr)cm-1:3368,2918,165
4,1541,1472 元素分析:計算値(C32H49N5O2・1.5H2O)
C:68.29、H:9.31、N:12.44、分析
値C:68.18、H:9.03、N:12.38
【0309】実施例13(化合物14)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ]−1−メチル
ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−クロロメチル安息香酸メチル 4−クロロメチル安息香酸2.0g(12mmol)の
メタノール溶液50mLに濃硫酸5滴を加え、4日間加
熱還流攪拌を行った。5%炭酸ナトリウム水溶液で中和
した後、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して無色液体1.7gを得た。 IR(KBr)cm-1:2953,1720,128
1,1106,713 (反応2)4−[N,N−ビス(2ーヒドロキシエチ
ル)アミノメチル]安息香酸メチル 4−クロロメチル安息香酸メチル1.7g(9.2mm
ol)のクロロホルム溶液25mLにジエタノールアミ
ン10g(95mmol)を加えて10時間加熱還流を
行った。溶液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、無色油状
物1.5gを得た。 IR(KBr)cm-1:3384,2952,172
1,1283,754 (反応3)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノメチル]安息香酸メチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメ
チル]安息香酸メチル1.5g(5.9mmol)に塩
化チオニル5mLを加えて、50℃で2時間加熱攪拌を
行った。過剰の塩化チオニルを減圧留去した後、さらに
塩化メチレンを加えて減圧留去を2回繰り返し、無色油
状物9.5gを得た。 (反応4)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノメチル]安息香酸 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチ
ル]安息香酸メチル9.5g(32.7mmol)に濃
塩酸50mLを加えて、2時間加熱還流攪拌を行った。
溶媒を減圧留去した後、アセトンでスラッジングして白
色粉末8.5gを得た。 IR(KBr)cm-1:3409,2917,171
3,1220,1108,752(反応5)4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]安息香酸
クロリド 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチ
ル]安息香酸320mg(1.0mmol)のベンゼン
溶液2mLに塩化チオニル1mLを加えて80℃で2時
間加熱攪拌を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾固
して白色固体を得た。 (反応6)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ]−
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩をDMF−メタノールの
1:1混合溶媒20mLに溶解し、1N塩酸1mL、5
%Pd/C250mgを加えて反応容器内を窒素置換し
た。水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応終了後、
容器内を再び窒素置換し、Pd/Cを濾別し、メタノー
ルを減圧留去した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲
気下、トリエチルアミン350μLを加えた後、4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]安
息香酸クロリド(1.1eq.)のDMF溶液5mLを
滴下した。そのまま3時間攪拌した後、メタノールを加
えてさらに30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル/IPA/水/酢酸=5/2/1/1)により精製
し、白色粉末110mgを得た。 IR(KBr)cm-1:3328,1688,156
0,1404,1027,674
チル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ]−1−メチル
ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−クロロメチル安息香酸メチル 4−クロロメチル安息香酸2.0g(12mmol)の
メタノール溶液50mLに濃硫酸5滴を加え、4日間加
熱還流攪拌を行った。5%炭酸ナトリウム水溶液で中和
した後、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して無色液体1.7gを得た。 IR(KBr)cm-1:2953,1720,128
1,1106,713 (反応2)4−[N,N−ビス(2ーヒドロキシエチ
ル)アミノメチル]安息香酸メチル 4−クロロメチル安息香酸メチル1.7g(9.2mm
ol)のクロロホルム溶液25mLにジエタノールアミ
ン10g(95mmol)を加えて10時間加熱還流を
行った。溶液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、無色油状
物1.5gを得た。 IR(KBr)cm-1:3384,2952,172
1,1283,754 (反応3)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノメチル]安息香酸メチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノメ
チル]安息香酸メチル1.5g(5.9mmol)に塩
化チオニル5mLを加えて、50℃で2時間加熱攪拌を
行った。過剰の塩化チオニルを減圧留去した後、さらに
塩化メチレンを加えて減圧留去を2回繰り返し、無色油
状物9.5gを得た。 (反応4)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノメチル]安息香酸 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチ
ル]安息香酸メチル9.5g(32.7mmol)に濃
塩酸50mLを加えて、2時間加熱還流攪拌を行った。
溶媒を減圧留去した後、アセトンでスラッジングして白
色粉末8.5gを得た。 IR(KBr)cm-1:3409,2917,171
3,1220,1108,752(反応5)4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]安息香酸
クロリド 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチ
ル]安息香酸320mg(1.0mmol)のベンゼン
溶液2mLに塩化チオニル1mLを加えて80℃で2時
間加熱攪拌を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾固
して白色固体を得た。 (反応6)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ]−
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩をDMF−メタノールの
1:1混合溶媒20mLに溶解し、1N塩酸1mL、5
%Pd/C250mgを加えて反応容器内を窒素置換し
た。水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応終了後、
容器内を再び窒素置換し、Pd/Cを濾別し、メタノー
ルを減圧留去した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲
気下、トリエチルアミン350μLを加えた後、4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]安
息香酸クロリド(1.1eq.)のDMF溶液5mLを
滴下した。そのまま3時間攪拌した後、メタノールを加
えてさらに30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル/IPA/水/酢酸=5/2/1/1)により精製
し、白色粉末110mgを得た。 IR(KBr)cm-1:3328,1688,156
0,1404,1027,674
【0310】実施例14(化合物334)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチルピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチル)
カルボキサミド (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチ
ル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.30g
(1.05mmol)をDMF10mLに溶解しCDI
0.20g(1.23mmol,1.2eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で2時間攪拌した。氷冷しブチル
アミン0.11mL(1.11mmol、1.1e
q.)を加え、室温にもどし3時間攪拌の後一晩放置し
た。減圧下濃縮しIPAでスラッジングすることにより
標題化合物0.26g(0.76mmol、72.8
%)を黄色結晶として得た。 mp.229−230℃ (反応2)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチ
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N
−ブチル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチル)カルボキ
サミド0.24g(0.71mmol)をDMF5mL
とメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し、1N塩酸0.
7mLを加えた。10%Pd/Cを触媒とし常圧水添を
行い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量のD
MF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミン
49μL(0.35mmol,1.0eq.)を加え
た。CDI0.28g(1.73mmol、5.0e
q.)、ぎ酸66μL(1.75mmol、5.0e
q.)より調製した1−ホルミルイミダゾールTHF溶
液を滴下し、室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。
減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し(塩化メチレン/メタノール5〜8%)、
エーテルより結晶化することにより、標題化合物78m
g(0.23mmol、65.7%)を白紫色結晶とし
て得た。 mp.228−230℃ IR(KBr)cm-1:3277,2960,167
7,1610,1560,1290,1128 元素分析:計算値(C18H21N5O2・0.2H2O)
C:63.03、H:6.29、N:20.42、分析
値C:62.71、H:6.07、N:20.20
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチル)
カルボキサミド (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチ
ル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.30g
(1.05mmol)をDMF10mLに溶解しCDI
0.20g(1.23mmol,1.2eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で2時間攪拌した。氷冷しブチル
アミン0.11mL(1.11mmol、1.1e
q.)を加え、室温にもどし3時間攪拌の後一晩放置し
た。減圧下濃縮しIPAでスラッジングすることにより
標題化合物0.26g(0.76mmol、72.8
%)を黄色結晶として得た。 mp.229−230℃ (反応2)1H−2−(4−ホルミルアミノ−1−メチ
ルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−(N
−ブチル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチル)カルボキ
サミド0.24g(0.71mmol)をDMF5mL
とメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し、1N塩酸0.
7mLを加えた。10%Pd/Cを触媒とし常圧水添を
行い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量のD
MF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミン
49μL(0.35mmol,1.0eq.)を加え
た。CDI0.28g(1.73mmol、5.0e
q.)、ぎ酸66μL(1.75mmol、5.0e
q.)より調製した1−ホルミルイミダゾールTHF溶
液を滴下し、室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。
減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し(塩化メチレン/メタノール5〜8%)、
エーテルより結晶化することにより、標題化合物78m
g(0.23mmol、65.7%)を白紫色結晶とし
て得た。 mp.228−230℃ IR(KBr)cm-1:3277,2960,167
7,1610,1560,1290,1128 元素分析:計算値(C18H21N5O2・0.2H2O)
C:63.03、H:6.29、N:20.42、分析
値C:62.71、H:6.07、N:20.20
【0311】実施例15(化合物336)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−(N−ブチ
ル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチル)カルボキ
サミド0.24g(0.71mmol)をDMF5mL
とメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し1N塩酸0.7
mLを加え、10%Pd/Cを触媒として常圧水添を行
い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量のDM
F溶液にトリエチルアミン49μL(0.35mmo
l,1.0eq.)を加え、4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]安息香酸0.10g(0.38
mmol,1.1eq.)、HOBt52mg(0.3
8mmol,1.1eq.)を加え、窒素雰囲気下氷冷
し、DCC79mg(0.38mmol,1.1e
q.)を添加し、室温にもどして4時間攪拌後一晩放置
した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し(塩化メチレン/メタノール4
%)、エーテルより結晶化することにより標題化合物9
0mg(0.16mmol,42.6%)を淡黄色結晶
として得た。 mp.190−192℃ IR(KBr)cm-1:3390,2925,165
5,1518,1458,1328,815 元素分析:計算値(C26H29N9O2Cl2・HCl・2
H2O)C:48.57、H:5.33、N:19.6
1、Cl:16.54、分析値C:48.38、H:
5.22、N:19.26、Cl:16.36
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−(N−ブチ
ル)カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−(N−ブチル)カルボキ
サミド0.24g(0.71mmol)をDMF5mL
とメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し1N塩酸0.7
mLを加え、10%Pd/Cを触媒として常圧水添を行
い、対応するアミノ体へと導いた。この1/2量のDM
F溶液にトリエチルアミン49μL(0.35mmo
l,1.0eq.)を加え、4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]安息香酸0.10g(0.38
mmol,1.1eq.)、HOBt52mg(0.3
8mmol,1.1eq.)を加え、窒素雰囲気下氷冷
し、DCC79mg(0.38mmol,1.1e
q.)を添加し、室温にもどして4時間攪拌後一晩放置
した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し(塩化メチレン/メタノール4
%)、エーテルより結晶化することにより標題化合物9
0mg(0.16mmol,42.6%)を淡黄色結晶
として得た。 mp.190−192℃ IR(KBr)cm-1:3390,2925,165
5,1518,1458,1328,815 元素分析:計算値(C26H29N9O2Cl2・HCl・2
H2O)C:48.57、H:5.33、N:19.6
1、Cl:16.54、分析値C:48.38、H:
5.22、N:19.26、Cl:16.36
【0312】実施例16(化合物305)1H−2−[4−[2−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)2−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]安息香酸エチル 2−アミノ安息香酸エチル4.1g(25mmol)の
30%酢酸懸濁液25mLに氷冷下でエチレンオキサイ
ド12mL(242mmol)を滴下し、1時間攪拌し
た。さらに室温で2晩攪拌した後、窒素ガスを吹き込み
ながら2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した後、食塩を飽和するまで加え、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n
−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)にて精製
し、淡黄色油状物3.4g(53%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3421,2957,169
9,1252,1078,764 (反応2)2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸エチル 2−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
安息香酸エチル1.0g(4.0mmol)の塩化メチ
レン溶液5mLに塩化チオニル0.8mL(11.0m
mol)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留
去した後、さらに塩化メチレンを少量加えて減圧留去す
る操作を2回行い、減圧濃縮し、褐色油状物950mg
(83%)を得た。 (反応3)2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸 2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸エチル950mg(3.3mmol)を濃塩酸15
mLに加え、8時間加熱還流攪拌を行った。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン→アセトン)にて精製し、白色粉末52
0mg(61%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3433,1695,146
7,1131,776 (反応4)1H−2−[4−[2−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩300mg(0.77m
mol)をDMF−メタノールの1:1混合溶媒25m
Lに溶解し、1N塩酸850μL、5%Pd/C250
mgを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気
下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び
窒素置換した後、5%Pd/Cを濾去し、メタノールを
減圧留去した。この溶液を−40℃に冷却し、窒素雰囲
気下、トリエチルアミン250μLを加えた後、直前に
2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸から塩化チオニルを用いて調製した2−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息香酸クロリド
(1.1eq.)の塩化メチレン溶液5mLを滴下し
た。そのまま30分間攪拌した後、メタノールを加えて
さらに10分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/
IPA/水=5/2/1)により精製し、白色粉末29
1mg(61%)を得た。 元素分析:計算値(C27H31N8O2Cl3・2H2O)
C:50.51、H:5.50、N:17.45、分析
値C:50.17、H:5.36、N:16.92
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)2−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]安息香酸エチル 2−アミノ安息香酸エチル4.1g(25mmol)の
30%酢酸懸濁液25mLに氷冷下でエチレンオキサイ
ド12mL(242mmol)を滴下し、1時間攪拌し
た。さらに室温で2晩攪拌した後、窒素ガスを吹き込み
ながら2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した後、食塩を飽和するまで加え、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n
−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)にて精製
し、淡黄色油状物3.4g(53%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3421,2957,169
9,1252,1078,764 (反応2)2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸エチル 2−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
安息香酸エチル1.0g(4.0mmol)の塩化メチ
レン溶液5mLに塩化チオニル0.8mL(11.0m
mol)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留
去した後、さらに塩化メチレンを少量加えて減圧留去す
る操作を2回行い、減圧濃縮し、褐色油状物950mg
(83%)を得た。 (反応3)2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸 2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸エチル950mg(3.3mmol)を濃塩酸15
mLに加え、8時間加熱還流攪拌を行った。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン→アセトン)にて精製し、白色粉末52
0mg(61%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3433,1695,146
7,1131,776 (反応4)1H−2−[4−[2−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩300mg(0.77m
mol)をDMF−メタノールの1:1混合溶媒25m
Lに溶解し、1N塩酸850μL、5%Pd/C250
mgを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気
下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び
窒素置換した後、5%Pd/Cを濾去し、メタノールを
減圧留去した。この溶液を−40℃に冷却し、窒素雰囲
気下、トリエチルアミン250μLを加えた後、直前に
2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸から塩化チオニルを用いて調製した2−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息香酸クロリド
(1.1eq.)の塩化メチレン溶液5mLを滴下し
た。そのまま30分間攪拌した後、メタノールを加えて
さらに10分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/
IPA/水=5/2/1)により精製し、白色粉末29
1mg(61%)を得た。 元素分析:計算値(C27H31N8O2Cl3・2H2O)
C:50.51、H:5.50、N:17.45、分析
値C:50.17、H:5.36、N:16.92
【0313】実施例17(化合物15)1H−2−[4−[3−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]安息香酸メチル 3−アミノ安息香酸メチル3.8g(25mmol)を
30%酢酸25mL中エチレンオキサイド11g(25
0mmol、10eq.)と反応、後処理を行った。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製(塩化メチレン/メタノール2〜4%)するこ
とにより標題化合物5.95g(24.9mmol、定
量的)を黄色オイルとして得た。 (反応2)3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸メチル 3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
安息香酸メチル 3.0g(12.5mmol)をベン
ゼン50mLに溶解し氷冷下塩化チオニル7.5mL
(103mmol、8.3eq.)を滴下し、80℃オ
イルバス中1.5時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(2回)、次いで飽和食塩水で分液し硫酸ナトリウム乾
燥の後減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)
し、n−ヘキサンでスラッジングすることにより標題化
合物2.44g(8.83mmol、70.7%)を白
色結晶として得た。 mp.60.5−61.5℃ (反応3)3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸メチル2.0g(7.44mmol)に濃塩酸40
mLを加え、90℃オイルバス中3時間加熱攪拌した。
水で希釈し生じた結晶を濾取、50%エタノールで洗浄
することにより標題化合物1.95g(7.44mmo
l、定量的)を白色結晶として得た。 mp.179−180℃ (反応4)1H−2−[4−[3−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩0.80g(2.0mm
ol)をDMF15mLとメタノール10mLの混合溶
媒に懸濁し、濃塩酸0.18mL(2.16mmol、
1.1eq.)を加え、10%Pd/C0.38gを触
媒とし常圧水添を行い対応するアミノ体へと導いた。こ
の1/2量をDMFに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪拌し、
トリエチルアミン0.30mL(2.15mmol、
1.1eq.)を加え、さらに3−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]安息香酸から塩化チオニルを
用いて調製した3−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]ベンゾイルクロリド(1.1mmol)の
ベンゼン5mL溶液を7分間かけて滴下した。室温にも
どし3時間攪拌後生じた白色結晶を濾去し、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)エタノ
ール−エーテルより結晶化することにより標題化合物
0.39g(0.64mmol、64.0%)を淡黄白
色結晶として得た。 mp>275℃ IR(KBr)cm-1:3257,1637,155
1,1350,1308,747 元素分析:計算値(C27H30N8O2Cl2・HCl・
1.8H2O)C:50.80、H:5.46、N:1
7.55、Cl:16.66、分析値C:51.09、
H:5.54、N:17.15、Cl:16.57
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]安息香酸メチル 3−アミノ安息香酸メチル3.8g(25mmol)を
30%酢酸25mL中エチレンオキサイド11g(25
0mmol、10eq.)と反応、後処理を行った。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製(塩化メチレン/メタノール2〜4%)するこ
とにより標題化合物5.95g(24.9mmol、定
量的)を黄色オイルとして得た。 (反応2)3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸メチル 3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
安息香酸メチル 3.0g(12.5mmol)をベン
ゼン50mLに溶解し氷冷下塩化チオニル7.5mL
(103mmol、8.3eq.)を滴下し、80℃オ
イルバス中1.5時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(2回)、次いで飽和食塩水で分液し硫酸ナトリウム乾
燥の後減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)
し、n−ヘキサンでスラッジングすることにより標題化
合物2.44g(8.83mmol、70.7%)を白
色結晶として得た。 mp.60.5−61.5℃ (反応3)3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息
香酸メチル2.0g(7.44mmol)に濃塩酸40
mLを加え、90℃オイルバス中3時間加熱攪拌した。
水で希釈し生じた結晶を濾取、50%エタノールで洗浄
することにより標題化合物1.95g(7.44mmo
l、定量的)を白色結晶として得た。 mp.179−180℃ (反応4)1H−2−[4−[3−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩0.80g(2.0mm
ol)をDMF15mLとメタノール10mLの混合溶
媒に懸濁し、濃塩酸0.18mL(2.16mmol、
1.1eq.)を加え、10%Pd/C0.38gを触
媒とし常圧水添を行い対応するアミノ体へと導いた。こ
の1/2量をDMFに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪拌し、
トリエチルアミン0.30mL(2.15mmol、
1.1eq.)を加え、さらに3−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]安息香酸から塩化チオニルを
用いて調製した3−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]ベンゾイルクロリド(1.1mmol)の
ベンゼン5mL溶液を7分間かけて滴下した。室温にも
どし3時間攪拌後生じた白色結晶を濾去し、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)エタノ
ール−エーテルより結晶化することにより標題化合物
0.39g(0.64mmol、64.0%)を淡黄白
色結晶として得た。 mp>275℃ IR(KBr)cm-1:3257,1637,155
1,1350,1308,747 元素分析:計算値(C27H30N8O2Cl2・HCl・
1.8H2O)C:50.80、H:5.46、N:1
7.55、Cl:16.66、分析値C:51.09、
H:5.54、N:17.15、Cl:16.57
【0314】実施例18(化合物13)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]フェノキシアセチルアミノ]−1−メチ
ルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N
−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−ニトロフェノキシ酢酸メチル 4−ニトロフェノキシ酢酸5.0g(25mmol)の
メタノール溶液250mLに氷冷下で塩化チオニル2.
3mLを滴下し、室温で1時間攪拌を行った。溶媒を減
圧留去した後、塩化メチレン50mLに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
して、淡黄色粉末5.2g(96%)を得た。 IR(KBr)cm-1:2446,1753,159
4,1340,1221,856 (反応2)4−アミノフェノキシ酢酸メチル 4−ニトロフェノキシ酢酸メチル5.0g(24mmo
l)をメタノール150mLに溶解し、5%Pd/C4
80mgを加えて容器内を窒素置換した。水素雰囲気下
室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換した後、Pd/Cを濾別、次いで溶媒を減圧留去
し、褐色油状物4.1g(92%)を得た。 (反応3)4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]フェノキシ酢酸メチル 4−アミノフェノキシ酢酸メチル4.0g(22mmo
l)の30%酢酸22mL溶液に、氷冷下エチレンオキ
シド10g(227mmol)を加えた。室温で一夜攪
拌した後、窒素を吹き込んで過剰のエチレンオキシドを
除いた。炭酸水素ナトリウムで中和した後、食塩を加
え、n−ブタノールで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)
で精製し、目的物5.29g(89%)を無色油状物と
して得た。 (反応4)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェノキシ酢酸メチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
フェノキシ酢酸メチル2.39g(8.87mmol)
の1,2−ジクロロエタン溶液72mLに、氷冷下塩化
チオニル3.17g(26.6mmol)を滴下した。
室温にて4時間攪拌した後、濃縮して得た残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=
200/3)で精製し、目的物2.0g(74%)を褐
色結晶として得た。 mp.69−70℃ IR(KBr)cm-1:3449,2956,175
9,1516,1440,1257,1220,109
2,829 (反応5)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェノキシ酢酸 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ノキシ酢酸メチル1.99g(6.50mmol)の濃
塩酸60mL懸濁液を50℃で30分間加熱した。塩化
メチレンで洗浄した後炭酸水素ナトリウムで中和し、塩
化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮し、目的物1.23g(65
%)を無色結晶として得た。 mp.112−113℃ IR(KBr)cm-1:3436,2968,174
3,1514,1433,1235,1201,109
9,817 (反応6)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェノキシアセチルアミノ]
−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩302mg(0.77m
mol)のメタノール−DMF35mL溶液を10%P
d/Cを触媒に室温で接触還元し、相応するアミノ体を
得た。これにトリエチルアミンと4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ酢酸とオキサ
リルクロリドより調製した4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェノキシ酢酸クロリドを加え、
30分間攪拌した。濃縮し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/
1)で精製し、目的物218mg(44%)を得た。 mp.270−290℃(dec) IR(KBr)cm-1:3271,1687,163
9,1561,1511,1238,1069,81
6,746
チル)アミノ]フェノキシアセチルアミノ]−1−メチ
ルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N
−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−ニトロフェノキシ酢酸メチル 4−ニトロフェノキシ酢酸5.0g(25mmol)の
メタノール溶液250mLに氷冷下で塩化チオニル2.
3mLを滴下し、室温で1時間攪拌を行った。溶媒を減
圧留去した後、塩化メチレン50mLに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
して、淡黄色粉末5.2g(96%)を得た。 IR(KBr)cm-1:2446,1753,159
4,1340,1221,856 (反応2)4−アミノフェノキシ酢酸メチル 4−ニトロフェノキシ酢酸メチル5.0g(24mmo
l)をメタノール150mLに溶解し、5%Pd/C4
80mgを加えて容器内を窒素置換した。水素雰囲気下
室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換した後、Pd/Cを濾別、次いで溶媒を減圧留去
し、褐色油状物4.1g(92%)を得た。 (反応3)4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]フェノキシ酢酸メチル 4−アミノフェノキシ酢酸メチル4.0g(22mmo
l)の30%酢酸22mL溶液に、氷冷下エチレンオキ
シド10g(227mmol)を加えた。室温で一夜攪
拌した後、窒素を吹き込んで過剰のエチレンオキシドを
除いた。炭酸水素ナトリウムで中和した後、食塩を加
え、n−ブタノールで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)
で精製し、目的物5.29g(89%)を無色油状物と
して得た。 (反応4)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェノキシ酢酸メチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
フェノキシ酢酸メチル2.39g(8.87mmol)
の1,2−ジクロロエタン溶液72mLに、氷冷下塩化
チオニル3.17g(26.6mmol)を滴下した。
室温にて4時間攪拌した後、濃縮して得た残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=
200/3)で精製し、目的物2.0g(74%)を褐
色結晶として得た。 mp.69−70℃ IR(KBr)cm-1:3449,2956,175
9,1516,1440,1257,1220,109
2,829 (反応5)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェノキシ酢酸 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ノキシ酢酸メチル1.99g(6.50mmol)の濃
塩酸60mL懸濁液を50℃で30分間加熱した。塩化
メチレンで洗浄した後炭酸水素ナトリウムで中和し、塩
化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮し、目的物1.23g(65
%)を無色結晶として得た。 mp.112−113℃ IR(KBr)cm-1:3436,2968,174
3,1514,1433,1235,1201,109
9,817 (反応6)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェノキシアセチルアミノ]
−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩302mg(0.77m
mol)のメタノール−DMF35mL溶液を10%P
d/Cを触媒に室温で接触還元し、相応するアミノ体を
得た。これにトリエチルアミンと4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ酢酸とオキサ
リルクロリドより調製した4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェノキシ酢酸クロリドを加え、
30分間攪拌した。濃縮し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/
1)で精製し、目的物218mg(44%)を得た。 mp.270−290℃(dec) IR(KBr)cm-1:3271,1687,163
9,1561,1511,1238,1069,81
6,746
【0315】実施例19(化合物310)1H−2−[4−[3,5−ビス[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチ
ルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N
−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)3,5−ジアミノ安息香酸メチル 3,5−ジアミノ安息香酸5.0g(33mmol)の
メタノール溶液250mLに氷冷下で塩化チオニル3.
7gを滴下し、室温で2時間、さらに6時間加熱還流攪
拌を行った。溶媒を減圧留去した後アンモニア水で中和
し、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧乾固して白色粉末3.3g(60%)を得た。 IR(KBr):3389,3314,3219,17
05,1602,771 (反応2)3,5−ビス[N,N−ビス(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ]安息香酸メチル 3,5−ジアミノ安息香酸メチル2.8g(17mmo
l)の30%酢酸17mL溶液に、氷冷下でエチレンオ
キシド15g(341mmol)を加えた。室温で一晩
攪拌した後、窒素を吹き込んで過剰のエチレンオキシド
を除いた。重曹で中和した後、食塩で塩析しながらn−
ブタノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(メタノール/クロロホルム=1/10)で精製し、目
的物1.94gを無色結晶として得た。 (反応3)3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]安息香酸メチル 3,5−ビス[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]安息香酸メチル1.94g(5.67mmo
l)とオキシ塩化リン19mLを混合し、90℃にて1
時間加熱した(加熱後数分で溶解する)。反応終了後、
濃縮して得た残渣を注意しながら氷冷した重曹水に加
え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフイー(メタノール/クロロホルム=3/200)で
精製して目的物1.74gを褐色結晶として得た。 (反応4)3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]安息香酸 3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸メチル1.59g(3.82mmol)の
濃塩酸48mL懸濁液を50℃にて5時間加熱した。反
応終了後、塩化メチレンで抽出し、重曹水および飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフイー(メタノ
ール/クロロホルム=1/20)で精製して目的物1.
01gを無色結晶として得た。 (反応5)1H−2−[4−[3,5−ビス[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]
−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩300mg(0.766
mmol)および1N塩酸0.84mLのメタノール−
DMF30mL溶液を窒素置換後に氷冷し、10%Pd
/C145mgを加えた。続いて水素ガス雰囲気下に室
温で45分間攪拌した。反応終了後、Pd/Cを窒素気
流下に濾別し、脱気したDMFで洗浄した。得られた濾
液を濃縮し、DMF溶液とし窒素雰囲気下−78℃にて
トリエチルアミン186mg(1.84mmol)およ
び3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸クロリド5.0mL(0.193M/
1,2−ジクロロエタン溶液{3,5−ビス[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息香酸389mg
(0.967mmol)の1,2−ジクロロエタン12
mL溶液にオキサリルクロリド368mg(2.9mm
ol)を−20℃にて滴下し、室温にて一晩攪拌した
後、濃縮乾固して得た油状物を1,2−ジクロロエタン
5.0mLに溶解して調製}を滴下し、30分間攪拌し
た。反応終了後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/
1)に付して目的物76.5mg(13%)をアモルフ
ァス状物質として得た。 IR(KBr)cm-1:3396,1638,159
1,1552,1476,1409,1358,130
6,746 元素分析:計算値(C31H37N9O2Cl4・HCl・
1.5H2O):C:48.17、H:5.35、N:
16.31、分析値C:48.09、H:5.60、
N:16.02、
クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチ
ルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N
−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)3,5−ジアミノ安息香酸メチル 3,5−ジアミノ安息香酸5.0g(33mmol)の
メタノール溶液250mLに氷冷下で塩化チオニル3.
7gを滴下し、室温で2時間、さらに6時間加熱還流攪
拌を行った。溶媒を減圧留去した後アンモニア水で中和
し、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧乾固して白色粉末3.3g(60%)を得た。 IR(KBr):3389,3314,3219,17
05,1602,771 (反応2)3,5−ビス[N,N−ビス(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ]安息香酸メチル 3,5−ジアミノ安息香酸メチル2.8g(17mmo
l)の30%酢酸17mL溶液に、氷冷下でエチレンオ
キシド15g(341mmol)を加えた。室温で一晩
攪拌した後、窒素を吹き込んで過剰のエチレンオキシド
を除いた。重曹で中和した後、食塩で塩析しながらn−
ブタノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(メタノール/クロロホルム=1/10)で精製し、目
的物1.94gを無色結晶として得た。 (反応3)3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]安息香酸メチル 3,5−ビス[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]安息香酸メチル1.94g(5.67mmo
l)とオキシ塩化リン19mLを混合し、90℃にて1
時間加熱した(加熱後数分で溶解する)。反応終了後、
濃縮して得た残渣を注意しながら氷冷した重曹水に加
え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフイー(メタノール/クロロホルム=3/200)で
精製して目的物1.74gを褐色結晶として得た。 (反応4)3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]安息香酸 3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸メチル1.59g(3.82mmol)の
濃塩酸48mL懸濁液を50℃にて5時間加熱した。反
応終了後、塩化メチレンで抽出し、重曹水および飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフイー(メタノ
ール/クロロホルム=1/20)で精製して目的物1.
01gを無色結晶として得た。 (反応5)1H−2−[4−[3,5−ビス[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]
−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩300mg(0.766
mmol)および1N塩酸0.84mLのメタノール−
DMF30mL溶液を窒素置換後に氷冷し、10%Pd
/C145mgを加えた。続いて水素ガス雰囲気下に室
温で45分間攪拌した。反応終了後、Pd/Cを窒素気
流下に濾別し、脱気したDMFで洗浄した。得られた濾
液を濃縮し、DMF溶液とし窒素雰囲気下−78℃にて
トリエチルアミン186mg(1.84mmol)およ
び3,5−ビス[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]安息香酸クロリド5.0mL(0.193M/
1,2−ジクロロエタン溶液{3,5−ビス[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]安息香酸389mg
(0.967mmol)の1,2−ジクロロエタン12
mL溶液にオキサリルクロリド368mg(2.9mm
ol)を−20℃にて滴下し、室温にて一晩攪拌した
後、濃縮乾固して得た油状物を1,2−ジクロロエタン
5.0mLに溶解して調製}を滴下し、30分間攪拌し
た。反応終了後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=6/2/
1)に付して目的物76.5mg(13%)をアモルフ
ァス状物質として得た。 IR(KBr)cm-1:3396,1638,159
1,1552,1476,1409,1358,130
6,746 元素分析:計算値(C31H37N9O2Cl4・HCl・
1.5H2O):C:48.17、H:5.35、N:
16.31、分析値C:48.09、H:5.60、
N:16.02、
【0316】実施例20(化合物2)1H−2−[4−[2−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]アセチルアミノ]−1
−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 (反応1)4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]フェニル酢酸メチル 4−アミノフェニル酢酸メチル5.5g(33mmo
l)を30%酢酸33mL中エチレンオキサイド45g
(341mmol、10eq.)と反応、後処理を行っ
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2→
1/4)し、n−ヘキサンでスッラッジングすることに
より、標題化合物6.07g(24.0mmol、7
2.6%)を白色結晶として得た。mp.57−58℃ (反応2)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル酢酸メチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
フェニル酢酸メチル3.0g(11.8mmol)をベ
ンゼン8mLに溶解し氷冷オキシ塩化リン3mL(3
2.2mmol、2.7eq.)を滴下し、80℃オイ
ルバス中1.5時間加熱攪拌した。反応液を水に滴下し
未反応のオキシ塩化リンをつぶした後、酢酸エチルで抽
出し飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム乾燥の後減
圧下濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)することによ
り、標題化合物2.97g(10.2mmol、81.
0%)を黄色オイルとして得た (反応3)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル酢酸 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル酢酸メチル2.0g(6.9mmol)に濃塩酸1
0mLを加え90℃オイルバス中1時間加熱攪拌した。
水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。原料が残っ
ていたので生成物を1N水酸化ナトリウム水溶液で逆抽
出し水層を塩酸酸性にした後再び塩化メチレン抽出し乾
燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサンでス
ラッジングすることにより、標題化合物1.61g
(5.83mmol、84.5%)を白色結晶として得
た。 mp.102.5−104℃ (反応4)1H−2−[4−[2−[4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]アセチルア
ミノ]−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキ
サミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩0.80g(2.0mm
ol)をDMF−メタノール15mL−10mLに懸濁
し(ほとんど不溶)濃塩酸0.18mL(2.16mm
ol、1.1eq.)を加え10%Pd/C0.38g
を触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導い
た。この1/2量をDMFに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン0.30mL(2.15mmo
l、1.1eq.)を加え、4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニルアセチルクロリド
(1.12mmol)/塩化メチレン5mL溶液を7分
間かけて滴下した。室温にもどし1.5時間攪拌後、生
じた白色結晶を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/
IPA/水=6/2/1)、エタノール−エーテルより
結晶化することにより標題化合物0.33g(0.53
mmol、53.2%)を淡黄白色無定型粉末として得
た。 IR(KBr)cm-1:3409,1637,151
9,1308
ロロエチル)アミノ]フェニル]アセチルアミノ]−1
−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 (反応1)4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]フェニル酢酸メチル 4−アミノフェニル酢酸メチル5.5g(33mmo
l)を30%酢酸33mL中エチレンオキサイド45g
(341mmol、10eq.)と反応、後処理を行っ
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2→
1/4)し、n−ヘキサンでスッラッジングすることに
より、標題化合物6.07g(24.0mmol、7
2.6%)を白色結晶として得た。mp.57−58℃ (反応2)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル酢酸メチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
フェニル酢酸メチル3.0g(11.8mmol)をベ
ンゼン8mLに溶解し氷冷オキシ塩化リン3mL(3
2.2mmol、2.7eq.)を滴下し、80℃オイ
ルバス中1.5時間加熱攪拌した。反応液を水に滴下し
未反応のオキシ塩化リンをつぶした後、酢酸エチルで抽
出し飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム乾燥の後減
圧下濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)することによ
り、標題化合物2.97g(10.2mmol、81.
0%)を黄色オイルとして得た (反応3)4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル酢酸 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル酢酸メチル2.0g(6.9mmol)に濃塩酸1
0mLを加え90℃オイルバス中1時間加熱攪拌した。
水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。原料が残っ
ていたので生成物を1N水酸化ナトリウム水溶液で逆抽
出し水層を塩酸酸性にした後再び塩化メチレン抽出し乾
燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサンでス
ラッジングすることにより、標題化合物1.61g
(5.83mmol、84.5%)を白色結晶として得
た。 mp.102.5−104℃ (反応4)1H−2−[4−[2−[4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]アセチルア
ミノ]−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキ
サミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩0.80g(2.0mm
ol)をDMF−メタノール15mL−10mLに懸濁
し(ほとんど不溶)濃塩酸0.18mL(2.16mm
ol、1.1eq.)を加え10%Pd/C0.38g
を触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導い
た。この1/2量をDMFに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン0.30mL(2.15mmo
l、1.1eq.)を加え、4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニルアセチルクロリド
(1.12mmol)/塩化メチレン5mL溶液を7分
間かけて滴下した。室温にもどし1.5時間攪拌後、生
じた白色結晶を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/
IPA/水=6/2/1)、エタノール−エーテルより
結晶化することにより標題化合物0.33g(0.53
mmol、53.2%)を淡黄白色無定型粉末として得
た。 IR(KBr)cm-1:3409,1637,151
9,1308
【0317】実施例21(化合物6)1H−2−[4−[3−メトキシ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1
−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 (反応1)3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸メチル 3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸4.7g(24mm
ol)のメタノール溶液250mLに氷冷下で塩化チオ
ニル3.7gを滴下し、室温で2時間、さらに3時間加
熱還流攪拌を行った。溶媒を減圧留去した後アンモニア
水で中和し、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧乾固して白色粉末4.9g(97%)を
得た。 IR(KBr)cm-1:1732,1614,152
9,1306,1249,745 (反応2)3−メトキシ−4−アミノ安息香酸メチル 3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸メチル4.8g(2
3mmol)をメタノール−テトラヒドロフラン2:1
混合溶媒150mLに溶解し、5%Pd/C480mg
を加えて、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応終
了後、Pd/Cを濾別、溶媒を減圧留去し、白色結晶
3.9g(54%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3482,3362,168
0,1311,1231,765 (反応3)3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]安息香酸メチル 3−メトキシ−4−アミノ安息香酸メチル3.9g(2
2mmol)の30%酢酸懸濁液33mLに氷令下でエ
チレンオキサイド16.5mL(333mmol)を滴
下し、1時間攪拌した。さらに室温で2晩攪拌した後、
窒素ガスを吹き込みながら2時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムを加えて中和した後、食塩を飽和するまで加
え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=1:1
→0:1)にて精製し、淡黄色油状物3.1g(54
%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3421,2951,171
6,1268,1033,766 (反応4)3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]安息香酸メチル 3−メトキシ−4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]安息香酸メチル1.0g(3.7mmol)の塩
化メチレン溶液20mLに塩化チオニル0.7mL
(9.6mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。溶
媒を減圧留去した後、更に塩化メチレンを少量加えて減
圧留去する操作を2回行い、減圧乾固して、褐色油状物
1.0g(88%)を得た。 (反応5)3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]安息香酸 3−メトキシ−4−[ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸メチル1.0g(3.3mmol)を濃塩
酸20mLに加え、30分間加熱還流攪拌を行った。溶
媒を減圧留去し、白色粉末707mg(74%)を得
た。 IR(KBr):3435,1674,1600,12
79,751 (反応6)1H−2−[4−[3−メトキシ−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイ
ルアミノ]−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩300mg(0.77m
mol)をDMF−メタノールの1:1混合溶媒25m
Lに溶解し、1N塩酸850μL、5%Pd/C250
mgを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気
下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び
窒素置換した後、Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧
留去した。この溶液を−40℃に冷却し、窒素雰囲気
下、トリエチルアミン250μLを加えた後、直前に調
製した3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]安息香酸クロリド(1.1eq.)の
塩化メチレン溶液5mLを滴下した。そのまま30分間
攪拌した後、メタノールを加えてさらに10分間攪拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=5/2/
1)により精製し、白色粉末241mg(49%)を得
た。 IR(KBr)cm-1:3422,2312,168
5,1541,1313,756
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1
−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 (反応1)3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸メチル 3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸4.7g(24mm
ol)のメタノール溶液250mLに氷冷下で塩化チオ
ニル3.7gを滴下し、室温で2時間、さらに3時間加
熱還流攪拌を行った。溶媒を減圧留去した後アンモニア
水で中和し、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧乾固して白色粉末4.9g(97%)を
得た。 IR(KBr)cm-1:1732,1614,152
9,1306,1249,745 (反応2)3−メトキシ−4−アミノ安息香酸メチル 3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸メチル4.8g(2
3mmol)をメタノール−テトラヒドロフラン2:1
混合溶媒150mLに溶解し、5%Pd/C480mg
を加えて、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応終
了後、Pd/Cを濾別、溶媒を減圧留去し、白色結晶
3.9g(54%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3482,3362,168
0,1311,1231,765 (反応3)3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]安息香酸メチル 3−メトキシ−4−アミノ安息香酸メチル3.9g(2
2mmol)の30%酢酸懸濁液33mLに氷令下でエ
チレンオキサイド16.5mL(333mmol)を滴
下し、1時間攪拌した。さらに室温で2晩攪拌した後、
窒素ガスを吹き込みながら2時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムを加えて中和した後、食塩を飽和するまで加
え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=1:1
→0:1)にて精製し、淡黄色油状物3.1g(54
%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3421,2951,171
6,1268,1033,766 (反応4)3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]安息香酸メチル 3−メトキシ−4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]安息香酸メチル1.0g(3.7mmol)の塩
化メチレン溶液20mLに塩化チオニル0.7mL
(9.6mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。溶
媒を減圧留去した後、更に塩化メチレンを少量加えて減
圧留去する操作を2回行い、減圧乾固して、褐色油状物
1.0g(88%)を得た。 (反応5)3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]安息香酸 3−メトキシ−4−[ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸メチル1.0g(3.3mmol)を濃塩
酸20mLに加え、30分間加熱還流攪拌を行った。溶
媒を減圧留去し、白色粉末707mg(74%)を得
た。 IR(KBr):3435,1674,1600,12
79,751 (反応6)1H−2−[4−[3−メトキシ−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイ
ルアミノ]−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩300mg(0.77m
mol)をDMF−メタノールの1:1混合溶媒25m
Lに溶解し、1N塩酸850μL、5%Pd/C250
mgを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気
下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び
窒素置換した後、Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧
留去した。この溶液を−40℃に冷却し、窒素雰囲気
下、トリエチルアミン250μLを加えた後、直前に調
製した3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]安息香酸クロリド(1.1eq.)の
塩化メチレン溶液5mLを滴下した。そのまま30分間
攪拌した後、メタノールを加えてさらに10分間攪拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=5/2/
1)により精製し、白色粉末241mg(49%)を得
た。 IR(KBr)cm-1:3422,2312,168
5,1541,1313,756
【0318】実施例22(化合物3)1H−2−[4−[3−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]プロピオニルアミノ]
−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩 (反応1)4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]フェニルプロピオン酸メチル 3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸メチル4.3
g(24mmol)を30%酢酸24mL中エチレンオ
キサイド11g(250mmol,10eq.)と実施
例21の反応3と同様に反応した。後処理を行って得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し(塩化メチレン/メタノール2〜4%)、n−
ヘキサン−エーテルで結晶化することにより標題化合物
5.04g(18.9mmol、78.6%)を白色結
晶として得た。 (反応2)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピオン酸メチル 3−[4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]フェニル]プロピオン酸メチル2.0g(7.4
8mmol)をベンゼン5mLに溶解、氷冷下オキシ塩
化リン2mL(21.5mmol,2.9eq.)を滴
下し、80℃オイルバス中1.5時間加熱攪拌した。反
応液を水に滴下し未反応のオキシ塩化リンをつぶした
後、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した.硫酸ナ
トリウム乾燥の後減圧下濃縮、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/
1)することにより、標題化合物1.87g(6.15
mmol,82.2%)を黄色オイルとして得た。 (反応3)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピオン酸 3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]プロピオン酸メチル1.5g(4.93
mmol)に濃塩酸10mLを加え、90℃オイルバス
中2.5時間加熱攪拌した。水で希釈し5N水酸化ナト
リウム水溶液でpH2程度に調整し、生じた結晶を濾取
することにより標題化合物1.21g(4.17mmo
l,84.6%)を白色結晶として得た。 (反応4)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピオニルクロリド 3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]]フェニル]プロピオン酸0.24g(0.83m
mol)を1,2−ジクロロエタン5mLに溶解し、オ
キサリルクロリド0.22mL(2.58mmol、
3.1eq.)を滴下した(発熱が激しかったので途中
より氷冷)。滴下終了後室温にもどし3時間攪拌の後一
晩放置した。減圧下濃縮することにより標題化合物の粗
生成物を得た。これは精製せずそのまま次反応に用い
た。 (反応5)1H−2−[4−[3−[4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]プロピオニ
ルアミノ]−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩0.30g(0.77m
mol)をDMF10mLとメタノール6.5mLの混
合溶媒に懸濁し、濃塩酸65μL(0.78mmol、
1.0eq.)を加え、10%Pd/C0.12gを触
媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。
このアミノ体をDMFに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン0.21mL(1.5mmol,
1.9eq.)を加え、3−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]プロピオニルクロ
リド(0.83mmol)/塩化メチレン2mL溶液を
7分間かけて滴下した。室温にもどし4.5時間攪拌後
生じた白色結晶を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/
水=6/2/1)にて精製しエタノール−エーテルで処
理し、標題化合物0.25g(0.37mmol、4
7.6%)を淡黄白色アモルファス状物質として得た。 明確な融点なし IR(KBr)cm-1:3267,1638,154
6,1519,1350,1308,812,747 元素分析:計算値(C29H34N8O2Cl2・HCl・2
H2O)C:51.98、H:5.87、N:16.7
2、Cl:15.87、分析値C:51.68、H:
5.83、N:16.45、Cl:16.26
ロロエチル)アミノ]フェニル]プロピオニルアミノ]
−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド
塩酸塩 (反応1)4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]フェニルプロピオン酸メチル 3−(4−アミノフェニル)プロピオン酸メチル4.3
g(24mmol)を30%酢酸24mL中エチレンオ
キサイド11g(250mmol,10eq.)と実施
例21の反応3と同様に反応した。後処理を行って得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し(塩化メチレン/メタノール2〜4%)、n−
ヘキサン−エーテルで結晶化することにより標題化合物
5.04g(18.9mmol、78.6%)を白色結
晶として得た。 (反応2)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピオン酸メチル 3−[4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]フェニル]プロピオン酸メチル2.0g(7.4
8mmol)をベンゼン5mLに溶解、氷冷下オキシ塩
化リン2mL(21.5mmol,2.9eq.)を滴
下し、80℃オイルバス中1.5時間加熱攪拌した。反
応液を水に滴下し未反応のオキシ塩化リンをつぶした
後、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した.硫酸ナ
トリウム乾燥の後減圧下濃縮、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/
1)することにより、標題化合物1.87g(6.15
mmol,82.2%)を黄色オイルとして得た。 (反応3)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピオン酸 3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]プロピオン酸メチル1.5g(4.93
mmol)に濃塩酸10mLを加え、90℃オイルバス
中2.5時間加熱攪拌した。水で希釈し5N水酸化ナト
リウム水溶液でpH2程度に調整し、生じた結晶を濾取
することにより標題化合物1.21g(4.17mmo
l,84.6%)を白色結晶として得た。 (反応4)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピオニルクロリド 3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]]フェニル]プロピオン酸0.24g(0.83m
mol)を1,2−ジクロロエタン5mLに溶解し、オ
キサリルクロリド0.22mL(2.58mmol、
3.1eq.)を滴下した(発熱が激しかったので途中
より氷冷)。滴下終了後室温にもどし3時間攪拌の後一
晩放置した。減圧下濃縮することにより標題化合物の粗
生成物を得た。これは精製せずそのまま次反応に用い
た。 (反応5)1H−2−[4−[3−[4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]プロピオニ
ルアミノ]−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩0.30g(0.77m
mol)をDMF10mLとメタノール6.5mLの混
合溶媒に懸濁し、濃塩酸65μL(0.78mmol、
1.0eq.)を加え、10%Pd/C0.12gを触
媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。
このアミノ体をDMFに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン0.21mL(1.5mmol,
1.9eq.)を加え、3−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]プロピオニルクロ
リド(0.83mmol)/塩化メチレン2mL溶液を
7分間かけて滴下した。室温にもどし4.5時間攪拌後
生じた白色結晶を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/
水=6/2/1)にて精製しエタノール−エーテルで処
理し、標題化合物0.25g(0.37mmol、4
7.6%)を淡黄白色アモルファス状物質として得た。 明確な融点なし IR(KBr)cm-1:3267,1638,154
6,1519,1350,1308,812,747 元素分析:計算値(C29H34N8O2Cl2・HCl・2
H2O)C:51.98、H:5.87、N:16.7
2、Cl:15.87、分析値C:51.68、H:
5.83、N:16.45、Cl:16.26
【0319】実施例23(化合物260)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−ブロモエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−[N,N−ビス(2−ブロモエチル)ア
ミノ]安息香酸エチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
安息香酸エチル2.0g(7.9mmol)の塩化メチ
レン溶液50mLに三臭化りん1.1mL(11.3m
mol)を氷冷下で加え、そのまま2時間攪拌後、更に
室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣
をエタノールに溶解し、不溶物を除去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン
=3/1)により精製し、白色粉末1.0g(34%)
を得た。 (反応2)4−[N,N−ビス(2−ブロモエチル)ア
ミノ]安息香酸 4−[N,N−ビス(2−ブロモエチル)アミノ]安息
香酸エチル1.0g(2.6mmol)を47%臭化水
素酸水溶液10mLに加え、30分間加熱還流攪拌を行
った。溶媒を減圧留去し、白色粉末650mg(70
%)を得た。 (反応3)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−ブロモエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−[1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド200mg(0.51mmo
l)をDMFとメタノールの1:1混合溶媒20mLに
溶解し、5%Pd/C200mg、1規定塩酸0.7m
Lを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下室
温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素置
換し、5%Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留去し
た。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、トリエチ
ルアミン0.17mL、直前に調製した4−[N,N−
ビス(2−ブロモエチル)アミノ]安息香酸クロリド
(1.1eq.)のDMF溶液5mLを滴下した。その
まま30分攪拌した後、メタノールを加えてさらに5分
間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=
5/2/1)により精製し、白色粉末193mg(55
%)を得た。 mp.>270℃ IR(KBr)cm-1:3292,2367,169
0,1606,1543,1350,1204 元素分析:計算値(C27H31N8O2Cl1Br2・5H2
O)C:41.17、H:4.43、N:14.00、
分析値C:41.32、H:4.43、N:14.28
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−[N,N−ビス(2−ブロモエチル)ア
ミノ]安息香酸エチル 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
安息香酸エチル2.0g(7.9mmol)の塩化メチ
レン溶液50mLに三臭化りん1.1mL(11.3m
mol)を氷冷下で加え、そのまま2時間攪拌後、更に
室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣
をエタノールに溶解し、不溶物を除去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン
=3/1)により精製し、白色粉末1.0g(34%)
を得た。 (反応2)4−[N,N−ビス(2−ブロモエチル)ア
ミノ]安息香酸 4−[N,N−ビス(2−ブロモエチル)アミノ]安息
香酸エチル1.0g(2.6mmol)を47%臭化水
素酸水溶液10mLに加え、30分間加熱還流攪拌を行
った。溶媒を減圧留去し、白色粉末650mg(70
%)を得た。 (反応3)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−ブロモエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−[1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド200mg(0.51mmo
l)をDMFとメタノールの1:1混合溶媒20mLに
溶解し、5%Pd/C200mg、1規定塩酸0.7m
Lを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下室
温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素置
換し、5%Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留去し
た。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、トリエチ
ルアミン0.17mL、直前に調製した4−[N,N−
ビス(2−ブロモエチル)アミノ]安息香酸クロリド
(1.1eq.)のDMF溶液5mLを滴下した。その
まま30分攪拌した後、メタノールを加えてさらに5分
間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/IPA/水=
5/2/1)により精製し、白色粉末193mg(55
%)を得た。 mp.>270℃ IR(KBr)cm-1:3292,2367,169
0,1606,1543,1350,1204 元素分析:計算値(C27H31N8O2Cl1Br2・5H2
O)C:41.17、H:4.43、N:14.00、
分析値C:41.32、H:4.43、N:14.28
【0320】実施例24(化合物332)1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メチルピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メ
チルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキサミド0.
11g(0.26mmol)をDMF3mLとメタノー
ル2mLの混合溶媒に懸濁し10%Pd/C0.10g
を触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導い
た。このDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエ
チルアミン45μL(0.32mmol、1.2e
q.)を加え、さらにベンゾイルクロリド36μL
(0.31mmol、1.2eq.)を滴下し、そのま
ま4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(クロロホ
ルム/メタノール8%)、濃縮することにより標題化合
物103mg(0.20mmol、82.0%)を無定
型粉末として得た。 (反応2)1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メ
チルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メチルピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキ
サミド0.10g(0.20mmol)をトリフルオロ
酢酸2mLに溶解し室温で1時間攪拌した。減圧下濃縮
し、トルエン共沸の後4N塩酸/ジオキサン2mLを加
え、1時間攪拌後減圧下に濃縮、残渣をエーテルより結
晶化することにより標題化合物84mg(0.18mm
ol、88.8%)を淡黄白色結晶として得た。 mp.252−260℃ IR(KBr)cm-1:3400,3044,164
7,1560,1395,1321,823,705 元素分析:計算値(C22H22N6O2・2HCl・1.5
H2O):C:52.60、H:5.42、N:16.
73、Cl:14.11、分析値C:52.73、H:
5.47、N:16.46、Cl:13.95
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メ
チルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキサミド0.
11g(0.26mmol)をDMF3mLとメタノー
ル2mLの混合溶媒に懸濁し10%Pd/C0.10g
を触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導い
た。このDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエ
チルアミン45μL(0.32mmol、1.2e
q.)を加え、さらにベンゾイルクロリド36μL
(0.31mmol、1.2eq.)を滴下し、そのま
ま4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(クロロホ
ルム/メタノール8%)、濃縮することにより標題化合
物103mg(0.20mmol、82.0%)を無定
型粉末として得た。 (反応2)1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メ
チルピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(4−ベンゾイルアミノ−1−メチルピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキ
サミド0.10g(0.20mmol)をトリフルオロ
酢酸2mLに溶解し室温で1時間攪拌した。減圧下濃縮
し、トルエン共沸の後4N塩酸/ジオキサン2mLを加
え、1時間攪拌後減圧下に濃縮、残渣をエーテルより結
晶化することにより標題化合物84mg(0.18mm
ol、88.8%)を淡黄白色結晶として得た。 mp.252−260℃ IR(KBr)cm-1:3400,3044,164
7,1560,1395,1321,823,705 元素分析:計算値(C22H22N6O2・2HCl・1.5
H2O):C:52.60、H:5.42、N:16.
73、Cl:14.11、分析値C:52.73、H:
5.47、N:16.46、Cl:13.95
【0321】実施例25(化合物129)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキ
サミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.10g
(0.35mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.07g(0.43mmol、1.2eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で2.5時間攪拌した。氷冷しN
−t−ブトキシカルボニル−1,2−エタンジアミン
0.07g(0.44mmol、1.2eq.)/DM
F2mLを加え、室温にもどし4時間攪拌の後一晩放置
した。減圧下濃縮しメタノールでスラッジングすること
により、標題化合物0.11g(0.26mmol、7
3.3%)を黄色結晶として得た。 (反応2)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキサミド0.
11g(0.26mmol)をDMF3mLとメタノー
ル2mLの混合溶媒に懸濁し、10%Pd/C0.10
gを触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導
いた。このDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリ
エチルアミン45μL(0.32mmol、1.2e
q.)を加え、4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]安息香酸0.09g(0.34mmol)
より合成した4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]ベンゾイルクロリドのベンゼン2mL溶液を滴
下した。室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し(クロロホルム/メタノール5%)、濃縮する
ことにより標題化合物133mg(0.21mmol、
81.0%)を無定型粉末として得た。 (反応3)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキ
サミド0.13g(0.20mmol)をトリフルオロ
酢酸2mLに溶解し、室温で30分間攪拌した。減圧下
濃縮し、トルエン共沸の後4N塩酸/ジオキサンを加
え、濃縮するという操作を3回繰り返し、残渣をエタノ
ールより結晶化することにより、標題化合物98mg
(0.16mmol、79.6%)を淡黄白色結晶とし
て得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3423,2959,160
5,1560,1389,1059,828 元素分析:計算値(C26H29N7O2Cl2・2HCl・
2H2O)C:47.94、H:5.42、N:15.
05、Cl:21.77、分析値C:48.16、H:
5.34、N:14.75、Cl:21.43
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキ
サミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.10g
(0.35mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.07g(0.43mmol、1.2eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で2.5時間攪拌した。氷冷しN
−t−ブトキシカルボニル−1,2−エタンジアミン
0.07g(0.44mmol、1.2eq.)/DM
F2mLを加え、室温にもどし4時間攪拌の後一晩放置
した。減圧下濃縮しメタノールでスラッジングすること
により、標題化合物0.11g(0.26mmol、7
3.3%)を黄色結晶として得た。 (反応2)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキサミド0.
11g(0.26mmol)をDMF3mLとメタノー
ル2mLの混合溶媒に懸濁し、10%Pd/C0.10
gを触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導
いた。このDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリ
エチルアミン45μL(0.32mmol、1.2e
q.)を加え、4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]安息香酸0.09g(0.34mmol)
より合成した4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]ベンゾイルクロリドのベンゼン2mL溶液を滴
下した。室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し(クロロホルム/メタノール5%)、濃縮する
ことにより標題化合物133mg(0.21mmol、
81.0%)を無定型粉末として得た。 (反応3)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(2−アミノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]]カルボキ
サミド0.13g(0.20mmol)をトリフルオロ
酢酸2mLに溶解し、室温で30分間攪拌した。減圧下
濃縮し、トルエン共沸の後4N塩酸/ジオキサンを加
え、濃縮するという操作を3回繰り返し、残渣をエタノ
ールより結晶化することにより、標題化合物98mg
(0.16mmol、79.6%)を淡黄白色結晶とし
て得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3423,2959,160
5,1560,1389,1059,828 元素分析:計算値(C26H29N7O2Cl2・2HCl・
2H2O)C:47.94、H:5.42、N:15.
05、Cl:21.77、分析値C:48.16、H:
5.34、N:14.75、Cl:21.43
【0322】実施例26(化合物223)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ピコリル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ピコリル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.20g
(0.70mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.17g(1.05mmol、1.5eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で1.5時間攪拌した。氷冷し3
−ピコリルアミン0.12mL(1.18mmol、
1.7eq.)を加え、室温にもどし4時間攪拌の後一
晩放置した。減圧下に濃縮し、メタノールでスラッジン
グすることにより標題化合物0.25g(0.66mm
ol、93.8%)を黄色結晶として得た。 (反応2)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(3−ピコリル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−ピコリ
ル)]カルボキサミド0.24g(0.64mmol)
をDMF8mLとメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し
濃塩酸2当量を加え、10%Pd/C0.09gを触媒
とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。こ
のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルア
ミン0.2mL(1.43mmol、2.2eq.)を
加え、4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸0.18g(0.69mmol)より合成
した4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
ベンゾイルクロリドのベンゼン5mL溶液を滴下した。
室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(クロロホルム/メタノール10%)、水に懸濁し
濾取することにより標題化合物0.12g(0.20m
mol、31.2%)を白色結晶として得た。このうち
52mg(0.078mmol)はエタノール2mLに
懸濁し、4N塩酸/ジオキサンを加え、濃縮し得られた
結晶をエーテルで洗浄することにより塩酸塩とした。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3369,1655,160
4,1546,1277 元素分析:計算値(C30H29N7O2Cl2・2HCl・
2.5H2O)C:50.86、H:5.12、N:1
3.84、Cl:20.02、分析値C:50.67、
H:4.86、N:13.68、Cl:20.34
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ピコリル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ピコリル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.20g
(0.70mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.17g(1.05mmol、1.5eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で1.5時間攪拌した。氷冷し3
−ピコリルアミン0.12mL(1.18mmol、
1.7eq.)を加え、室温にもどし4時間攪拌の後一
晩放置した。減圧下に濃縮し、メタノールでスラッジン
グすることにより標題化合物0.25g(0.66mm
ol、93.8%)を黄色結晶として得た。 (反応2)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メ
チルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−(3−ピコリル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(3−ピコリ
ル)]カルボキサミド0.24g(0.64mmol)
をDMF8mLとメタノール5mLの混合溶媒に懸濁し
濃塩酸2当量を加え、10%Pd/C0.09gを触媒
とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。こ
のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルア
ミン0.2mL(1.43mmol、2.2eq.)を
加え、4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸0.18g(0.69mmol)より合成
した4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
ベンゾイルクロリドのベンゼン5mL溶液を滴下した。
室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(クロロホルム/メタノール10%)、水に懸濁し
濾取することにより標題化合物0.12g(0.20m
mol、31.2%)を白色結晶として得た。このうち
52mg(0.078mmol)はエタノール2mLに
懸濁し、4N塩酸/ジオキサンを加え、濃縮し得られた
結晶をエーテルで洗浄することにより塩酸塩とした。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3369,1655,160
4,1546,1277 元素分析:計算値(C30H29N7O2Cl2・2HCl・
2.5H2O)C:50.86、H:5.12、N:1
3.84、Cl:20.02、分析値C:50.67、
H:4.86、N:13.68、Cl:20.34
【0323】実施例27(化合物247)3−[[1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチ
ルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カル
ボキサミド]メチル]−1−メチルピリジニウム クロ
リド 1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ピコリル)]カルボキサミド84mg(0.13mmo
l)をDMF2mLに溶解しヨウ化メチル40μL
(0.642mmol、5.1eq.)を加え、室温で
6時間攪拌後一晩放置した。溶媒を減圧留去し得られた
残渣をメタノールに溶解し、イオン交換樹脂(DOWE
X 1×8、200−400mesh、Cl型)を通
し、カウンターイオンを塩素に交換した。エーテルより
結晶化、クロロホルムにて洗浄することにより標題化合
物46mg(0.072mmol、56.5%)を白色
結晶として得た。 mp.189−193℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3420,1637,160
5,1541 元素分析:計算値(C31H32N7O2Cl3・0.25C
HCl3・2H2O)C:53.10、H:5.17、
N:13.87、Cl:18.81、分析値C:52.
96、H:5.01、N:13.50、Cl:18.5
3
クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチ
ルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−カル
ボキサミド]メチル]−1−メチルピリジニウム クロ
リド 1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(3−
ピコリル)]カルボキサミド84mg(0.13mmo
l)をDMF2mLに溶解しヨウ化メチル40μL
(0.642mmol、5.1eq.)を加え、室温で
6時間攪拌後一晩放置した。溶媒を減圧留去し得られた
残渣をメタノールに溶解し、イオン交換樹脂(DOWE
X 1×8、200−400mesh、Cl型)を通
し、カウンターイオンを塩素に交換した。エーテルより
結晶化、クロロホルムにて洗浄することにより標題化合
物46mg(0.072mmol、56.5%)を白色
結晶として得た。 mp.189−193℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3420,1637,160
5,1541 元素分析:計算値(C31H32N7O2Cl3・0.25C
HCl3・2H2O)C:53.10、H:5.17、
N:13.87、Cl:18.81、分析値C:52.
96、H:5.01、N:13.50、Cl:18.5
3
【0324】実施例28(化合物16)1H−2−[4−(6−ブロモヘキサノイルアミノ)−
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−[1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩200mg(0.51m
mol)をDMFとメタノールの1:1混合溶媒12m
Lに溶解し、5%Pd/C200mg、1N塩酸0.7
mLを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下
室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換し、5%Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留去
した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、トリエ
チルアミン0.17mL、6−ブロモヘキサン酸クロリ
ド(1.1当量)を加えた。そのまま30分攪拌した
後、メタノールを加えてさらに5分間攪拌した。溶媒を
減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル/IPA/水=5/2/1)により
精製し、白色粉末200mg(73%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3272,2362,169
0,1637,1542,1311,958
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−[1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩200mg(0.51m
mol)をDMFとメタノールの1:1混合溶媒12m
Lに溶解し、5%Pd/C200mg、1N塩酸0.7
mLを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下
室温で2時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換し、5%Pd/Cを濾別し、メタノールを減圧留去
した。この溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下、トリエ
チルアミン0.17mL、6−ブロモヘキサン酸クロリ
ド(1.1当量)を加えた。そのまま30分攪拌した
後、メタノールを加えてさらに5分間攪拌した。溶媒を
減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル/IPA/水=5/2/1)により
精製し、白色粉末200mg(73%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3272,2362,169
0,1637,1542,1311,958
【0325】実施例29(化合物1001)1H−2−[1−メチル−4−(2−グアニジノアセチ
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,
4−フェニレンジアミン塩酸塩 4−ニトロ−[N,N−ビス(2−クロロエチル)]ア
ニリン5.0g(19.0mmol)を酢酸エチル50
mLとメタノール25mLの混合溶媒に溶解し、4N塩
酸5.0mLを加えた。これを10%Pd/Cを用い
て、常圧室温で水素添加した。Pd/Cを濾去し、溶媒
を留去した。これをエタノール−エーテルで結晶化し、
目的物4.1g(15.2mmol、80%)を得た。 mp.230−233℃ (反応2) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.3g
(1.05mmol)をDMF6mLに溶解し、その中
へN,N−ビス(2−クロロエチル)−1,4−フェニ
レンジアミン塩酸塩0.3g(1.1mmol,1.0
5eq.)とトリエチルアミン0.15mL(1.82
mmol、3.1eq.)をDMF8mLに溶解して滴
下した。HOBt0.16g(1.18mmol、1.
1eq.)を加え、窒素雰囲気下氷冷し、DCC0.2
4g(1.16mmol、1.1eq.)を加え、室温
にもどし3時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別
後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し(塩化メチレン/メタノール2%)メ
タノールスラッジングすることにより、標題化合物0.
38g(0.76mmol、72.2%)を黄色結晶と
して得た。 mp.144−148℃ (反応3) 1H−2−[1−メチル−4−(2−グア
ニジノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド 0.30g(0.60mmol)をDMF3
mLとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、Pd/C
0.12gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体
へと導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷
冷攪拌し、トリエチルアミン0.17mL(1.22m
mol、2.0eq.)、2−グアニジン酢酸塩酸塩
0.28g(1.82mmol、3.0eq.)、DC
C0.37g(1.79mmol、3.0eq.)を順
に加え、そのまま1時間攪拌後一晩放置した。減圧濃縮
し残渣をシリカゲルクロマトにて精製し(塩化メチレン
−メタノール12%で溶出、2回繰り返した)、IPA
でスラッジングすることにより標題化合物78mg
(0.13mmol、21.5%)を薄茶色粉末として
得た。 IR(KBr)cm−1:3390,2925,165
5,1518,1458
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,
4−フェニレンジアミン塩酸塩 4−ニトロ−[N,N−ビス(2−クロロエチル)]ア
ニリン5.0g(19.0mmol)を酢酸エチル50
mLとメタノール25mLの混合溶媒に溶解し、4N塩
酸5.0mLを加えた。これを10%Pd/Cを用い
て、常圧室温で水素添加した。Pd/Cを濾去し、溶媒
を留去した。これをエタノール−エーテルで結晶化し、
目的物4.1g(15.2mmol、80%)を得た。 mp.230−233℃ (反応2) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.3g
(1.05mmol)をDMF6mLに溶解し、その中
へN,N−ビス(2−クロロエチル)−1,4−フェニ
レンジアミン塩酸塩0.3g(1.1mmol,1.0
5eq.)とトリエチルアミン0.15mL(1.82
mmol、3.1eq.)をDMF8mLに溶解して滴
下した。HOBt0.16g(1.18mmol、1.
1eq.)を加え、窒素雰囲気下氷冷し、DCC0.2
4g(1.16mmol、1.1eq.)を加え、室温
にもどし3時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別
後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し(塩化メチレン/メタノール2%)メ
タノールスラッジングすることにより、標題化合物0.
38g(0.76mmol、72.2%)を黄色結晶と
して得た。 mp.144−148℃ (反応3) 1H−2−[1−メチル−4−(2−グア
ニジノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド 0.30g(0.60mmol)をDMF3
mLとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、Pd/C
0.12gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体
へと導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷
冷攪拌し、トリエチルアミン0.17mL(1.22m
mol、2.0eq.)、2−グアニジン酢酸塩酸塩
0.28g(1.82mmol、3.0eq.)、DC
C0.37g(1.79mmol、3.0eq.)を順
に加え、そのまま1時間攪拌後一晩放置した。減圧濃縮
し残渣をシリカゲルクロマトにて精製し(塩化メチレン
−メタノール12%で溶出、2回繰り返した)、IPA
でスラッジングすることにより標題化合物78mg
(0.13mmol、21.5%)を薄茶色粉末として
得た。 IR(KBr)cm−1:3390,2925,165
5,1518,1458
【0326】実施例30(化合物1054)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチルアミノ)−
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−アセトキシエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−ニトロ−[N,N−ビス(2−アセトキ
シエチル)]アニリン 4−ニトロ−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)]アニリン1.0g(4.42mmol)をピリジ
ン20mLに溶解し、氷冷下アセチルクロリド0.80
mL(11.3mmol、2.5eq.)を加え、室温
にもどし2時間攪拌した。減圧下濃縮し残渣に0.4N
塩酸−酢酸エチルを加え2回抽出、塩酸水溶液洗浄の後
硫酸ナトリウム乾燥、濃縮した。残渣をエーテル/メタ
ノールで洗浄することにより標題化合物1.03g
(3.32mmol、75.1%)を黄白色結晶として
得た。 (反応2)4−[N,N−ビス(2−アセトキシエチ
ル)アミノ]アニリン塩酸塩 4−ニトロ−[N,N−ビス(2−アセトキシエチ
ル)]アニリン0.30g(0.97mmol)を、メ
タノール5mLと酢酸エチル3mLの混合溶媒に溶解
し、10%Pd/Cを触媒とし常圧水添を行った。触媒
を濾別後減圧下に濃縮し、ジオキサンに溶解し4N塩酸
/ジオキサンを加え、濃縮しエーテル/n−ヘキサン/
アセトンより結晶化させることにより標題化合物0.3
6g(1.12mmol、定量的)を白色結晶として得
た。 (反応3)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−[ビス(2−アセトキシエチル)]アミノ]
フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.25g
(0.88mmol)をDMF4mLに溶解しHOBt
0.13g(0.96mmol、1.1eq.)を加
え、4−[N,N−ビス(2−アセトキシエチル)アミ
ノ]アニリン塩酸塩0.34g(1.1mmol、1.
2eq.)+トリエチルアミン0.15mL(1.82
mmol、2eq.)/DMF6mL溶液を滴下した。
窒素雰囲気下氷冷し、DCC0.20g(0.97mm
ol、1.1eq.)を加え、室温にもどし6時間攪拌
後一晩放置した。生じた固体を濾別後減圧下濃縮し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(ク
ロロホルム/メタノール2−4%)、メタノールでスラ
ッジングすることにより、標題化合物0.28g(0.
51mmol、58.0%)を黄色結晶として得た。 (反応4)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチル
アミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−アセ
トキシエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−アセトキシエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド0.27g(0.49mmol)をDMF
2mLとメタノール2mLの混合溶媒に溶解し、4N塩
酸0.12mLを加え、Pd/C0.12gを触媒と
し、常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌しトリエチ
ルアミン70μL(0.50mmol、1.0e
q.)、2−グアニジン酢酸塩酸塩0.23g(1.4
5mmol、3.0eq.)、DCC0.23g(1.
50mmol、3.0eq.)を順に加え、そのまま2
時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲ
ルクロマトにて精製し(1回目、クロロホルム/メタノ
ール16−20%、2回目、酢酸エチル/IPA/水=
7/2/1→5/2/1)、酢酸エチルで洗浄すること
により標題化合物0.12g(0.18mmol、3
7.4%)を白色アモルファス状物質として得た。 mp.明確な融点はない IR(KBr)cm-1:3385,3178,173
5,1655,1520,1231
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−アセトキシエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−ニトロ−[N,N−ビス(2−アセトキ
シエチル)]アニリン 4−ニトロ−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)]アニリン1.0g(4.42mmol)をピリジ
ン20mLに溶解し、氷冷下アセチルクロリド0.80
mL(11.3mmol、2.5eq.)を加え、室温
にもどし2時間攪拌した。減圧下濃縮し残渣に0.4N
塩酸−酢酸エチルを加え2回抽出、塩酸水溶液洗浄の後
硫酸ナトリウム乾燥、濃縮した。残渣をエーテル/メタ
ノールで洗浄することにより標題化合物1.03g
(3.32mmol、75.1%)を黄白色結晶として
得た。 (反応2)4−[N,N−ビス(2−アセトキシエチ
ル)アミノ]アニリン塩酸塩 4−ニトロ−[N,N−ビス(2−アセトキシエチ
ル)]アニリン0.30g(0.97mmol)を、メ
タノール5mLと酢酸エチル3mLの混合溶媒に溶解
し、10%Pd/Cを触媒とし常圧水添を行った。触媒
を濾別後減圧下に濃縮し、ジオキサンに溶解し4N塩酸
/ジオキサンを加え、濃縮しエーテル/n−ヘキサン/
アセトンより結晶化させることにより標題化合物0.3
6g(1.12mmol、定量的)を白色結晶として得
た。 (反応3)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−[ビス(2−アセトキシエチル)]アミノ]
フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.25g
(0.88mmol)をDMF4mLに溶解しHOBt
0.13g(0.96mmol、1.1eq.)を加
え、4−[N,N−ビス(2−アセトキシエチル)アミ
ノ]アニリン塩酸塩0.34g(1.1mmol、1.
2eq.)+トリエチルアミン0.15mL(1.82
mmol、2eq.)/DMF6mL溶液を滴下した。
窒素雰囲気下氷冷し、DCC0.20g(0.97mm
ol、1.1eq.)を加え、室温にもどし6時間攪拌
後一晩放置した。生じた固体を濾別後減圧下濃縮し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(ク
ロロホルム/メタノール2−4%)、メタノールでスラ
ッジングすることにより、標題化合物0.28g(0.
51mmol、58.0%)を黄色結晶として得た。 (反応4)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチル
アミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−アセ
トキシエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−アセトキシエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド0.27g(0.49mmol)をDMF
2mLとメタノール2mLの混合溶媒に溶解し、4N塩
酸0.12mLを加え、Pd/C0.12gを触媒と
し、常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌しトリエチ
ルアミン70μL(0.50mmol、1.0e
q.)、2−グアニジン酢酸塩酸塩0.23g(1.4
5mmol、3.0eq.)、DCC0.23g(1.
50mmol、3.0eq.)を順に加え、そのまま2
時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲ
ルクロマトにて精製し(1回目、クロロホルム/メタノ
ール16−20%、2回目、酢酸エチル/IPA/水=
7/2/1→5/2/1)、酢酸エチルで洗浄すること
により標題化合物0.12g(0.18mmol、3
7.4%)を白色アモルファス状物質として得た。 mp.明確な融点はない IR(KBr)cm-1:3385,3178,173
5,1655,1520,1231
【0327】実施例31(化合物1003)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチルアミノ)−
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボキサミド塩
酸塩 (反応1)2−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]エチルアミン 3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]プロピオン酸0.20g(0.69mm
ol)をアセトン1mLに懸濁し窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン115μL(0.82mmol、
1.2eq.)、クロロぎ酸エチル79μL(0.82
mmol、1.2eq.)を順次加えた。15分後アジ
化ナトリウム90mg(1.38mmol、2.0e
q.)/水1mLを滴下し、そのまま30分間攪拌後氷
を加えて反応を停止した。ベンゼン15mLを加え3回
抽出し、合せて硫酸ナトリウム乾燥後1時間加熱還流し
た。減圧下濃縮し残渣に8N塩酸7.5mLを加え15
分間100℃で加熱後減圧下濃縮し、残渣を水で希釈し
濃アンモニア水にてpH12に調節後酢酸エチルで抽出
し、乾燥、濃縮することにより粗標題化合物0.15g
を茶色オイルとして得た。これを精製せずそのまま次反
応へ用いた。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]エチル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.1g
(0.35mmol)をDMF3mLに溶解しCDI6
8mg(0.42mmol、1.2eq.)を加え、窒
素気流下室温で1時間攪拌した。氷冷し2−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチルアミン0.15g(1.1mmol、1.0
5eq.、crude)/DMF2mL溶液を滴下し、
氷浴を外し、7時間攪拌後一晩放置した。減圧下に濃縮
し、残渣にメタノールを加え、析出した結晶を濾取する
ことにより標題化合物0.14g(0.26mmol、
75.6%)を薄黄色結晶として得た。 (反応3)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチル
アミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボ
キサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチル]]カルボキサミド 0.30g(0.57
mmol)をDMF5mLとメタノール5mLの混合溶
媒に溶解し、1N塩酸0.6mLを加え、10%Pd/
C0.15gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ
体へと導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下
氷冷攪拌し、トリエチルアミン108μL(0.78m
mol、1.4eq.)、2−グアニジン酢酸塩酸塩
0.26g(1.7mmol、3.0eq.)、DCC
0.36g(1.7mmol、3.0eq.)を順に加
え、そのまま1時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を
濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精
製し(1回目、酢酸エチル/IPA/水=7/2/1、
2回目、クロロホルム−メタノール12%、3回目、酢
酸エチル/IPA/水=7/2/1)、エーテルより結
晶化することにより標題化合物67mg(0.11mm
ol、18.5%)を白色結晶として得た。 mp.175−185℃(dec)
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボキサミド塩
酸塩 (反応1)2−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]エチルアミン 3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]プロピオン酸0.20g(0.69mm
ol)をアセトン1mLに懸濁し窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン115μL(0.82mmol、
1.2eq.)、クロロぎ酸エチル79μL(0.82
mmol、1.2eq.)を順次加えた。15分後アジ
化ナトリウム90mg(1.38mmol、2.0e
q.)/水1mLを滴下し、そのまま30分間攪拌後氷
を加えて反応を停止した。ベンゼン15mLを加え3回
抽出し、合せて硫酸ナトリウム乾燥後1時間加熱還流し
た。減圧下濃縮し残渣に8N塩酸7.5mLを加え15
分間100℃で加熱後減圧下濃縮し、残渣を水で希釈し
濃アンモニア水にてpH12に調節後酢酸エチルで抽出
し、乾燥、濃縮することにより粗標題化合物0.15g
を茶色オイルとして得た。これを精製せずそのまま次反
応へ用いた。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]エチル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.1g
(0.35mmol)をDMF3mLに溶解しCDI6
8mg(0.42mmol、1.2eq.)を加え、窒
素気流下室温で1時間攪拌した。氷冷し2−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチルアミン0.15g(1.1mmol、1.0
5eq.、crude)/DMF2mL溶液を滴下し、
氷浴を外し、7時間攪拌後一晩放置した。減圧下に濃縮
し、残渣にメタノールを加え、析出した結晶を濾取する
ことにより標題化合物0.14g(0.26mmol、
75.6%)を薄黄色結晶として得た。 (反応3)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチル
アミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボ
キサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチル]]カルボキサミド 0.30g(0.57
mmol)をDMF5mLとメタノール5mLの混合溶
媒に溶解し、1N塩酸0.6mLを加え、10%Pd/
C0.15gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ
体へと導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下
氷冷攪拌し、トリエチルアミン108μL(0.78m
mol、1.4eq.)、2−グアニジン酢酸塩酸塩
0.26g(1.7mmol、3.0eq.)、DCC
0.36g(1.7mmol、3.0eq.)を順に加
え、そのまま1時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を
濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精
製し(1回目、酢酸エチル/IPA/水=7/2/1、
2回目、クロロホルム−メタノール12%、3回目、酢
酸エチル/IPA/水=7/2/1)、エーテルより結
晶化することにより標題化合物67mg(0.11mm
ol、18.5%)を白色結晶として得た。 mp.175−185℃(dec)
【0328】実施例32(化合物1004)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチルアミノ)−
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]フェニル]プロピル]]カルボキサミド
塩酸塩 (反応1)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピルルアミン クロラムブシル0.30g(0.99mmol)をアセ
トン2mLに懸濁し窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン0.17mL(1.22mmol、1.2e
q.)、クロロぎ酸エチル0.11mL(1.22mm
ol、1.2eq.)を続けて加えた。20分後アジ化
ナトリウム0.13g(2.0mmol、2.0e
q.)/水2mLを滴下し、そのまま1時間攪拌後氷を
加えて反応を停止した。ベンゼン20mLを加え3回抽
出し,合せて硫酸ナトリウム乾燥後1時間加熱還流し
た。減圧下濃縮し、残渣に8N塩酸9mLを加えて15
分間100℃で加熱した。減圧下濃縮した残渣を水で希
釈し、濃アンモニア水にてpH12に調節後酢酸エチル
で抽出し、乾燥し、濃縮することにより粗標題化合物
0.21gを粘張性の高い黄色油状物として得た。これ
は精製せずそのまま次反応へ用いた。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]プロピル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.17g
(0.59mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.12g(0.74mmol、1.2eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で1時間攪拌した。氷冷し、3−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]プロピルアミン0.24g(crude)/D
MF2mL溶液を滴下し,氷浴を外し、3時間攪拌後一
晩放置した。減圧下に濃縮し、残渣にメタノールを加
え、析出した結晶を濾取することにより標題化合物0.
17g(0.31mmol、53.0%)を薄黄色結晶
として得た。 mp.164−168℃ (反応3)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチル
アミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[3−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]プロピル]]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]プロピル]]カルボキサミド0.26g(0.48
mmol)をDMF3mL−メタノール3mLに溶解
し、4N塩酸0.12mLを加え、10%Pd/C0.
11gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと
導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪
拌しトリエチルアミン67μL(0.48mmol、
1.0eq.)、2−グアニジノ酢酸塩酸塩0.22g
(1.43mmol、3.0eq.)、DCC0.30
g(1.45mmol、3.0eq.)を順に加え、そ
のまま6時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を濾去後
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し
(酢酸エチル/IPA/水=7/2/1,2回実行)エ
ーテルより結晶化することにより、標題化合物91mg
(0.14mmol、29.2%)を白色結晶として得
た。 mp.168−173℃ 元素分析:計算値(C29H35N9O2Cl2・2HCl )
C:50.81、H:5.44、N:18.39、C
l:20.69、分析値C:50.90、H:5.8
0、N:18.05、Cl:21.06
1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]フェニル]プロピル]]カルボキサミド
塩酸塩 (反応1)3−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]プロピルルアミン クロラムブシル0.30g(0.99mmol)をアセ
トン2mLに懸濁し窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン0.17mL(1.22mmol、1.2e
q.)、クロロぎ酸エチル0.11mL(1.22mm
ol、1.2eq.)を続けて加えた。20分後アジ化
ナトリウム0.13g(2.0mmol、2.0e
q.)/水2mLを滴下し、そのまま1時間攪拌後氷を
加えて反応を停止した。ベンゼン20mLを加え3回抽
出し,合せて硫酸ナトリウム乾燥後1時間加熱還流し
た。減圧下濃縮し、残渣に8N塩酸9mLを加えて15
分間100℃で加熱した。減圧下濃縮した残渣を水で希
釈し、濃アンモニア水にてpH12に調節後酢酸エチル
で抽出し、乾燥し、濃縮することにより粗標題化合物
0.21gを粘張性の高い黄色油状物として得た。これ
は精製せずそのまま次反応へ用いた。 (反応2)1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]プロピル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.17g
(0.59mmol)をDMF5mLに溶解し、CDI
0.12g(0.74mmol、1.2eq.)を加
え、窒素雰囲気下室温で1時間攪拌した。氷冷し、3−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]プロピルアミン0.24g(crude)/D
MF2mL溶液を滴下し,氷浴を外し、3時間攪拌後一
晩放置した。減圧下に濃縮し、残渣にメタノールを加
え、析出した結晶を濾取することにより標題化合物0.
17g(0.31mmol、53.0%)を薄黄色結晶
として得た。 mp.164−168℃ (反応3)1H−2−[4−(2−グアニジノアセチル
アミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[3−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]プロピル]]カル
ボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]プロピル]]カルボキサミド0.26g(0.48
mmol)をDMF3mL−メタノール3mLに溶解
し、4N塩酸0.12mLを加え、10%Pd/C0.
11gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと
導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪
拌しトリエチルアミン67μL(0.48mmol、
1.0eq.)、2−グアニジノ酢酸塩酸塩0.22g
(1.43mmol、3.0eq.)、DCC0.30
g(1.45mmol、3.0eq.)を順に加え、そ
のまま6時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を濾去後
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し
(酢酸エチル/IPA/水=7/2/1,2回実行)エ
ーテルより結晶化することにより、標題化合物91mg
(0.14mmol、29.2%)を白色結晶として得
た。 mp.168−173℃ 元素分析:計算値(C29H35N9O2Cl2・2HCl )
C:50.81、H:5.44、N:18.39、C
l:20.69、分析値C:50.90、H:5.8
0、N:18.05、Cl:21.06
【0329】実施例33(化合物2001)1H−2−[4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.18g(0.36mmol)を、DMF1
0mLとメタノール8mLの混合溶媒に懸濁し、濃塩酸
1当量を加え、10%Pd/C0.07gを触媒とし常
圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。このDM
F溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミン
0.11mL(0.79mmol、2.2eq.)を加
え、さらに、4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]安息香酸0.11g(0.42mmol)より
合成した4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]ベンゾイルクロリドのベンゼン3mL溶液を滴下し
た。室温にもどし5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(クロロホルム/メタノール2−4%)、エタノー
ル/エーテルより結晶化することにより標題化合物73
mg(0.10mmol,28.3%)を白色結晶とし
て得た。 mp.168−174℃ IR(KBr)cm-1:3414,1655,163
7,1606,1517,1278 元素分析:計算値(C34H35N7O2Cl4・1.5H
2O)C:55.00、H:5.16、N:13.2
0、Cl:19.10、分析値C:54.79、H:
4.89、N:12.96、Cl:18.73
チル)アミノ]ベンゾイルアミノ]−1−メチルピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.18g(0.36mmol)を、DMF1
0mLとメタノール8mLの混合溶媒に懸濁し、濃塩酸
1当量を加え、10%Pd/C0.07gを触媒とし常
圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。このDM
F溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミン
0.11mL(0.79mmol、2.2eq.)を加
え、さらに、4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]安息香酸0.11g(0.42mmol)より
合成した4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]ベンゾイルクロリドのベンゼン3mL溶液を滴下し
た。室温にもどし5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(クロロホルム/メタノール2−4%)、エタノー
ル/エーテルより結晶化することにより標題化合物73
mg(0.10mmol,28.3%)を白色結晶とし
て得た。 mp.168−174℃ IR(KBr)cm-1:3414,1655,163
7,1606,1517,1278 元素分析:計算値(C34H35N7O2Cl4・1.5H
2O)C:55.00、H:5.16、N:13.2
0、Cl:19.10、分析値C:54.79、H:
4.89、N:12.96、Cl:18.73
【0330】実施例34(化合物342)1H−2−[1−メチル−4−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]イミ
ダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 2−ホルミル−1−メチルイミダゾール 1−メチルイミダゾール0.5g(6.1mmol)の
THF(脱水)15mL溶液に、窒素雰囲気下氷冷し攪
拌しながら、n−ブチルリチウムの1.6Mn−ヘキサ
ン溶液4.6mL(7.4mmol、1.2eq.)を
滴下してから室温にもどした。1.5時間後再び氷冷し
DMF1.4mL(18.1mmol、3.0eq.)
を滴下し、そのまま一晩放置した。生じた白色固体を濾
去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水洗、硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸
エチル=3/1)にて精製し、標題化合物0.31g
(2.82mmol、46.2%)を黄色オイルとして
得た。 (反応2) 2−ホルミル−1−メチル−4−ニトロイ
ミダゾール 発煙硝酸3mLを−10℃に冷却し、濃硫酸3mLを滴
下した。これを2−ホルミル−1−メチルイミダゾール
0.5g(4.54mmol)に内温−10℃以下で滴
下した。そのまま自然に室温まで昇温させ一晩放置し
た。氷中に反応液をあけ炭酸ナトリウムで中和した。塩
化メチレンで2回抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
残渣をエーテル/エタノールより結晶化することによ
り、標題化合物0.21g(1.35mmol、29.
8%)をクリ−ム色結晶として得た。 mp.140−142℃ (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボ
ン酸 2−ホルミル−1−メチル−4−ニトロイミダゾール
1.48g(9.54mmol)、3,4−ジアミノ安
息香酸1.45g(9.53mmol、1.0eq.)
をニトロベンゼン75mLに懸濁し、150℃オイルバ
ス中27時間加熱攪拌した。室温まで放冷し生じた結晶
を濾取、IPAで洗浄することにより標題化合物1.9
2g(6.68mmol、70.0%)を茶色固体とし
て得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−シアノエチル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸1.44
g(5.01mmol)をDMF50mLに懸濁し、C
DI0.89g(5.49mmol、1.1eq.)を
加え、窒素雰囲気下室温で攪拌した。2.5時間後氷冷
しβ−アミノプロピオニトリル0.37mL(5.01
mmol、1.0eq.)を添加した。室温にもどし
5.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣を
IPA−メタノールでスラッジングすることにより、標
題化合物1.36g(4.0mmol、80.0%)を
黄土色結晶として得た。 mp.>277℃ (反応5) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノ
エチル)]カルボキサミド1.35g(3.98mmo
l)をエタノール45mLに懸濁し、氷冷下塩化水素ガ
スを吹き込んだ(30分間)。飽和後室温にもどし、さ
らに2時間攪拌した。10分間窒素を吹き込んだ後減圧
下に濃縮し、残渣にエーテルを加え、2回デカントし
た。得られた固体をエタノール40mLに懸濁し、氷冷
下アンモニアガスを吹き込んだ(1.5時間)。飽和後
室温にもどし3時間攪拌し減圧下濃縮した。残渣をエタ
ノールでスラッジングし、得られた固体をエタノール/
メタノールに溶解し活性炭処理し、濃縮、メタノールで
スラッジングし標題化合物1.20g(3.05mmo
l、76.8%)を黄色結晶として得た。 mp.198−210℃ (反応6) 1H−2−[1−メチル−4−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイ
ルアミノ]イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾー
ル−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミ
ド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジ
ノエチル)]カルボキサミド塩酸塩0.30g(0.7
6mmol)をDMF5mLとメタノール3.5mLの
混合溶液に懸濁しPd/C0.12gを触媒とし、接触
水素添加を行い対応するアミノ体を得た。このアミノ体
は精製せずそのままDMF5mLに溶解した。この溶液
中に、窒素雰囲気下氷冷攪拌しながら、4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルクロリド
{これは4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸0.26g(0.99mmol}より塩化
チオニルを反応させ合成したもの}のベンゼン2mL溶
液を滴下した。室温にもどしさらに5時間攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/
2/1)、エタノールより結晶化することにより標題化
合物0.07g(0.12mmol、15.2%)を黄
白色結晶として得た。 mp.218−228℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3415,1609,154
2,1315,1186 元素分析:計算値(C26H29N9O2Cl2・1.8HC
l・3H2O)C:45.25、H:5.37、N:1
8.27、Cl:19.52、分析値C:45.35、
H:5.35、N:18.16、Cl:19.52
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]イミ
ダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 2−ホルミル−1−メチルイミダゾール 1−メチルイミダゾール0.5g(6.1mmol)の
THF(脱水)15mL溶液に、窒素雰囲気下氷冷し攪
拌しながら、n−ブチルリチウムの1.6Mn−ヘキサ
ン溶液4.6mL(7.4mmol、1.2eq.)を
滴下してから室温にもどした。1.5時間後再び氷冷し
DMF1.4mL(18.1mmol、3.0eq.)
を滴下し、そのまま一晩放置した。生じた白色固体を濾
去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水洗、硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸
エチル=3/1)にて精製し、標題化合物0.31g
(2.82mmol、46.2%)を黄色オイルとして
得た。 (反応2) 2−ホルミル−1−メチル−4−ニトロイ
ミダゾール 発煙硝酸3mLを−10℃に冷却し、濃硫酸3mLを滴
下した。これを2−ホルミル−1−メチルイミダゾール
0.5g(4.54mmol)に内温−10℃以下で滴
下した。そのまま自然に室温まで昇温させ一晩放置し
た。氷中に反応液をあけ炭酸ナトリウムで中和した。塩
化メチレンで2回抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
残渣をエーテル/エタノールより結晶化することによ
り、標題化合物0.21g(1.35mmol、29.
8%)をクリ−ム色結晶として得た。 mp.140−142℃ (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボ
ン酸 2−ホルミル−1−メチル−4−ニトロイミダゾール
1.48g(9.54mmol)、3,4−ジアミノ安
息香酸1.45g(9.53mmol、1.0eq.)
をニトロベンゼン75mLに懸濁し、150℃オイルバ
ス中27時間加熱攪拌した。室温まで放冷し生じた結晶
を濾取、IPAで洗浄することにより標題化合物1.9
2g(6.68mmol、70.0%)を茶色固体とし
て得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−シアノエチル)]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸1.44
g(5.01mmol)をDMF50mLに懸濁し、C
DI0.89g(5.49mmol、1.1eq.)を
加え、窒素雰囲気下室温で攪拌した。2.5時間後氷冷
しβ−アミノプロピオニトリル0.37mL(5.01
mmol、1.0eq.)を添加した。室温にもどし
5.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣を
IPA−メタノールでスラッジングすることにより、標
題化合物1.36g(4.0mmol、80.0%)を
黄土色結晶として得た。 mp.>277℃ (反応5) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノ
エチル)]カルボキサミド1.35g(3.98mmo
l)をエタノール45mLに懸濁し、氷冷下塩化水素ガ
スを吹き込んだ(30分間)。飽和後室温にもどし、さ
らに2時間攪拌した。10分間窒素を吹き込んだ後減圧
下に濃縮し、残渣にエーテルを加え、2回デカントし
た。得られた固体をエタノール40mLに懸濁し、氷冷
下アンモニアガスを吹き込んだ(1.5時間)。飽和後
室温にもどし3時間攪拌し減圧下濃縮した。残渣をエタ
ノールでスラッジングし、得られた固体をエタノール/
メタノールに溶解し活性炭処理し、濃縮、メタノールで
スラッジングし標題化合物1.20g(3.05mmo
l、76.8%)を黄色結晶として得た。 mp.198−210℃ (反応6) 1H−2−[1−メチル−4−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイ
ルアミノ]イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾー
ル−5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミ
ド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジ
ノエチル)]カルボキサミド塩酸塩0.30g(0.7
6mmol)をDMF5mLとメタノール3.5mLの
混合溶液に懸濁しPd/C0.12gを触媒とし、接触
水素添加を行い対応するアミノ体を得た。このアミノ体
は精製せずそのままDMF5mLに溶解した。この溶液
中に、窒素雰囲気下氷冷攪拌しながら、4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルクロリド
{これは4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]安息香酸0.26g(0.99mmol}より塩化
チオニルを反応させ合成したもの}のベンゼン2mL溶
液を滴下した。室温にもどしさらに5時間攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/
2/1)、エタノールより結晶化することにより標題化
合物0.07g(0.12mmol、15.2%)を黄
白色結晶として得た。 mp.218−228℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3415,1609,154
2,1315,1186 元素分析:計算値(C26H29N9O2Cl2・1.8HC
l・3H2O)C:45.25、H:5.37、N:1
8.27、Cl:19.52、分析値C:45.35、
H:5.35、N:18.16、Cl:19.52
【0331】実施例35(化合物345)1H−2−[1−メチル−4−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノフェニル]ブチリルアミ
ノ]イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジ
ノエチル)]カルボキサミド塩酸塩0.20g(0.5
1mmol)をDMF5mLとメタノール4mLの混合
溶媒に懸濁し、Pd/C0.08gを触媒に接触水素添
加を行い、対応するアミノ体を得た。このアミノ体は精
製せずそのままDMF5mLに溶解した。この溶液に、
窒素雰囲気下攪拌しながらクロラムブシル0.16g
(0.53mmol、1.03eq.)、HOBt76
mg(0.56mmol、1.1eq.)を順に加え
た。氷冷しDCC0.12g(0.58mmol、1.
1eq.)を加えて、室温に戻し1.5時間攪拌後一晩
放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6
/2/1→4/2/1、2回実行)エタノール/エーテ
ルより結晶化することにより、標題化合物40mg
(0.061mmol、12.1%)をうす桃色結晶と
して得た。 mp.163−168℃ IR(KBr)cm-1:3409,2924,165
5,1560,1543,1388,1019 元素分析:計算値(C29H35N9O2Cl2・HCl・2
H2O)C:50.85、H:5.89、N:18.4
0、分析値C:50.94、H:5.79、N:18.
63
(2−クロロエチル)アミノフェニル]ブチリルアミ
ノ]イミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジ
ノエチル)]カルボキサミド塩酸塩0.20g(0.5
1mmol)をDMF5mLとメタノール4mLの混合
溶媒に懸濁し、Pd/C0.08gを触媒に接触水素添
加を行い、対応するアミノ体を得た。このアミノ体は精
製せずそのままDMF5mLに溶解した。この溶液に、
窒素雰囲気下攪拌しながらクロラムブシル0.16g
(0.53mmol、1.03eq.)、HOBt76
mg(0.56mmol、1.1eq.)を順に加え
た。氷冷しDCC0.12g(0.58mmol、1.
1eq.)を加えて、室温に戻し1.5時間攪拌後一晩
放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6
/2/1→4/2/1、2回実行)エタノール/エーテ
ルより結晶化することにより、標題化合物40mg
(0.061mmol、12.1%)をうす桃色結晶と
して得た。 mp.163−168℃ IR(KBr)cm-1:3409,2924,165
5,1560,1543,1388,1019 元素分析:計算値(C29H35N9O2Cl2・HCl・2
H2O)C:50.85、H:5.89、N:18.4
0、分析値C:50.94、H:5.79、N:18.
63
【0332】実施例36(化合物358)1H−2−(1−メチル−4−ホルミルアミノイミダゾ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2
−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジ
ノエチル)]カルボキサミド塩酸塩0.20g(0.5
1mmol)をDMF5mLとメタノール5mLの混合
溶媒に懸濁し、Pd/C0.8gを触媒に接触水素添加
を行った。Pd/C濾別後、減圧下にメタノールを留去
した。得られた粗生成物であるアミノ体のDMF溶液
に、窒素雰囲気下氷冷攪拌しながら、1−ホルミルイミ
ダゾール{CDI0.41g(2.52mmol)をT
HF5mLに溶解し、ぎ酸0.1mL(2.65mmo
l)を添加し1時間攪拌することにより調製したもの}
を添加した。室温に戻し、6時間攪拌後、一晩放置し
た。減圧下濃縮した後残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−にて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/
2/1)、さらにODSカラム(水/メタノール5%+
酢酸)、ゲル濾過(Sephadex G−10、水)
で精製することにより標題化合物26mg(0.067
mmol、13.0%)を無定型粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3256,1684,155
9,1541,1398,1318 元素分析:計算値(C16H18N8O2・HCl・2H
2O)C:45.02、H:5.43、N:22.3
0、分析値C:45.39、H:5.28、N:22.
30
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2
−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジ
ノエチル)]カルボキサミド塩酸塩0.20g(0.5
1mmol)をDMF5mLとメタノール5mLの混合
溶媒に懸濁し、Pd/C0.8gを触媒に接触水素添加
を行った。Pd/C濾別後、減圧下にメタノールを留去
した。得られた粗生成物であるアミノ体のDMF溶液
に、窒素雰囲気下氷冷攪拌しながら、1−ホルミルイミ
ダゾール{CDI0.41g(2.52mmol)をT
HF5mLに溶解し、ぎ酸0.1mL(2.65mmo
l)を添加し1時間攪拌することにより調製したもの}
を添加した。室温に戻し、6時間攪拌後、一晩放置し
た。減圧下濃縮した後残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−にて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/
2/1)、さらにODSカラム(水/メタノール5%+
酢酸)、ゲル濾過(Sephadex G−10、水)
で精製することにより標題化合物26mg(0.067
mmol、13.0%)を無定型粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3256,1684,155
9,1541,1398,1318 元素分析:計算値(C16H18N8O2・HCl・2H
2O)C:45.02、H:5.43、N:22.3
0、分析値C:45.39、H:5.28、N:22.
30
【0333】実施例37(化合物1608)1H−2−[4−(グアニジノアセチル)アミノ−1−
メチルイミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.17
g(0.59mmol)、N,N−ビス(2−クロロエ
チル)−1,4−フェニレンジアミン塩酸塩0.16g
(0.59mmol、1.0eq.)をDMF5mLに
溶解した。この溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しなが
ら、トリエチルアミン0.25mL(1.79mmo
l、3.0eq.)、DECP0.13mL(0.86
mmol、1.5eq.)を順に添加した。そのまま1
時間攪拌後、一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をゲル
濾過にて精製し(Sephadex LH−20、メタ
ノール)、エタノールより結晶化することにより標題化
合物0.16g(0.32mmol、54.0%)を黄
色結晶として得た。 mp.157−159℃ (反応2) 1H−2−[4−(グアニジノアセチル)
アミノ−1−メチルイミダゾール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩
酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド0.16g(0.32mmol)をDMF
とメタノールの混合溶液に懸濁し、1N塩酸0.35m
Lを加え、10%Pd/C(wet)を触媒として常圧
水添により対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体
のDMF溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しながら、トリ
エチルアミン55μL(0.39mmol、1.2e
q.)、グアニジン酢酸塩酸塩0.14g(0.91m
mol、3.0eq.)、DCC0.19g(0.92
mmol、3.0eq.)を順に加えた。室温にもどし
9時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液
を減圧下濃縮し、残渣をゲル濾過に付し(Sephad
ex LH−20、メタノール)、溶出フラクションに
4N塩酸/ジオキサンを加え、濃縮し、メタノールで結
晶化することにより標題化合物61mg(0.095m
mol、29.6%)を山吹色結晶として得た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3345,1670,154
2,1327 元素分析:計算値(C25H28N10O2Cl2・2.5HC
l・1.5H2O)C:43.53、H:4.90、
N:20.31、Cl:23.13、分析値C:43.
43、H:4.78、N:20.21、Cl:23.4
4
メチルイミダゾール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミ
ダゾール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.17
g(0.59mmol)、N,N−ビス(2−クロロエ
チル)−1,4−フェニレンジアミン塩酸塩0.16g
(0.59mmol、1.0eq.)をDMF5mLに
溶解した。この溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しなが
ら、トリエチルアミン0.25mL(1.79mmo
l、3.0eq.)、DECP0.13mL(0.86
mmol、1.5eq.)を順に添加した。そのまま1
時間攪拌後、一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をゲル
濾過にて精製し(Sephadex LH−20、メタ
ノール)、エタノールより結晶化することにより標題化
合物0.16g(0.32mmol、54.0%)を黄
色結晶として得た。 mp.157−159℃ (反応2) 1H−2−[4−(グアニジノアセチル)
アミノ−1−メチルイミダゾール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩
酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロイミダゾール−2
−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド0.16g(0.32mmol)をDMF
とメタノールの混合溶液に懸濁し、1N塩酸0.35m
Lを加え、10%Pd/C(wet)を触媒として常圧
水添により対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体
のDMF溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しながら、トリ
エチルアミン55μL(0.39mmol、1.2e
q.)、グアニジン酢酸塩酸塩0.14g(0.91m
mol、3.0eq.)、DCC0.19g(0.92
mmol、3.0eq.)を順に加えた。室温にもどし
9時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液
を減圧下濃縮し、残渣をゲル濾過に付し(Sephad
ex LH−20、メタノール)、溶出フラクションに
4N塩酸/ジオキサンを加え、濃縮し、メタノールで結
晶化することにより標題化合物61mg(0.095m
mol、29.6%)を山吹色結晶として得た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3345,1670,154
2,1327 元素分析:計算値(C25H28N10O2Cl2・2.5HC
l・1.5H2O)C:43.53、H:4.90、
N:20.31、Cl:23.13、分析値C:43.
43、H:4.78、N:20.21、Cl:23.4
4
【0334】実施例38(化合物424)1H−2−[2−[4−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]チオ
フェン−4−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−
イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 2−ニトロチオフェン−4−カルボキシアルデヒド2.
0g(12.7mmol)、3,4−ジアミノ安息香酸
2.0g(12.8mmol、1.0eq.)をニトロ
ベンゼン100mLに溶解し150℃オイルバス中加熱
攪拌した。32時間後室温まで冷却し、生じた固体を濾
取しIPA、塩化メチレンで洗浄することにより標題化
合物2.02g(7.78mmol、61.2%)を黄
土色結晶として得た。 mp.>270℃ (反応2) 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエ
チル)]カルボキサミド 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸2.0g(7.8mmo
l)をDMF40mLに懸濁し、CDI1.39g
(8.57mmol、1.1eq.)を加え、窒素雰囲
気下室温で攪拌した。1.5時間後氷冷しβ−アミノプ
ロピオニトリル0.63mL(8.54mmol、1.
1eq.)を加え、室温にもどし一夜放置した。反応終
了確認後、減圧下に濃縮、残渣をIPAにてスラッジン
グすることにより標題化合物1.18g(3.82mm
ol、49.0%)を褐色結晶として得た。 mp.>270℃ (反応3) 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノ
エチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−シアノエチル)]カル
ボキサミド0.85g(2.7mmol)をエタノール
25mLに懸濁し、氷冷下塩化水素ガスを1時間かけて
吹き込み飽和させた。室温に戻しさらに2時間攪拌した
後10分間窒素を吹き込み減圧下濃縮した。残渣をエー
テルでスラッジングした。エタノール35mLに懸濁
し、氷冷下にアンモニアガスを吹き込み1時間かけて飽
和させた後室温にもどしそのまま一晩放置した。生じた
結晶を濾取して、標題化合物0.84g(2.13mm
ol、78.8%)を茶色結晶として得た。 mp.>275℃ (反応4) 1H−2−[2−[4−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリル
アミノ]チオフェン−4−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩0.15g(0.38mmol)を
DMF4mLに溶解し、10%Pd/C0.07gを触
媒として接触水素添加を行った。Pd/C濾別後、窒素
雰囲気下氷冷し4−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]ブチリルクロリド(クロラ
ムブシル0.13g(0.43mmol、1.1e
q.)に塩化チオニル0.26g(2.19mmol、
5.1eq.)を加え、室温で5分間放置した後減圧下
濃縮、更にベンゼン共沸2回で調製)のベンゼン1mL
溶液を滴下した。室温にもどし5.3時間攪拌後一晩放
置した。減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/2
/1)、エーテルより結晶化することにより標題化合物
13mg(0.02mmol、5.25%)を薄茶結晶
として得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3160,1637,154
5,1474,1289
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]チオ
フェン−4−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−
イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 2−ニトロチオフェン−4−カルボキシアルデヒド2.
0g(12.7mmol)、3,4−ジアミノ安息香酸
2.0g(12.8mmol、1.0eq.)をニトロ
ベンゼン100mLに溶解し150℃オイルバス中加熱
攪拌した。32時間後室温まで冷却し、生じた固体を濾
取しIPA、塩化メチレンで洗浄することにより標題化
合物2.02g(7.78mmol、61.2%)を黄
土色結晶として得た。 mp.>270℃ (反応2) 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエ
チル)]カルボキサミド 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸2.0g(7.8mmo
l)をDMF40mLに懸濁し、CDI1.39g
(8.57mmol、1.1eq.)を加え、窒素雰囲
気下室温で攪拌した。1.5時間後氷冷しβ−アミノプ
ロピオニトリル0.63mL(8.54mmol、1.
1eq.)を加え、室温にもどし一夜放置した。反応終
了確認後、減圧下に濃縮、残渣をIPAにてスラッジン
グすることにより標題化合物1.18g(3.82mm
ol、49.0%)を褐色結晶として得た。 mp.>270℃ (反応3) 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノ
エチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−シアノエチル)]カル
ボキサミド0.85g(2.7mmol)をエタノール
25mLに懸濁し、氷冷下塩化水素ガスを1時間かけて
吹き込み飽和させた。室温に戻しさらに2時間攪拌した
後10分間窒素を吹き込み減圧下濃縮した。残渣をエー
テルでスラッジングした。エタノール35mLに懸濁
し、氷冷下にアンモニアガスを吹き込み1時間かけて飽
和させた後室温にもどしそのまま一晩放置した。生じた
結晶を濾取して、標題化合物0.84g(2.13mm
ol、78.8%)を茶色結晶として得た。 mp.>275℃ (反応4) 1H−2−[2−[4−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリル
アミノ]チオフェン−4−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩0.15g(0.38mmol)を
DMF4mLに溶解し、10%Pd/C0.07gを触
媒として接触水素添加を行った。Pd/C濾別後、窒素
雰囲気下氷冷し4−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]ブチリルクロリド(クロラ
ムブシル0.13g(0.43mmol、1.1e
q.)に塩化チオニル0.26g(2.19mmol、
5.1eq.)を加え、室温で5分間放置した後減圧下
濃縮、更にベンゼン共沸2回で調製)のベンゼン1mL
溶液を滴下した。室温にもどし5.3時間攪拌後一晩放
置した。減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/2
/1)、エーテルより結晶化することにより標題化合物
13mg(0.02mmol、5.25%)を薄茶結晶
として得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3160,1637,154
5,1474,1289
【0335】実施例39(化合物438)1H−2−(2−ベンゾイルアミノチオフェン−4−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩0.40g(1.0mmol)をD
MF20mLに溶解し、10%Pd/C0.18gを触
媒として接触水素添加を行った。Pd/C濾別後、窒素
雰囲気下氷冷しトリエチルアミン0.16mL(1.1
5mmol、1.1eq.)、ベンゾイルクロリド0.
13mL(1.13mmol、1.1eq.)を順に添
加した。室温にもどし4.5時間後減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)、エーテルよ
り結晶化した。NMRより不純物が確認されたのでさら
にゲル濾過にて精製し(Sephadex LH−2
0、メタノール)、エーテルより結晶化することにより
標題化合物24mg(0.05mmol、5.0%)を
薄茶結晶として得た。 mp.220−223℃ 元素分析:計算値(C22H20N6SO2・3H2O)C:
50.52、H:5.20、N:16.07、分析値
C:50.70、H:5.02、N:16.20
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(2−ニトロチオフェン−4−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩0.40g(1.0mmol)をD
MF20mLに溶解し、10%Pd/C0.18gを触
媒として接触水素添加を行った。Pd/C濾別後、窒素
雰囲気下氷冷しトリエチルアミン0.16mL(1.1
5mmol、1.1eq.)、ベンゾイルクロリド0.
13mL(1.13mmol、1.1eq.)を順に添
加した。室温にもどし4.5時間後減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)、エーテルよ
り結晶化した。NMRより不純物が確認されたのでさら
にゲル濾過にて精製し(Sephadex LH−2
0、メタノール)、エーテルより結晶化することにより
標題化合物24mg(0.05mmol、5.0%)を
薄茶結晶として得た。 mp.220−223℃ 元素分析:計算値(C22H20N6SO2・3H2O)C:
50.52、H:5.20、N:16.07、分析値
C:50.70、H:5.02、N:16.20
【0336】実施例40(化合物1617)1H−2−[5−(グアニジノアセチル)アミノチオフ
ェン−3−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−3−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N
−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カル
ボキサミド 1H−2−(5−ニトロチオフェン−3−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸0.30g(1.17m
mol)、N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,4
−フェニレンジアミン塩酸塩0.31g(1.15mm
ol、1.0eq.)をDMF10mLに溶解した。窒
素気流下氷冷攪拌しながら、トリエチルアミン0.49
mL(3.51mmol、3.0eq.)、DECP
0.27mL(1.78mmol、1.5eq.)を順
に添加し、そのまま8時間攪拌後一晩放置した。減圧下
濃縮し残渣にメタノールを加え、不溶の固体を濾別し
た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(クロロホルム/メタノール2−4%)、メタノー
ルでスラッジングすることにより標題化合物0.11g
(0.22mmol、19.0%)を茶色結晶として得
た。 (反応2) 1H−2−[5−(グアニジノアセチル)
アミノチオフェン−3−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(5−ニトロチオフェン−3−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.10g(0.20mmol)をDMFとメタノール
の混合溶液に懸濁し、1N塩酸0.22mLを加え、1
0%Pd/C(wet)0.05gを触媒として常圧水
添により対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体の
DMF溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しながら、トリエ
チルアミン32μl(0.23mmol、1.1e
q.)、グアニジン酢酸塩酸塩93mg(0.61mm
ol、3.0eq.)、DCC0.12g(0.58m
mol、2.9eq.)を順に加え、室温にもどし8時
間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液を減
圧下濃縮し残渣に再びDMFを加え、生じた結晶を濾別
した後濃縮し、残渣をゲル濾過に付し(Sephade
x LH−20、メタノール)、溶出フラクションに4
N塩酸/ジオキサンを加え、濃縮し、エタノールより結
晶化することにより標題化合物9mg(0.014mm
ol、7.0%)を茶色結晶として得た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3338,1653,151
7,1330,818
ェン−3−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−3−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N
−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カル
ボキサミド 1H−2−(5−ニトロチオフェン−3−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸0.30g(1.17m
mol)、N,N−ビス(2−クロロエチル)−1,4
−フェニレンジアミン塩酸塩0.31g(1.15mm
ol、1.0eq.)をDMF10mLに溶解した。窒
素気流下氷冷攪拌しながら、トリエチルアミン0.49
mL(3.51mmol、3.0eq.)、DECP
0.27mL(1.78mmol、1.5eq.)を順
に添加し、そのまま8時間攪拌後一晩放置した。減圧下
濃縮し残渣にメタノールを加え、不溶の固体を濾別し
た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(クロロホルム/メタノール2−4%)、メタノー
ルでスラッジングすることにより標題化合物0.11g
(0.22mmol、19.0%)を茶色結晶として得
た。 (反応2) 1H−2−[5−(グアニジノアセチル)
アミノチオフェン−3−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(5−ニトロチオフェン−3−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.10g(0.20mmol)をDMFとメタノール
の混合溶液に懸濁し、1N塩酸0.22mLを加え、1
0%Pd/C(wet)0.05gを触媒として常圧水
添により対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体の
DMF溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しながら、トリエ
チルアミン32μl(0.23mmol、1.1e
q.)、グアニジン酢酸塩酸塩93mg(0.61mm
ol、3.0eq.)、DCC0.12g(0.58m
mol、2.9eq.)を順に加え、室温にもどし8時
間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液を減
圧下濃縮し残渣に再びDMFを加え、生じた結晶を濾別
した後濃縮し、残渣をゲル濾過に付し(Sephade
x LH−20、メタノール)、溶出フラクションに4
N塩酸/ジオキサンを加え、濃縮し、エタノールより結
晶化することにより標題化合物9mg(0.014mm
ol、7.0%)を茶色結晶として得た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3338,1653,151
7,1330,818
【0337】実施例41(化合物505)1H−2−[5−[4−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]チオ
フェン−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル 5−ニトロ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド0.
50g(3.18mmol)と3,4−ジアミノ安息香
酸メチル 0.53g(3.19mmol、1.0e
q.)をニトロベンゼン25mLに懸濁し、150℃オ
イルバス中28.5時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をメタノールでスラッジングすることに
より標題化合物0.775g(2.86mmol、8
9.9%)を黄土色結晶として得た。 mp.>280℃ (反応2) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸メチル0.57g(2.
22mmol)をメタノール15mLに懸濁し1N水酸
化ナトリウム水溶液15mLを加え、60℃で1時間加
熱攪拌した。減圧下メタノールを留去し、残った水溶液
を4N塩酸にて酸性にし、生じた結晶を濾取することに
より標題化合物0.55g(2.14mmol、96.
3%)を黒褐色結晶として得た。 mp.>280℃ (反応3) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエ
チル)]カルボキサミド 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸1.5g(5.83mm
ol)をDMF45mLに溶解し、CDI1.04g
(6.4mmol、1.1eq.)を加え、窒素雰囲気
下室温で攪拌し、1時間後氷冷しβ−アミノプロピオニ
トリル0.43mL(5.8mmol、1.0eq.)
を加えた。室温にもどし30分間攪拌後一夜放置した。
反応終了を確認後減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し(塩化メチレン/メタノ
ール4−10%)、エーテルでスラッジングすることに
より標題化合物0.53g(1.7mmol、29.3
%)を山吹色結晶として得た。 mp.219−222℃ (反応4) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノ
エチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−シアノエチル)]カル
ボキサミド0.52g(1.68mmol)をエタノー
ル15mLに懸濁し、氷冷下塩化水素ガスを飽和するま
で吹き込んだ(1時間)。室温にもどし3時間攪拌後、
溶媒を減圧下留去した。残渣にエーテルを加え、2回デ
カントした後、エタノール15mLに溶解し、氷冷下ア
ンモニアガスを飽和まで吹き込んだ(2時間)。室温に
もどし1時間攪拌した後減圧下に溶媒を留去し、残渣を
エタノールスラッジすることにより標題化合物0.54
g(1.49mmol、88.6%)を山吹色結晶とし
て得た。 mp.>280℃ (反応5) 1H−2−(5−アミノチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノ
エチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩0.53g(1.46mmol)を
DMF5mLとメタノール5mLの混合溶液に懸濁し、
Pd/C0.22gを触媒として接触水素添加を行い、
対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体は他実施例
と同様に次反応へと用いた。 (反応6) 1H−2−[5−[4−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリル
アミノ]チオフェン−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(5−アミノチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩{ニトロ体1.46mmolより得
たアミノ体の1/2量で、およそ3mLのDMFに溶解
しているもの}を窒素雰囲気下氷冷して、その中に4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル
ブチリルクロリド{クロラムブシル0.25g(0.8
2mmol、1.1eq.)と塩化チオニル0.49g
(4.1mmol、5.5eq.)より合成}の塩化メ
チレン2mL溶液、トリエチルアミン0.10mL
(0.72mmol、1.0eq.)を順に加えた。室
温にもどし5時間攪拌後、一晩放置した。減圧下濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸
エチル/IPA/水=7/2/1→9/2/1→12/
2/1、計3回実行)、エーテルで結晶化することによ
り標題化合物27mg(0.044mmol、6.0
%)を茶色がかった白色結晶として得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3220,2930,168
4,1541,1521,806 元素分析:計算値(C29H33N7SO2Cl2・2HCl
・H2O)C:49.37、H:5.29、N:13.
90、分析値C:49.69、H:5.29、N:1
3.47
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]チオ
フェン−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル 5−ニトロ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド0.
50g(3.18mmol)と3,4−ジアミノ安息香
酸メチル 0.53g(3.19mmol、1.0e
q.)をニトロベンゼン25mLに懸濁し、150℃オ
イルバス中28.5時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をメタノールでスラッジングすることに
より標題化合物0.775g(2.86mmol、8
9.9%)を黄土色結晶として得た。 mp.>280℃ (反応2) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸メチル0.57g(2.
22mmol)をメタノール15mLに懸濁し1N水酸
化ナトリウム水溶液15mLを加え、60℃で1時間加
熱攪拌した。減圧下メタノールを留去し、残った水溶液
を4N塩酸にて酸性にし、生じた結晶を濾取することに
より標題化合物0.55g(2.14mmol、96.
3%)を黒褐色結晶として得た。 mp.>280℃ (反応3) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエ
チル)]カルボキサミド 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸1.5g(5.83mm
ol)をDMF45mLに溶解し、CDI1.04g
(6.4mmol、1.1eq.)を加え、窒素雰囲気
下室温で攪拌し、1時間後氷冷しβ−アミノプロピオニ
トリル0.43mL(5.8mmol、1.0eq.)
を加えた。室温にもどし30分間攪拌後一夜放置した。
反応終了を確認後減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し(塩化メチレン/メタノ
ール4−10%)、エーテルでスラッジングすることに
より標題化合物0.53g(1.7mmol、29.3
%)を山吹色結晶として得た。 mp.219−222℃ (反応4) 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノ
エチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−シアノエチル)]カル
ボキサミド0.52g(1.68mmol)をエタノー
ル15mLに懸濁し、氷冷下塩化水素ガスを飽和するま
で吹き込んだ(1時間)。室温にもどし3時間攪拌後、
溶媒を減圧下留去した。残渣にエーテルを加え、2回デ
カントした後、エタノール15mLに溶解し、氷冷下ア
ンモニアガスを飽和まで吹き込んだ(2時間)。室温に
もどし1時間攪拌した後減圧下に溶媒を留去し、残渣を
エタノールスラッジすることにより標題化合物0.54
g(1.49mmol、88.6%)を山吹色結晶とし
て得た。 mp.>280℃ (反応5) 1H−2−(5−アミノチオフェン−2−
イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノ
エチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩0.53g(1.46mmol)を
DMF5mLとメタノール5mLの混合溶液に懸濁し、
Pd/C0.22gを触媒として接触水素添加を行い、
対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体は他実施例
と同様に次反応へと用いた。 (反応6) 1H−2−[5−[4−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリル
アミノ]チオフェン−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−(2−アミジノエチル)]カルボキサミド塩
酸塩 1H−2−(5−アミノチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩{ニトロ体1.46mmolより得
たアミノ体の1/2量で、およそ3mLのDMFに溶解
しているもの}を窒素雰囲気下氷冷して、その中に4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル
ブチリルクロリド{クロラムブシル0.25g(0.8
2mmol、1.1eq.)と塩化チオニル0.49g
(4.1mmol、5.5eq.)より合成}の塩化メ
チレン2mL溶液、トリエチルアミン0.10mL
(0.72mmol、1.0eq.)を順に加えた。室
温にもどし5時間攪拌後、一晩放置した。減圧下濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(酢酸
エチル/IPA/水=7/2/1→9/2/1→12/
2/1、計3回実行)、エーテルで結晶化することによ
り標題化合物27mg(0.044mmol、6.0
%)を茶色がかった白色結晶として得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3220,2930,168
4,1541,1521,806 元素分析:計算値(C29H33N7SO2Cl2・2HCl
・H2O)C:49.37、H:5.29、N:13.
90、分析値C:49.69、H:5.29、N:1
3.47
【0338】実施例42(化合物518)1H−2−(5−ホルミルアミノチオフェン−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−アミノチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩{ニトロ体1.46mmolから合
成した1/2量で、およそ3mLのDMFに溶解してい
るもの}を窒素雰囲気下氷冷し、このなかにホルミルイ
ミダゾールのTHF8mL溶液(CDI0.59g
(3.63mmol、5eq.)のTHF8mL溶液
に、ぎ酸0.14mL(3.71mmol、5eq.)
を加えて2時間攪拌することにより合成)を滴下した。
室温にもどし8.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(酢酸エチル/IPA/水=7/2/1、3回実
行)、酢酸エチル/IPAより結晶化することにより標
題化合物10mg(0.025mmol、3.4%)を
茶色粉末(アモルファス)として得た。
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−アミノチオフェン−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カ
ルボキサミド塩酸塩{ニトロ体1.46mmolから合
成した1/2量で、およそ3mLのDMFに溶解してい
るもの}を窒素雰囲気下氷冷し、このなかにホルミルイ
ミダゾールのTHF8mL溶液(CDI0.59g
(3.63mmol、5eq.)のTHF8mL溶液
に、ぎ酸0.14mL(3.71mmol、5eq.)
を加えて2時間攪拌することにより合成)を滴下した。
室温にもどし8.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(酢酸エチル/IPA/水=7/2/1、3回実
行)、酢酸エチル/IPAより結晶化することにより標
題化合物10mg(0.025mmol、3.4%)を
茶色粉末(アモルファス)として得た。
【0339】実施例43(化合物3024)1H−2−(5−ニトロフラン−2−イル)ベンズイミ
ダゾール−5−カルボン酸 5−ニトロフルフラール0.50g(3.54mmo
l)と3,4−ジアミノ安息香酸(97%)0.56g
(3.57mmol,1.0eq.)をニトロベンゼン
25mLに懸濁し、150℃オイルバス中20時間加熱
攪拌した。氷冷し生じた結晶を濾取することにより標題
化合物0.64g(2.32mmol)を黒褐色結晶と
して得た。さらに濾液を濃縮し塩化メチレンでスラッジ
ングすることにより標題化合物0.89g(3.28m
mol,92.7%)を得た。 mp.>280℃
ダゾール−5−カルボン酸 5−ニトロフルフラール0.50g(3.54mmo
l)と3,4−ジアミノ安息香酸(97%)0.56g
(3.57mmol,1.0eq.)をニトロベンゼン
25mLに懸濁し、150℃オイルバス中20時間加熱
攪拌した。氷冷し生じた結晶を濾取することにより標題
化合物0.64g(2.32mmol)を黒褐色結晶と
して得た。さらに濾液を濃縮し塩化メチレンでスラッジ
ングすることにより標題化合物0.89g(3.28m
mol,92.7%)を得た。 mp.>280℃
【0340】実施例44(化合物672)1H−2−(5−ベンゾイルアミノピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(5−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 5−ニトロピロール−2−アルデヒド1.03g(7.
35mmol)および3,4−ジアミノ安息香酸1.1
2g(7.35mmol)のニトロベンゼン50mL溶
液を150℃にて6時間加熱した。反応終了後、生成し
た結晶を濾取し、IPAで洗浄した。さらにDMF−水
で再結晶し目的物1.28g(64%)を緑色結晶とし
て得た。 mp>300℃ IR(KBr)cm-1:3269,2835,166
5,1493,1458,1350,1306,125
4,1137 (反応2)1H−2−(5−ニトロ−1−メチルピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
シアノエチル)]カルボキサミド 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−カルボン酸633mg(2.33mm
ol)のDMF19mL溶液にCDI566mg(3.
49mg)を加えて室温にて30分間攪拌した。充分に
結晶が析出してTLCにて原料消失した後、β−アミノ
プロピオニトリル489mg(6.98mmol)を滴
下し、結晶が溶けるまで室温にて30分間攪拌した。反
応終了後濃縮し、IPAを加えて析出する結晶を濾取
し、さらにDMF−水で再結晶して目的物608mg
(80%)を黄土色結晶として得た。 mp.268−270℃ IR(KBr)cm-1:3359,2252,163
0,1545,1351,1305 (反応3)1H−2−(5−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロ−1−メチルピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエチ
ル)]カルボキサミド771mg(2.38mmol)
のエタノール54mL懸濁液を氷冷下に塩酸ガスで飽和
した。室温で1時間攪拌した。余分な塩酸ガスを窒素ガ
スで追い出した後、濃縮した残渣をエーテルで洗浄し
た。再びメタノールとエタノールの1:1混合溶液23
mLに懸濁し、アンモニアガスで飽和したところ、いっ
たん溶解した後結晶が析出してきた。窒素ガスを吹き込
んで余分なアンモニアガスを除いた後、結晶を濾取しI
PAで洗浄して目的物812mg(90%)を淡黄色結
晶として得た。 mp.299−300℃ IR(KBr)cm-1:3363,1702,163
6,1545,1452,1405,1349,123
6,1193 (反応4)1H−2−(5−ベンゾイルアミノピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−ア
ミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩153mg(0.405mmol)の
DMF4.6mL溶液を10%Pd/C76.9mgを
触媒に用いて接触水素添加し、相当するアミノ化合物に
還元した。Pd/Cを除いた濾液に、窒素雰囲気下−7
8℃にて安息香酸クロリド56.9mg(0.405m
mol)を滴下し、30分間攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/IPA/水=6/2/1)に付して目的物5
6.4mg(31%)を得た。 mp.195−200℃ IR(KBr)cm-1:3316,1687,163
8,1555,1432,1307
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)1H−2−(5−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸 5−ニトロピロール−2−アルデヒド1.03g(7.
35mmol)および3,4−ジアミノ安息香酸1.1
2g(7.35mmol)のニトロベンゼン50mL溶
液を150℃にて6時間加熱した。反応終了後、生成し
た結晶を濾取し、IPAで洗浄した。さらにDMF−水
で再結晶し目的物1.28g(64%)を緑色結晶とし
て得た。 mp>300℃ IR(KBr)cm-1:3269,2835,166
5,1493,1458,1350,1306,125
4,1137 (反応2)1H−2−(5−ニトロ−1−メチルピロー
ル−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−
シアノエチル)]カルボキサミド 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−カルボン酸633mg(2.33mm
ol)のDMF19mL溶液にCDI566mg(3.
49mg)を加えて室温にて30分間攪拌した。充分に
結晶が析出してTLCにて原料消失した後、β−アミノ
プロピオニトリル489mg(6.98mmol)を滴
下し、結晶が溶けるまで室温にて30分間攪拌した。反
応終了後濃縮し、IPAを加えて析出する結晶を濾取
し、さらにDMF−水で再結晶して目的物608mg
(80%)を黄土色結晶として得た。 mp.268−270℃ IR(KBr)cm-1:3359,2252,163
0,1545,1351,1305 (反応3)1H−2−(5−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエ
チル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロ−1−メチルピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−シアノエチ
ル)]カルボキサミド771mg(2.38mmol)
のエタノール54mL懸濁液を氷冷下に塩酸ガスで飽和
した。室温で1時間攪拌した。余分な塩酸ガスを窒素ガ
スで追い出した後、濃縮した残渣をエーテルで洗浄し
た。再びメタノールとエタノールの1:1混合溶液23
mLに懸濁し、アンモニアガスで飽和したところ、いっ
たん溶解した後結晶が析出してきた。窒素ガスを吹き込
んで余分なアンモニアガスを除いた後、結晶を濾取しI
PAで洗浄して目的物812mg(90%)を淡黄色結
晶として得た。 mp.299−300℃ IR(KBr)cm-1:3363,1702,163
6,1545,1452,1405,1349,123
6,1193 (反応4)1H−2−(5−ベンゾイルアミノピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−(2−ア
ミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩153mg(0.405mmol)の
DMF4.6mL溶液を10%Pd/C76.9mgを
触媒に用いて接触水素添加し、相当するアミノ化合物に
還元した。Pd/Cを除いた濾液に、窒素雰囲気下−7
8℃にて安息香酸クロリド56.9mg(0.405m
mol)を滴下し、30分間攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/IPA/水=6/2/1)に付して目的物5
6.4mg(31%)を得た。 mp.195−200℃ IR(KBr)cm-1:3316,1687,163
8,1555,1432,1307
【0341】実施例45(化合物671)1H−2−(5−ホルミルアミノピロール−2−イル)
ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチ
ル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩102mg(0.270mmol)の
DMF3.1mL溶液を10%Pd/Cを触媒に用いて
接触水素添加し、相当するアミノ化合物に還元した。P
d/Cを除いて得られた濾液に窒素雰囲気下N−ホルミ
ルイミダゾールのTHF溶液{CDI87.6mL
(0.54mmol)のTHF2.6mL溶液に98−
100%ぎ酸24.9mg(0.54mmol)を室温
にて滴下し、15分間攪拌して調製}を−40℃にて滴
下した。室温にて15分間攪拌後、反応液を濃縮し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/IP
A/水=6/2/1)に付して目的物7.2mg(7.
1%)を得た。 mp.175−185℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3406,1671,163
0,1561,1438,1319
ベンズイミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチ
ル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩102mg(0.270mmol)の
DMF3.1mL溶液を10%Pd/Cを触媒に用いて
接触水素添加し、相当するアミノ化合物に還元した。P
d/Cを除いて得られた濾液に窒素雰囲気下N−ホルミ
ルイミダゾールのTHF溶液{CDI87.6mL
(0.54mmol)のTHF2.6mL溶液に98−
100%ぎ酸24.9mg(0.54mmol)を室温
にて滴下し、15分間攪拌して調製}を−40℃にて滴
下した。室温にて15分間攪拌後、反応液を濃縮し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/IP
A/水=6/2/1)に付して目的物7.2mg(7.
1%)を得た。 mp.175−185℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3406,1671,163
0,1561,1438,1319
【0342】実施例46(化合物665)1H−2−[5−[4−[4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]ピロ
ール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2
−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩111mg(0.294mmol)の
DMF3.3mL溶液を10%Pd/C55.8mgを
触媒に接触水素添加を行い相当するアミノ化合物に還元
した。Pd/Cを除いた濾液に窒素雰囲気下−78℃に
て4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]酪酸クロリドの1,2−ジクロロエタン
溶液{クロラムブシル122mg(0.401mmo
l)の1,2−ジクロロエタン6.1mL溶液にオキサ
リルクロリド153mg(1.20mmol)を−20
℃にて滴下し、室温にて一晩攪拌した後、濃縮乾固して
得た油状物を1,2−ジクロロエタン1.0mLに溶解
して調製}を滴下し、30分間攪拌した。反応終了後、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)に付して目的
物45.6mg(24%)を得た。 mp.150−156℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3269,3133,165
5,1557,1519,1438,1313,104
4
ロロエチル)アミノ]フェニル]ブチリルアミノ]ピロ
ール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−(2
−アミジノエチル)]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(5−ニトロピロール−2−イル)ベンズイ
ミダゾール−5−[N−(2−アミジノエチル)]カル
ボキサミド塩酸塩111mg(0.294mmol)の
DMF3.3mL溶液を10%Pd/C55.8mgを
触媒に接触水素添加を行い相当するアミノ化合物に還元
した。Pd/Cを除いた濾液に窒素雰囲気下−78℃に
て4−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]酪酸クロリドの1,2−ジクロロエタン
溶液{クロラムブシル122mg(0.401mmo
l)の1,2−ジクロロエタン6.1mL溶液にオキサ
リルクロリド153mg(1.20mmol)を−20
℃にて滴下し、室温にて一晩攪拌した後、濃縮乾固して
得た油状物を1,2−ジクロロエタン1.0mLに溶解
して調製}を滴下し、30分間攪拌した。反応終了後、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)に付して目的
物45.6mg(24%)を得た。 mp.150−156℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3269,3133,165
5,1557,1519,1438,1313,104
4
【0343】実施例47(化合物1592)1H−2−[4−(グアニジノアセチル)アミノ−1−
メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]カルボキサミド]プロピ
ル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−[[1H−2−(1−メチル−4−ニト
ロピロール−2−イル)ベンズイミダゾール]−5−カ
ルボキサミド]酪酸 1H−2−(1メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.30g
(1.05mmol)をDMF10mLに懸濁し、窒素
気流下CDI0.25g(1.54mmol,1.5e
q.)を加え、そのまま室温で1.5時間攪拌した。氷
冷しγ−アミノ酪酸0.13g(1.26mmol,
1.2eq.)を加え、室温にもどし6.5時間攪拌後
一晩放置した。減圧下濃縮し残渣にメタノールを加え、
生じた結晶を濾取することにより標題化合物0.29g
(0.78mmol,74.4%)を黄色結晶として得
た。 (反応2) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]カルボキサミド]プロピル]]カルボ
キサミド 4−[[1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール]−5−カルボキサミ
ド]酪酸0.24g(0.65mmol)、4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)]フェニレンジアミン塩
酸塩0.19g(0.70mmol、1.08eq.)
をDMF10mLに溶解し窒素気流下氷冷攪拌した。ト
リエチルアミン0.27mL(1.94mmol、3.
0eq.)、DECP0.15mL(0.99mmo
l、1.5eq.)を順に添加し室温にもどし、5時間
攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をメタノールよ
り結晶化することにより、標題化合物0.26g(0.
45mmol、69.3%)を淡黄白色結晶として得
た。 (反応3) 1H−2−[4−(グアニジノアセチル)
アミノ−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−[N−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]カルボキサミ
ド]プロピル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]カルボキサミド]プロピル]]カルボキサミド0.
25g(0.43mmol)を10%Pd/C(we
t)を触媒として常圧水添により対応するアミノ体へと
導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン68μL(0.49mmol、
1.1eq.)、グアニジン酢酸塩酸塩0.20g
(1.30mmol、3.0eq.)、DCC0.27
g(1.31mmol、3.0eq.)を順に加え、室
温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残
渣をゲル濾過に付し(Sephadex LH−20、
メタノール)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/2/
1)、IPAで結晶化することにより標題化合物88m
g(0.127mmol、29.6%)を白色結晶とし
て得た。 IR(KBr)cm-1:3317,1655,154
2,1518,1248 元素分析:計算値(C30H36N10O3Cl2・HCl・3
H2O・0.5IPA)C:48.75、H:6.1
0、N:18.05、Cl:13.70、分析値C:4
8.79,H:5.82,N:17.67,Cl:1
3.67
メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]カルボキサミド]プロピ
ル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1)4−[[1H−2−(1−メチル−4−ニト
ロピロール−2−イル)ベンズイミダゾール]−5−カ
ルボキサミド]酪酸 1H−2−(1メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.30g
(1.05mmol)をDMF10mLに懸濁し、窒素
気流下CDI0.25g(1.54mmol,1.5e
q.)を加え、そのまま室温で1.5時間攪拌した。氷
冷しγ−アミノ酪酸0.13g(1.26mmol,
1.2eq.)を加え、室温にもどし6.5時間攪拌後
一晩放置した。減圧下濃縮し残渣にメタノールを加え、
生じた結晶を濾取することにより標題化合物0.29g
(0.78mmol,74.4%)を黄色結晶として得
た。 (反応2) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]カルボキサミド]プロピル]]カルボ
キサミド 4−[[1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール]−5−カルボキサミ
ド]酪酸0.24g(0.65mmol)、4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)]フェニレンジアミン塩
酸塩0.19g(0.70mmol、1.08eq.)
をDMF10mLに溶解し窒素気流下氷冷攪拌した。ト
リエチルアミン0.27mL(1.94mmol、3.
0eq.)、DECP0.15mL(0.99mmo
l、1.5eq.)を順に添加し室温にもどし、5時間
攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をメタノールよ
り結晶化することにより、標題化合物0.26g(0.
45mmol、69.3%)を淡黄白色結晶として得
た。 (反応3) 1H−2−[4−(グアニジノアセチル)
アミノ−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−[N−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]カルボキサミ
ド]プロピル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]カルボキサミド]プロピル]]カルボキサミド0.
25g(0.43mmol)を10%Pd/C(we
t)を触媒として常圧水添により対応するアミノ体へと
導いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン68μL(0.49mmol、
1.1eq.)、グアニジン酢酸塩酸塩0.20g
(1.30mmol、3.0eq.)、DCC0.27
g(1.31mmol、3.0eq.)を順に加え、室
温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残
渣をゲル濾過に付し(Sephadex LH−20、
メタノール)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水=6/2/
1)、IPAで結晶化することにより標題化合物88m
g(0.127mmol、29.6%)を白色結晶とし
て得た。 IR(KBr)cm-1:3317,1655,154
2,1518,1248 元素分析:計算値(C30H36N10O3Cl2・HCl・3
H2O・0.5IPA)C:48.75、H:6.1
0、N:18.05、Cl:13.70、分析値C:4
8.79,H:5.82,N:17.67,Cl:1
3.67
【0344】実施例48(化合物1017)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]−3−クロロ−ニトロベンゼン 3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン10.0g
(57.0mmol)とジエタノールアミン8.6g
(82mmol)をDMSO(8mL)に溶解した。1
40℃で2時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行
った。溶媒を減圧留去し、表題化合物9.5g(64
%)を黄色油状物として得た。 (反応2) 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]−3−クロロ−ニトロベンゼン 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
−3−クロロ−ニトロベンゼン4.2g(16.1mm
ol)の1,2−ジクロロエタン溶液60mLに塩化チ
オニル6mL(82mmol)を加えた。80℃で1時
間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物4.
0g(83%)を黄色油状物として得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸200mg
(0.7mmol)及び3−クロロ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩{4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−3−ク
ロロ−ニトロベンゼン230mg(0.49mmol)
をメタノール20mL溶液中10%Pd/C100mg
を触媒に接触水添して得た。}をDMF10mLに溶解
し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン1
17μL(0.84mmol)、続いてDECP127
μL(0.84mmol)を加え、そのまま40分間攪
拌した。さらに1時間室温で攪拌後一晩放置し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)により精製
し、表題化合物210mg(51%)を黄色粉末として
得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−クロロ−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド200mg(0.37mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C200mg、1N塩酸
420μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時
間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン62μ
L(0.45mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩172
mg(1.12mmol)、DCC231mg(1.1
2mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置
した。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣に4N塩酸/ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮
した。残渣をIPAでスラッジングし、得られた黄色粉
末を更にエタノールでスラッジングし、表題化合物10
0mg(42%)を黄色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3151,1654,150
0,1397,1061,824
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]−3−クロロ−ニトロベンゼン 3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン10.0g
(57.0mmol)とジエタノールアミン8.6g
(82mmol)をDMSO(8mL)に溶解した。1
40℃で2時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行
った。溶媒を減圧留去し、表題化合物9.5g(64
%)を黄色油状物として得た。 (反応2) 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]−3−クロロ−ニトロベンゼン 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
−3−クロロ−ニトロベンゼン4.2g(16.1mm
ol)の1,2−ジクロロエタン溶液60mLに塩化チ
オニル6mL(82mmol)を加えた。80℃で1時
間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物4.
0g(83%)を黄色油状物として得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−クロロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸200mg
(0.7mmol)及び3−クロロ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩{4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−3−ク
ロロ−ニトロベンゼン230mg(0.49mmol)
をメタノール20mL溶液中10%Pd/C100mg
を触媒に接触水添して得た。}をDMF10mLに溶解
し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン1
17μL(0.84mmol)、続いてDECP127
μL(0.84mmol)を加え、そのまま40分間攪
拌した。さらに1時間室温で攪拌後一晩放置し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)により精製
し、表題化合物210mg(51%)を黄色粉末として
得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−クロロ−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド200mg(0.37mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C200mg、1N塩酸
420μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時
間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン62μ
L(0.45mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩172
mg(1.12mmol)、DCC231mg(1.1
2mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置
した。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣に4N塩酸/ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮
した。残渣をIPAでスラッジングし、得られた黄色粉
末を更にエタノールでスラッジングし、表題化合物10
0mg(42%)を黄色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3151,1654,150
0,1397,1061,824
【0345】実施例49(化合物1021)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−フルオロ−
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル]カルボキサミド150mg(0.29mmol)
をDMF10mLとメタノール10mLの混合溶媒に溶
解させ、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgを加
え、1N塩酸(300μL)を添加し、常温常圧で水素
添加を行った。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DM
F溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン49
μL(0.29mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩13
3mg(0.87mmol)、DCC180mg(0.
87mmol)を順に加え一晩放置した。反応後反応液
を濾別濃縮し、褐色油状物残渣をゲル濾過カラムクロマ
トグラフィー(Sephadex LH−20、メタノ
ール)で蛍光画分を分取し濃縮し、4N塩酸/ジオキサ
ンを加え再度濃縮後、メタノールでスラッジングし目的
物の黄色粉末76.5mg(収率40%)を得た。 元素分析:計算値(C26H28Cl2FN9O2・2HC
l)C:47.22,H:4.57,N:19.06、
分析値C:47.60,H:4.53,N:18.81
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−フルオロ−
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル]カルボキサミド150mg(0.29mmol)
をDMF10mLとメタノール10mLの混合溶媒に溶
解させ、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgを加
え、1N塩酸(300μL)を添加し、常温常圧で水素
添加を行った。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DM
F溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン49
μL(0.29mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩13
3mg(0.87mmol)、DCC180mg(0.
87mmol)を順に加え一晩放置した。反応後反応液
を濾別濃縮し、褐色油状物残渣をゲル濾過カラムクロマ
トグラフィー(Sephadex LH−20、メタノ
ール)で蛍光画分を分取し濃縮し、4N塩酸/ジオキサ
ンを加え再度濃縮後、メタノールでスラッジングし目的
物の黄色粉末76.5mg(収率40%)を得た。 元素分析:計算値(C26H28Cl2FN9O2・2HC
l)C:47.22,H:4.57,N:19.06、
分析値C:47.60,H:4.53,N:18.81
【0346】実施例50(化合物1013)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−シアノ−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−シアノ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸105mg
(0.37mmol)及び3−シアノ−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩{2
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−5−
ニトロベンゾニトリル104mg(0.36mmol)
(メタノール溶液10mL)を10%Pd/C100m
gを用いて水素添加して得た。}をDMF5mLに溶解
し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン6
1μL(0.44mmol)、続いてDECP67μL
(0.44mmol)を加え、そのまま30分間攪拌し
た。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=10/1)により精製し、表題
化合物61mg(32%)を黄色粉末として得た。 (反応2) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−シアノ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−シアノ−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド56mg(0.11mmol)を
DMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C50mg、1N塩酸1
28μL(1.2eq.)を加えた。容器内を水素置換
し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を
濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチ
ルアミン18μL(0.13mmol)、グアニジン酢
酸塩酸塩50mg(0.33mmol)、DCC70m
g(0.34mmol)を順に加え室温で1時間攪拌
後、一晩放置した。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒
を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、ゲル濾過
(Sephadex LH−20、メタノール)で精製
した。溶媒を減圧留去した後、4N塩酸/ジオキサン溶
液を加え、再び減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解
し、酢酸エチルを加えて再沈澱を行い、表題化合物27
mg(38%)を白色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3146,2216,165
6,1506,1399,1059,823
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−シアノ−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−シアノ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸105mg
(0.37mmol)及び3−シアノ−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩{2
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−5−
ニトロベンゾニトリル104mg(0.36mmol)
(メタノール溶液10mL)を10%Pd/C100m
gを用いて水素添加して得た。}をDMF5mLに溶解
し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン6
1μL(0.44mmol)、続いてDECP67μL
(0.44mmol)を加え、そのまま30分間攪拌し
た。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=10/1)により精製し、表題
化合物61mg(32%)を黄色粉末として得た。 (反応2) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−シアノ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−シアノ−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド56mg(0.11mmol)を
DMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C50mg、1N塩酸1
28μL(1.2eq.)を加えた。容器内を水素置換
し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を
濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチ
ルアミン18μL(0.13mmol)、グアニジン酢
酸塩酸塩50mg(0.33mmol)、DCC70m
g(0.34mmol)を順に加え室温で1時間攪拌
後、一晩放置した。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒
を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、ゲル濾過
(Sephadex LH−20、メタノール)で精製
した。溶媒を減圧留去した後、4N塩酸/ジオキサン溶
液を加え、再び減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解
し、酢酸エチルを加えて再沈澱を行い、表題化合物27
mg(38%)を白色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3146,2216,165
6,1506,1399,1059,823
【0347】実施例51(化合物1596)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ−2−モルホリニルカルボキサミド]フェニル]カル
ボキサミド塩酸塩 (反応1) N−(2−ニトロ−5−クロロベンゾイ
ル)モルホリン 2−ニトロ−5−クロロ安息香酸5.0g(24.8m
mol)を塩化チオニル(20mL)に溶解させ、1.
5時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得た残渣をを
アセトン10mLに溶解し、この溶液をモルホリン4.
7mL(62mmol)のアセトン溶液20mLに滴下
し、室温で2時間攪拌した。反応後、濃縮し酢酸エチル
抽出を行い、酢酸エチル層を乾燥濃縮した。残渣を酢酸
エチル/n−ヘキサンから再結晶し目的物の白色粉末
5.64g(収率84%)を得た。 (反応2) N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス
(2−ヒドロキシエチル)アミノ]クロロベンゾイル]
モルホリン N−(2−ニトロ−5−クロロベンゾイル)モルホリン
1.0g(3.69mmol)とジエタノールアミン
1.16g(11mmol)をDMSO(4mL)に溶
解させ、140℃で3時間加熱攪拌した。反応溶液を濃
縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、目
的物の黄色粉末667mg(収率53.5%)を得た。 (反応3) N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイル]モルホリン N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ]ベンゾイル]モルホリン500mg
(1.5mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、メ
タンスルホニルクロリド414mg(3.6mmol)
を氷冷下滴下し、70℃で1時間加熱攪拌した。反応液
を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム)で精製し、目的物の黄色粉末53
9mg(収率81%)を得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−
モルホリニルカルボキサミド]フェニル]カルボキサミ
ド N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイル]モルホリン200mg
(0.56mmol)をTHF(10mL)に溶解さ
せ、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgを加え、4
N塩酸(140μL)を添加し、常温常圧で水素添加を
行った。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮した。そこに1
H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸160mg
(0.56mmol)を加え、DECP120μL
(0.84mmol)、トリエチルアミン210μL
(1.5mmol)を順に加え一夜放置した。反応後、
反応液を濃縮して得た黒褐色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム+2
%メタノール)で精製し、目的物の黄色粉末100mg
(収率31%)を得た。 (反応5) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]−2−モルホリニルカルボキサミド]
フェニル]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−モルホリニル
カルボキサミド]フェニル]カルボキサミド100mg
(0.17mmol)をDMF(10mL)とメタノー
ル(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下10%Pd/
C100mgを加え、1N塩酸(180μL)を添加
し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン28μL(0.17mmol)、グアニ
ジン酢酸塩酸塩77mg(0.50mmol)、DCC
103mg(0.5mmol)を順に加え一晩放置し
た。反応後析出した不溶物を濾去後、反応液を濃縮して
得た褐色油状物をゲル濾過カラムクロマトグラフィー
(Sephadex LH−20、メタノール)で精製
し、4N塩酸/ジオキサンを加え再度濃縮後、メタノー
ルでスラッジングし目的物の黄色粉末25mg(収率2
0%)を得た。
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ−2−モルホリニルカルボキサミド]フェニル]カル
ボキサミド塩酸塩 (反応1) N−(2−ニトロ−5−クロロベンゾイ
ル)モルホリン 2−ニトロ−5−クロロ安息香酸5.0g(24.8m
mol)を塩化チオニル(20mL)に溶解させ、1.
5時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得た残渣をを
アセトン10mLに溶解し、この溶液をモルホリン4.
7mL(62mmol)のアセトン溶液20mLに滴下
し、室温で2時間攪拌した。反応後、濃縮し酢酸エチル
抽出を行い、酢酸エチル層を乾燥濃縮した。残渣を酢酸
エチル/n−ヘキサンから再結晶し目的物の白色粉末
5.64g(収率84%)を得た。 (反応2) N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス
(2−ヒドロキシエチル)アミノ]クロロベンゾイル]
モルホリン N−(2−ニトロ−5−クロロベンゾイル)モルホリン
1.0g(3.69mmol)とジエタノールアミン
1.16g(11mmol)をDMSO(4mL)に溶
解させ、140℃で3時間加熱攪拌した。反応溶液を濃
縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、目
的物の黄色粉末667mg(収率53.5%)を得た。 (反応3) N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイル]モルホリン N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス(2−ヒドロキ
シエチル)アミノ]ベンゾイル]モルホリン500mg
(1.5mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、メ
タンスルホニルクロリド414mg(3.6mmol)
を氷冷下滴下し、70℃で1時間加熱攪拌した。反応液
を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム)で精製し、目的物の黄色粉末53
9mg(収率81%)を得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−
モルホリニルカルボキサミド]フェニル]カルボキサミ
ド N−[2−ニトロ−5−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]ベンゾイル]モルホリン200mg
(0.56mmol)をTHF(10mL)に溶解さ
せ、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgを加え、4
N塩酸(140μL)を添加し、常温常圧で水素添加を
行った。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮した。そこに1
H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸160mg
(0.56mmol)を加え、DECP120μL
(0.84mmol)、トリエチルアミン210μL
(1.5mmol)を順に加え一夜放置した。反応後、
反応液を濃縮して得た黒褐色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム→クロロホルム+2
%メタノール)で精製し、目的物の黄色粉末100mg
(収率31%)を得た。 (反応5) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]−2−モルホリニルカルボキサミド]
フェニル]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−モルホリニル
カルボキサミド]フェニル]カルボキサミド100mg
(0.17mmol)をDMF(10mL)とメタノー
ル(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下10%Pd/
C100mgを加え、1N塩酸(180μL)を添加
し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン28μL(0.17mmol)、グアニ
ジン酢酸塩酸塩77mg(0.50mmol)、DCC
103mg(0.5mmol)を順に加え一晩放置し
た。反応後析出した不溶物を濾去後、反応液を濃縮して
得た褐色油状物をゲル濾過カラムクロマトグラフィー
(Sephadex LH−20、メタノール)で精製
し、4N塩酸/ジオキサンを加え再度濃縮後、メタノー
ルでスラッジングし目的物の黄色粉末25mg(収率2
0%)を得た。
【0348】実施例52(化合物1042)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−[N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]カルボキサミド]−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸
塩 (反応1) N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド 2−クロロ−5−ニトロ安息香酸10g(0.050m
mol)のTHF溶液60mLを氷浴で冷却した。CD
I10g(0.064mol)を加え、室温で1時間攪
拌した。この溶液にN,N−ジメチルエチレンジアミン
12mL(0.11mmol)を滴下し、室温で3時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解
した。10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル)で精製を行い、表題化合物10g(74%)を
無色油状物として得た。 (反応2) N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]−2−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−5−ニトロベンズアミド N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−2−クロ
ロ−5−ニトロベンズアミド5g(18.4mmol)
のDMSO溶液10mLに、ジエタノールアミン5g
(48.6mmol)を加え、150℃で3.5時間攪
拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。
硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/メタノール=1/0→1/1)で精製し、表題
化合物2.6g(38%)を無色油状物として得た。 (反応3) N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]−2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]−5−ニトロベンズアミド N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−2−
[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5
−ニトロベンズアミド2.6g(0.76mmol)の
塩化メチレン溶液20mLに、トリエチルアミン4.5
mL(32mmol)を加え、氷浴で冷却した。この溶
液にメシルクロリド1.8mL(23mmol)を加
え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、有機層に硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をD
MF10mLに溶解し、塩化ナトリウム5gを加えて1
50℃で30分間攪拌した。室温まで冷却した後、塩化
ナトリウムを濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール=10/1)で精製し、表題化合物0.95g
(33%)を黄色粉末として得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2
−[N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]カルボ
キサミド]−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸500mg
(1.8mmol)及び2−[N−[(N,N−ジメチ
ルアミノ)エチル]カルボキサミド]−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩{N
−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−5−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロベ
ンズアミド200mg(0.53mmol)をメタノー
ル10mL中で接触水素添加して得た。}をDMF10
mLに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチ
ルアミン241μL(1.8mmol)、続いてDEC
P265μL(1.8mmol)を加え、そのまま30
分間攪拌した。さらに1時間室温で攪拌後一晩放置し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム/メタノール=1/1)によ
り精製し、表題化合物96mg(30%)を黄色粉末と
して得た。 (反応5) 1H−2−(1−メチル−4−グアニジノ
アセチルアミノピロール−2−イル)ベンズイミダゾー
ル−5−[N−[2−[N−[(N,N−ジメチルアミ
ノ)エチル]カルボキサミド]−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−[N−
[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]カルボキサミ
ド]−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド96mg(0.16m
mol)をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10m
Lに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C100mg、
1N塩酸600μLを加えた。容器内を水素置換し、室
温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン26μL(0.19mmol)、グアニジン酢酸塩
酸塩72mg(0.47mmol)、DCC97mg
(0.47mmol)、HOBt36mg(0.24m
mol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置し
た。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/IPA/水=4/2/1)で精製し、表題化合
物50mg(42%)を黄色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:1654,1525,139
6,1063,821
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−[N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]カルボキサミド]−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸
塩 (反応1) N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド 2−クロロ−5−ニトロ安息香酸10g(0.050m
mol)のTHF溶液60mLを氷浴で冷却した。CD
I10g(0.064mol)を加え、室温で1時間攪
拌した。この溶液にN,N−ジメチルエチレンジアミン
12mL(0.11mmol)を滴下し、室温で3時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解
した。10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル)で精製を行い、表題化合物10g(74%)を
無色油状物として得た。 (反応2) N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]−2−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−5−ニトロベンズアミド N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−2−クロ
ロ−5−ニトロベンズアミド5g(18.4mmol)
のDMSO溶液10mLに、ジエタノールアミン5g
(48.6mmol)を加え、150℃で3.5時間攪
拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。
硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/メタノール=1/0→1/1)で精製し、表題
化合物2.6g(38%)を無色油状物として得た。 (反応3) N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル]−2−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]−5−ニトロベンズアミド N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−2−
[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5
−ニトロベンズアミド2.6g(0.76mmol)の
塩化メチレン溶液20mLに、トリエチルアミン4.5
mL(32mmol)を加え、氷浴で冷却した。この溶
液にメシルクロリド1.8mL(23mmol)を加
え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、有機層に硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をD
MF10mLに溶解し、塩化ナトリウム5gを加えて1
50℃で30分間攪拌した。室温まで冷却した後、塩化
ナトリウムを濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール=10/1)で精製し、表題化合物0.95g
(33%)を黄色粉末として得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2
−[N−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]カルボ
キサミド]−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸500mg
(1.8mmol)及び2−[N−[(N,N−ジメチ
ルアミノ)エチル]カルボキサミド]−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩{N
−[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−5−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロベ
ンズアミド200mg(0.53mmol)をメタノー
ル10mL中で接触水素添加して得た。}をDMF10
mLに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチ
ルアミン241μL(1.8mmol)、続いてDEC
P265μL(1.8mmol)を加え、そのまま30
分間攪拌した。さらに1時間室温で攪拌後一晩放置し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム/メタノール=1/1)によ
り精製し、表題化合物96mg(30%)を黄色粉末と
して得た。 (反応5) 1H−2−(1−メチル−4−グアニジノ
アセチルアミノピロール−2−イル)ベンズイミダゾー
ル−5−[N−[2−[N−[(N,N−ジメチルアミ
ノ)エチル]カルボキサミド]−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−[N−
[(N,N−ジメチルアミノ)エチル]カルボキサミ
ド]−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド96mg(0.16m
mol)をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10m
Lに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C100mg、
1N塩酸600μLを加えた。容器内を水素置換し、室
温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン26μL(0.19mmol)、グアニジン酢酸塩
酸塩72mg(0.47mmol)、DCC97mg
(0.47mmol)、HOBt36mg(0.24m
mol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置し
た。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル/IPA/水=4/2/1)で精製し、表題化合
物50mg(42%)を黄色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:1654,1525,139
6,1063,821
【0349】実施例53(化合物1584)1H−2−[1−メチル−4−(アルギニルアミノ)ピ
ロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 1H−2−[1−メチル−4−[[(N−
t−ブトキシカルボニル)アルギニル]アミノ]ピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.41g(0.82mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、4N塩酸
0.21mLを加え、10%Pd/C0.18gを触媒
とし常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のDMF溶液を窒素気流に下氷冷攪拌し、トリ
エチルアミン0.12mL(0.86mmol、1.0
5eq.)、N−Bocアルギニン0.51g(1.6
4mmol、2.0eq.)、DCC0.34g(1.
65mmol、2.0eq.)を順に加え、そのまま2
時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を濾別後減圧下に
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し(酢酸エ
チル/IPA/水=7/2/1次いでクロロホルム/メ
タノール15−20%、計2回実行)エーテルより結晶
化することにより標題化合物80mg(0.11mmo
l、12.8%)を薄茶色結晶として得た。 (反応2) 1H−2−[1−メチル−4−(アルギニ
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−[1−メチル−4−[[(N−t−ブトキシ
カルボニル)アルギニル]アミノ]ピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド80mg(0.105mmol)をエタノール
4mLに溶解し、4N塩酸/ジオキサン1mLを加え室
温で5時間攪拌後減圧下濃縮した。残渣をゲル濾過(S
ephadex LH−20、メタノール)に付し、ア
セトニトリルより結晶化することにより標題化合物50
mg(0.071mmol、67.6%)を黄色結晶と
して得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3384,1654,154
1,1518 元素分析(計算値C29H36N10O2Cl2・2HCl・
4.5H2O)C:42.58,H:5.91,N:1
7.12、分析値C:43.09,H:5.76,N:
16.84
ロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 1H−2−[1−メチル−4−[[(N−
t−ブトキシカルボニル)アルギニル]アミノ]ピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.41g(0.82mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、4N塩酸
0.21mLを加え、10%Pd/C0.18gを触媒
とし常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のDMF溶液を窒素気流に下氷冷攪拌し、トリ
エチルアミン0.12mL(0.86mmol、1.0
5eq.)、N−Bocアルギニン0.51g(1.6
4mmol、2.0eq.)、DCC0.34g(1.
65mmol、2.0eq.)を順に加え、そのまま2
時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を濾別後減圧下に
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し(酢酸エ
チル/IPA/水=7/2/1次いでクロロホルム/メ
タノール15−20%、計2回実行)エーテルより結晶
化することにより標題化合物80mg(0.11mmo
l、12.8%)を薄茶色結晶として得た。 (反応2) 1H−2−[1−メチル−4−(アルギニ
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−[1−メチル−4−[[(N−t−ブトキシ
カルボニル)アルギニル]アミノ]ピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド80mg(0.105mmol)をエタノール
4mLに溶解し、4N塩酸/ジオキサン1mLを加え室
温で5時間攪拌後減圧下濃縮した。残渣をゲル濾過(S
ephadex LH−20、メタノール)に付し、ア
セトニトリルより結晶化することにより標題化合物50
mg(0.071mmol、67.6%)を黄色結晶と
して得た。 mp.>275℃ IR(KBr)cm-1:3384,1654,154
1,1518 元素分析(計算値C29H36N10O2Cl2・2HCl・
4.5H2O)C:42.58,H:5.91,N:1
7.12、分析値C:43.09,H:5.76,N:
16.84
【0350】実施例54(化合物1585)1H−2−[1−メチル−4−[(4−ベンジルピペラ
ジニル)アセチルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.31g(0.62mmol)をDMF5m
Lとメタノール5mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.7mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.14
gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導い
た。このアミノ体のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン0.1mL(0.72mmol、
1.2eq.)、2−(4−ベンジルピペラジノ)アセ
チルイミダゾール{2−(4−ベンジルピペラジノ)酢
酸0.47g(不純物を若干含む)、CDI0.15g
(0.93mmol)/DMF5mLより調製}を添加
し、そのまま4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
(クロロホルム/メタノール4%)、エーテルより結晶
化することにより標題化合物0.25g(0.36mm
ol、58.6%)を薄赤色結晶として得た。 mp.185−195℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3284,1654,151
8,1327,815 元素分析(計算値C36H40N8O2Cl2・H2O)C:6
1.27,H:6.00,N:15.88、分析値C:
61.14,H:5.75,N:15.95
ジニル)アセチルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.31g(0.62mmol)をDMF5m
Lとメタノール5mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.7mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.14
gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導い
た。このアミノ体のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン0.1mL(0.72mmol、
1.2eq.)、2−(4−ベンジルピペラジノ)アセ
チルイミダゾール{2−(4−ベンジルピペラジノ)酢
酸0.47g(不純物を若干含む)、CDI0.15g
(0.93mmol)/DMF5mLより調製}を添加
し、そのまま4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
(クロロホルム/メタノール4%)、エーテルより結晶
化することにより標題化合物0.25g(0.36mm
ol、58.6%)を薄赤色結晶として得た。 mp.185−195℃(dec.) IR(KBr)cm-1:3284,1654,151
8,1327,815 元素分析(計算値C36H40N8O2Cl2・H2O)C:6
1.27,H:6.00,N:15.88、分析値C:
61.14,H:5.75,N:15.95
【0351】実施例55(化合物1576)1H−2−[1−メチル−4−[(ピペラジニルアセチ
ル)アミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−[1−メチル−4−[(4−ベンジルピペラ
ジニル)アセチルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.24g(0.35mmol)をDMF3mLとメタ
ノール3mLの混合溶媒に懸濁し、10%Pd/C(w
et)0.12gを触媒として接触水素添加を行った。
11時間後若干の原料が残っていたが反応を停止した。
Pd/Cを濾別し濾液をゲル濾過に付し(Sephad
ex LH−20、メタノール)、溶出フラクションに
4N塩酸/ジオキサンを加え、エタノールより結晶化し
た。不純物が含有していたのでさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(DMF/トルエン1/1)にて精
製し、エーテルで結晶化し、標題化合物103mg
(0.17mmol、49.1%)を黄白色結晶として
得た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3401,1654,151
8,815 元素分析:計算値(C29H34N8O2Cl2・2HCl・
1.5H2O・1.5EtOH)C:50.01,H:
5.88,N:15.55、分析値C:49.94,
H:5.46,N:15.62
ル)アミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−[1−メチル−4−[(4−ベンジルピペラ
ジニル)アセチルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズ
イミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
0.24g(0.35mmol)をDMF3mLとメタ
ノール3mLの混合溶媒に懸濁し、10%Pd/C(w
et)0.12gを触媒として接触水素添加を行った。
11時間後若干の原料が残っていたが反応を停止した。
Pd/Cを濾別し濾液をゲル濾過に付し(Sephad
ex LH−20、メタノール)、溶出フラクションに
4N塩酸/ジオキサンを加え、エタノールより結晶化し
た。不純物が含有していたのでさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(DMF/トルエン1/1)にて精
製し、エーテルで結晶化し、標題化合物103mg
(0.17mmol、49.1%)を黄白色結晶として
得た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3401,1654,151
8,815 元素分析:計算値(C29H34N8O2Cl2・2HCl・
1.5H2O・1.5EtOH)C:50.01,H:
5.88,N:15.55、分析値C:49.94,
H:5.46,N:15.62
【0352】実施例56(化合物1590)1H−2−[1−メチル−4−(2−イミダゾリルカル
ボキサミド)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.5mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.10
gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導い
た。このアミノ体のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン68μL(0.49mmol,
1.2eq.)、イミダゾール−2−カルボン酸0.1
1g(0.98mmol,2.5eq.)、HOBt5
9mg(0.44mmol,1.1eq.)、DCC9
2mg(0.45mmol,1.1eq.)を添加し、
室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を
濾別後、濾液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマト
にて精製し(クロロホルム/メタノール4−8%)、溶
出フラクションの濃縮残渣に4N塩酸/ジオキサンを加
え濃縮し、メタノールより結晶化することにより標題化
合物74mg(0.13mmol,32.7%)を、薄
茶色結晶として得た。 mp.>260℃ IR(KBr)cm-1:3365,1684,159
2,1517,1398,1329,818 元素分析:計算値(C27H26N8O2Cl2・2HCl・
2.5H2O)C:47.45,H:4.87,N:1
6.40、分析値C:47.43,H:4.98,N:
16.30
ボキサミド)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.5mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.10
gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導い
た。このアミノ体のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン68μL(0.49mmol,
1.2eq.)、イミダゾール−2−カルボン酸0.1
1g(0.98mmol,2.5eq.)、HOBt5
9mg(0.44mmol,1.1eq.)、DCC9
2mg(0.45mmol,1.1eq.)を添加し、
室温にもどし4時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を
濾別後、濾液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマト
にて精製し(クロロホルム/メタノール4−8%)、溶
出フラクションの濃縮残渣に4N塩酸/ジオキサンを加
え濃縮し、メタノールより結晶化することにより標題化
合物74mg(0.13mmol,32.7%)を、薄
茶色結晶として得た。 mp.>260℃ IR(KBr)cm-1:3365,1684,159
2,1517,1398,1329,818 元素分析:計算値(C27H26N8O2Cl2・2HCl・
2.5H2O)C:47.45,H:4.87,N:1
6.40、分析値C:47.43,H:4.98,N:
16.30
【0353】実施例57(化合物1589)1H−2−[1−メチル−4−[[3−(イミダゾール
−1−イル)プロピオニル]アミノ]ピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.50mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.1
0gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌
しトリエチルアミン75μL(0.54mmol、1.
3eq.)、別途調製しておいた3−(イミダゾール−
1−イル)プロピオニルイミダゾールのDMF溶液{3
−(4−ベンジルピペラジニル)プロピオン酸0.15
g(0.60mmol)、CDI0.12g(0.74
mmol)のDMF溶液3mLを室温で2.5時間攪拌
して合成}を順に添加し、室温にもどし4.5時間攪拌
した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)、酢酸エチ
ルより結晶化することにより標題化合物103mg
(0.17mmol、42.5%)を薄茶色結晶として
得た。 mp.>260℃ IR(KBr)cm-1:3287,1636,151
8,1328,1239,815 元素分析:計算値(C29H30Cl2N8O2・HCl)
C:55.29,H:4.96,N:17.79、分析
値C:54.94,H:5.07,N:17.81
−1−イル)プロピオニル]アミノ]ピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.50mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.1
0gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌
しトリエチルアミン75μL(0.54mmol、1.
3eq.)、別途調製しておいた3−(イミダゾール−
1−イル)プロピオニルイミダゾールのDMF溶液{3
−(4−ベンジルピペラジニル)プロピオン酸0.15
g(0.60mmol)、CDI0.12g(0.74
mmol)のDMF溶液3mLを室温で2.5時間攪拌
して合成}を順に添加し、室温にもどし4.5時間攪拌
した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し(酢酸エチル/IPA/水=6/2/1)、酢酸エチ
ルより結晶化することにより標題化合物103mg
(0.17mmol、42.5%)を薄茶色結晶として
得た。 mp.>260℃ IR(KBr)cm-1:3287,1636,151
8,1328,1239,815 元素分析:計算値(C29H30Cl2N8O2・HCl)
C:55.29,H:4.96,N:17.79、分析
値C:54.94,H:5.07,N:17.81
【0354】実施例58(化合物1604)1H−2−[1−メチル−4−フロイルアミノピロール
−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−
[N−エチル,N−(2−クロロエチル)]アミノ]フ
ェニル]カルボキサミド (反応1) 3−ニトロアセタニリド 3−ニトロアニリン10g(72mmol)に無水酢酸
10mL(106mmol)を加えて攪拌した。発熱と
ともに白色結晶が析出した。10分間攪拌した後反応溶
液を氷水に注いだ。結晶をクロロホルムに溶解し,1N
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。エーテルでスラッジングして白色
粉末11.6g(収率89%)を得た。 (反応2) 3−ニトロ−N−エチルアニリン 3−ニトロアセトアニリド8g(44mmol)の乾燥
THF溶液200mLにジメチルスルフィドボラン5.
5mL(58mmol)のTHF溶液5mLを加えた。
80℃で4時間攪拌した後、ジメチルスルフィドボラン
をさらに3mL(32mmol)追加して80℃で3時
間攪拌した。1N塩酸を溶液が均一になるまで加えた後
溶媒を減圧濃縮した。残渣に10N水酸化ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
/n−ヘキサン=4/1)で精製し、表題化合物6.6
g(収率89%)を褐色粉末として得た。 (反応3) 3−[[N−エチル,N−(2−ヒドロキ
シエチル)]アミノ]ニトロベンゼン 3−(N−エチル)アミノニトロベンゼン6.0g(3
9.1mmol)を30%酢酸水溶液40mLに溶解
し、窒素雰囲気下エチレンオキシド11.5g(261
mmol)を加え、常温で一晩攪拌した。反応後酢酸エ
チル抽出を行い、酢酸エチル層を乾燥し濃縮して、目的
物の褐色油状物5.27g(収率64.1%)を得た。 (反応4) 3−[[N−エチル,N−(2−クロロエ
チル)]アミノ]ニトロベンゼン 3−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシエチル)]ア
ミノニトロベンゼン3.0g(14.3mmol)をベ
ンゼン50mLに溶解し、塩化チオニル4.1g(2
9.2mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反
応後、反応液を濃縮し、酢酸エチル/n−ヘキサンから
再結晶し、目的物の黄色粉末3.18g(収率97%)
を得た。 (反応5) 3−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)]アミノアニリン 3−[[N−エチル,N−(2−クロロエチル)]アミ
ノ]ニトロベンゼン640mg(2.8mmol)を濃
塩酸20mLに溶解し、塩化スズ2水和物チオニル2.
5g(11mmol)を加え、2時間還流攪拌した。反
応後、反応液にアンモニア水を加え酢酸エチル抽出を行
い、酢酸エチル層を乾燥濃縮し淡黄色油状物を得た。こ
の油状物に4N塩酸/ジオキサンを加え、目的物の黄色
油状物624mg(収率82%)を得た。 (反応6) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−[[N−エチル,N−(2−クロロエチル)]アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸658mg
(2.3mmol)と3−[N−エチル,N−(2−ク
ロロエチル)]アミノアニリン624mg(2.3mm
ol)とをDMF30mLに溶解し、氷冷下DECP5
30μL(3.5mmol)とトリエチルアミン960
μL(6.9mmol)をシリンジで加え、2時間氷冷
後、室温で一晩放置した。反応後、反応液を濃縮し得ら
れた黒褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム→2%メタノール/クロロホルム)に
て精製し、目的物の黄色粉末428mg(収率40%)
を得た。 (反応7) 1H−2−(1−メチル−4−フロイルア
ミノピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)]アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[[N−エ
チル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]
カルボキサミド200mg(0.43mmol)をDM
F(10mL)とメタノール(10mL)に溶解し、窒
素気流下10%Pd/Cを250mgと1N塩酸500
μLを加え、常温常圧水素添加を行った。Pd/Cを濾
別後、水素添加物を濃縮しDMF溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン120μL、フロイルクロリ
ド56.2mg(0.43mmol)の塩化メチレン溶
液を順に加え一晩放置した。反応後、反応液を濃縮して
得た黒褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、
目的物149mg(収率66%)を白色粉末として得
た。 元素分析:計算値(C28H27ClN6O3・1.5H
2O)C:60.27,H:5.42,N:15.0
6、分析値C:60.51,H:5.12,N:15.
41
−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−
[N−エチル,N−(2−クロロエチル)]アミノ]フ
ェニル]カルボキサミド (反応1) 3−ニトロアセタニリド 3−ニトロアニリン10g(72mmol)に無水酢酸
10mL(106mmol)を加えて攪拌した。発熱と
ともに白色結晶が析出した。10分間攪拌した後反応溶
液を氷水に注いだ。結晶をクロロホルムに溶解し,1N
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。エーテルでスラッジングして白色
粉末11.6g(収率89%)を得た。 (反応2) 3−ニトロ−N−エチルアニリン 3−ニトロアセトアニリド8g(44mmol)の乾燥
THF溶液200mLにジメチルスルフィドボラン5.
5mL(58mmol)のTHF溶液5mLを加えた。
80℃で4時間攪拌した後、ジメチルスルフィドボラン
をさらに3mL(32mmol)追加して80℃で3時
間攪拌した。1N塩酸を溶液が均一になるまで加えた後
溶媒を減圧濃縮した。残渣に10N水酸化ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
/n−ヘキサン=4/1)で精製し、表題化合物6.6
g(収率89%)を褐色粉末として得た。 (反応3) 3−[[N−エチル,N−(2−ヒドロキ
シエチル)]アミノ]ニトロベンゼン 3−(N−エチル)アミノニトロベンゼン6.0g(3
9.1mmol)を30%酢酸水溶液40mLに溶解
し、窒素雰囲気下エチレンオキシド11.5g(261
mmol)を加え、常温で一晩攪拌した。反応後酢酸エ
チル抽出を行い、酢酸エチル層を乾燥し濃縮して、目的
物の褐色油状物5.27g(収率64.1%)を得た。 (反応4) 3−[[N−エチル,N−(2−クロロエ
チル)]アミノ]ニトロベンゼン 3−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシエチル)]ア
ミノニトロベンゼン3.0g(14.3mmol)をベ
ンゼン50mLに溶解し、塩化チオニル4.1g(2
9.2mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反
応後、反応液を濃縮し、酢酸エチル/n−ヘキサンから
再結晶し、目的物の黄色粉末3.18g(収率97%)
を得た。 (反応5) 3−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)]アミノアニリン 3−[[N−エチル,N−(2−クロロエチル)]アミ
ノ]ニトロベンゼン640mg(2.8mmol)を濃
塩酸20mLに溶解し、塩化スズ2水和物チオニル2.
5g(11mmol)を加え、2時間還流攪拌した。反
応後、反応液にアンモニア水を加え酢酸エチル抽出を行
い、酢酸エチル層を乾燥濃縮し淡黄色油状物を得た。こ
の油状物に4N塩酸/ジオキサンを加え、目的物の黄色
油状物624mg(収率82%)を得た。 (反応6) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−[[N−エチル,N−(2−クロロエチル)]アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸658mg
(2.3mmol)と3−[N−エチル,N−(2−ク
ロロエチル)]アミノアニリン624mg(2.3mm
ol)とをDMF30mLに溶解し、氷冷下DECP5
30μL(3.5mmol)とトリエチルアミン960
μL(6.9mmol)をシリンジで加え、2時間氷冷
後、室温で一晩放置した。反応後、反応液を濃縮し得ら
れた黒褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム→2%メタノール/クロロホルム)に
て精製し、目的物の黄色粉末428mg(収率40%)
を得た。 (反応7) 1H−2−(1−メチル−4−フロイルア
ミノピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)]アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[[N−エ
チル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]
カルボキサミド200mg(0.43mmol)をDM
F(10mL)とメタノール(10mL)に溶解し、窒
素気流下10%Pd/Cを250mgと1N塩酸500
μLを加え、常温常圧水素添加を行った。Pd/Cを濾
別後、水素添加物を濃縮しDMF溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン120μL、フロイルクロリ
ド56.2mg(0.43mmol)の塩化メチレン溶
液を順に加え一晩放置した。反応後、反応液を濃縮して
得た黒褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、
目的物149mg(収率66%)を白色粉末として得
た。 元素分析:計算値(C28H27ClN6O3・1.5H
2O)C:60.27,H:5.42,N:15.0
6、分析値C:60.51,H:5.12,N:15.
41
【0355】実施例59(化合物1480)1H−2−[1−メチル−4−(2−ピロールカルボキ
サミド)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 2−ピロールカルボン酸40mg(0.36mmol)
のベンゼン溶液10mLに塩化チオニル0.1mL
(1.4mmol)を加え、100℃で2時間加熱攪拌
した。溶媒を減圧留去した後、ベンゼンを少量加え、減
圧留去する操作を2回繰り返した。得られた酸塩化物は
直ちに次の反応に使用した。1H−2−(1−メチル−
4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)]アミノ]フェニル]]カルボキサミド150mg
(0.30mmol)をDMF、メタノールの1:1混
合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C
150mg、1N塩酸360μLを加えた。容器内を水
素置換し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン62μL(0.45mmol)、先に合
成した2−ピロールカルボン酸塩化物を順次加えた。室
温で1時間攪拌後、メタノールを5mL加え、一晩放置
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/
5)で精製し、表題化合物50mg(30%)を白色粉
末として得た。 IR(KBr)cm-1:3148,1636,151
8,1419,812,756
サミド)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 2−ピロールカルボン酸40mg(0.36mmol)
のベンゼン溶液10mLに塩化チオニル0.1mL
(1.4mmol)を加え、100℃で2時間加熱攪拌
した。溶媒を減圧留去した後、ベンゼンを少量加え、減
圧留去する操作を2回繰り返した。得られた酸塩化物は
直ちに次の反応に使用した。1H−2−(1−メチル−
4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)]アミノ]フェニル]]カルボキサミド150mg
(0.30mmol)をDMF、メタノールの1:1混
合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C
150mg、1N塩酸360μLを加えた。容器内を水
素置換し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン62μL(0.45mmol)、先に合
成した2−ピロールカルボン酸塩化物を順次加えた。室
温で1時間攪拌後、メタノールを5mL加え、一晩放置
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/
5)で精製し、表題化合物50mg(30%)を白色粉
末として得た。 IR(KBr)cm-1:3148,1636,151
8,1419,812,756
【0356】実施例60(化合物1520)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.45mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.1
0gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌
しトリエチルアミン67μL(0.48mmol、1.
2eq.)、3−(メチルチオ)プロピオニルイミダゾ
ール{3−(メチルチオ)プロピオン酸0.06g
(0.50mmol、1.2eq.)、CDI95mg
(0.59mmol、1.4eq.)/DMF3mLよ
り調製}/DMF溶液を添加し、室温にもどし4時間攪
拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロ
マトにて精製し(クロロホルム/メタノール4%)、酢
酸エチル−エーテルより結晶化することにより標題化合
物164mg(0.29mmol、71.6%)を、薄
茶色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3275,1642,151
8,1327,813 元素分析:計算値(C27H30Cl2N6O2S)C:5
6.54、H:5.22、N:14.30、Cl:1
2.30、分析値C:56.12、H:5.22、N:
14.30、Cl:12.30
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、1N塩酸
0.45mLを加え、10%Pd/C(Wet)0.1
0gを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌
しトリエチルアミン67μL(0.48mmol、1.
2eq.)、3−(メチルチオ)プロピオニルイミダゾ
ール{3−(メチルチオ)プロピオン酸0.06g
(0.50mmol、1.2eq.)、CDI95mg
(0.59mmol、1.4eq.)/DMF3mLよ
り調製}/DMF溶液を添加し、室温にもどし4時間攪
拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロ
マトにて精製し(クロロホルム/メタノール4%)、酢
酸エチル−エーテルより結晶化することにより標題化合
物164mg(0.29mmol、71.6%)を、薄
茶色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3275,1642,151
8,1327,813 元素分析:計算値(C27H30Cl2N6O2S)C:5
6.54、H:5.22、N:14.30、Cl:1
2.30、分析値C:56.12、H:5.22、N:
14.30、Cl:12.30
【0357】実施例61(化合物1527)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド 1H−2−[1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−クロロ−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド201mg(0.38mmol)
をDMFとメタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgと1N塩酸
(412μL)を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン78μL(0.56mmol)と、あらかじめ3−
(メチルチオ)プロピオン酸135mg(1.12mm
ol)とCDI182mg(1.12mmol)を反応
させ、調製しておいた活性中間体のDMF溶液5mLを
加え一晩放置した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/
メタノール=96/4)で精製した。これを更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキ
サン=3/1)で精製し、表題化合物45mg(20
%)を白色粉末として得た。
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド 1H−2−[1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[3−クロロ−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド201mg(0.38mmol)
をDMFとメタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgと1N塩酸
(412μL)を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン78μL(0.56mmol)と、あらかじめ3−
(メチルチオ)プロピオン酸135mg(1.12mm
ol)とCDI182mg(1.12mmol)を反応
させ、調製しておいた活性中間体のDMF溶液5mLを
加え一晩放置した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/
メタノール=96/4)で精製した。これを更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキ
サン=3/1)で精製し、表題化合物45mg(20
%)を白色粉末として得た。
【0358】実施例62(化合物1528)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−フルオロ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキ
サミド (反応1) 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−
ヒドロキシエチル)]アミノニトロベンゼン 3,4−ジフルオロニトロベンゼン5.0g(31.4
mmol)とジエタノールアミン8.3g(78.5m
mol)をDMSO(4mL)に溶解させ、140℃で
1時間加熱攪拌した。反応後、酢酸エチル抽出を行い酢
酸エチル層を乾燥濃縮し、赤褐色油状物にn−ヘキサン
/酢酸エチルを加え結晶化させた。目的物:黄色粉末
6.93g(収率90%)を得た。 (反応2) 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)]アミノニトロベンゼン 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]ニトロベンゼン1.3g(5.32mm
ol)をDMF(12mL)に溶解させ、メタンスルホ
ニルクロリド1.47g(12.8mmol)を氷冷下
滴下し、70℃で1時間加熱攪拌した。反応後、濃縮
し、黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム)で精製し、n−ヘキサン/酢酸エチル
から結晶化させ、目的物の黄色粉末1.2g(収率81
%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン500mg(1.78mm
ol)をTHF(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下
10%Pd/C200mgを加え、4N塩酸(450μ
L)を添加し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/C
を濾別後、濾液を濃縮した。そこに1H−2−(1−メ
チル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾ
ール−5−カルボン酸510mg(1.78mmol)
を加え、DECP468μL(2.67mmol)、ト
リエチルアミン740μL(5.34mmol)を順に
加え一夜放置した。反応後、反応液を濃縮して得た黒褐
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム→クロロホルム+2%メタノール)で精製し、
目的物325.6mg(収率35%)を黄色粉末として
得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メ
チルチオ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[3−フルオロ−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−フルオロ−
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル]]カルボキサミド150mg(0.29mmo
l)をDMF10mLとメタノール10mLの混合溶媒
に溶解させ、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgを
加え、1N塩酸(320μL)を添加し、常温常圧で水
素添加を行った。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、D
MF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン4
9μL(0.29mmol)と、あらかじめ反応させて
おいた3−(メチルチオ)プロピオン酸105mg
(0.87mmol)とCDI141mg(0.87m
mol)のDMF溶液(5mL)を加え一晩放置した。
反応後、反応液を濃縮して得た褐色油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール
=95/5)にて精製し、n−ヘキサン/クロロホルム
でスラッジングし目的物の淡黄色粉末115mg(収率
67%)を得た。 元素分析:計算値(C27H29Cl2FN6O2S・H2O)
C:53.20,H5.13,N:13.79、分析値
C:53.62,H:4.95,N:13.79
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−フルオロ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキ
サミド (反応1) 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−
ヒドロキシエチル)]アミノニトロベンゼン 3,4−ジフルオロニトロベンゼン5.0g(31.4
mmol)とジエタノールアミン8.3g(78.5m
mol)をDMSO(4mL)に溶解させ、140℃で
1時間加熱攪拌した。反応後、酢酸エチル抽出を行い酢
酸エチル層を乾燥濃縮し、赤褐色油状物にn−ヘキサン
/酢酸エチルを加え結晶化させた。目的物:黄色粉末
6.93g(収率90%)を得た。 (反応2) 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)]アミノニトロベンゼン 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]ニトロベンゼン1.3g(5.32mm
ol)をDMF(12mL)に溶解させ、メタンスルホ
ニルクロリド1.47g(12.8mmol)を氷冷下
滴下し、70℃で1時間加熱攪拌した。反応後、濃縮
し、黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム)で精製し、n−ヘキサン/酢酸エチル
から結晶化させ、目的物の黄色粉末1.2g(収率81
%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 3−フルオロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン500mg(1.78mm
ol)をTHF(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下
10%Pd/C200mgを加え、4N塩酸(450μ
L)を添加し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/C
を濾別後、濾液を濃縮した。そこに1H−2−(1−メ
チル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズイミダゾ
ール−5−カルボン酸510mg(1.78mmol)
を加え、DECP468μL(2.67mmol)、ト
リエチルアミン740μL(5.34mmol)を順に
加え一夜放置した。反応後、反応液を濃縮して得た黒褐
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム→クロロホルム+2%メタノール)で精製し、
目的物325.6mg(収率35%)を黄色粉末として
得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メ
チルチオ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[3−フルオロ−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−フルオロ−
4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェ
ニル]]カルボキサミド150mg(0.29mmo
l)をDMF10mLとメタノール10mLの混合溶媒
に溶解させ、窒素雰囲気下10%Pd/C200mgを
加え、1N塩酸(320μL)を添加し、常温常圧で水
素添加を行った。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、D
MF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン4
9μL(0.29mmol)と、あらかじめ反応させて
おいた3−(メチルチオ)プロピオン酸105mg
(0.87mmol)とCDI141mg(0.87m
mol)のDMF溶液(5mL)を加え一晩放置した。
反応後、反応液を濃縮して得た褐色油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール
=95/5)にて精製し、n−ヘキサン/クロロホルム
でスラッジングし目的物の淡黄色粉末115mg(収率
67%)を得た。 元素分析:計算値(C27H29Cl2FN6O2S・H2O)
C:53.20,H5.13,N:13.79、分析値
C:53.62,H:4.95,N:13.79
【0359】実施例63(化合物1524)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド200mg(0.39mmol)
をDMFとメタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C150mgと1N塩酸
(427μL)を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン65μL(0.46mmol)と、あらかじめ3−
(メチルチオ)プロピオン酸140mg(1.17mm
ol)とCDI200mg(1.23mmol)を反応
させて調製しておいた活性中間体のDMF溶液5mLを
加え、室温で3時間攪拌後一晩放置した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製
し、表題化合物195mg(86%)を白色粉末として
得た。 IR(KBr)cm-1:3163,1654,150
9,1397,1063,805
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド200mg(0.39mmol)
をDMFとメタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C150mgと1N塩酸
(427μL)を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン65μL(0.46mmol)と、あらかじめ3−
(メチルチオ)プロピオン酸140mg(1.17mm
ol)とCDI200mg(1.23mmol)を反応
させて調製しておいた活性中間体のDMF溶液5mLを
加え、室温で3時間攪拌後一晩放置した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製
し、表題化合物195mg(86%)を白色粉末として
得た。 IR(KBr)cm-1:3163,1654,150
9,1397,1063,805
【0360】実施例64(化合物1530)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド102mg(0.20mmol)
をDMFとメタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C100mgと1N塩酸
(218μL)を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン55μL(0.39mmol)と、あらかじめ3−
(メチルチオ)プロピオン酸71mg(0.59mmo
l)とCDI96mg(0.59mmol)を反応さ
せ、調製しておいた活性中間体のDMF溶液5mLを加
え一晩放置した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メ
タノール=96/4)で精製し、表題化合物100mg
(86%)を白色粉末として得た。
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド102mg(0.20mmol)
をDMFとメタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C100mgと1N塩酸
(218μL)を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮
し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン55μL(0.39mmol)と、あらかじめ3−
(メチルチオ)プロピオン酸71mg(0.59mmo
l)とCDI96mg(0.59mmol)を反応さ
せ、調製しておいた活性中間体のDMF溶液5mLを加
え一晩放置した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メ
タノール=96/4)で精製し、表題化合物100mg
(86%)を白色粉末として得た。
【0361】実施例65(化合物1529)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−トリフルオロメチル−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド (反応1) 3−トリフルオロメチル−4−[N,N−
ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノニトロ]ベンゼン 2−フルオロ−5−ニトロベンゾトリフルオリド5.0
g(23.9mmol)とジエタノールアミン6.0g
(57.1mmol)をDMSO(30mL)に溶解し
た。140℃で5時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽
出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた褐色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム/メタノール=10/1)で精製を行い、表題化
合物565mg(8%)を黄色粉末として得た。 (反応2) 3−トリフルオロメチル−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)]アミノ]ニトロベンゼン 3−トリフルオロメチル−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン0.556g
(1.89mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、
メタンスルホニルクロリド0.52g(4.53mmo
l)を加え、70℃で1時間加熱攪拌した。反応後濃縮
し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム)で精製し、表題化合物434
mg(70%)を黄色粉末として得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−トリフルオロメチル−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸375mg
(1.33mmol)及び3−トリフルオロメチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]アニリ
ン塩酸塩{3−トリフルオロメチル−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン434
mg(1.31mmol)(メタノール溶液10mL)
をPd/Cを触媒に接触水添し得た。}をDMF10m
Lに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチル
アミン320μL(2.3mmol)、続いてDECP
220μL(1.45mmol)を加え、そのまま30
分間攪拌した。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール=10/1)により精
製し、表題化合物159mg(32%)を黄色粉末とし
て得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メ
チルチオ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[3−トリフルオロメ
チル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−トリフルオ
ロメチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド116mg(0.2
0mmol)をDMFとメタノールの1:1混合溶媒8
mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C100mg
と1N塩酸(224μL)を加えた。反応容器内を水素
で置換し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン60μL(0.43mmol)と、あら
かじめ3−(メチルチオ)プロピオン酸73mg(0.
61mmol)とCDI100mg(0.62mmo
l)を反応させ、調製しておいた活性中間体のDMF溶
液5mLを加え、室温で6時間攪拌後一晩放置した。溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/
5)で精製し、表題化合物90mg(69%)を白色粉
末として得た。
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−トリフルオロメチル−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド (反応1) 3−トリフルオロメチル−4−[N,N−
ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノニトロ]ベンゼン 2−フルオロ−5−ニトロベンゾトリフルオリド5.0
g(23.9mmol)とジエタノールアミン6.0g
(57.1mmol)をDMSO(30mL)に溶解し
た。140℃で5時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽
出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた褐色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム/メタノール=10/1)で精製を行い、表題化
合物565mg(8%)を黄色粉末として得た。 (反応2) 3−トリフルオロメチル−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)]アミノ]ニトロベンゼン 3−トリフルオロメチル−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン0.556g
(1.89mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、
メタンスルホニルクロリド0.52g(4.53mmo
l)を加え、70℃で1時間加熱攪拌した。反応後濃縮
し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム)で精製し、表題化合物434
mg(70%)を黄色粉末として得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−トリフルオロメチル−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸375mg
(1.33mmol)及び3−トリフルオロメチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]アニリ
ン塩酸塩{3−トリフルオロメチル−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン434
mg(1.31mmol)(メタノール溶液10mL)
をPd/Cを触媒に接触水添し得た。}をDMF10m
Lに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチル
アミン320μL(2.3mmol)、続いてDECP
220μL(1.45mmol)を加え、そのまま30
分間攪拌した。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール=10/1)により精
製し、表題化合物159mg(32%)を黄色粉末とし
て得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メ
チルチオ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[3−トリフルオロメ
チル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−トリフルオ
ロメチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド116mg(0.2
0mmol)をDMFとメタノールの1:1混合溶媒8
mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C100mg
と1N塩酸(224μL)を加えた。反応容器内を水素
で置換し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン60μL(0.43mmol)と、あら
かじめ3−(メチルチオ)プロピオン酸73mg(0.
61mmol)とCDI100mg(0.62mmo
l)を反応させ、調製しておいた活性中間体のDMF溶
液5mLを加え、室温で6時間攪拌後一晩放置した。溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/
5)で精製し、表題化合物90mg(69%)を白色粉
末として得た。
【0362】実施例66(化合物1601)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]ベンゾ−2−オキソ−1,3−ジアゾ
リル]]カルボキサミド (反応1) 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3
−ジアゾール 4−クロロ−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−
ジアゾール5.0g(25mmol)とジエタノールア
ミン6.6g(63mmol)をDMSO4mLに溶解
した。140℃で2時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで
抽出を行った。溶媒を減圧留去し、目的物の橙色粉末
5.8g(収率87%)を得た。 (反応2) 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−ジ
アゾール 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−ジアゾール
1.0g(3.7mmol)をDMF(10mL)に溶
解し、メタンスルホニルクロリド2mL(9.0mmo
l)を加え、70℃で1時間加熱攪拌した。溶媒を減圧
留去し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)
で精製し、目的物の橙色粉末917mg(収率81%)
を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ
−2−オキサ−1,3−ジアゾリル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸243mg
(0.85mmol)及び4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]−7−アミノベンゾ−2−オキサ
−1,3−ジアゾール塩酸塩{4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]−7−ニトロベンゾ−2−オ
キサ−1,3−ジアゾール300mg(0.85mmo
l)のメタノール溶液10mLをPd/Cを触媒に接触
水添して得た。}をDMF5mLに溶解し、0℃に冷却
した。窒素雰囲気下トリエチルアミン355μL(2.
6mmol)、続いてDECP193μL(1.3mm
ol)を加え、そのまま30分間攪拌した。さらに2時
間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール=10/1)により精製し、目的物の橙色粉末1
75mg(収率38%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メ
チルチオ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ−2−オキソ−
1,3−ジアゾリル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ−2−オキソ
−1,3−ジアゾリル]]カルボキサミド169mg
(0.31mmol)をDMFとメタノールの1:1混
合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C
150mgと1N塩酸(342μL)を加えた。反応容
器内を水素で置換し、室温で2時間攪拌した。Pd/C
を濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン52μL(0.37mmo
l)と、あらかじめ3−(メチルチオ)プロピオン酸1
12mg(0.93mmol)とCDI151mg
(0.93mmol)を反応させ、調製しておいた活性
中間体のDMF溶液5mLを加え一晩放置した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム/メタノール=96/4)で
精製した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルに溶解し、エ
ーテルを加えて再沈澱を行い、目的物の橙色粉末89m
g(収率46%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3134,1654,153
5,1289,811,743
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]ベンゾ−2−オキソ−1,3−ジアゾ
リル]]カルボキサミド (反応1) 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3
−ジアゾール 4−クロロ−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−
ジアゾール5.0g(25mmol)とジエタノールア
ミン6.6g(63mmol)をDMSO4mLに溶解
した。140℃で2時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで
抽出を行った。溶媒を減圧留去し、目的物の橙色粉末
5.8g(収率87%)を得た。 (反応2) 4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−ジ
アゾール 4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−ジアゾール
1.0g(3.7mmol)をDMF(10mL)に溶
解し、メタンスルホニルクロリド2mL(9.0mmo
l)を加え、70℃で1時間加熱攪拌した。溶媒を減圧
留去し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)
で精製し、目的物の橙色粉末917mg(収率81%)
を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ
−2−オキサ−1,3−ジアゾリル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸243mg
(0.85mmol)及び4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]−7−アミノベンゾ−2−オキサ
−1,3−ジアゾール塩酸塩{4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]−7−ニトロベンゾ−2−オ
キサ−1,3−ジアゾール300mg(0.85mmo
l)のメタノール溶液10mLをPd/Cを触媒に接触
水添して得た。}をDMF5mLに溶解し、0℃に冷却
した。窒素雰囲気下トリエチルアミン355μL(2.
6mmol)、続いてDECP193μL(1.3mm
ol)を加え、そのまま30分間攪拌した。さらに2時
間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール=10/1)により精製し、目的物の橙色粉末1
75mg(収率38%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メ
チルチオ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ−2−オキソ−
1,3−ジアゾリル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ−2−オキソ
−1,3−ジアゾリル]]カルボキサミド169mg
(0.31mmol)をDMFとメタノールの1:1混
合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C
150mgと1N塩酸(342μL)を加えた。反応容
器内を水素で置換し、室温で2時間攪拌した。Pd/C
を濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン52μL(0.37mmo
l)と、あらかじめ3−(メチルチオ)プロピオン酸1
12mg(0.93mmol)とCDI151mg
(0.93mmol)を反応させ、調製しておいた活性
中間体のDMF溶液5mLを加え一晩放置した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム/メタノール=96/4)で
精製した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルに溶解し、エ
ーテルを加えて再沈澱を行い、目的物の橙色粉末89m
g(収率46%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3134,1654,153
5,1289,811,743
【0363】実施例67(化合物1056のI-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド76mg
(0.13mmol)を、80%ぎ酸0.5mL、酢酸
0.25mL、ヨウ化メチル0.2mLに溶解し、遮光
下室温で9時間攪拌後一晩放置した。メタノールを添加
し減圧下濃縮した。エタノール共沸して、残渣にIPA
を加え、生じた固体を濾取して標題化合物54mg
(0.075mmol、58.1%)を薄茶色吸湿性固
体として得た。さらに濾液を濃縮し、酢酸エチルで処理
して標題化合物22mg(0.031mmol、23.
7%)を得た。計76mg(0.106mmol、8
1.8%) IR(KBr)cm-1:3397,1648,151
7,1327,814 元素分析:計算値(C28H33Cl2IN6O2S)C:4
7.01,H:4.84,N:11.75、分析値C:
46.97,H:4.84,N:11.78
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド76mg
(0.13mmol)を、80%ぎ酸0.5mL、酢酸
0.25mL、ヨウ化メチル0.2mLに溶解し、遮光
下室温で9時間攪拌後一晩放置した。メタノールを添加
し減圧下濃縮した。エタノール共沸して、残渣にIPA
を加え、生じた固体を濾取して標題化合物54mg
(0.075mmol、58.1%)を薄茶色吸湿性固
体として得た。さらに濾液を濃縮し、酢酸エチルで処理
して標題化合物22mg(0.031mmol、23.
7%)を得た。計76mg(0.106mmol、8
1.8%) IR(KBr)cm-1:3397,1648,151
7,1327,814 元素分析:計算値(C28H33Cl2IN6O2S)C:4
7.01,H:4.84,N:11.75、分析値C:
46.97,H:4.84,N:11.78
【0364】実施例68(化合物1076のI-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−フル
オロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−フルオロ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]]フェニル]カルボキ
サミド100mg(0.19mmol)を、80%ぎ酸
(1mL)、酢酸(0.5mL)、ヨウ化メチル(0.
4mL)に溶解させ、遮光条件下室温で二晩攪拌した。
反応後、メタノールを加え、エタノール3回共沸し、エ
タノールでスラッジングし目的物の淡黄色粉末100m
g(収率98%)を得た。 元素分析:計算値(C28H32Cl2FIN6O2・H
2O)、C:44.75,H:4.56,N:11.1
8、分析値C:44.60,H:4.59,N:10.
83
オロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−フルオロ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]]フェニル]カルボキ
サミド100mg(0.19mmol)を、80%ぎ酸
(1mL)、酢酸(0.5mL)、ヨウ化メチル(0.
4mL)に溶解させ、遮光条件下室温で二晩攪拌した。
反応後、メタノールを加え、エタノール3回共沸し、エ
タノールでスラッジングし目的物の淡黄色粉末100m
g(収率98%)を得た。 元素分析:計算値(C28H32Cl2FIN6O2・H
2O)、C:44.75,H:4.56,N:11.1
8、分析値C:44.60,H:4.59,N:10.
83
【0365】実施例69(化合物1060のI-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−メチ
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニル]アミノピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド40mg(0.068mmol)を、80%ぎ酸2
40μLと酢酸120μLの混合溶媒に溶解した。この
溶液にヨウ化メチル210μLを加えて、遮光条件下、
室温で7時間攪拌した後、1晩放置した。メタノールを
加えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧
留去する操作を3回繰り返した。IPAでスラッジング
し、表題化合物35mg(70%)を淡黄色粉末として
得た。 IR(KBr)cm-1:3254,1648,151
0,1307,803,744
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニル]アミノピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド40mg(0.068mmol)を、80%ぎ酸2
40μLと酢酸120μLの混合溶媒に溶解した。この
溶液にヨウ化メチル210μLを加えて、遮光条件下、
室温で7時間攪拌した後、1晩放置した。メタノールを
加えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧
留去する操作を3回繰り返した。IPAでスラッジング
し、表題化合物35mg(70%)を淡黄色粉末として
得た。 IR(KBr)cm-1:3254,1648,151
0,1307,803,744
【0366】実施例70(化合物1079のI-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[2−メチ
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド84mg(0.14mmol)を80%ぎ酸500
μLと酢酸250μLの混合溶媒に溶解した。この溶液
にヨウ化メチル210μLを加えて、遮光条件下、室温
で4時間攪拌した後、1晩放置した。反応溶液にヨウ化
メチル210μLを追加し、10時間攪拌した後、1晩
放置した。メタノールを加えて溶媒を減圧留去し、残渣
にトルエンを加えて減圧留去する操作を3回繰り返し
た。酢酸エチルでスラッジングし、表題化合物99mg
(95%)を白色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3245,1654,151
2,1306,802,745
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド84mg(0.14mmol)を80%ぎ酸500
μLと酢酸250μLの混合溶媒に溶解した。この溶液
にヨウ化メチル210μLを加えて、遮光条件下、室温
で4時間攪拌した後、1晩放置した。反応溶液にヨウ化
メチル210μLを追加し、10時間攪拌した後、1晩
放置した。メタノールを加えて溶媒を減圧留去し、残渣
にトルエンを加えて減圧留去する操作を3回繰り返し
た。酢酸エチルでスラッジングし、表題化合物99mg
(95%)を白色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3245,1654,151
2,1306,802,745
【0367】実施例71(化合物1077のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−トリ
フルオロメチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベン
ズイミダゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カル
バモイルエチル−ジメチルスルホニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−トリフルオロメチル−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド86mg(0.13mmol)を
80%ぎ酸500μLと酢酸250μLの混合溶媒に溶
解した。この溶液にヨウ化メチル210μLを加えて、
遮光条件下、室温で1時間攪拌した後、1晩放置した。
反応溶液に更にヨウ化メチルを210μL加えて、室温
で8時間攪拌した後1晩放置した。メタノールを加えて
溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留去す
る操作を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶解し、
イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を通し
て、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換した。溶
媒を減圧留去し、残渣をメタノールでスラッジングし、
表題化合物75mg(81%)を白色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3240,1356,154
1,1418,1319,1048,747
フルオロメチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベン
ズイミダゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カル
バモイルエチル−ジメチルスルホニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−トリフルオロメチル−4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド86mg(0.13mmol)を
80%ぎ酸500μLと酢酸250μLの混合溶媒に溶
解した。この溶液にヨウ化メチル210μLを加えて、
遮光条件下、室温で1時間攪拌した後、1晩放置した。
反応溶液に更にヨウ化メチルを210μL加えて、室温
で8時間攪拌した後1晩放置した。メタノールを加えて
溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留去す
る操作を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶解し、
イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を通し
て、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換した。溶
媒を減圧留去し、残渣をメタノールでスラッジングし、
表題化合物75mg(81%)を白色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3240,1356,154
1,1418,1319,1048,747
【0368】実施例72(化合物1602のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ−
2−オキサ−1,3−ジアゾリル]]カルバモイル]−
1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピロール−4−
イル]カルバモイルエチル−ジメチルスルホニウムクロ
リド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]ベンゾ−2−オキサ−1,3−ジアゾ
リル]]カルボキサミド50mg(0.081mmo
l)を、80%ぎ酸300μLと酢酸150μLの混合
溶媒に溶解した。この溶液にヨウ化メチル260μL
(4.2mmol)を加えて、遮光条件下、室温で7間
攪拌した後、2晩放置した。メタノールを加えて溶媒を
減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留去する操作
を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶解し、イオン
交換樹脂(DOWEX 1×8,Cl型)を通して、カ
ウンターイオンをヨウ素から塩素に交換した。溶媒を減
圧留去し、残渣をメタノールでスラッジングし、目的物
の橙色粉末39mg(収率72%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3228,1660,153
4,1419,1290,813,740
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾ−
2−オキサ−1,3−ジアゾリル]]カルバモイル]−
1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピロール−4−
イル]カルバモイルエチル−ジメチルスルホニウムクロ
リド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]ベンゾ−2−オキサ−1,3−ジアゾ
リル]]カルボキサミド50mg(0.081mmo
l)を、80%ぎ酸300μLと酢酸150μLの混合
溶媒に溶解した。この溶液にヨウ化メチル260μL
(4.2mmol)を加えて、遮光条件下、室温で7間
攪拌した後、2晩放置した。メタノールを加えて溶媒を
減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留去する操作
を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶解し、イオン
交換樹脂(DOWEX 1×8,Cl型)を通して、カ
ウンターイオンをヨウ素から塩素に交換した。溶媒を減
圧留去し、残渣をメタノールでスラッジングし、目的物
の橙色粉末39mg(収率72%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3228,1660,153
4,1419,1290,813,740
【0369】実施例73(化合物1072のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−クロ
ロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド40mg(0.066mmol)を80%ぎ酸24
0μLと酢酸120μLの混合溶媒に溶解した。この溶
液にヨウ化メチル210μLを加えて、遮光条件下、室
温で8時間攪拌した後、1晩放置した。メタノールを加
えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留
去する操作を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶解
し、イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を
通して、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール/エタノール
でスラッジングし、表題化合物38mg(87%)を白
色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3248,1656,149
9,1394,1307,826,746
ロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−クロロ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド40mg(0.066mmol)を80%ぎ酸24
0μLと酢酸120μLの混合溶媒に溶解した。この溶
液にヨウ化メチル210μLを加えて、遮光条件下、室
温で8時間攪拌した後、1晩放置した。メタノールを加
えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留
去する操作を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶解
し、イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を
通して、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール/エタノール
でスラッジングし、表題化合物38mg(87%)を白
色粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3248,1656,149
9,1394,1307,826,746
【0370】実施例74(化合物1076のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−フル
オロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムクロリド 2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−フル
オロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムアイオダイド100mg
(0.17mmol)をメタノールに溶解し、陰イオン
交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を通してカウ
ンターイオンを塩素に交換した。溶出後メタノールでス
ラッジングし目的物の白色粉末20mg(収率19%)
を得た。
オロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムクロリド 2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−フル
オロ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムアイオダイド100mg
(0.17mmol)をメタノールに溶解し、陰イオン
交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を通してカウ
ンターイオンを塩素に交換した。溶出後メタノールでス
ラッジングし目的物の白色粉末20mg(収率19%)
を得た。
【0371】実施例75(化合物1060のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[3−メチ
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド100mg(0.17mmol)を、80%ぎ酸6
00μLと酢酸300μLの混合溶媒に溶解した。この
溶液にヨウ化メチル250μLを加えて、遮光条件下、
室温で6時間攪拌した後、1晩放置した。さらに室温で
10時間攪拌した後、再び1晩放置した。メタノールを
加えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧
留去する操作を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶
解し、イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)
を通して、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでスラッジン
グし、表題化合物60mg(55%)を白色粉末として
得た。 IR(KBr)cm-1:3248,1648,151
2,1307,803,742
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド100mg(0.17mmol)を、80%ぎ酸6
00μLと酢酸300μLの混合溶媒に溶解した。この
溶液にヨウ化メチル250μLを加えて、遮光条件下、
室温で6時間攪拌した後、1晩放置した。さらに室温で
10時間攪拌した後、再び1晩放置した。メタノールを
加えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧
留去する操作を2回繰り返した。残渣をメタノールに溶
解し、イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)
を通して、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでスラッジン
グし、表題化合物60mg(55%)を白色粉末として
得た。 IR(KBr)cm-1:3248,1648,151
2,1307,803,742
【0372】実施例76(化合物1079のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[2−メチ
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド 2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[2−メチ
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド50mg(0.
068mmol)を、メタノールに溶解し、イオン交換
カラムクロマトグラフィー(DOWEX 1×8、Cl
型)にかけ、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換
し、表題化合物34mg(78%)を白色粉末として得
た。 IR(KBr)cm-1:3247,1654,150
9,1307,802,745
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド 2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[2−メチ
ル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]
フェニル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド50mg(0.
068mmol)を、メタノールに溶解し、イオン交換
カラムクロマトグラフィー(DOWEX 1×8、Cl
型)にかけ、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換
し、表題化合物34mg(78%)を白色粉末として得
た。 IR(KBr)cm-1:3247,1654,150
9,1307,802,745
【0373】実施例77(化合物1904)1H−2−[1−メチル−4−(メチルチオアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド150mg(0.30mmol)をDMF(1
0mL)とメタノール(10mL)に溶解させ、10%
Pd/C200mgと1N塩酸(320μL)を添加
し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン50μL(0.30mmol)と、あら
かじめ反応させておいたメチルチオ酢酸96mg(0.
90mmol)とCDI146mg(0.90mmo
l)のDMF溶液(5mL)を加え一晩放置した。反応
液を濃縮して得た褐色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)
で精製し、エーテル/クロロホルムでスラッジングし目
的物の淡黄色粉末101mg(収率59%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3274,2960,291
8,1647,1558,1517,1326,814
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド150mg(0.30mmol)をDMF(1
0mL)とメタノール(10mL)に溶解させ、10%
Pd/C200mgと1N塩酸(320μL)を添加
し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/Cを濾別後、
濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン50μL(0.30mmol)と、あら
かじめ反応させておいたメチルチオ酢酸96mg(0.
90mmol)とCDI146mg(0.90mmo
l)のDMF溶液(5mL)を加え一晩放置した。反応
液を濃縮して得た褐色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)
で精製し、エーテル/クロロホルムでスラッジングし目
的物の淡黄色粉末101mg(収率59%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3274,2960,291
8,1647,1558,1517,1326,814
【0374】実施例78(化合物1336のI-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルメチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−(メチルチオアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド100mg(0.19
mmol)を80%ぎ酸(0.5mL)と酢酸(0.2
5mL)の混合溶液に溶解させ、ヨウ化メチル(0.4
mL)を加えて、遮光条件下室温で4日攪拌した。ゲル
濾過クロマトグラフィー(Sephadex LH−2
0,メタノール)で精製後、メタノールでスラッジング
し目的物の白色粉末68.5mg(収率55%)を得
た。IR(KBr)cm-1:3398,1654,15
78,1518,1325,816
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルメチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−(メチルチオアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド100mg(0.19
mmol)を80%ぎ酸(0.5mL)と酢酸(0.2
5mL)の混合溶液に溶解させ、ヨウ化メチル(0.4
mL)を加えて、遮光条件下室温で4日攪拌した。ゲル
濾過クロマトグラフィー(Sephadex LH−2
0,メタノール)で精製後、メタノールでスラッジング
し目的物の白色粉末68.5mg(収率55%)を得
た。IR(KBr)cm-1:3398,1654,15
78,1518,1325,816
【0375】実施例79(化合物1944)1H−2−[1−メチル−4−(2−ピリジルアセチ
ル)アミノピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド150mg(0.30mmol)をDMF(1
0mL)とメタノール(10mL)の混合溶液に溶解さ
せ、10%Pd/C200mgと1N塩酸(320μ
L)を添加し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/C
を濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン50μL(0.30mmo
l)と、あらかじめ反応させておいた2−ピリジル酢酸
塩酸塩156mg(0.90mmol)とCDI146
mg(0.90mmol)のDMF溶液(5mL)を加
え一晩放置した。反応液を濃縮して得た褐色油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メ
タノール=10/1)で精製し、エーテル/クロロホル
ムでスラッジングして目的物の淡黄色粉末107mg
(収率61%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3270,2958,164
7,1594,1518,1327,815
ル)アミノピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド150mg(0.30mmol)をDMF(1
0mL)とメタノール(10mL)の混合溶液に溶解さ
せ、10%Pd/C200mgと1N塩酸(320μ
L)を添加し、常温常圧で水素添加を行った。Pd/C
を濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン50μL(0.30mmo
l)と、あらかじめ反応させておいた2−ピリジル酢酸
塩酸塩156mg(0.90mmol)とCDI146
mg(0.90mmol)のDMF溶液(5mL)を加
え一晩放置した。反応液を濃縮して得た褐色油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メ
タノール=10/1)で精製し、エーテル/クロロホル
ムでスラッジングして目的物の淡黄色粉末107mg
(収率61%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3270,2958,164
7,1594,1518,1327,815
【0376】実施例80(化合物1952)1H−2−[1−メチル−4−(4−ピリジルアセチ
ル)アミノピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド300mg(0.60mmol)をDMFとメ
タノールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲
気下10%Pd/C200mgと1N塩酸(718μ
L)を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で2時
間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン100
μL(0.72mmol)と、あらかじめ4−ピリジン
酢酸311mg(1.8mmol)とCDI291mg
(1.8mmol)を反応させ、調製しておいた活性中
間体のDMF溶液5mLを加え一晩放置した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフフィー(クロロホルム/メタノール=10/1→8
/2)で精製した。溶媒を減圧留去後、メタノールと酢
酸エチルで再沈澱し、目的物の白色粉末190mg(収
率54%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3280,1638,151
8,1328,815,716 元素分析:計算値(C30H29Cl2N7O2・H2O)C:
59.31,H:4.98,N:16.14、分析値:
C:59.31,H:5.11,N:16.04
ル)アミノピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド300mg(0.60mmol)をDMFとメ
タノールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲
気下10%Pd/C200mgと1N塩酸(718μ
L)を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で2時
間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン100
μL(0.72mmol)と、あらかじめ4−ピリジン
酢酸311mg(1.8mmol)とCDI291mg
(1.8mmol)を反応させ、調製しておいた活性中
間体のDMF溶液5mLを加え一晩放置した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフフィー(クロロホルム/メタノール=10/1→8
/2)で精製した。溶媒を減圧留去後、メタノールと酢
酸エチルで再沈澱し、目的物の白色粉末190mg(収
率54%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3280,1638,151
8,1328,815,716 元素分析:計算値(C30H29Cl2N7O2・H2O)C:
59.31,H:4.98,N:16.14、分析値:
C:59.31,H:5.11,N:16.04
【0377】実施例81(化合物1424)1H−2−[1−メチル−4−(3−ピリジルアセチル
アミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド400mg(0.80mmol)をDMFとメ
タノールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲
気下10%Pd/C300mgと1N塩酸(1.2m
L)を加えた。反応容器内を水素で置換し室温で2時間
攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮しDMF溶液
とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン133μL
(0.95mmol)と、あらかじめ3−ピリジン酢酸
416mg(2.4mmol)とCDI388mg
(2.4mmol)を反応させ、調製しておいた活性中
間体のDMF溶液5mLを加え一晩放置した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で
精製した。溶媒を減圧留去後、メタノールと酢酸エチル
で再沈澱して、目的物の白色粉末270mg(収率54
%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3096,1648,151
6,1327,814,711 元素分析:計算値(C30H29Cl2N7O2・H2O)C:
59.31,H:4.98,N:16.14、分析値:
C:59.19,H:4.88,N:15.83
アミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5
−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド400mg(0.80mmol)をDMFとメ
タノールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲
気下10%Pd/C300mgと1N塩酸(1.2m
L)を加えた。反応容器内を水素で置換し室温で2時間
攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮しDMF溶液
とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン133μL
(0.95mmol)と、あらかじめ3−ピリジン酢酸
416mg(2.4mmol)とCDI388mg
(2.4mmol)を反応させ、調製しておいた活性中
間体のDMF溶液5mLを加え一晩放置した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で
精製した。溶媒を減圧留去後、メタノールと酢酸エチル
で再沈澱して、目的物の白色粉末270mg(収率54
%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3096,1648,151
6,1327,814,711 元素分析:計算値(C30H29Cl2N7O2・H2O)C:
59.31,H:4.98,N:16.14、分析値:
C:59.19,H:4.88,N:15.83
【0378】実施例82(化合物1440のCl-塩)3−[[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルメチル]ピ
リジニウムクロリド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド79mg(0.13mmol)をアセトン50
mLに溶解し、ヨウ化メチル5mLを加えて室温で2日
間攪拌した。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマ
トグラフフィー(酢酸エチル/IPA/水/酢酸=3/
2/1/0→6/4/2/1)で精製した。得られた固
体をメタノールに溶解し、イオン交換樹脂(DOWEX
1×8、Cl型)を通してカウンターイオンを塩素に
交換した。これを更にゲル濾過カラムクロマトグラフィ
ー(Sephadex LH−20、メタノール)にて
精製し、目的物の淡黄色粉末47mg(収率58%)を
得た。 IR(KBr)cm-1:3243,1638,151
8,1328,816,745
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルメチル]ピ
リジニウムクロリド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド79mg(0.13mmol)をアセトン50
mLに溶解し、ヨウ化メチル5mLを加えて室温で2日
間攪拌した。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマ
トグラフフィー(酢酸エチル/IPA/水/酢酸=3/
2/1/0→6/4/2/1)で精製した。得られた固
体をメタノールに溶解し、イオン交換樹脂(DOWEX
1×8、Cl型)を通してカウンターイオンを塩素に
交換した。これを更にゲル濾過カラムクロマトグラフィ
ー(Sephadex LH−20、メタノール)にて
精製し、目的物の淡黄色粉末47mg(収率58%)を
得た。 IR(KBr)cm-1:3243,1638,151
8,1328,816,745
【0379】実施例83(化合物1716のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ト
リメチルアンモニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(N,N−ジメチ
ルアミノ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド150mg(0.25mmol)をメタノール5m
Lに溶解した。この溶液に炭酸ナトリウム39mg
(0.37mmol)、硫酸ジメチル70mg(0.5
6mmol)を加えて、室温で2晩攪拌した。溶媒を減
圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフフィー(酢酸
エチル/IPA/水/酢酸=3/2/1/0→6/4/
2/1)で精製した。得られた固体をメタノールに溶解
し、イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を
通してカウンターイオンを塩素に交換した。これを更に
ゲル濾過カラムクロマトグラフフィー(Sephade
x LH−20、メタノール)にて精製し、目的物の淡
黄色粉末72mg(収率46%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3261,1648,151
8,1328,817
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ト
リメチルアンモニウムクロリド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(N,N−ジメチ
ルアミノ)プロピオニルアミノ]ピロール−2−イル]
ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド150mg(0.25mmol)をメタノール5m
Lに溶解した。この溶液に炭酸ナトリウム39mg
(0.37mmol)、硫酸ジメチル70mg(0.5
6mmol)を加えて、室温で2晩攪拌した。溶媒を減
圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフフィー(酢酸
エチル/IPA/水/酢酸=3/2/1/0→6/4/
2/1)で精製した。得られた固体をメタノールに溶解
し、イオン交換樹脂(DOWEX 1×8、Cl型)を
通してカウンターイオンを塩素に交換した。これを更に
ゲル濾過カラムクロマトグラフフィー(Sephade
x LH−20、メタノール)にて精製し、目的物の淡
黄色粉末72mg(収率46%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3261,1648,151
8,1328,817
【0380】実施例84(化合物1522)1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニル]アミノピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボキ
サミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチル]]カルボキサミド 0.25g(0.47
mmol)をDMF4mLとメタノ−ル3mLの混合溶
媒に溶解し、10%Pd/C(wet)を触媒として常
圧水添により対応するアミノ体へと導いた。溶媒を濃縮
して得たDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン75μL(0.54mmol、1.1e
q.)、3−(メチルチオ)プロピオニルイミダゾール
{3−(メチルチオ)プロピオン酸0.07g(0.5
8mmol)、CDI0.12g(0.74mmol,
1.3eq.)より調製}のDMF(4mL)溶液を順
に添加し、室温に戻し4時間攪拌後一晩放置した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
て精製し(クロロホルム/メタノール4%)、エーテル
より結晶化することにより標題化合物0.19g(0.
32mmol,67.2%)を赤みがかった白色結晶と
して得た。 mp.152−155℃ IR(KBr)cm-1:3270,2925,161
8,1542,1519,1349,1303
ロピオニル]アミノピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボキ
サミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチル]]カルボキサミド 0.25g(0.47
mmol)をDMF4mLとメタノ−ル3mLの混合溶
媒に溶解し、10%Pd/C(wet)を触媒として常
圧水添により対応するアミノ体へと導いた。溶媒を濃縮
して得たDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン75μL(0.54mmol、1.1e
q.)、3−(メチルチオ)プロピオニルイミダゾール
{3−(メチルチオ)プロピオン酸0.07g(0.5
8mmol)、CDI0.12g(0.74mmol,
1.3eq.)より調製}のDMF(4mL)溶液を順
に添加し、室温に戻し4時間攪拌後一晩放置した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
て精製し(クロロホルム/メタノール4%)、エーテル
より結晶化することにより標題化合物0.19g(0.
32mmol,67.2%)を赤みがかった白色結晶と
して得た。 mp.152−155℃ IR(KBr)cm-1:3270,2925,161
8,1542,1519,1349,1303
【0381】実施例85(化合物1058のI-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[2−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチル]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニル]アミノピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボキ
サミド0.10g(0.17mmol)を80%ぎ酸
0.5mL、酢酸0.25mL、ヨウ化メチル0.2m
Lに溶解し、遮光下室温で一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をゲル濾過に付し(Sephadex LH−
20,メタノール)、エーテルより結晶化することによ
り標題化合物99mg(0.13mmol,78.3
%)を赤みがかった白色無定型粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3414,1618,154
3,1347,1308
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]エチル]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾー
ル−2−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド 1H−2−[1−メチル−4−[3−(メチルチオ)プ
ロピオニル]アミノピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−[4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]フェニル]エチル]]カルボキ
サミド0.10g(0.17mmol)を80%ぎ酸
0.5mL、酢酸0.25mL、ヨウ化メチル0.2m
Lに溶解し、遮光下室温で一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をゲル濾過に付し(Sephadex LH−
20,メタノール)、エーテルより結晶化することによ
り標題化合物99mg(0.13mmol,78.3
%)を赤みがかった白色無定型粉末として得た。 IR(KBr)cm-1:3414,1618,154
3,1347,1308
【0382】実施例86(化合物1005)1H−2−[1−メチル−4−(2−グアニジノアセチ
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩
酸塩 (反応1) 3−メチル−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−フルオロ−5−ニトロトルエン4.0g(25.8
mmol)とジエタノールアミン7.0g(67mmo
l)をDMSO(30mL)に溶解した。140℃で
6.5時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行っ
た。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジング
して、目的物の黄色粉末5.2g(84%)を得た。 (反応2) 3−メチル−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン3−メチル−4−
[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ニト
ロベ ンゼン2.0g(8.3mmol)のベンゼン溶液20
mLに塩化チオニル3mL(40mmol)を加えた。
80℃で2時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、目的物の黄色粉
末2.0g(92%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸280mg
(0.98mmol)及び対応するニトロ化合物から誘
導した3−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]アニリン塩酸塩のDMF溶液10mLを
0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン320
μL(2.3mmol)、続いてDECP220μL
(1.45mmol)を加え、そのまま30分攪拌し
た。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、目的物
の黄色粉末159mg(32%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(2−グア
ニジノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド150mg(0.29mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C120mg、1N塩酸
350μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時
間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン49μ
L(0.35mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩134
mg(0.87mmol)、DCC180mg(0.8
7mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置
した。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残渣に4
N塩酸/ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。残渣を
メタノールでスラッジングし、目的物の黄色粉末70m
g(29%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3378,1655,151
0,1310,1242,806
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[3−メチル−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩
酸塩 (反応1) 3−メチル−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−フルオロ−5−ニトロトルエン4.0g(25.8
mmol)とジエタノールアミン7.0g(67mmo
l)をDMSO(30mL)に溶解した。140℃で
6.5時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行っ
た。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジング
して、目的物の黄色粉末5.2g(84%)を得た。 (反応2) 3−メチル−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン3−メチル−4−
[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ニト
ロベ ンゼン2.0g(8.3mmol)のベンゼン溶液20
mLに塩化チオニル3mL(40mmol)を加えた。
80℃で2時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、目的物の黄色粉
末2.0g(92%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸280mg
(0.98mmol)及び対応するニトロ化合物から誘
導した3−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミノ]アニリン塩酸塩のDMF溶液10mLを
0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン320
μL(2.3mmol)、続いてDECP220μL
(1.45mmol)を加え、そのまま30分攪拌し
た。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、目的物
の黄色粉末159mg(32%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(2−グア
ニジノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイ
ミダゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド150mg(0.29mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C120mg、1N塩酸
350μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時
間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン49μ
L(0.35mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩134
mg(0.87mmol)、DCC180mg(0.8
7mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置
した。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残渣に4
N塩酸/ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。残渣を
メタノールでスラッジングし、目的物の黄色粉末70m
g(29%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3378,1655,151
0,1310,1242,806
【0383】実施例87(化合物1260)1H−2−[1−メチル−4−[4−(N,N−ジメチ
ルアミノ)ブチリルアミノ]ピロール−2−イル]ベン
ズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド237mg(0.46mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C200mg、1N塩酸
1mLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時間攪
拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液
とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン77μL
(0.56mmol)、N,N−ジメチルアミノ酪酸塩
酸塩230mg(1.4mmol)、DCC285mg
(1.4mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一
晩放置した。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
/IPA/水=5/2/1)にて精製し、目的物の白色
粉末60mg(21%)を得た。
ルアミノ)ブチリルアミノ]ピロール−2−イル]ベン
ズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4−[N,
N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド237mg(0.46mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C200mg、1N塩酸
1mLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時間攪
拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液
とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン77μL
(0.56mmol)、N,N−ジメチルアミノ酪酸塩
酸塩230mg(1.4mmol)、DCC285mg
(1.4mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一
晩放置した。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
/IPA/水=5/2/1)にて精製し、目的物の白色
粉末60mg(21%)を得た。
【0384】実施例88(化合物1464)1H−2−(1−メチル−4−フロイルアミノピロール
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド250mg(0.50mmol)をDMF10
mLとメタノール10mLの混合溶媒に溶解し、窒素気
流下10%Pd/Cを250mgと1N塩酸500μL
を加え、常温常圧水素添加を行った。Pd/Cを濾別
後、濾液を濃縮しDMF溶液とした。この溶液に氷冷下
トリエチルアミン140μL、フロイルクロリド65.
2mg(0.50mmol)の塩化メチレン溶液を順に
加え一晩放置した。反応液を濃縮して得られた黒褐色の
油状物状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、
目的物の淡黄色粉末191mg(67%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3276,2958,164
3,1594,1518,1327,814,758
−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド250mg(0.50mmol)をDMF10
mLとメタノール10mLの混合溶媒に溶解し、窒素気
流下10%Pd/Cを250mgと1N塩酸500μL
を加え、常温常圧水素添加を行った。Pd/Cを濾別
後、濾液を濃縮しDMF溶液とした。この溶液に氷冷下
トリエチルアミン140μL、フロイルクロリド65.
2mg(0.50mmol)の塩化メチレン溶液を順に
加え一晩放置した。反応液を濃縮して得られた黒褐色の
油状物状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、
目的物の淡黄色粉末191mg(67%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3276,2958,164
3,1594,1518,1327,814,758
【0385】実施例89(化合物2089)1H−2−[1−メチル−4−[4−[N−エチル,N
−(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]ピ
ロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]ニトロベンゼン 4−フルオロニトロベンゼン5.0g(35.4mmo
l)と2−(エチルアミノ)エタノール6g(67.3
mmol)をDMSO30mLに溶解した。140℃で
4時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶
媒を減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジングして、
黄色粉末6.3g(85%)を得た。 (反応2) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]ニトロベンゼン3.0g(14.3mmol)のク
ロロホルム溶液20mLに塩化チオニル2.1mL(2
8.8mmol)を加えた。80℃で2時間加熱攪拌し
た後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)
にて精製し、黄色粉末3.0g(92%)を得た。 IR(KBr)cm-1:2975,1598,131
0,1277,1115,825,725 (反応3) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]アニリン塩酸塩 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]
ニトロベンゼン3.0g(13.1mmol)の濃塩酸
溶液70mLに塩化すず10gを加えた。3時間加熱還
流を行った後、アンモニア水で処理し、クロロホルムで
抽出した。溶媒を留去後4N塩酸/ジオキサン溶液を加
えて、IPAでスラッジングして白色粉末3.1g(1
00%)を得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸400mg
(1.40mmol)及び4−[N−エチル,N−(2
−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩329mg
(1.40mmol)のDMF溶液10mLを0℃に冷
却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン400μL
(2.89mmol)、続いてDECP350μL
(2.31mmol)を加え、そのまま30分攪拌し
た。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、黄色粉
末240mg(37%)を得た。 (反応5) 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]ベンゾニトリル 4−フルオロベンゾニトリル10g(82.6mmo
l)と2−(エチルアミノ)エタノール15g(0.1
7mmol)のDMSO溶液30mLを140℃で3時
間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶媒を
減圧留去した後、エーテルでスラッジングして、白色結
晶6.9g(44%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3456,2221,160
9,1530,1407,1357,1177,104
3,822 (反応6) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]ベンゾニトリル 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]ニトロベンゼン6.0g(31.5mmol)のク
ロロホルム溶液50mLに塩化チオニル5mL(68.
5mmol)を加えた。70℃で3時間加熱攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、白色粉末5.
0g(76%)を得た。 (反応7) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]安息香酸 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]
ベンゾニトリル2.5g(12.0mmol)のエタノ
ール溶液25mLに濃塩酸25mLを加え、12時間加
熱還流を行った。放冷後、炭酸ナトリウムを加えて溶液
をアルカリ性にした後、クロロホルムで洗浄した。水層
を濃塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。溶媒を
減圧留去した後、IPAでスラッジングし、白色粉末
1.1g(40%)を得た。 (反応8) 1H−2−[1−メチル−4−[4−[N
−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイ
ルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]
安息香酸166mg(0.73mmol)のベンゼン溶
液10mLに塩化チオニル0.6mL(8.2mmo
l)を加え、90℃で1.5時間加熱攪拌した。溶媒を
減圧留去した後、ベンゼンを少量加え、減圧留去する操
作を2回繰り返した。得られた酸塩化物は直ちに次の反
応に使用した。1H−2−(1−メチル−4−ニトロピ
ロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド200mg(0.43
mmol)をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10
mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C200m
g、1N塩酸520μLを加えた。容器内を水素置換
し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を
濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチ
ルアミン120μL(0.87mmol)、先に合成し
た酸塩化物を順次加えた。室温で1時間攪拌後、メタノ
ールを5mL加え、一晩放置した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム/メタノール=98/2)にて精製し、目的物の淡
黄色粉末170mg(61%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3422,1973,160
6,1519,1271,816 元素分析:計算値(C28H27Cl2N7O2・1.5H
2O) C:56.86,H:5.11,N:16.5
7、分析値:C:57.28,H:4.91,N:1
6.21
−(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ]ピ
ロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 (反応1) 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]ニトロベンゼン 4−フルオロニトロベンゼン5.0g(35.4mmo
l)と2−(エチルアミノ)エタノール6g(67.3
mmol)をDMSO30mLに溶解した。140℃で
4時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶
媒を減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジングして、
黄色粉末6.3g(85%)を得た。 (反応2) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]ニトロベンゼン3.0g(14.3mmol)のク
ロロホルム溶液20mLに塩化チオニル2.1mL(2
8.8mmol)を加えた。80℃で2時間加熱攪拌し
た後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)
にて精製し、黄色粉末3.0g(92%)を得た。 IR(KBr)cm-1:2975,1598,131
0,1277,1115,825,725 (反応3) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]アニリン塩酸塩 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]
ニトロベンゼン3.0g(13.1mmol)の濃塩酸
溶液70mLに塩化すず10gを加えた。3時間加熱還
流を行った後、アンモニア水で処理し、クロロホルムで
抽出した。溶媒を留去後4N塩酸/ジオキサン溶液を加
えて、IPAでスラッジングして白色粉末3.1g(1
00%)を得た。 (反応4) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フ
ェニル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸400mg
(1.40mmol)及び4−[N−エチル,N−(2
−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩329mg
(1.40mmol)のDMF溶液10mLを0℃に冷
却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン400μL
(2.89mmol)、続いてDECP350μL
(2.31mmol)を加え、そのまま30分攪拌し
た。さらに2時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、黄色粉
末240mg(37%)を得た。 (反応5) 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]ベンゾニトリル 4−フルオロベンゾニトリル10g(82.6mmo
l)と2−(エチルアミノ)エタノール15g(0.1
7mmol)のDMSO溶液30mLを140℃で3時
間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶媒を
減圧留去した後、エーテルでスラッジングして、白色結
晶6.9g(44%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3456,2221,160
9,1530,1407,1357,1177,104
3,822 (反応6) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]ベンゾニトリル 4−[N−エチル,N−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]ニトロベンゼン6.0g(31.5mmol)のク
ロロホルム溶液50mLに塩化チオニル5mL(68.
5mmol)を加えた。70℃で3時間加熱攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、白色粉末5.
0g(76%)を得た。 (反応7) 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]安息香酸 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]
ベンゾニトリル2.5g(12.0mmol)のエタノ
ール溶液25mLに濃塩酸25mLを加え、12時間加
熱還流を行った。放冷後、炭酸ナトリウムを加えて溶液
をアルカリ性にした後、クロロホルムで洗浄した。水層
を濃塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。溶媒を
減圧留去した後、IPAでスラッジングし、白色粉末
1.1g(40%)を得た。 (反応8) 1H−2−[1−メチル−4−[4−[N
−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイ
ルアミノ]ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミノ]
安息香酸166mg(0.73mmol)のベンゼン溶
液10mLに塩化チオニル0.6mL(8.2mmo
l)を加え、90℃で1.5時間加熱攪拌した。溶媒を
減圧留去した後、ベンゼンを少量加え、減圧留去する操
作を2回繰り返した。得られた酸塩化物は直ちに次の反
応に使用した。1H−2−(1−メチル−4−ニトロピ
ロール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−
[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド200mg(0.43
mmol)をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10
mLに溶解し、窒素雰囲気下10%Pd/C200m
g、1N塩酸520μLを加えた。容器内を水素置換
し、室温で2時間攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を
濃縮し、DMF溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチ
ルアミン120μL(0.87mmol)、先に合成し
た酸塩化物を順次加えた。室温で1時間攪拌後、メタノ
ールを5mL加え、一晩放置した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム/メタノール=98/2)にて精製し、目的物の淡
黄色粉末170mg(61%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3422,1973,160
6,1519,1271,816 元素分析:計算値(C28H27Cl2N7O2・1.5H
2O) C:56.86,H:5.11,N:16.5
7、分析値:C:57.28,H:4.91,N:1
6.21
【0386】実施例90(化合物1048)1H−2−[1−メチル−4−(2−グアニジノアセチ
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N−エチ
ル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド150mg(0.32mmol)をDM
F、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒
素雰囲気下10%Pd/C150mg、1N塩酸353
μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時間攪拌
した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液と
した。この溶液に氷冷下トリエチルアミン54μL
(0.39mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩150m
g(0.98mmol)、DCC199mg(0.97
mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置し
た。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残渣をメタ
ノールに溶解し、4N塩酸/ジオキサン溶液を加え、再
び減圧濃縮した。残渣をメタノールでスラッジングし、
目的物の黄色粉末115mg(63%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3153,1664,154
9,1398,1324,826
ルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−
5−[N−[4−[N−エチル,N−(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N−エチ
ル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド150mg(0.32mmol)をDM
F、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒
素雰囲気下10%Pd/C150mg、1N塩酸353
μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時間攪拌
した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液と
した。この溶液に氷冷下トリエチルアミン54μL
(0.39mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩150m
g(0.98mmol)、DCC199mg(0.97
mmol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置し
た。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残渣をメタ
ノールに溶解し、4N塩酸/ジオキサン溶液を加え、再
び減圧濃縮した。残渣をメタノールでスラッジングし、
目的物の黄色粉末115mg(63%)を得た。 IR(KBr)cm-1:3153,1664,154
9,1398,1324,826
【0387】実施例91(化合物1049)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[N−エチ
ル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド200mg(0.43mmol)をDMF
(10mL)とメタノール(10mL)に溶解し、窒素
気流下10%Pd/Cを200mgと1N塩酸500μ
Lを加え、常温常圧水素添加を行った。Pd/Cを濾別
し、濾液を濃縮しDMF溶液とした。この溶液に氷冷下
トリエチルアミン75μL、グアニジン塩酸塩197m
g(1.3mmol)、DCC265mg(1.3mm
ol)を順に加え一晩放置した。反応後、反応液を濾別
濃縮して得た黒褐色油状物をゲル濾過カラムクロマトグ
ラフィー(Sephadex LH−20,メタノー
ル)にて精製し、目的物の白色粉末136mg(56
%)を得た。
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[N−エチル,N−(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[N−エチ
ル,N−(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カ
ルボキサミド200mg(0.43mmol)をDMF
(10mL)とメタノール(10mL)に溶解し、窒素
気流下10%Pd/Cを200mgと1N塩酸500μ
Lを加え、常温常圧水素添加を行った。Pd/Cを濾別
し、濾液を濃縮しDMF溶液とした。この溶液に氷冷下
トリエチルアミン75μL、グアニジン塩酸塩197m
g(1.3mmol)、DCC265mg(1.3mm
ol)を順に加え一晩放置した。反応後、反応液を濾別
濃縮して得た黒褐色油状物をゲル濾過カラムクロマトグ
ラフィー(Sephadex LH−20,メタノー
ル)にて精製し、目的物の白色粉末136mg(56
%)を得た。
【0388】実施例92(化合物1009)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸
塩 (反応1) 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−
ヒドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−メトキシ−5−ニトロアニリン5.0g(29.7
mmol)の30%酢酸懸濁液30mLに氷冷化でエチ
レンオキサイド20.0gを滴下し、1時間攪拌した。
更に室温で1晩攪拌した後、窒素ガスを吹き込みながら
室温で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した後、食塩を飽和するまで加え、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン/酢酸エチル=1/1→0/1)にて精製
し、黄色粉末500mg(6.6%)を得た。 (反応2) 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]ニトロベンゼン0.48g(1.9mm
ol)のベンゼン溶液20mLに塩化チオニル1mL
(14mmol)を加えた。90℃で3時間加熱攪拌し
た後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘ
キサン=1/1)にて精製し、黄色粉末350mg(6
4%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン144mg(0.49mm
ol)をメタノール10mL、テトラヒドロフラン2m
Lの混合溶媒に溶解した。この溶液に窒素雰囲気化で、
10%Pd/C150mgを加えた。反応容器内を水素
で置換し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、容器内
を窒素置換し30分間攪拌した。10%Pd/Cを濾別
し、得られたメタノール溶液に4N塩酸/ジオキサン溶
液200μLを加え、3−メトキシ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩を得
た。このものは直ちに次の反応に使用した。1H−2−
(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸200mg(0.7mm
ol)及び上記の3−メトキシ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩をDMF
5mLに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエ
チルアミン102μL(0.74mmol)、続いてD
ECP112μL(0.74mmol)を加え、そのま
ま20分間攪拌した。さらに1時間室温で攪拌後一晩放
置し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/
1)にて精製し、黄色粉末80mg(31%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メトキシ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキ
サミド2塩酸塩1H−2−(1−メチル−4−ニトロピ
ロール−2−イル)ベンズイミダゾー ル−5−[N−[3−メトキシ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)]アミノ]フェニル]]カルボキ
サミド73mg(0.14mmol)をDMF、メタノ
ールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲気下
10%Pd/C70mg、1N塩酸151μLを加え
た。容器内を水素置換し、室温で2時間攪拌した。Pd
/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この
溶液に氷冷下トリエチルアミン23μL(0.17mm
ol)、グアニジン酢酸塩酸塩65mg(0.42mm
ol)、DCC85mg(0.41mmol)を順に加
え室温で1時間攪拌後、一晩放置した。白色粉末を濾去
し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣に4N塩酸/ジオキ
サン溶液を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール/I
PAでスラッジングし、目的物の黄色粉末55mg(5
9%)を得た。
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸
塩 (反応1) 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−
ヒドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−メトキシ−5−ニトロアニリン5.0g(29.7
mmol)の30%酢酸懸濁液30mLに氷冷化でエチ
レンオキサイド20.0gを滴下し、1時間攪拌した。
更に室温で1晩攪拌した後、窒素ガスを吹き込みながら
室温で2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した後、食塩を飽和するまで加え、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン/酢酸エチル=1/1→0/1)にて精製
し、黄色粉末500mg(6.6%)を得た。 (反応2) 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ]ニトロベンゼン0.48g(1.9mm
ol)のベンゼン溶液20mLに塩化チオニル1mL
(14mmol)を加えた。90℃で3時間加熱攪拌し
た後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘ
キサン=1/1)にて精製し、黄色粉末350mg(6
4%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]フェニル]]カルボキサミド 3−メトキシ−4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン144mg(0.49mm
ol)をメタノール10mL、テトラヒドロフラン2m
Lの混合溶媒に溶解した。この溶液に窒素雰囲気化で、
10%Pd/C150mgを加えた。反応容器内を水素
で置換し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、容器内
を窒素置換し30分間攪拌した。10%Pd/Cを濾別
し、得られたメタノール溶液に4N塩酸/ジオキサン溶
液200μLを加え、3−メトキシ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩を得
た。このものは直ちに次の反応に使用した。1H−2−
(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベンズ
イミダゾール−5−カルボン酸200mg(0.7mm
ol)及び上記の3−メトキシ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩をDMF
5mLに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエ
チルアミン102μL(0.74mmol)、続いてD
ECP112μL(0.74mmol)を加え、そのま
ま20分間攪拌した。さらに1時間室温で攪拌後一晩放
置し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/
1)にて精製し、黄色粉末80mg(31%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[3−メトキシ−4−[N,N−ビ
ス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキ
サミド2塩酸塩1H−2−(1−メチル−4−ニトロピ
ロール−2−イル)ベンズイミダゾー ル−5−[N−[3−メトキシ−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)]アミノ]フェニル]]カルボキ
サミド73mg(0.14mmol)をDMF、メタノ
ールの1:1混合溶媒10mLに溶解し、窒素雰囲気下
10%Pd/C70mg、1N塩酸151μLを加え
た。容器内を水素置換し、室温で2時間攪拌した。Pd
/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶液とした。この
溶液に氷冷下トリエチルアミン23μL(0.17mm
ol)、グアニジン酢酸塩酸塩65mg(0.42mm
ol)、DCC85mg(0.41mmol)を順に加
え室温で1時間攪拌後、一晩放置した。白色粉末を濾去
し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣に4N塩酸/ジオキ
サン溶液を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール/I
PAでスラッジングし、目的物の黄色粉末55mg(5
9%)を得た。
【0389】実施例93(化合物1024)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−ニトロ−5−フルオロトルエン5.0g(64.5
mmol)とジエタノールアミン8.2g(78mmo
l)をDMSO(8mL)に溶解した。140℃で7時
間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジングして、黄色
粉末10.1g(65%)を得た。 (反応2) 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン1.0g(4.2mmo
l)のベンゼン溶液20mLに塩化チオニル5mL(6
9mmol)を加えた。80℃で6時間加熱攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム)にて精製し、黄色粉末7
35mg(64%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2
−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]ニトロベンゼン300mg(1.1mmol)
をメタノール5mL、テトラヒドロフラン2mLの混合
溶媒に溶解した。この溶液に窒素雰囲気化で、10%P
d/C200mgを加えた。反応容器内を水素で置換
し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素
置換し30分間攪拌した。10%Pd/Cを濾別し、得
られたメタノール溶液に4N塩酸/ジオキサン溶液40
0μLを加え、2−メチル−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩を得た。1H−
2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベ
ンズイミダゾール−5−カルボン酸309mg(1.1
mmol)及び上記の2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩をDMF
10mLに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリ
エチルアミン330μL(2.4mmol)、続いてD
ECP197μL(1.3mmol)を加え、そのまま
20分間攪拌した。さらに15分室温で攪拌後一晩放置
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)
にて精製し、黄色粉末329mg(59%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド100mg(0.19mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C90mg、1N塩酸2
20μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時間
攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶
液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン32μL
(0.23mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩89mg
(0.58mmol)、DCC120mg(0.58m
mol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置し
た。白色粉末を濾去し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣
に4N塩酸/ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。残
渣をメタノールでスラッジングし、目的物の黄色粉末8
4mg(66%)を得た。
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−ヒ
ドロキシエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−ニトロ−5−フルオロトルエン5.0g(64.5
mmol)とジエタノールアミン8.2g(78mmo
l)をDMSO(8mL)に溶解した。140℃で7時
間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジングして、黄色
粉末10.1g(65%)を得た。 (反応2) 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−ク
ロロエチル)アミノ]ニトロベンゼン 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ]ニトロベンゼン1.0g(4.2mmo
l)のベンゼン溶液20mLに塩化チオニル5mL(6
9mmol)を加えた。80℃で6時間加熱攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム)にて精製し、黄色粉末7
35mg(64%)を得た。 (反応3) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2
−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)ア
ミノ]フェニル]]カルボキサミド 2−メチル−4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]ニトロベンゼン300mg(1.1mmol)
をメタノール5mL、テトラヒドロフラン2mLの混合
溶媒に溶解した。この溶液に窒素雰囲気化で、10%P
d/C200mgを加えた。反応容器内を水素で置換
し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素
置換し30分間攪拌した。10%Pd/Cを濾別し、得
られたメタノール溶液に4N塩酸/ジオキサン溶液40
0μLを加え、2−メチル−4−[N,N−ビス(2−
クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩を得た。1H−
2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イル)ベ
ンズイミダゾール−5−カルボン酸309mg(1.1
mmol)及び上記の2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]アニリン塩酸塩をDMF
10mLに溶解し、0℃に冷却した。窒素雰囲気下トリ
エチルアミン330μL(2.4mmol)、続いてD
ECP197μL(1.3mmol)を加え、そのまま
20分間攪拌した。さらに15分室温で攪拌後一晩放置
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)
にて精製し、黄色粉末329mg(59%)を得た。 (反応4) 1H−2−[1−メチル−4−(グアニジ
ノアセチルアミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[2−メチル−4−[N,N−ビス
(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサ
ミド2塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[2−メチル−4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド100mg(0.19mmol)
をDMF、メタノールの1:1混合溶媒10mLに溶解
し、窒素雰囲気下10%Pd/C90mg、1N塩酸2
20μLを加えた。容器内を水素置換し、室温で2時間
攪拌した。Pd/Cを濾別後、濾液を濃縮し、DMF溶
液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン32μL
(0.23mmol)、グアニジン酢酸塩酸塩89mg
(0.58mmol)、DCC120mg(0.58m
mol)を順に加え室温で1時間攪拌後、一晩放置し
た。白色粉末を濾去し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣
に4N塩酸/ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。残
渣をメタノールでスラッジングし、目的物の黄色粉末8
4mg(66%)を得た。
【0390】実施例94(化合物1256)1H−2−[1−メチル−4−[4−(N,N−ジメチ
ルアミノ)ブチリルアミノ]ピロール−2−イル]ベン
ズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.28g(0.55mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、4N塩酸
0.14mLを加え、10%Pd/C0.13gを触媒
とし常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエ
チルアミン0.16mL(1.15mmol、2.0e
q.)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ブチリルクロ
リドの塩化メチレン溶液{4−(N,N−ジメチルアミ
ノ)酪酸塩酸塩0.14g(0.84mmol)より調
製}を順に加え、そのまま2時間攪拌後一晩放置した。
生じた結晶を濾別後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水
=6/2/1、2回実行)エーテル−IPAより結晶化
することにより標題化合物0.14g(0.23mmo
l、41.3%)を淡茶色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3421,1647,163
6,1541,1521 ESI−マススペクトル;m/z(C29H35N7O2Cl
2)583.22,分析値583.85
ルアミノ)ブチリルアミノ]ピロール−2−イル]ベン
ズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2
−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
塩酸塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.28g(0.55mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、4N塩酸
0.14mLを加え、10%Pd/C0.13gを触媒
とし常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエ
チルアミン0.16mL(1.15mmol、2.0e
q.)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ブチリルクロ
リドの塩化メチレン溶液{4−(N,N−ジメチルアミ
ノ)酪酸塩酸塩0.14g(0.84mmol)より調
製}を順に加え、そのまま2時間攪拌後一晩放置した。
生じた結晶を濾別後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル/IPA/水
=6/2/1、2回実行)エーテル−IPAより結晶化
することにより標題化合物0.14g(0.23mmo
l、41.3%)を淡茶色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3421,1647,163
6,1541,1521 ESI−マススペクトル;m/z(C29H35N7O2Cl
2)583.22,分析値583.85
【0391】実施例95(化合物1488)1H−2−[4−(4−アミノブチリルアミノ)−1−
メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド (反応1)1H−2−[1−メチル−4−[4−(ベン
ジルオキシカルボニルアミノ)ブチリルアミノ]ピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、4N塩酸
0.1mLを加え、10%Pd/C0.14gを触媒と
し常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。このア
ミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン60μL(0.43mmol、1.08e
q.)、N−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ブチリル]イミダゾール{4−(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)酪酸0.14g(0.59mmol、
1.5eq.)、CDI0.10g(0.62mmo
l、1.5eq.)/DMF3mLより調製}を順に加
え、そのまま4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
(クロロホルム/メタノール=96/4)、エーテルよ
り結晶化することにより標題化合物0.18g(0.2
5mmol、63.7%)を淡黄土色結晶として得た。 mp.118−121℃ (反応2) 1H−2−[4−(4−アミノブチリルア
ミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−[4−[4−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)ブチリルアミノ]−1−メチルピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.15g(0.2mmol)をメタノールに
懸濁し、4N塩酸/ジオキサン60μL(0.24mm
ol)を加え、10%Pd/C 0.07gを触媒とし
常圧水添を行った。反応終了を確認後、減圧下濃縮し
た。残渣に4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、IPA
より結晶化することにより標題化合物0.10g(0.
17mmol,76.7%)を黄色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3364,3067,164
9,1567,1517,1396,1330,106
0,818
メチルピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド (反応1)1H−2−[1−メチル−4−[4−(ベン
ジルオキシカルボニルアミノ)ブチリルアミノ]ピロー
ル−2−イル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMF3m
Lとメタノール3mLの混合溶媒に溶解し、4N塩酸
0.1mLを加え、10%Pd/C0.14gを触媒と
し常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。このア
ミノ体のDMF溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン60μL(0.43mmol、1.08e
q.)、N−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ブチリル]イミダゾール{4−(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)酪酸0.14g(0.59mmol、
1.5eq.)、CDI0.10g(0.62mmo
l、1.5eq.)/DMF3mLより調製}を順に加
え、そのまま4時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
(クロロホルム/メタノール=96/4)、エーテルよ
り結晶化することにより標題化合物0.18g(0.2
5mmol、63.7%)を淡黄土色結晶として得た。 mp.118−121℃ (反応2) 1H−2−[4−(4−アミノブチリルア
ミノ)−1−メチルピロール−2−イル]ベンズイミダ
ゾール−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド 1H−2−[4−[4−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)ブチリルアミノ]−1−メチルピロール−2−イ
ル]ベンズイミダゾール−5−[N−[4−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.15g(0.2mmol)をメタノールに
懸濁し、4N塩酸/ジオキサン60μL(0.24mm
ol)を加え、10%Pd/C 0.07gを触媒とし
常圧水添を行った。反応終了を確認後、減圧下濃縮し
た。残渣に4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、IPA
より結晶化することにより標題化合物0.10g(0.
17mmol,76.7%)を黄色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3364,3067,164
9,1567,1517,1396,1330,106
0,818
【0392】実施例96(化合物1536)1H−2−[1−メチル−4−(4−モルホリンカルボ
ニル)アミノピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド0.15g(0.30mmol)
をDMF3mLとメタノール4mLの混合溶媒に溶解
し、1N塩酸0.4mLを加え10%Pd/C0.08
gを触媒とし、常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン0.10mL(0.72mmo
l、2.4eq.)、4−モルホリンカルボニルクロリ
ド50μL(0.43mmol、1.4eq.)を添加
し、室温に戻し2.5時間攪拌した。減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し(クロロ
ホルム/メタノール=92/8)、エーテルより結晶化
することにより標題化合物0.1g(0.17mmo
l、57.0%)を赤茶白色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3421,1636,151
8,1256 元素分析:計算値(C28H31N7O3Cl2 H2O)C:
55.82,H:5.52,N:16.27、分析値:
C:55.58,H:5.39,N:16.09
ニル)アミノピロール−2−イル]ベンズイミダゾール
−5−[N−[4−[N,N−ビス(2−クロロエチ
ル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド
1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[4
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド0.15g(0.30mmol)
をDMF3mLとメタノール4mLの混合溶媒に溶解
し、1N塩酸0.4mLを加え10%Pd/C0.08
gを触媒とし、常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のDMF溶液を窒素雰囲気下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン0.10mL(0.72mmo
l、2.4eq.)、4−モルホリンカルボニルクロリ
ド50μL(0.43mmol、1.4eq.)を添加
し、室温に戻し2.5時間攪拌した。減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し(クロロ
ホルム/メタノール=92/8)、エーテルより結晶化
することにより標題化合物0.1g(0.17mmo
l、57.0%)を赤茶白色結晶として得た。 IR(KBr)cm-1:3421,1636,151
8,1256 元素分析:計算値(C28H31N7O3Cl2 H2O)C:
55.82,H:5.52,N:16.27、分析値:
C:55.58,H:5.39,N:16.09
【0393】実施例97(化合物1047)1H−2−[1−メチル−4−(グアニジノアセチルア
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]アニリン塩酸塩 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ニト
ロベンゼン2.0g(7.6mmol)を濃塩酸35m
Lに溶解し、塩化スズ(II)2水和物6.9g(3
0.6mmol、4.0eq.)を加え、100℃オイ
ルバス中1時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でうす
め、濃アンモニア水にて塩基性にし、酢酸エチルで2回
抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後減圧下濃縮した。残渣
に4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、残渣を少量のメ
タノール/エーテルより結晶化することにより標題化合
物1.97g(7.3mmol、96.1%)を黄色結
晶として得た。 mp.195−201℃ (反応2) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.40g
(1.4mmol)、3−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]アニリン塩酸塩0.38g(1.4m
mol、1.0eq.)をDMF10mLに懸濁し窒素
気流下氷冷攪拌した。トリエチルアミン0.60mL
(4.3mmol、3.1eq.)、DECP0.32
mL(2.1mmol、1.5eq.)を順に添加し、
そのまま3.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=98/2)にて精製し、IPA
−n−ヘキサンより結晶化することにより標題化合物
0.41g(0.82mmol、58.4%)を黄色粉
末として得た。 (反応3) 1H−2−[4−(グアニジノアセチル)
アミノ−1−メチル−ピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[3−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMFとメ
タノールの混合溶媒に溶解し、1N塩酸0.46mLを
加え、10%Pd/C 0.11gを触媒として常圧水
添により対応するアミノ体へと導いた。このもののDM
F溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチルアミン64
μL(0.46mmol、1.1eq.)、グアニジン
酢酸塩酸塩0.18g(1.17mmol、2.9e
q.)、DCC0.25g(1.21mmol、3.0
eq.)を順に加え、室温に戻し5時間攪拌後一晩放置
した。生じた固体を濾別後濾液を減圧下濃縮し、残渣を
ゲル濾過カラムクロマトグラフィー(Sephadex
LH−20,メタノール)にて精製した。溶出フラクシ
ョンに4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、エタノール
でスラッジングすることにより標題化合物0.14g
(0.21mmol、53.2%)を白色結晶として得
た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3154,1657,160
8,1547,1497 元素分析:計算値(C26H29N9O2Cl2・2HCl・
2.5H2O)C:45.36,H:5.27,N:1
8.31,Cl:20.60、分析値:C:45.6
7,H:5.21,N:18.50,Cl:20.73
ミノ)ピロール−2−イル]ベンズイミダゾール−5−
[N−[3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミ
ノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸塩 (反応1) 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)
アミノ]アニリン塩酸塩 3−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]ニト
ロベンゼン2.0g(7.6mmol)を濃塩酸35m
Lに溶解し、塩化スズ(II)2水和物6.9g(3
0.6mmol、4.0eq.)を加え、100℃オイ
ルバス中1時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でうす
め、濃アンモニア水にて塩基性にし、酢酸エチルで2回
抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後減圧下濃縮した。残渣
に4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、残渣を少量のメ
タノール/エーテルより結晶化することにより標題化合
物1.97g(7.3mmol、96.1%)を黄色結
晶として得た。 mp.195−201℃ (反応2) 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロ
ール−2−イル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3
−[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルボキサミド 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−カルボン酸0.40g
(1.4mmol)、3−[N,N−ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]アニリン塩酸塩0.38g(1.4m
mol、1.0eq.)をDMF10mLに懸濁し窒素
気流下氷冷攪拌した。トリエチルアミン0.60mL
(4.3mmol、3.1eq.)、DECP0.32
mL(2.1mmol、1.5eq.)を順に添加し、
そのまま3.5時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=98/2)にて精製し、IPA
−n−ヘキサンより結晶化することにより標題化合物
0.41g(0.82mmol、58.4%)を黄色粉
末として得た。 (反応3) 1H−2−[4−(グアニジノアセチル)
アミノ−1−メチル−ピロール−2−イル]ベンズイミ
ダゾール−5−[N−[3−[N,N−ビス(2−クロ
ロエチル)アミノ]フェニル]]カルボキサミド2塩酸
塩 1H−2−(1−メチル−4−ニトロピロール−2−イ
ル)ベンズイミダゾール−5−[N−[3−[N,N−
ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]]カルボ
キサミド0.20g(0.40mmol)をDMFとメ
タノールの混合溶媒に溶解し、1N塩酸0.46mLを
加え、10%Pd/C 0.11gを触媒として常圧水
添により対応するアミノ体へと導いた。このもののDM
F溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチルアミン64
μL(0.46mmol、1.1eq.)、グアニジン
酢酸塩酸塩0.18g(1.17mmol、2.9e
q.)、DCC0.25g(1.21mmol、3.0
eq.)を順に加え、室温に戻し5時間攪拌後一晩放置
した。生じた固体を濾別後濾液を減圧下濃縮し、残渣を
ゲル濾過カラムクロマトグラフィー(Sephadex
LH−20,メタノール)にて精製した。溶出フラクシ
ョンに4N塩酸/ジオキサンを加え濃縮し、エタノール
でスラッジングすることにより標題化合物0.14g
(0.21mmol、53.2%)を白色結晶として得
た。 mp.>250℃ IR(KBr)cm-1:3154,1657,160
8,1547,1497 元素分析:計算値(C26H29N9O2Cl2・2HCl・
2.5H2O)C:45.36,H:5.27,N:1
8.31,Cl:20.60、分析値:C:45.6
7,H:5.21,N:18.50,Cl:20.73
【0394】実施例98(化合物1056のCl-塩)2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムクロリド 2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド(化合物1056のI
-塩)80mgをメタノールに溶解して、イオン交換ク
ロマトグラフィー(DOWEX 1×8、Cl型)でカ
ウンターイオンをI-からCl-に交換した。ゲル濾過
(Sephadex LH−20、メタノール)で精製
し、目的物の薄黄色粉末45mg(64.5%)を得
た。 IR(KBr)cm-1:3418,1648,151
7,1417,1328,1181,815
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムクロリド 2−[N−[1−メチル−2−[5−[N−[4−
[N,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニ
ル]]カルバモイル]−1H−ベンズイミダゾール−2
−イル]ピロール−4−イル]カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド(化合物1056のI
-塩)80mgをメタノールに溶解して、イオン交換ク
ロマトグラフィー(DOWEX 1×8、Cl型)でカ
ウンターイオンをI-からCl-に交換した。ゲル濾過
(Sephadex LH−20、メタノール)で精製
し、目的物の薄黄色粉末45mg(64.5%)を得
た。 IR(KBr)cm-1:3418,1648,151
7,1417,1328,1181,815
【0395】実施例に示す化合物のNMRデータを以下
に示す。 実施例1(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),3.
95(s,1H) 実施例1(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.28(d,1H),8.17(s,1H),7.86(d,1H),7.
67(d,1H),7.56(d,1H),4.19(s,3H),3.88(s,3H) 実施例1(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:8.30(d,1H),8.17(s,1H),7.85(d,1H),7.
65(d,1H),7.59(d,1H),4.20(s,3H) 実施例2(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:9.09(s,2H),8.85(bs,0.5H),8.74(bs,0.
5),8.71(s,2H),8.29(s,1H),8.07(s,0.5H),7.83-7.54(m,
3.5H),4.20(s,3H),3.63(q,2H),2.71(t,2H) 実施例2(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.03(2H,bs),8.70(1H,br),
8.62(2H,bs),8.20-7.90(1H,m),7.70(1H,m),7.65-7.4(1
H,m),7.09(1H,s),7.05(2H,d),6.91(1H,br),6.68(2H,d),
4.06(3H,s),3.70(8H,m),3.62(2H,m),2.69(2H,m),2.49(2
H,m),2.26(2H,m),1.83(2H,m) 実施例3 NMR9.92(1H,s),9.06(2H,bs),8.73(1H,br),8.66(2H,bs),
8.20-7.90(1H,m),7.71(1H,m),7.65-7.40(1H,m),7.27(1
H,s),7.05(2H,d),6.90(1H,br),6.67(2H,d),4.06(3H,s),
3.70(8H,m),3.63(2H,m),2.70(2H,m),2.50(2H,m),2.27(2
H,m),1.83(2H,m) 実施例4 NMR(DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),8.94(bs,2H),8.59(bs,2H),
8.49(bs,1H),8.16(bs,1H,7.88(d,1H)),7.73(d,1H),7.52
(bs,1H),7.36(d,1H),7.13(s,1H),6.85(d,2H),4.11(s,3
H),3.80(m,8H),3.67(q,2H),2.76(t,2H) 実施例5 NMR(DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),8.98(bs,2H),8.66(bs,2
H),8.52(bs,1H),7.96(s、1H),7.92(s,1H),7.74(d,1H),7.
56-7.44(m,5H),7.40(d,1H),7.16(bs,1H),4.12(s,3H),3.
64(bs,2H),2.70(t,2H)
に示す。 実施例1(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),3.
95(s,1H) 実施例1(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.28(d,1H),8.17(s,1H),7.86(d,1H),7.
67(d,1H),7.56(d,1H),4.19(s,3H),3.88(s,3H) 実施例1(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:8.30(d,1H),8.17(s,1H),7.85(d,1H),7.
65(d,1H),7.59(d,1H),4.20(s,3H) 実施例2(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:9.09(s,2H),8.85(bs,0.5H),8.74(bs,0.
5),8.71(s,2H),8.29(s,1H),8.07(s,0.5H),7.83-7.54(m,
3.5H),4.20(s,3H),3.63(q,2H),2.71(t,2H) 実施例2(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.03(2H,bs),8.70(1H,br),
8.62(2H,bs),8.20-7.90(1H,m),7.70(1H,m),7.65-7.4(1
H,m),7.09(1H,s),7.05(2H,d),6.91(1H,br),6.68(2H,d),
4.06(3H,s),3.70(8H,m),3.62(2H,m),2.69(2H,m),2.49(2
H,m),2.26(2H,m),1.83(2H,m) 実施例3 NMR9.92(1H,s),9.06(2H,bs),8.73(1H,br),8.66(2H,bs),
8.20-7.90(1H,m),7.71(1H,m),7.65-7.40(1H,m),7.27(1
H,s),7.05(2H,d),6.90(1H,br),6.67(2H,d),4.06(3H,s),
3.70(8H,m),3.63(2H,m),2.70(2H,m),2.50(2H,m),2.27(2
H,m),1.83(2H,m) 実施例4 NMR(DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),8.94(bs,2H),8.59(bs,2H),
8.49(bs,1H),8.16(bs,1H,7.88(d,1H)),7.73(d,1H),7.52
(bs,1H),7.36(d,1H),7.13(s,1H),6.85(d,2H),4.11(s,3
H),3.80(m,8H),3.67(q,2H),2.76(t,2H) 実施例5 NMR(DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),8.98(bs,2H),8.66(bs,2
H),8.52(bs,1H),7.96(s、1H),7.92(s,1H),7.74(d,1H),7.
56-7.44(m,5H),7.40(d,1H),7.16(bs,1H),4.12(s,3H),3.
64(bs,2H),2.70(t,2H)
【0396】実施例6 NMR(DMSO-d6)δ:10.5(1H,s),9.20(2H,bs),8.85(2H,s),
8.80(1H,br),8.14(1H,br),7.77(1H,m),7.63-7.35(4H,
m),7.33(1H,s),7.04(1H,s),4.08(3H,s),4.07(2H,m),2.7
4(2H,m) 実施例7(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.55(1H,br),8.26(1H,s),8.12(1H,br),
7.75(1H,d),7.63(1H,br),7.55(1H,s),3.60-3.30(2H,m),
2.37(2H,t),2.22(6H,s),1.71(2H,q) 実施例7(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.4(1H,s),8.65(1H,br),8.1(1H,m),7.
80-7.50(2H,m),7.31(1H,s),6.99(1H,s),4.08(3H,s),4.0
4(2H,m),3.4(2H,m),3.10(2H,m),2.77(6H,s),1.93(2H,m) 実施例8 NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ:9.39(1H,br),8.40(1H,br),8.20
(1H,s),8.09(1H,s),7.50(2H,br),7.20(1H,br),6.86(1H,
s),5.52(2H,m),3.99(3H,s),2.48(2H,t),2.28(6H,s),1.7
8(2H,q) 実施例9 NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.06(1H,s),7.74(2H,m),7.
25(2H,m),7.02(2H,d),7.0(1H,m),6.66(2H,d),3.86(3H,
s),3.38(8H,m),2.77(4H,m),2.54(2H,m),2.48(2H,m),2.2
1(2H,m),1.80(2H,m) 実施例10(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.15(1H,s),8.15(1H,s),8.14(1H,s),
7.83(2H,m),7.30(1H,s),7.25(1H,s),7.02(1H,s),3.89(3
H,s),3.78(6H,s),3.65(3H,s)
8.80(1H,br),8.14(1H,br),7.77(1H,m),7.63-7.35(4H,
m),7.33(1H,s),7.04(1H,s),4.08(3H,s),4.07(2H,m),2.7
4(2H,m) 実施例7(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.55(1H,br),8.26(1H,s),8.12(1H,br),
7.75(1H,d),7.63(1H,br),7.55(1H,s),3.60-3.30(2H,m),
2.37(2H,t),2.22(6H,s),1.71(2H,q) 実施例7(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.4(1H,s),8.65(1H,br),8.1(1H,m),7.
80-7.50(2H,m),7.31(1H,s),6.99(1H,s),4.08(3H,s),4.0
4(2H,m),3.4(2H,m),3.10(2H,m),2.77(6H,s),1.93(2H,m) 実施例8 NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ:9.39(1H,br),8.40(1H,br),8.20
(1H,s),8.09(1H,s),7.50(2H,br),7.20(1H,br),6.86(1H,
s),5.52(2H,m),3.99(3H,s),2.48(2H,t),2.28(6H,s),1.7
8(2H,q) 実施例9 NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.06(1H,s),7.74(2H,m),7.
25(2H,m),7.02(2H,d),7.0(1H,m),6.66(2H,d),3.86(3H,
s),3.38(8H,m),2.77(4H,m),2.54(2H,m),2.48(2H,m),2.2
1(2H,m),1.80(2H,m) 実施例10(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.15(1H,s),8.15(1H,s),8.14(1H,s),
7.83(2H,m),7.30(1H,s),7.25(1H,s),7.02(1H,s),3.89(3
H,s),3.78(6H,s),3.65(3H,s)
【0397】実施例11(反応1) NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ:8.10(bs,1H),8.02(s,1H),7.68
(m,3H),7.57(s,1H),4.26(s,3H),3.46(q,2H),1.65(m,2
H),1.25(s,30H),0.88(t,3H) 実施例11(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),8.35-8.29(m,1H),8.09(s,
0.5H),7.86(s,0.5H),7.80(d,2H,J=8.8),7.66-7.58(d,1
H),7.53(d,0.5H),7.37(d,0.5H),7.34(s,1H),7.05(s,0.5
H),7.01(s,0.5H),6.77(d,2H),4.02(s,3H),3.73(m,8H),
3.21(m,2H) 実施例12 NMR(DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),8.32(m,1H),8.09(s,1H+0.
5H),7.88(s,0.5H),7.66-7.58(d,1H),7.54(d,0.5H),7.36
(d,0.5H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),4.00(s,3H),3.19(m,2
H),1.46(m,2H),1.15(s,30H),0.78(t,3H) 実施例13(反応1) NMR(CDCl3)δ:8.04(d,2H),7.46(d,2H),4.62(s,2H),3.92
(s,3H) 実施例13(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.00(d,J=7.8,2H),7.41(d,J=8.6,2H),3.9
2(s,3H),3.77(s,2H),3.64(t,J=5.1,4H),2.73(t,J=5.1,4
H) 実施例13(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:7.99(d,2H),7.74(d,2H),4.42(bs,2H),
3.99(bs,4H),3.37(bs,4H) 実施例13(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.44(s,1H),9.05(s,2H),8.64(s,2H),
8.18(bs,1H),8.01(bs,1H),7.75(s,1H),7.49(d,2H),7.46
(d,1H),7.17(s,1H),4.21(s,3H),3.83(s,2H),3.66(m,6
H),2.89(t,4H),2.71(t,2H) 実施例14(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.50(t,0.5H),8.42(t,0.5H),8.29(d,1
H),8.24(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.81-7.57(m,2H),7.57
(s,1H),4.19(s,3H),3.28(q,2H),1.54(m,2H),1.35(m,2
H),0.92(t,3H) 実施例14(反応2) NMR(DMSO-d6,80゜C)δ:8.09(bs,1H),7.66(bd,1H),7.56-
7.43(bm,1H),7.20(s,1H),6.92(s,1H),4.07(s,3H),3.28
(m,2H),1.52(m,2H),1.35(m,2H),0.92(t,3H) 実施例15 NMR(DMSO-d6,80゜)δ:9.85(s,1H),8.11(m,1H),7.86(d,2
H),7.65(d,1H),7.55-7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.08(s,1
H),6.84(d,2H),4.09(s,3H),3.78(m,8H),3.29(q,2H),1.5
6(m,2H),1.38(m,2H),0.93(t,3H)
(m,3H),7.57(s,1H),4.26(s,3H),3.46(q,2H),1.65(m,2
H),1.25(s,30H),0.88(t,3H) 実施例11(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),8.35-8.29(m,1H),8.09(s,
0.5H),7.86(s,0.5H),7.80(d,2H,J=8.8),7.66-7.58(d,1
H),7.53(d,0.5H),7.37(d,0.5H),7.34(s,1H),7.05(s,0.5
H),7.01(s,0.5H),6.77(d,2H),4.02(s,3H),3.73(m,8H),
3.21(m,2H) 実施例12 NMR(DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),8.32(m,1H),8.09(s,1H+0.
5H),7.88(s,0.5H),7.66-7.58(d,1H),7.54(d,0.5H),7.36
(d,0.5H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),4.00(s,3H),3.19(m,2
H),1.46(m,2H),1.15(s,30H),0.78(t,3H) 実施例13(反応1) NMR(CDCl3)δ:8.04(d,2H),7.46(d,2H),4.62(s,2H),3.92
(s,3H) 実施例13(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.00(d,J=7.8,2H),7.41(d,J=8.6,2H),3.9
2(s,3H),3.77(s,2H),3.64(t,J=5.1,4H),2.73(t,J=5.1,4
H) 実施例13(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:7.99(d,2H),7.74(d,2H),4.42(bs,2H),
3.99(bs,4H),3.37(bs,4H) 実施例13(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.44(s,1H),9.05(s,2H),8.64(s,2H),
8.18(bs,1H),8.01(bs,1H),7.75(s,1H),7.49(d,2H),7.46
(d,1H),7.17(s,1H),4.21(s,3H),3.83(s,2H),3.66(m,6
H),2.89(t,4H),2.71(t,2H) 実施例14(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.50(t,0.5H),8.42(t,0.5H),8.29(d,1
H),8.24(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.81-7.57(m,2H),7.57
(s,1H),4.19(s,3H),3.28(q,2H),1.54(m,2H),1.35(m,2
H),0.92(t,3H) 実施例14(反応2) NMR(DMSO-d6,80゜C)δ:8.09(bs,1H),7.66(bd,1H),7.56-
7.43(bm,1H),7.20(s,1H),6.92(s,1H),4.07(s,3H),3.28
(m,2H),1.52(m,2H),1.35(m,2H),0.92(t,3H) 実施例15 NMR(DMSO-d6,80゜)δ:9.85(s,1H),8.11(m,1H),7.86(d,2
H),7.65(d,1H),7.55-7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.08(s,1
H),6.84(d,2H),4.09(s,3H),3.78(m,8H),3.29(q,2H),1.5
6(m,2H),1.38(m,2H),0.93(t,3H)
【0398】実施例16(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.77(dd,1H),7.52(dt,1H),7.39(d,1H),7.
21(t,1H),4.39(q,2H),3.54(t,4H),3.22(t,4H),1.40(t,3
H) 実施例16(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.17(dd,1H),7.63(t,1H),4.52(q,6H),3.7
8(t,4H),1.47(t,3H) 実施例16(反応3) NMR(CDCl3)δ:7.85(dd,1H),7.56(m,2H),7.29(dt,1H),3.
64(t,4H),3.50(t,4H) 実施例16(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.67(s,1H),8.94(bs,2H),8.58(bs,2
H),8.48(bt,1H),8.09(bs,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),
7.39(d,1H),7.37(s,1H),7.23(t,1H),7.07(s,1H),3.69
(m,6H),3.54(t,4H),2.74(s,2H) 実施例17(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.37-7.22(m,3H),6.86(d,1H),3.87(s,3
H),3.82(t,4H),3.58(t,4H) 実施例17(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.44(d,1H),7.35(s,1H),7.29(t,1H),6.88
(d,1H),3.91(s,3H),3.79(t,4H),3.66(t,4H) 実施例17(反応3) NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ:7.48-7.29(m,3H),6.90(dd,1H),
3.82-3.77(m,4H),3.69-3.64(m,4H) 実施例17(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.38(s,1H),9.02(bs,2H),8.73(t,0.5
H),8.67(t,0.5H),8.60(bs,2H),8.20(s,0.5H),7.96(s,0.
5H),7.73(d,0.5H),7.70(d,0.5H),7.63(d,0.5H),7.47(d,
0.5H),7.45(s,1H),7.35(d,1H)、7.28(t,1H),7.23(s,1H),
7.18(s,0.5H),7.13(s,0.5H),6.96(d,1H),4.11(s,3H),3.
80(s,8H),3.63(m,2H),2.68(m,2H) 実施例18(反応1) NMR(CDCl3)δ:8.22(d,2H),6.98(d,2H),4.74(s,2H),3.83
(s,3H) 実施例18(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:6.83(2H,d),6.69(2H,d),4.67(2H,s),3.
75-3.60(11H,m) 実施例18(反応5) NMR(DMSO-d6)δ:7.68(1H,br,D2O exchangeable),6.82(2
H,d),6.71(2H,d),4.55(2H,s),3.67(8H,bs) 実施例18(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.2(1H,s),9.03(2H,br),8.80-8.63(1
H,m),8.61(2H,br),8.19(0.6H,m),7.96(0.4H,m),7.28-7.
76(3H,m),7.06(1H,m),6.93(2H,d),6.73(2H,d),4.56(2H,
s),4.07(3H,s),3.67(8H,m),3.63(2H,m),2.69(2H,t) 実施例19(反応1) NMR(CDCl3)δ:6.46(d,2H),6.05(t,1H),5.15(bs,4H),3.7
5(s,3H) 実施例19(反応5) NMR(DMSO-d6)δ:10.3(1H,s),9.00(2H,bs),8.72(0.42H,
m),8.64(0.58H,m),8.59(2H,bs),8.20(0.58H,s),7.95(0.
42H,d,J=2.2),7.4-7.76(3H,m),7.15(0.42H,d,J=2.2),7.
10(0.58H,d,J=2.2),6.61(2H,s),6.15(1H,s),4.11(3H,
s),3.79(16H,bs),3.63(2H,m),2.68(2H,m)
21(t,1H),4.39(q,2H),3.54(t,4H),3.22(t,4H),1.40(t,3
H) 実施例16(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.17(dd,1H),7.63(t,1H),4.52(q,6H),3.7
8(t,4H),1.47(t,3H) 実施例16(反応3) NMR(CDCl3)δ:7.85(dd,1H),7.56(m,2H),7.29(dt,1H),3.
64(t,4H),3.50(t,4H) 実施例16(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.67(s,1H),8.94(bs,2H),8.58(bs,2
H),8.48(bt,1H),8.09(bs,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),
7.39(d,1H),7.37(s,1H),7.23(t,1H),7.07(s,1H),3.69
(m,6H),3.54(t,4H),2.74(s,2H) 実施例17(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.37-7.22(m,3H),6.86(d,1H),3.87(s,3
H),3.82(t,4H),3.58(t,4H) 実施例17(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.44(d,1H),7.35(s,1H),7.29(t,1H),6.88
(d,1H),3.91(s,3H),3.79(t,4H),3.66(t,4H) 実施例17(反応3) NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ:7.48-7.29(m,3H),6.90(dd,1H),
3.82-3.77(m,4H),3.69-3.64(m,4H) 実施例17(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.38(s,1H),9.02(bs,2H),8.73(t,0.5
H),8.67(t,0.5H),8.60(bs,2H),8.20(s,0.5H),7.96(s,0.
5H),7.73(d,0.5H),7.70(d,0.5H),7.63(d,0.5H),7.47(d,
0.5H),7.45(s,1H),7.35(d,1H)、7.28(t,1H),7.23(s,1H),
7.18(s,0.5H),7.13(s,0.5H),6.96(d,1H),4.11(s,3H),3.
80(s,8H),3.63(m,2H),2.68(m,2H) 実施例18(反応1) NMR(CDCl3)δ:8.22(d,2H),6.98(d,2H),4.74(s,2H),3.83
(s,3H) 実施例18(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:6.83(2H,d),6.69(2H,d),4.67(2H,s),3.
75-3.60(11H,m) 実施例18(反応5) NMR(DMSO-d6)δ:7.68(1H,br,D2O exchangeable),6.82(2
H,d),6.71(2H,d),4.55(2H,s),3.67(8H,bs) 実施例18(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.2(1H,s),9.03(2H,br),8.80-8.63(1
H,m),8.61(2H,br),8.19(0.6H,m),7.96(0.4H,m),7.28-7.
76(3H,m),7.06(1H,m),6.93(2H,d),6.73(2H,d),4.56(2H,
s),4.07(3H,s),3.67(8H,m),3.63(2H,m),2.69(2H,t) 実施例19(反応1) NMR(CDCl3)δ:6.46(d,2H),6.05(t,1H),5.15(bs,4H),3.7
5(s,3H) 実施例19(反応5) NMR(DMSO-d6)δ:10.3(1H,s),9.00(2H,bs),8.72(0.42H,
m),8.64(0.58H,m),8.59(2H,bs),8.20(0.58H,s),7.95(0.
42H,d,J=2.2),7.4-7.76(3H,m),7.15(0.42H,d,J=2.2),7.
10(0.58H,d,J=2.2),6.61(2H,s),6.15(1H,s),4.11(3H,
s),3.79(16H,bs),3.63(2H,m),2.68(2H,m)
【0399】実施例20(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.13(d,2H),6.65(d,2H),3.84(t,2H),3.68
(s,3H),3.56(t,2H),3.52(s,2H) 実施例20(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.17(d,2H),6.65(d,2H),3.75-3.69(m,4
H),3.69(s,3H),3.65-3.59(m,4H),3.54(s,2H) 実施例20(反応3) NMR(CDCl3)δ:7.16(d,2H),6.65(d,2H),3.75-3.69(d,4
H),3.65-3.59(m,4H),3.55(s,3H) 実施例20(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),9.02(bs,2H),8.72(t,0.5
H),8.64(t,0.5H),8.61(bs,2H),8.18(s,0.5H),7.95(s,0.
5H),7.72(d,0.5H),7.70(d,0.5H),7.61(d,0.5H),7.46(d,
0.5H),7.24(s,1H),7.17(d,2H),6.96(s,0.5H),6.91(s,0.
5H),6.70(d,2H),4.05(s,3H),3.71(s,8H),3.62(m,2H),3.
44(s,2H),2.68(m,2H) 実施例21(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.68(dd,1H),4.0
2(s,3H),3.97(s,3H) 実施例21(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.55(dd,1H),7.45(d,1H),6.66(d,1H),4.2
2(bs,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H) 実施例21(反応3) NMR(CDCl3)δ:7.64(dd,1H),7.56(d,1H),7.10(d,1H),3.9
2(s,3H),3.90(s,3H),3.66(t,4H),3.37(t,4H),2.95(bs,2
H) 実施例21(反応4) NMR(CDCl3)δ:7.96(d,1H),7.70(d,1H),7.69(s,1H),4.04
(s,3H),3.95(s,3H),3.87(t,4H),3.72(t,4H) 実施例21(反応5) NMR(CDCl3)δ:7.49(dd,1H),7.44(d,1H),7.01(d,1H),3.8
4(s,3H),3.65(m,8H)実施例21(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.02(s,1H),8.92(bs,2H),8.53(bs,2
H),8.46(bs,1H),8.17(bs,0.5H),7.96(bs,0.5H),7.72(d,
1H),7.56(s,1H),7.55(d,1H),7.36(s,1H),7.13(bs,1H),
7.07(d,1H),4.10(s,3H),3.90(s,3H),3.64(m,10H),2.74
(t,2H)
(s,3H),3.56(t,2H),3.52(s,2H) 実施例20(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.17(d,2H),6.65(d,2H),3.75-3.69(m,4
H),3.69(s,3H),3.65-3.59(m,4H),3.54(s,2H) 実施例20(反応3) NMR(CDCl3)δ:7.16(d,2H),6.65(d,2H),3.75-3.69(d,4
H),3.65-3.59(m,4H),3.55(s,3H) 実施例20(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),9.02(bs,2H),8.72(t,0.5
H),8.64(t,0.5H),8.61(bs,2H),8.18(s,0.5H),7.95(s,0.
5H),7.72(d,0.5H),7.70(d,0.5H),7.61(d,0.5H),7.46(d,
0.5H),7.24(s,1H),7.17(d,2H),6.96(s,0.5H),6.91(s,0.
5H),6.70(d,2H),4.05(s,3H),3.71(s,8H),3.62(m,2H),3.
44(s,2H),2.68(m,2H) 実施例21(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.68(dd,1H),4.0
2(s,3H),3.97(s,3H) 実施例21(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.55(dd,1H),7.45(d,1H),6.66(d,1H),4.2
2(bs,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H) 実施例21(反応3) NMR(CDCl3)δ:7.64(dd,1H),7.56(d,1H),7.10(d,1H),3.9
2(s,3H),3.90(s,3H),3.66(t,4H),3.37(t,4H),2.95(bs,2
H) 実施例21(反応4) NMR(CDCl3)δ:7.96(d,1H),7.70(d,1H),7.69(s,1H),4.04
(s,3H),3.95(s,3H),3.87(t,4H),3.72(t,4H) 実施例21(反応5) NMR(CDCl3)δ:7.49(dd,1H),7.44(d,1H),7.01(d,1H),3.8
4(s,3H),3.65(m,8H)実施例21(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.02(s,1H),8.92(bs,2H),8.53(bs,2
H),8.46(bs,1H),8.17(bs,0.5H),7.96(bs,0.5H),7.72(d,
1H),7.56(s,1H),7.55(d,1H),7.36(s,1H),7.13(bs,1H),
7.07(d,1H),4.10(s,3H),3.90(s,3H),3.64(m,10H),2.74
(t,2H)
【0400】実施例22(反応5) NMR(DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),9.02(bs,2H),8.63(bm,1H),
8.57(bs,2H),8.18(bs,0.5H),7.96(bs,0.5H),7.71(bd,1
H),7.61(bs,0.5H),7.47(bs,0.5H),7.26(s,1H),7.08(d,2
H),6.91(bs,1H),6.66(d,2H),4.07(s,3H),3.69(s,8H),3.
65(m,2H),2.83(t,2H),2.69(t,2H),2.52(m,2H) 実施例23(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),8.85(bs,2H),8.36(1H+2H),
8.07(s,1H+1H),7.86(d,2H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.3
2(s,1H),7.11(s,1H),6.83(d,2H),4.09(s,3H),3.82(m,1
H),3.64(m,2H),2.74(t,2H) 実施例24(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.67(s,1H),8.97(t,1H),8.28(s,1H),
8.14(bs,3H),8.00(d,3H),7.76(d,1H),7.70(s,1H),7.59-
7.50(m,3H),7.37(s,1H),4.12(s,3H),3.58(q,2H),3.03
(q,2H) 実施例25(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.97(t,1H),8.27(s,1H),
8.15(bs,2H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.76(d,1H),7.66
(s,1H),7.35(s,1H),6.85(d,2H),4.11(s,3H),3.80(m,8
H),3.58(q,2H),3.02(q,2H) 実施例26(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),9.58(t,1H),8.94(s,1H),
8.84(d,1H),8.55(d,1H),8.27(s,1H),8.04(dd,1H),7.98
(d,1H),7.91(d,2H),7.76(d,1H),7.65(s,1H),7.33(s,1
H),6.86(d,2H),4.70(d,2H),4.11(s,3H),3.80(bs,8H) 実施例27 NMR(DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),9.30(bs,1H),9.03(s,1H),
8.89(d,1H),8.54(d,1H),8.33(s,0.5H),8.25(bs,0.5H),
8.11(dd,1H),7.87(d,2H),7.77(d,1H),7.57(bm,1H),7.43
(s,1H),7.15(s,1H),6.85(d,2H),4.67(d,2H),4.37(s,3
H),4.10(s,3H),3.79(m,8H)
8.57(bs,2H),8.18(bs,0.5H),7.96(bs,0.5H),7.71(bd,1
H),7.61(bs,0.5H),7.47(bs,0.5H),7.26(s,1H),7.08(d,2
H),6.91(bs,1H),6.66(d,2H),4.07(s,3H),3.69(s,8H),3.
65(m,2H),2.83(t,2H),2.69(t,2H),2.52(m,2H) 実施例23(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),8.85(bs,2H),8.36(1H+2H),
8.07(s,1H+1H),7.86(d,2H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.3
2(s,1H),7.11(s,1H),6.83(d,2H),4.09(s,3H),3.82(m,1
H),3.64(m,2H),2.74(t,2H) 実施例24(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.67(s,1H),8.97(t,1H),8.28(s,1H),
8.14(bs,3H),8.00(d,3H),7.76(d,1H),7.70(s,1H),7.59-
7.50(m,3H),7.37(s,1H),4.12(s,3H),3.58(q,2H),3.03
(q,2H) 実施例25(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.97(t,1H),8.27(s,1H),
8.15(bs,2H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.76(d,1H),7.66
(s,1H),7.35(s,1H),6.85(d,2H),4.11(s,3H),3.80(m,8
H),3.58(q,2H),3.02(q,2H) 実施例26(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),9.58(t,1H),8.94(s,1H),
8.84(d,1H),8.55(d,1H),8.27(s,1H),8.04(dd,1H),7.98
(d,1H),7.91(d,2H),7.76(d,1H),7.65(s,1H),7.33(s,1
H),6.86(d,2H),4.70(d,2H),4.11(s,3H),3.80(bs,8H) 実施例27 NMR(DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),9.30(bs,1H),9.03(s,1H),
8.89(d,1H),8.54(d,1H),8.33(s,0.5H),8.25(bs,0.5H),
8.11(dd,1H),7.87(d,2H),7.77(d,1H),7.57(bm,1H),7.43
(s,1H),7.15(s,1H),6.85(d,2H),4.67(d,2H),4.37(s,3
H),4.10(s,3H),3.79(m,8H)
【0401】実施例28 NMR(DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.82(bs,2H),8.38(bs,2H),
8.32(t,1H),8.06(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.16
(s,1H),6.92(s,1H),4.05(s,3H),3.65(q,2H),3.61(t,2
H),2.75(t,2H),2.28(t,2H),1.76(m,2H),1.63(m,2H),1.4
7(m,2H) 実施例29(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.1(3H,br),7.20(2H,d),6.82(2H,d),
3.73(8H,s) 実施例29(反応2) NMR(DMSO-d6):10.08(s,0.5H),10.01(s,0.5H),8.40(s,0.
5H),8.10(s,0.5H),8.31(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.75-
7.58(m,4H),6.76(d,2H),4.21(s,3H),3.73(s,8H) 実施例29(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),10.04(s,0.5H),9.97(s,0.
5H),8.32(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.81(d,1H),7.67-7.50
(m,3H),7.60-7.20(bs,5H),7.30(s,1H),6.99(s,0.5H),6.
97(s,0.5H),6.75(d,2H),4.09(s,3H),4.03(d,2H),3.73
(s,8H) 実施例30(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),10.00(s,0.5H),9.94(s,0.
5H),8.31(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.79(d,
0.5H),7.68-7.53(m,3H),7.50-7.17(bs,4H),7.30(s,1H),
6.99(s,0.5H),6.97(s,0.5H),6.78(d,2H),4.16(t,4H),4.
09(s,3H),4.03(d,2H),3.59(t,4H),2.01(s,6H) 実施例31(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),8.55(t,0.4H),8.48(t,0.6
H),8.15(s,0.6H),7.93(s,0.4H),7.74(d,0.4H),7.70(d,
0.6H),7.62(s,1H),7.60(m,0.6H),7.46(d,0.4H),7.43-7.
20(bs,4H),7.10(d,2H),6.98(s,0.4H),6.95(s,0.6H),6.7
9(d,2H),4.08(s,3H),4.03(d,2H),3.70(s,8H),3.43(q,2
H),2.75(t,2H)
8.32(t,1H),8.06(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.16
(s,1H),6.92(s,1H),4.05(s,3H),3.65(q,2H),3.61(t,2
H),2.75(t,2H),2.28(t,2H),1.76(m,2H),1.63(m,2H),1.4
7(m,2H) 実施例29(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.1(3H,br),7.20(2H,d),6.82(2H,d),
3.73(8H,s) 実施例29(反応2) NMR(DMSO-d6):10.08(s,0.5H),10.01(s,0.5H),8.40(s,0.
5H),8.10(s,0.5H),8.31(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.75-
7.58(m,4H),6.76(d,2H),4.21(s,3H),3.73(s,8H) 実施例29(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),10.04(s,0.5H),9.97(s,0.
5H),8.32(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.81(d,1H),7.67-7.50
(m,3H),7.60-7.20(bs,5H),7.30(s,1H),6.99(s,0.5H),6.
97(s,0.5H),6.75(d,2H),4.09(s,3H),4.03(d,2H),3.73
(s,8H) 実施例30(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),10.00(s,0.5H),9.94(s,0.
5H),8.31(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.79(d,
0.5H),7.68-7.53(m,3H),7.50-7.17(bs,4H),7.30(s,1H),
6.99(s,0.5H),6.97(s,0.5H),6.78(d,2H),4.16(t,4H),4.
09(s,3H),4.03(d,2H),3.59(t,4H),2.01(s,6H) 実施例31(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),8.55(t,0.4H),8.48(t,0.6
H),8.15(s,0.6H),7.93(s,0.4H),7.74(d,0.4H),7.70(d,
0.6H),7.62(s,1H),7.60(m,0.6H),7.46(d,0.4H),7.43-7.
20(bs,4H),7.10(d,2H),6.98(s,0.4H),6.95(s,0.6H),6.7
9(d,2H),4.08(s,3H),4.03(d,2H),3.70(s,8H),3.43(q,2
H),2.75(t,2H)
【0402】実施例32(反応1) NMR(DMSO-d6)δ;7.07(d,2H),6.62(d,2H),3.73-3.56(m,8
H),2.86(bs,2H),2.76-2.72(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.8
2-1.74(m,2H) 実施例32(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.52(t,0.5H),8.44(t,0.5H),8.30(s,1
H),8.25(s,0.5H),7.99(s,0.5H),7.79(d,0.5H),7.76-7.7
1(m,1H),7.58-7.54(m,1.5H),7.07(d,2H),6.67(d,2H),4.
19(s,3H),3.70(s,8H),3.32(q,2H),2.53(t,2H),1.80(m,2
H) 実施例32(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.47(t,0.5H),8.41(t,0.5
H),8.17(s,0.5H),7.94(s,0.5H),7.74-7.62(m,2.5H),7.4
8-7.29(m,5.5H),7.08(d,2H),6.98(s,0.5H),6.95(s,0.5
H),6.67(d,2H),4.08(s,3H),4.04(q,2H),3.30(m,2H),1.7
9(m,2H) 実施例33 NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),9.98-10.02(m,1H),8.33
(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.88(d,2H),7.81(d,1H),7.65
(d,2H),7.52(d,.1H),7.43(s,1H),7.13(s,1H),6.85(d,2
H),6.76(d,2H),4.11(s,3H),3.80(s,8H),3.73(s,8H) 実施例34(反応1) NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),4.03
(s,3H) 実施例34(反応2) NMR(CDCl3)δ:9.85(s,1H),7.91(s,1H),4.13(s,3H) 実施例34(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:8.71(s,1H),8.31(s,0.5H),8.15(s,0.5
H),7.93(d,0.5H),7.60(d,0.5H),4.28(s,3H) 実施例34(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:8.88(bs,1H),8.71(s,1H),8.32(s,0.5
H),8.08(s,0.5H),7.95-7.60(m,2H),4.28(s,3H),3.53(q,
2H),2.81(t,2H) 実施例34(反応5) NMR(DMSO-d6)δ:9.04(bs,2H),8.83(t,0.5H),8.75(t,0.5
H),8.73(s,1H),8.63(bs,2H),8.34(s,0.5H),8.07(s,0.5
H),7.87(d,0.5H),7.80(bs,1H),7.57(d,0.5H),4.28(s,3
H),3.63(q,2H),2.69(t,2H) 実施例34(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.41(s,1H),9.03(bs,2H),8.74(bs,1
H),8.60(bs,2H),8.20(s,1H),7.94(d,2H),7.80(d,1H),7.
68(s,1H),7.65(d,1H),6.82(d,2H),4.20(s,3H),3.79(m,8
H),3.64(m,2H),2.70(m,2H)
H),2.86(bs,2H),2.76-2.72(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.8
2-1.74(m,2H) 実施例32(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.52(t,0.5H),8.44(t,0.5H),8.30(s,1
H),8.25(s,0.5H),7.99(s,0.5H),7.79(d,0.5H),7.76-7.7
1(m,1H),7.58-7.54(m,1.5H),7.07(d,2H),6.67(d,2H),4.
19(s,3H),3.70(s,8H),3.32(q,2H),2.53(t,2H),1.80(m,2
H) 実施例32(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.47(t,0.5H),8.41(t,0.5
H),8.17(s,0.5H),7.94(s,0.5H),7.74-7.62(m,2.5H),7.4
8-7.29(m,5.5H),7.08(d,2H),6.98(s,0.5H),6.95(s,0.5
H),6.67(d,2H),4.08(s,3H),4.04(q,2H),3.30(m,2H),1.7
9(m,2H) 実施例33 NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),9.98-10.02(m,1H),8.33
(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.88(d,2H),7.81(d,1H),7.65
(d,2H),7.52(d,.1H),7.43(s,1H),7.13(s,1H),6.85(d,2
H),6.76(d,2H),4.11(s,3H),3.80(s,8H),3.73(s,8H) 実施例34(反応1) NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),4.03
(s,3H) 実施例34(反応2) NMR(CDCl3)δ:9.85(s,1H),7.91(s,1H),4.13(s,3H) 実施例34(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:8.71(s,1H),8.31(s,0.5H),8.15(s,0.5
H),7.93(d,0.5H),7.60(d,0.5H),4.28(s,3H) 実施例34(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:8.88(bs,1H),8.71(s,1H),8.32(s,0.5
H),8.08(s,0.5H),7.95-7.60(m,2H),4.28(s,3H),3.53(q,
2H),2.81(t,2H) 実施例34(反応5) NMR(DMSO-d6)δ:9.04(bs,2H),8.83(t,0.5H),8.75(t,0.5
H),8.73(s,1H),8.63(bs,2H),8.34(s,0.5H),8.07(s,0.5
H),7.87(d,0.5H),7.80(bs,1H),7.57(d,0.5H),4.28(s,3
H),3.63(q,2H),2.69(t,2H) 実施例34(反応6) NMR(DMSO-d6)δ:10.41(s,1H),9.03(bs,2H),8.74(bs,1
H),8.60(bs,2H),8.20(s,1H),7.94(d,2H),7.80(d,1H),7.
68(s,1H),7.65(d,1H),6.82(d,2H),4.20(s,3H),3.79(m,8
H),3.64(m,2H),2.70(m,2H)
【0403】実施例35 NMR(DMSO-d6)δ:10.22(s,1H),9.01(bs,2H),8.74(m,0.5
H),8.68(m,0.5H),8.59(bs,2H),8.27(s,0.5H),8.05(s,0.
5H),7.81-7.73(m,2.5H),7.57(s,0.5H),7.54(s,1H),7.05
(d,2H,J=8.1),6.67(d,2H,J=8.1),4.15(s,3H),3.70(s,8
H),3.63(m,2H),2.68(m,2H),2.37(t,2H),1.84(m,2H) 実施例36 NMR(DMSO-d6)δ:8.79(bs,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),
7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.56(s,1H),4.16(s,3H),3.59
(m,2H),2.62(t,2H) 実施例37(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,0.4H),10.04(s,0.6H),8.73(s,
1H),8.46(s,0.6H),8.13(s,0.4H),7.95(d,0.6H),7.90-7.
82(m,1H),7.67-7.60(m,2.6H),6.77(d,2H),4.29(s,3H),
3.73(s,8H) 実施例37(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.62(s,1H),10.10(s,1H),8.30(s,1H),
7.91(d,1H,J=8.8),7.71(d,1H,J=8.8),7.65(d,3H),7.59
(s,1H),7.70-7.20(bs,4H),6.77(d,2H),4.18(s,3H),4.13
(d,2H),3.74(s,3H) 実施例38(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.68(s,2H),8.26(bs,1H),7.87(d,1H),
7.67(bd,1H) 実施例38(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.85(m,1H),8.68(s,2H),8.23(s,0.5H),
8.05(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.62(d,0.5H),7.74(m,1H),
3.55(q,2H),2.81(t,2H) 実施例38(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.12(bs,2H),8.88(m,1H),8.78(bs,2H),
8.72(bs,2H),8.26(s,0.5H),8.14(s,0.5H),7.82(d,1H),
7.70(d,0.5H),7.60(d,0.5H),3.65(q,2H),2.74(t,2H) 実施例38(反応4) NMR(DNSO-d6,80゜C)δ:8.89(bs,2H),8.48(bs,2H),8.10
(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.54(s,1
H),7.06(d,2H),6.69(d,2H),3.69(s,8H),2.76-2.37(m,8
H),1.90(m,2H) 実施例39 NMR(DMSO-d6)δ:8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.80-7.45(m,8
H),3.77(t,2H),2.79(t,2H)
H),8.68(m,0.5H),8.59(bs,2H),8.27(s,0.5H),8.05(s,0.
5H),7.81-7.73(m,2.5H),7.57(s,0.5H),7.54(s,1H),7.05
(d,2H,J=8.1),6.67(d,2H,J=8.1),4.15(s,3H),3.70(s,8
H),3.63(m,2H),2.68(m,2H),2.37(t,2H),1.84(m,2H) 実施例36 NMR(DMSO-d6)δ:8.79(bs,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),
7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.56(s,1H),4.16(s,3H),3.59
(m,2H),2.62(t,2H) 実施例37(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,0.4H),10.04(s,0.6H),8.73(s,
1H),8.46(s,0.6H),8.13(s,0.4H),7.95(d,0.6H),7.90-7.
82(m,1H),7.67-7.60(m,2.6H),6.77(d,2H),4.29(s,3H),
3.73(s,8H) 実施例37(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.62(s,1H),10.10(s,1H),8.30(s,1H),
7.91(d,1H,J=8.8),7.71(d,1H,J=8.8),7.65(d,3H),7.59
(s,1H),7.70-7.20(bs,4H),6.77(d,2H),4.18(s,3H),4.13
(d,2H),3.74(s,3H) 実施例38(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.68(s,2H),8.26(bs,1H),7.87(d,1H),
7.67(bd,1H) 実施例38(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.85(m,1H),8.68(s,2H),8.23(s,0.5H),
8.05(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.62(d,0.5H),7.74(m,1H),
3.55(q,2H),2.81(t,2H) 実施例38(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.12(bs,2H),8.88(m,1H),8.78(bs,2H),
8.72(bs,2H),8.26(s,0.5H),8.14(s,0.5H),7.82(d,1H),
7.70(d,0.5H),7.60(d,0.5H),3.65(q,2H),2.74(t,2H) 実施例38(反応4) NMR(DNSO-d6,80゜C)δ:8.89(bs,2H),8.48(bs,2H),8.10
(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.54(s,1
H),7.06(d,2H),6.69(d,2H),3.69(s,8H),2.76-2.37(m,8
H),1.90(m,2H) 実施例39 NMR(DMSO-d6)δ:8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.80-7.45(m,8
H),3.77(t,2H),2.79(t,2H)
【0404】実施例40(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.08(s,0.5H),10.03(s,0.5H),8.69(b
s,2H),8.35(s,0.5H),8.13(s,0.5H),7.87-7.70(m,2H),7.
60(d,2H),6.77(d,2H),3.73(s,8H) 実施例40(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:12.25(s,1H),10.31(s,1H),8.40(s,1H),
8.33(s,1H),8.10(d,1H,J=8.8),7.85(d,1H,J=8.8),7.69
(m,2H),7.63(d,2H,J=8.8),7.60-7.25(bs,4H),6.77(d,2
H),4.22(d,2H),3.74(s,8H) 実施例41(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.25(m,2H),7.90(m,2H),7.72(d,1H),3.
89(s,3H) 実施例41(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.24(d,1H),8.21(s,1H),7.95(d,1H),7.
89(d,1H),7.71(d,1H) 実施例41(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:8.92(t,1H),8.27(d,1H),8.19(s,1H),7.
90(d,1H),7.81(d,1H),7.70(d,1H),3.53(q,2H),2.78(t,2
H) 実施例41(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:9.11(bs,2H),8.88(bs,1H),8.71(bs,2
H),8.22(m,2H),8.10(s,1H),7.86(d,1H),7.68(bs,1H),3.
67(q,2H),2.75(t,2H) 実施例41(反応6) NMR(CD3OD)δ:8.04(s,1H),7.73(d,1H),7.59(d,1H),7.55
(d,1H),7.08(d,2H),6.72(d,1H),6.65(d,2H),3.77(t,2
H),3.68(t,4H),3.61(t,4H),2.78(t,2H),2.61(t,2H),2.4
3(t,2H),2.01(m,2H) 実施例42 NMR(DMSO-d6)δ:9.08(bs,2H),8.77(m,1H),8.67(bs,2H),
8.40(s,1H),8.07(bs,0.8H),8.02(s,0.2H),7.76(bs,1H),
7.70(d,1H),7.53(d,1H),6.82(d,1H),3.63(m,2H),2.72
(m,2H) 実施例43 NMR(DMSO-d6)δ:8.3-8.15(m,1H),7.91(d,1H),7.90(m,1
H),7.71-7.64(m,1H),7.57(d,1H) 実施例44(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:14.2-11.3(1H,br),7.89(1H,d,J=8.2),
7.71(1H,d,J=8.2),7.30(1H,d,J=4.4),7.08(1H,d,J=4.
4),5.8-2.5(2H,br) 実施例44(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.90(1H,t,J=5.5),8.16(1H,s),7.81(1
H,d,J=8.1),7.69(1H,d,J=8.1),7.30(1H,d,J=3.7),7.07
(1H,d,J=3.7),3.54(2H,q,J=5.9),5.80-3.15(2H,br),2.8
2(2H,t,J=6.6) 実施例44(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.06-8.80(2H,br),8.67-8.45(2H,br),
8.56(1H,m),7.99(1H,s),7.64(1H,d,J=8.8),7.48(1H,d,J
=8.8),7.00(1H,d,J=3.7),6.80(1H,d,J=3.7),3.61(2H,
m),2.66(2H,t,J=6.6) 実施例44(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:9.05(2H,bs),8.63(2H,bs),8.62-8.75(1
H,m),8.14-7.92(3H,m),7.4-7.74(5H,m),6.96-6.87(1H,
m),6.24(1H,bs),3.56-3.70(2H,m),2.70(2H,t,J=5.9)
s,2H),8.35(s,0.5H),8.13(s,0.5H),7.87-7.70(m,2H),7.
60(d,2H),6.77(d,2H),3.73(s,8H) 実施例40(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:12.25(s,1H),10.31(s,1H),8.40(s,1H),
8.33(s,1H),8.10(d,1H,J=8.8),7.85(d,1H,J=8.8),7.69
(m,2H),7.63(d,2H,J=8.8),7.60-7.25(bs,4H),6.77(d,2
H),4.22(d,2H),3.74(s,8H) 実施例41(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.25(m,2H),7.90(m,2H),7.72(d,1H),3.
89(s,3H) 実施例41(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.24(d,1H),8.21(s,1H),7.95(d,1H),7.
89(d,1H),7.71(d,1H) 実施例41(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:8.92(t,1H),8.27(d,1H),8.19(s,1H),7.
90(d,1H),7.81(d,1H),7.70(d,1H),3.53(q,2H),2.78(t,2
H) 実施例41(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:9.11(bs,2H),8.88(bs,1H),8.71(bs,2
H),8.22(m,2H),8.10(s,1H),7.86(d,1H),7.68(bs,1H),3.
67(q,2H),2.75(t,2H) 実施例41(反応6) NMR(CD3OD)δ:8.04(s,1H),7.73(d,1H),7.59(d,1H),7.55
(d,1H),7.08(d,2H),6.72(d,1H),6.65(d,2H),3.77(t,2
H),3.68(t,4H),3.61(t,4H),2.78(t,2H),2.61(t,2H),2.4
3(t,2H),2.01(m,2H) 実施例42 NMR(DMSO-d6)δ:9.08(bs,2H),8.77(m,1H),8.67(bs,2H),
8.40(s,1H),8.07(bs,0.8H),8.02(s,0.2H),7.76(bs,1H),
7.70(d,1H),7.53(d,1H),6.82(d,1H),3.63(m,2H),2.72
(m,2H) 実施例43 NMR(DMSO-d6)δ:8.3-8.15(m,1H),7.91(d,1H),7.90(m,1
H),7.71-7.64(m,1H),7.57(d,1H) 実施例44(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:14.2-11.3(1H,br),7.89(1H,d,J=8.2),
7.71(1H,d,J=8.2),7.30(1H,d,J=4.4),7.08(1H,d,J=4.
4),5.8-2.5(2H,br) 実施例44(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:8.90(1H,t,J=5.5),8.16(1H,s),7.81(1
H,d,J=8.1),7.69(1H,d,J=8.1),7.30(1H,d,J=3.7),7.07
(1H,d,J=3.7),3.54(2H,q,J=5.9),5.80-3.15(2H,br),2.8
2(2H,t,J=6.6) 実施例44(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.06-8.80(2H,br),8.67-8.45(2H,br),
8.56(1H,m),7.99(1H,s),7.64(1H,d,J=8.8),7.48(1H,d,J
=8.8),7.00(1H,d,J=3.7),6.80(1H,d,J=3.7),3.61(2H,
m),2.66(2H,t,J=6.6) 実施例44(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:9.05(2H,bs),8.63(2H,bs),8.62-8.75(1
H,m),8.14-7.92(3H,m),7.4-7.74(5H,m),6.96-6.87(1H,
m),6.24(1H,bs),3.56-3.70(2H,m),2.70(2H,t,J=5.9)
【0405】実施例45 NMR(DMSO-d6)δ:8.25(1H,s),7.98(1H,bs),7.69(1H,dd),
7.51(1H,d),6.88(1H,d),5.93(1H,d),3.67(2H,t),2.57(2
H,t) 実施例46 NMR(DMSO-d6)δ:7. ( ),6.87(1H,d),6.66(2H,d),5.82(1
H,d),2.00(2H,q),3.77(2H,t),2.38(2H,t),2.61(2H,t),
3.4-3.7(8H,m),2.78(2H,t) 実施例47(反応1) (DMSO-d6)δ:8.52(m,0.5H),8.46(m,0.5H),8.29(s,1H),
8.24(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.78-7.62(m,1.5H),7.57(b
s,1.5H),4.19(s,3H),3.30(m,2H),2.30(t,2H),1.80(m,2
H) 実施例47(反応2) (DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),8.56(t,0.5H),8.48(t,0.5H),
8.29(s,1H),8.26(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.82-7.71(m,
1.5H),7.58-7.54(m,1.5H),7.41(d,2H),6.68(d,2H),4.19
(s,3H),3.68(s,8H),3.33(m,2H),2.34(t,2H),1.86(m,2H) 実施例47(反応3) (DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.69(s,1H),8.5-8.4(m,1H),
8.19(s,0.5H),7.95(s,0.5H),7.73(d,0.5H),7.69(d,0.5
H),7.59(d,0.5H),7.45(d,0.5H),7.43(d,2H),7.27(s,1
H),7.60-7.20(bs,5H),6.95(d,1H),6.68(d,2H),4.08(s,3
H),4.02(s,2H),3.68(s,8H),3.35(m,2H),2.34(t,2H),1.8
6(m,2H) 実施例48(反応1) (CDCl3)δ:8.26(d,1H),8.07(dd,1H),7.32(d,1H),2.34(b
s,2H) 実施例48(反応2) (CDCl3)δ:8.28(d,1H),8.10(dd,1H),7.24(d,1H),3.75
(t,4H),3.59(t,4H) 実施例48(反応3) (DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.41(bs,1H),8.32(d,1H),8.0
3(d,1H),7.87(d,1H),7.73(dd,1H),7.71(bs,1H),7.59(d,
1H),7.37(d,1H),4.21(s,3H),3.61(t,4H),3.50(t,4H) 実施例48(反応4) (DMSO-d6)δ:10.53(s,2H),8.30(s,1H),8.04(d,1H),7.99
(d,1H),7.77(d,1H),7.74(dd,1H),7.66(t,1H),7.48(s,1
H),7.37(4H+1H),7.18(s,1H),4.11(s,3H),4.06(d,2H),3.
62(t,4H),3.50(t,4H) 実施例49 (DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),10.50(s,1H),8.30-7.13(m,12
H),4.11(s,3H),4.07(d,2H),3.67(t,4H),3.56(t,4H)
7.51(1H,d),6.88(1H,d),5.93(1H,d),3.67(2H,t),2.57(2
H,t) 実施例46 NMR(DMSO-d6)δ:7. ( ),6.87(1H,d),6.66(2H,d),5.82(1
H,d),2.00(2H,q),3.77(2H,t),2.38(2H,t),2.61(2H,t),
3.4-3.7(8H,m),2.78(2H,t) 実施例47(反応1) (DMSO-d6)δ:8.52(m,0.5H),8.46(m,0.5H),8.29(s,1H),
8.24(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.78-7.62(m,1.5H),7.57(b
s,1.5H),4.19(s,3H),3.30(m,2H),2.30(t,2H),1.80(m,2
H) 実施例47(反応2) (DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),8.56(t,0.5H),8.48(t,0.5H),
8.29(s,1H),8.26(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.82-7.71(m,
1.5H),7.58-7.54(m,1.5H),7.41(d,2H),6.68(d,2H),4.19
(s,3H),3.68(s,8H),3.33(m,2H),2.34(t,2H),1.86(m,2H) 実施例47(反応3) (DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.69(s,1H),8.5-8.4(m,1H),
8.19(s,0.5H),7.95(s,0.5H),7.73(d,0.5H),7.69(d,0.5
H),7.59(d,0.5H),7.45(d,0.5H),7.43(d,2H),7.27(s,1
H),7.60-7.20(bs,5H),6.95(d,1H),6.68(d,2H),4.08(s,3
H),4.02(s,2H),3.68(s,8H),3.35(m,2H),2.34(t,2H),1.8
6(m,2H) 実施例48(反応1) (CDCl3)δ:8.26(d,1H),8.07(dd,1H),7.32(d,1H),2.34(b
s,2H) 実施例48(反応2) (CDCl3)δ:8.28(d,1H),8.10(dd,1H),7.24(d,1H),3.75
(t,4H),3.59(t,4H) 実施例48(反応3) (DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),8.41(bs,1H),8.32(d,1H),8.0
3(d,1H),7.87(d,1H),7.73(dd,1H),7.71(bs,1H),7.59(d,
1H),7.37(d,1H),4.21(s,3H),3.61(t,4H),3.50(t,4H) 実施例48(反応4) (DMSO-d6)δ:10.53(s,2H),8.30(s,1H),8.04(d,1H),7.99
(d,1H),7.77(d,1H),7.74(dd,1H),7.66(t,1H),7.48(s,1
H),7.37(4H+1H),7.18(s,1H),4.11(s,3H),4.06(d,2H),3.
62(t,4H),3.50(t,4H) 実施例49 (DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),10.50(s,1H),8.30-7.13(m,12
H),4.11(s,3H),4.07(d,2H),3.67(t,4H),3.56(t,4H)
【0406】実施例50(反応1) (DMSO-d6)δ:10.45(s,0.5H),10.38(s,0.5H),8.62-7.10
(8H),4.21(s,3H),3.72(s,8H) 実施例50(反応2) (DMSO-d6)δ:10.58(s,1H),10.50(s,1H),8.30(s,1H),8.1
9(d,1H),7.98(dd,1H),7.75(d,1H),7.64(t,1H),7.45(s,1
H),7.35(4H+1H),7.15(s,1H),4.10(s,3H),4.07(d,2H),3.
73(s,8H) 実施例51(反応1) (CDCl3)δ:8.17(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(d,1H),3.86-
3.23(m,8H) 実施例51(反応2) (DMSO-d6)δ:8.02(d,1H),6.84(dd,1H),6.61(d,1H),4.86
(bs,2H),3.67-3.01(m,14H) 実施例51(反応3) (CDCl3)δ:8.17(d,1H),6.71(dd,1H),6.50(d,1H),4.11-
3.22(m,16H) 実施例51(反応4) (DMSO-d6)δ:9.94(d,1H),8.30-6.67(m,8H),4.20(s,3H)
3.76(s,8H),3.52(s,6H),3.31(s,2H) 実施例51(反応5) (DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),9.98(s,1H),8.16-6.66(m,13
H),4.09(s,3H),4.03(d,2H),3.77-3.35(m,16H) 実施例52(反応1) (CDCl3)δ:8.05(d,1H),7.68(s,1H),7.52(m,1H),3.53(q,
2H),2.54(t,2H),2.26(s,6H) 実施例52(反応2) (DMSO-d6)δ:8.27(t,1H),7.94(d,1H),6.80(dd,1H),6.58
(d,1H),4.86(bs,2H),3.55(s,8H),3.27(q,2H),2.38(t,2
H),2.34(s,6H) 実施例52(反応3) (DMSO-d6)δ:8.42(t,1H),7.98(d,1H),6.95(dd,1H),6.77
(d,1H),4.37(t,4H),3.90(t,H),2.27(s,6H)(コメント:
ジメチルアミノエチル基のエチレン部分のNMRのシグ
ナルは溶媒と重なって見えない) 実施例52(反応4) (DMSO-d6)δ:10.25(bs,1H),9.17(bt,1H),8.36(d,1H),8.
32(d,1H),8.21(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.88-7.62(3H),
7.14(d,1H),7.03(dd,1H),4.22(s,3H),3.82(s,8H),3.69
(m,2H),3.30(m,2H),2.89(s,6H) 実施例52(反応5) (DMSO-d6)δ:10.52(s,2H),9.25(bt,1H),8.64(bs,1H),8.
35(d,1H),8.19(S,1H),7.90(d,1H),7.78(d,1H),7.67(t,1
H),7.46(s,1H),7.39(bs,4H),7.17(s,1H),7.03(d,1H),4.
11(s,3H),4.06(d,2H),4.00-3.40(m,10H),3.32(m,2H),2.
85(d,6H)
(8H),4.21(s,3H),3.72(s,8H) 実施例50(反応2) (DMSO-d6)δ:10.58(s,1H),10.50(s,1H),8.30(s,1H),8.1
9(d,1H),7.98(dd,1H),7.75(d,1H),7.64(t,1H),7.45(s,1
H),7.35(4H+1H),7.15(s,1H),4.10(s,3H),4.07(d,2H),3.
73(s,8H) 実施例51(反応1) (CDCl3)δ:8.17(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(d,1H),3.86-
3.23(m,8H) 実施例51(反応2) (DMSO-d6)δ:8.02(d,1H),6.84(dd,1H),6.61(d,1H),4.86
(bs,2H),3.67-3.01(m,14H) 実施例51(反応3) (CDCl3)δ:8.17(d,1H),6.71(dd,1H),6.50(d,1H),4.11-
3.22(m,16H) 実施例51(反応4) (DMSO-d6)δ:9.94(d,1H),8.30-6.67(m,8H),4.20(s,3H)
3.76(s,8H),3.52(s,6H),3.31(s,2H) 実施例51(反応5) (DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),9.98(s,1H),8.16-6.66(m,13
H),4.09(s,3H),4.03(d,2H),3.77-3.35(m,16H) 実施例52(反応1) (CDCl3)δ:8.05(d,1H),7.68(s,1H),7.52(m,1H),3.53(q,
2H),2.54(t,2H),2.26(s,6H) 実施例52(反応2) (DMSO-d6)δ:8.27(t,1H),7.94(d,1H),6.80(dd,1H),6.58
(d,1H),4.86(bs,2H),3.55(s,8H),3.27(q,2H),2.38(t,2
H),2.34(s,6H) 実施例52(反応3) (DMSO-d6)δ:8.42(t,1H),7.98(d,1H),6.95(dd,1H),6.77
(d,1H),4.37(t,4H),3.90(t,H),2.27(s,6H)(コメント:
ジメチルアミノエチル基のエチレン部分のNMRのシグ
ナルは溶媒と重なって見えない) 実施例52(反応4) (DMSO-d6)δ:10.25(bs,1H),9.17(bt,1H),8.36(d,1H),8.
32(d,1H),8.21(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.88-7.62(3H),
7.14(d,1H),7.03(dd,1H),4.22(s,3H),3.82(s,8H),3.69
(m,2H),3.30(m,2H),2.89(s,6H) 実施例52(反応5) (DMSO-d6)δ:10.52(s,2H),9.25(bt,1H),8.64(bs,1H),8.
35(d,1H),8.19(S,1H),7.90(d,1H),7.78(d,1H),7.67(t,1
H),7.46(s,1H),7.39(bs,4H),7.17(s,1H),7.03(d,1H),4.
11(s,3H),4.06(d,2H),4.00-3.40(m,10H),3.32(m,2H),2.
85(d,6H)
【0407】実施例53(反応1) (DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),10.04(s,1H),9.97(s,1H),8.3
2(s,0.5H),8.25(m,1H),8.03(s,0.5H),7.80-7.50(m,4H),
7.40-6.85(bs,4H),7.29(s,1H),6.96(s,1H),6.75(d,2H),
4.08(s,3H),3.73(s,8H),3.34(m,2H) 実施例53(反応2) (DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),10.20(s,1H),8.28(bs,3H+1
H),7.98(d,1H),7.89(t,1H),7.76(d,1H),7.63(d,2H),7.5
4(s,1H),7.23(s,1H),7.65-6.90(bs,4H),6.77(d,2H),4.1
2(s,3H),4.05(m,1H),3.74(s,8H),3.21(m,2H),1.85(m,2
H),1.57(m,2H) 実施例54 (DMSO-d6)δ:10.02(s,0.5H),9.95(s,0.5H),9.71(s,1H),
8.32(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.80(dd,1H),7.66(d,2H),
7.62(d,0.5H),7.49(d,0.5H),7.33-7.30(m,6H),7.03(d,1
H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.48(s,2H),3.0
0(s,2H),2.50-2.45(bd,8H) 実施例55 (DMSO-d6)δ:10.05(s,0.5H),9.97(s,0.5H),9.93(s,1H),
8.31(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.79(d,0.5
H),7.65(m,2.5H),7.51(d,0.5H),7.31(s,1H),7.07(s,6.5
H),7.03(s,6.5H),6.75(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),
3.38(m,2H),3.10(m,4H),2.73(m,4H) 実施例56 (DMSO-d6)δ:11.71(s,1H),10.20(s,1H),8.29(s,1H),7.9
9(d,1H),7.77(d,1H),7.73(s,2H),7.67(s,1H),7.65(d,2
H),7.36(s,1H),6.77(d,2H),4.15(s,3H),3.74(s,8H) 実施例57 (DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),10.04(s,0.6H),9.96(s,0.4
H),8.31(s,0.6H),8.02(s,0.4H),7.80(m,1H),7.64(bs,3.
4H),7.50(d,0.6H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),6.88(m,2H),
6.75(d,2H),4.29(t,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),2.77
(t,2H)
2(s,0.5H),8.25(m,1H),8.03(s,0.5H),7.80-7.50(m,4H),
7.40-6.85(bs,4H),7.29(s,1H),6.96(s,1H),6.75(d,2H),
4.08(s,3H),3.73(s,8H),3.34(m,2H) 実施例53(反応2) (DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),10.20(s,1H),8.28(bs,3H+1
H),7.98(d,1H),7.89(t,1H),7.76(d,1H),7.63(d,2H),7.5
4(s,1H),7.23(s,1H),7.65-6.90(bs,4H),6.77(d,2H),4.1
2(s,3H),4.05(m,1H),3.74(s,8H),3.21(m,2H),1.85(m,2
H),1.57(m,2H) 実施例54 (DMSO-d6)δ:10.02(s,0.5H),9.95(s,0.5H),9.71(s,1H),
8.32(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.80(dd,1H),7.66(d,2H),
7.62(d,0.5H),7.49(d,0.5H),7.33-7.30(m,6H),7.03(d,1
H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.48(s,2H),3.0
0(s,2H),2.50-2.45(bd,8H) 実施例55 (DMSO-d6)δ:10.05(s,0.5H),9.97(s,0.5H),9.93(s,1H),
8.31(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.79(d,0.5
H),7.65(m,2.5H),7.51(d,0.5H),7.31(s,1H),7.07(s,6.5
H),7.03(s,6.5H),6.75(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),
3.38(m,2H),3.10(m,4H),2.73(m,4H) 実施例56 (DMSO-d6)δ:11.71(s,1H),10.20(s,1H),8.29(s,1H),7.9
9(d,1H),7.77(d,1H),7.73(s,2H),7.67(s,1H),7.65(d,2
H),7.36(s,1H),6.77(d,2H),4.15(s,3H),3.74(s,8H) 実施例57 (DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),10.04(s,0.6H),9.96(s,0.4
H),8.31(s,0.6H),8.02(s,0.4H),7.80(m,1H),7.64(bs,3.
4H),7.50(d,0.6H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),6.88(m,2H),
6.75(d,2H),4.29(t,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),2.77
(t,2H)
【0408】実施例58(反応1) (DMSO-d6)δ:10.42(bs,1H),8.62(t,1H),7.89(d,1H),7.8
8(d,1H),7.59(t,1H),2.10(s,3H) 実施例58(反応2) (DMSO-d6)δ:7.30(m,3H),6.97(m,1H),6.33(bt,1H),3.09
(m,2H),1.18(t,3H) 実施例58(反応3) (CDCl3)δ:7.53-7.46(m,2H),7.30(t,1H),7.00(dd,1H),
3.84(t,2H),3.56-3.45(m,4H),1.93(bs,1H),1.20(t,3H) 実施例58(反応4) (CDCl3)δ:8.21(s,1H),8.15-8.03(m,2H),7.67(t,1H),3.
82(s,4H),3.63(m,2H),1.30(t,3H) 実施例58(反応5) (CDCl3)δ:10.32(bs,2H),7.25(t,1H),6.74-6.67(m,2H),
6.62(d,1H),3.82-3.60(m,4H),3.42(q,2H),1.09(t,3H) 実施例58(反応6) (DMSO-d6)δ:10.10(s,0.5H),10.01(s,0.5H),8.41-6.44
(m,9H),4.21(s,3H),3.74(t,2H),3.61(t,2H),3.46-3.38
(m,2H),1.12(t,3H) 実施例58(反応7) (DMSO-d6)δ:10.44(s,1H),10.06(s,0.5H),9.97(s,0.5
H),8.35-6.33(m,12H),4.12(s,3H),3.75(t,2H),3.61(t,2
H),3.49-3.39(m,2H),1.13(t,3H) 実施例59 (DMSO-d6)δ:10.02(s,0.5H),9.96(s,0.5H),9.92(s,1H),
8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(t,0.5H),7.79(d,0.5
H),7.66(d,2H),7.63(d,0.5H),7.52(d,0.5H),7.36(s,1
H),7.07(dd,0.5H),6.97-6.93(m,2H),6.76(d,2H),6.15(d
d,1H),4.11(s,3H),3.73(s,8H)
8(d,1H),7.59(t,1H),2.10(s,3H) 実施例58(反応2) (DMSO-d6)δ:7.30(m,3H),6.97(m,1H),6.33(bt,1H),3.09
(m,2H),1.18(t,3H) 実施例58(反応3) (CDCl3)δ:7.53-7.46(m,2H),7.30(t,1H),7.00(dd,1H),
3.84(t,2H),3.56-3.45(m,4H),1.93(bs,1H),1.20(t,3H) 実施例58(反応4) (CDCl3)δ:8.21(s,1H),8.15-8.03(m,2H),7.67(t,1H),3.
82(s,4H),3.63(m,2H),1.30(t,3H) 実施例58(反応5) (CDCl3)δ:10.32(bs,2H),7.25(t,1H),6.74-6.67(m,2H),
6.62(d,1H),3.82-3.60(m,4H),3.42(q,2H),1.09(t,3H) 実施例58(反応6) (DMSO-d6)δ:10.10(s,0.5H),10.01(s,0.5H),8.41-6.44
(m,9H),4.21(s,3H),3.74(t,2H),3.61(t,2H),3.46-3.38
(m,2H),1.12(t,3H) 実施例58(反応7) (DMSO-d6)δ:10.44(s,1H),10.06(s,0.5H),9.97(s,0.5
H),8.35-6.33(m,12H),4.12(s,3H),3.75(t,2H),3.61(t,2
H),3.49-3.39(m,2H),1.13(t,3H) 実施例59 (DMSO-d6)δ:10.02(s,0.5H),9.96(s,0.5H),9.92(s,1H),
8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(t,0.5H),7.79(d,0.5
H),7.66(d,2H),7.63(d,0.5H),7.52(d,0.5H),7.36(s,1
H),7.07(dd,0.5H),6.97-6.93(m,2H),6.76(d,2H),6.15(d
d,1H),4.11(s,3H),3.73(s,8H)
【0409】実施例60 (DMSO-d6)δ:9.97(s,2H),8.19(bs,1H),7.80(d,1H),7.64
(d,2H),7.60(m,1H),7.28(s,1H),6.93(s,1H),6.76(d,2
H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.0
9(s,3H) 実施例61 (DMSO-d6)δ:10.33(s,0.5H),10.27(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.34(bs,1H),8.04(bs,1H),7.81(d,1H),7.73(d,1H),
7.53(bd,1H),7.36(d,1H),7.28(s,1H+1H),6.93(bs,1H),
4.08(s,1H),3.61(t,4H),3.50(t,4H),2.75(t,2H)2.56(t,
2H),2.09(s,3H) 実施例62(反応1) (CDCl3)δ:7.95-7.86(m,2H),6.95-6.88(m,1H),3.91(bs,
4H),3.74-3.69(m,4H),2.87(bs,2H) 実施例62(反応2) (CDCl3)δ:8.01-7.91(m,2H),6.88(t,1H),3.84(t,4H),3.
68(t,4H) 実施例62(反応3) (DMSO-d6)δ:10.29(bs,1H),8.40-7.11(m,8H),4.21(s,3
H),3.66(t,4H),3.55(t,4H) 実施例62(反応4) (DMSO-d6)δ:10.29(s,0.5H),10.22(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.33-6.92(m,12H),4.08(s,3H),3.66(t,4H),3.55(t,4
H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.09(s,3H) 実施例63 (DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.30(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.83-7.78(m,1H),7.65(d,
0.5H),7.50(d,0.5H),7.27(s,1H),7.15(s,0.5H),7.12(s,
0.5H),6.93(dd,1H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),4.08(s,3
H),3.75(s,8H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.21(s,3H),2.0
9(s,3H) 実施例64 (DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.61(s,0.5H),8.30(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.96(m1H),
7.65(d,1H),7.50(d,1H),7.35(dd,0.5H),7.27(s,1H),6.6
6(s,1H),6.61(d,1H),4.08(s,3H),3.74(s,8H),2.75(t,2
H),2.56(t,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H)
(d,2H),7.60(m,1H),7.28(s,1H),6.93(s,1H),6.76(d,2
H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.0
9(s,3H) 実施例61 (DMSO-d6)δ:10.33(s,0.5H),10.27(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.34(bs,1H),8.04(bs,1H),7.81(d,1H),7.73(d,1H),
7.53(bd,1H),7.36(d,1H),7.28(s,1H+1H),6.93(bs,1H),
4.08(s,1H),3.61(t,4H),3.50(t,4H),2.75(t,2H)2.56(t,
2H),2.09(s,3H) 実施例62(反応1) (CDCl3)δ:7.95-7.86(m,2H),6.95-6.88(m,1H),3.91(bs,
4H),3.74-3.69(m,4H),2.87(bs,2H) 実施例62(反応2) (CDCl3)δ:8.01-7.91(m,2H),6.88(t,1H),3.84(t,4H),3.
68(t,4H) 実施例62(反応3) (DMSO-d6)δ:10.29(bs,1H),8.40-7.11(m,8H),4.21(s,3
H),3.66(t,4H),3.55(t,4H) 実施例62(反応4) (DMSO-d6)δ:10.29(s,0.5H),10.22(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.33-6.92(m,12H),4.08(s,3H),3.66(t,4H),3.55(t,4
H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.09(s,3H) 実施例63 (DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.30(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.83-7.78(m,1H),7.65(d,
0.5H),7.50(d,0.5H),7.27(s,1H),7.15(s,0.5H),7.12(s,
0.5H),6.93(dd,1H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),4.08(s,3
H),3.75(s,8H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.21(s,3H),2.0
9(s,3H) 実施例64 (DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.61(s,0.5H),8.30(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.96(m1H),
7.65(d,1H),7.50(d,1H),7.35(dd,0.5H),7.27(s,1H),6.6
6(s,1H),6.61(d,1H),4.08(s,3H),3.74(s,8H),2.75(t,2
H),2.56(t,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H)
【0410】実施例65(反応1) (CDCl3)δ:8.34(d,1H),8.29(dd,1H),7.53(d,1H),4.69
(t,2H),3.51(m,4H),3.41(m,4H) 実施例65(反応2) (CDCl3)δ:8.55(d,1H),8.36(dd,1H),7.50(d,1H),3.61
(m,8H) 実施例65(反応3) (DMSO-d6)δ:10.58(bs,1H),10.51(bs,1H),8.45-7.57(8
H),4.21(s,3H),3.60(t,2H),3.37(t,4H) 実施例65(反応4) (DMSO-d6)δ:10.51(s,0.5H),10.44(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.37-6.93(8H),4.08(s,3H),3.60(t,4H),3.37(t,4H),
2.76(t,2H),2.57(t,2H),2.10(s,3H) 実施例66(反応1) (CDCl3)δ:8.45(d,1H),6.56(d,1H),5.02(t,2H),4.14(b
s,4H),3.77(m,4H) 実施例66(反応2) (CDCl3)δ:8.49(d,1H),6.29(d,1H),4.40(t,4H),3.87(t,
4H) 実施例66(反応3) (DMSO-d6)δ:10.46(s,0.5H),10.40(s,0.5H),8.45-7.51
(m,6H),6.52(d,1H),4.21(s,3H),4.13(t,4H),3.88(t,4H) 実施例66(反応4) (DMSO-d6)δ:10.39(s,0.5H),10.35(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.36(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.87-7.82(m,1H),7.69
(d,0.5H),7.55-7.50(m,1.5H),7.28(s,1H),6.95(dd,1H),
6.52(d,1H),4.13(t,4H),4.09(s,3H),3.88(t,4H),2.76
(t,2H),2.57(t,2H),2.09(s,3H) 実施例67 (DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),9.99(s,1H),8.19(bs,1H),7.8
2(d,1H),7.64(d,2H,8.8),7.58(m,1H),7.29(s,1H),6.96
(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.54(t,2
H),2.95(s,6H),2.93(m,2H)
(t,2H),3.51(m,4H),3.41(m,4H) 実施例65(反応2) (CDCl3)δ:8.55(d,1H),8.36(dd,1H),7.50(d,1H),3.61
(m,8H) 実施例65(反応3) (DMSO-d6)δ:10.58(bs,1H),10.51(bs,1H),8.45-7.57(8
H),4.21(s,3H),3.60(t,2H),3.37(t,4H) 実施例65(反応4) (DMSO-d6)δ:10.51(s,0.5H),10.44(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.37-6.93(8H),4.08(s,3H),3.60(t,4H),3.37(t,4H),
2.76(t,2H),2.57(t,2H),2.10(s,3H) 実施例66(反応1) (CDCl3)δ:8.45(d,1H),6.56(d,1H),5.02(t,2H),4.14(b
s,4H),3.77(m,4H) 実施例66(反応2) (CDCl3)δ:8.49(d,1H),6.29(d,1H),4.40(t,4H),3.87(t,
4H) 実施例66(反応3) (DMSO-d6)δ:10.46(s,0.5H),10.40(s,0.5H),8.45-7.51
(m,6H),6.52(d,1H),4.21(s,3H),4.13(t,4H),3.88(t,4H) 実施例66(反応4) (DMSO-d6)δ:10.39(s,0.5H),10.35(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.36(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.87-7.82(m,1H),7.69
(d,0.5H),7.55-7.50(m,1.5H),7.28(s,1H),6.95(dd,1H),
6.52(d,1H),4.13(t,4H),4.09(s,3H),3.88(t,4H),2.76
(t,2H),2.57(t,2H),2.09(s,3H) 実施例67 (DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),9.99(s,1H),8.19(bs,1H),7.8
2(d,1H),7.64(d,2H,8.8),7.58(m,1H),7.29(s,1H),6.96
(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.54(t,2
H),2.95(s,6H),2.93(m,2H)
【0411】実施例68 (DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),10.26(bs,1H),8.33-6.97(m,8
H),4.09(s,3H),3.66(t,4H),3.57-3.51(m,6H),2.95-2.90
(m,8H) 実施例69 (DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.61(bs,1H),8.23(bs,1H),7.
58(bs,1H),7.52(d,1H),7.28(s,1H),7.14(d,1H),6.95(s,
1H),6.65(s,1H),6.61(d,1H),4.10(s,3H),3.74(s,8H),3.
54(t,2H),2.95(s,6H),2.93(t,2H),2.21(s,3H) 実施例70 (DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.30-6.55(8H),4.09(s,3H),3.74(s,8H),3.54(t,2H),2.9
5(s,6H),2.93(2H),2.21(s,3H) 実施例71 (DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),10.49(s,1H),8.28(1H+1H),8.
13(dd,1H),7.87(dd,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.34
(d,1H),7.02(d,1H),4.10(s,3H),3.60(t,4H),3.55(t,2
H),3.37(t,4H),2.96(s,6H) 実施例72 (DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),10.43(bs,1H),8.26(bs,1H),
7.90(d,1H),7.65(d,1H),7.52(d,1H),7.34(s,1H),7.04
(s,1H),6.52(d,1H),4.13(t,4H),4.10(s,3H),3.88(t,4
H),3.56(t,2H),2.96(6H+2H) 実施例73 (DMSO-d6)δ:10.37(s,1H),10.33(bs,1H),8.23(bs,1H),
8.04(d,1H),7.85(dd,1H),7.73(dd,1H),7.63(d,1H),7.37
(d,1H),7.33(d,1H),7.00(d,1H),4.09(s,3H),3.61(t,4
H),3.60(m,4H),3.51(m,6H),2.95(s,6H),2.94(2H) 実施例74 (DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),10.26(bs,1H),7.83-6.97(m,8
H),4.09(s,3H),3.66(t,4H),3.55-3.35(m,6H),2.94-2.90
(m,8H)
H),4.09(s,3H),3.66(t,4H),3.57-3.51(m,6H),2.95-2.90
(m,8H) 実施例69 (DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.61(bs,1H),8.23(bs,1H),7.
58(bs,1H),7.52(d,1H),7.28(s,1H),7.14(d,1H),6.95(s,
1H),6.65(s,1H),6.61(d,1H),4.10(s,3H),3.74(s,8H),3.
54(t,2H),2.95(s,6H),2.93(t,2H),2.21(s,3H) 実施例70 (DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.30-6.55(8H),4.09(s,3H),3.74(s,8H),3.54(t,2H),2.9
5(s,6H),2.93(2H),2.21(s,3H) 実施例71 (DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),10.49(s,1H),8.28(1H+1H),8.
13(dd,1H),7.87(dd,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.34
(d,1H),7.02(d,1H),4.10(s,3H),3.60(t,4H),3.55(t,2
H),3.37(t,4H),2.96(s,6H) 実施例72 (DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),10.43(bs,1H),8.26(bs,1H),
7.90(d,1H),7.65(d,1H),7.52(d,1H),7.34(s,1H),7.04
(s,1H),6.52(d,1H),4.13(t,4H),4.10(s,3H),3.88(t,4
H),3.56(t,2H),2.96(6H+2H) 実施例73 (DMSO-d6)δ:10.37(s,1H),10.33(bs,1H),8.23(bs,1H),
8.04(d,1H),7.85(dd,1H),7.73(dd,1H),7.63(d,1H),7.37
(d,1H),7.33(d,1H),7.00(d,1H),4.09(s,3H),3.61(t,4
H),3.60(m,4H),3.51(m,6H),2.95(s,6H),2.94(2H) 実施例74 (DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),10.26(bs,1H),7.83-6.97(m,8
H),4.09(s,3H),3.66(t,4H),3.55-3.35(m,6H),2.94-2.90
(m,8H)
【0412】実施例75 (DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),9.69(s,1H),8.21(s,1H),7.87
(d,1H),7.63(d,1H),7.36(s,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1
H),6.62(d,1H),4.09(s,3H),3.75(s,8H),3.56(t,2H),2.9
6(2H),2.21(s,3H) 実施例76 (DMSO-d6)δ:10.50(s,1H),9.66(s,0.5H),9.59(s,0.5H),
8.30(s,0.5H),8.05(s,0.5H),7.83-7.80(m,1H),7.65(d,
0.5H),7.49(d,0.5H),7.23(s,1H),7.13(d,1H),6.99(d,1
H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),4.09(s,3H),3.74(s,8H),3.5
5(t,2H),2.96(s,6H),2.96(2H),2.21(s,3H) 実施例77 NMR(DMSO-d6)δ:10.07(s,1H),9.98(bs,1H),8.32-7.63
(m,5H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),6.72(d,2H),4.08(s,3
H),3.73(s,8H),3.10(s,2H),2.17(s,3H) 実施例78 NMR(DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),10.03(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.85-7.79(m,1H),7.72
-7.51(m,3H),7.31(s,1H),7.11(d,1H),6.78-6.71(m,2H),
4.58(s,2H),4.10(s,3H),3.73(s,8H),2.97(s,6H) 実施例79 NMR(DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),10.02(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.50(d,1H),8.32(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.83-7.25
(m,8H),6.95(d,1H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.80(s,2
H),3.73(s,8H) 実施例80 NMR(DMSO-d6)δ:10.27(s,1H),10.01(bs,0.5H),9.96(bs,
0.5H),8.52(d,2H),8.32(bs,0.5H),8.02(bs,0.5H),7.81
(bd,1H),7.64(bd,2H+0.5H),7.51(bd,0.5H).7.35(d,2H),
7.27(s,1H),6.94(bs,1H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.73
(s,8H),3.66(s,2H) 実施例81 NMR(DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),10.02(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.54(dd,1H),8.47(dd,1H),8.32(s,0.5H),8.02(s,0.
5H),7.83-7.72(m,2H),7.66(d,2H),7.63(d,0.5H),7.51
(d,0.5H),7.36,(dd,1H),7.27(s,1H),6.95(dd,1H),6.76
(d,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.65(s,2H)
(d,1H),7.63(d,1H),7.36(s,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1
H),6.62(d,1H),4.09(s,3H),3.75(s,8H),3.56(t,2H),2.9
6(2H),2.21(s,3H) 実施例76 (DMSO-d6)δ:10.50(s,1H),9.66(s,0.5H),9.59(s,0.5H),
8.30(s,0.5H),8.05(s,0.5H),7.83-7.80(m,1H),7.65(d,
0.5H),7.49(d,0.5H),7.23(s,1H),7.13(d,1H),6.99(d,1
H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),4.09(s,3H),3.74(s,8H),3.5
5(t,2H),2.96(s,6H),2.96(2H),2.21(s,3H) 実施例77 NMR(DMSO-d6)δ:10.07(s,1H),9.98(bs,1H),8.32-7.63
(m,5H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),6.72(d,2H),4.08(s,3
H),3.73(s,8H),3.10(s,2H),2.17(s,3H) 実施例78 NMR(DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),10.03(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.85-7.79(m,1H),7.72
-7.51(m,3H),7.31(s,1H),7.11(d,1H),6.78-6.71(m,2H),
4.58(s,2H),4.10(s,3H),3.73(s,8H),2.97(s,6H) 実施例79 NMR(DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),10.02(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.50(d,1H),8.32(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.83-7.25
(m,8H),6.95(d,1H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.80(s,2
H),3.73(s,8H) 実施例80 NMR(DMSO-d6)δ:10.27(s,1H),10.01(bs,0.5H),9.96(bs,
0.5H),8.52(d,2H),8.32(bs,0.5H),8.02(bs,0.5H),7.81
(bd,1H),7.64(bd,2H+0.5H),7.51(bd,0.5H).7.35(d,2H),
7.27(s,1H),6.94(bs,1H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.73
(s,8H),3.66(s,2H) 実施例81 NMR(DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),10.02(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.54(dd,1H),8.47(dd,1H),8.32(s,0.5H),8.02(s,0.
5H),7.83-7.72(m,2H),7.66(d,2H),7.63(d,0.5H),7.51
(d,0.5H),7.36,(dd,1H),7.27(s,1H),6.95(dd,1H),6.76
(d,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.65(s,2H)
【0413】実施例82 NMR(DMSO-d6)δ:10.66(s,1H),10.01(s,1H),9.03(s,1H),
8.93(d,1H),8.55(d,1H),8.13(s,0.5H),8.11(d,1H).7.64
(d,2H),7.63(bs,1H),7.30(d,1H),7.00(s,1H),6.76(d,2
H),4.37(s,3H),4.08(s,3H),3.99(s,2H),3.73(s,8H) 実施例83 NMR(DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),10.08(s,1H),8.22(bs,1
H),7.87(d,1H),7.68(d,2H),7.65(d,1H),7.37(s,1H),7.0
4(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.45-3.32
(m,2H),3.10(s,9H),2.40(t,2H),2.05(m,2H) 実施例84 NMR(DMSO-d6)δ:9.97(s,1H),8.49(bs,1H),8.12-7.93(m,
1H),7.71-7.38(m,2H),7.26(s,1H),7.10(d,2H,J=8.8),6.
91(s,1H),6.69(d,2H,J=8.8),4.06(s,3H),3.70(s,8H),3.
42-3.33(m,4H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.09(s,3H) 実施例85 NMR(DMSO-d6)δ:10.31(s,0.7H),9.98(s,0.3H),8.47(m,1
H),8.16(s,0.7H),7.93(s,0.3H),7.73-7.58(m,1.3H),7.4
6(d,0.7H),7.27(s,1H),7.10(d,2H),6.93(d,1H),6.69(d,
2H),4.08(s,3H),3.70(s,8H),3.53(t,2H),3.42(m,2H),2.
94(s,8H),2.75(m,2H) 実施例86(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.98(d,1H),6.66(m,2H),4.84(d,2H),3.56
(s,8H),2.55(s,3H) 実施例86(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.11(d,1H),6.55(dd,1H),6.47(d,1H),3.8
4(t,4H),3.68(t,4H),2.66(s,3H) 実施例86(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),8.30(d,1H),8.29(s,1H),7.
91(d,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1
H),6.61(d,1H),4.21(s,3H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例86(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),9.82(s,1H),8.28(s,1H),
7.99(d,1H),7.75(d,,1H),7.64(t,1H),7.48(s,1H),7.36
(bs,4H),7.18(s,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1H),6.62(d,1
H),4.10(s,3H),4.06(d,2H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例87 NMR(DMSO-d6)δ:10.27(s,1H),9.78(s,1H),8.25(s,1H),
7.96(d,1H),7.71(d,1H),7.44(d,1H),7.14(d,1H),7.10
(s,1H),6.67(s,1H),6.62(d,1H),4.08(s,3H),3.75(s,8
H),3.06(m,2H),2.75(m,6H),2.40(t,2H),2.21(s,3H),1.9
7(m,2H)
8.93(d,1H),8.55(d,1H),8.13(s,0.5H),8.11(d,1H).7.64
(d,2H),7.63(bs,1H),7.30(d,1H),7.00(s,1H),6.76(d,2
H),4.37(s,3H),4.08(s,3H),3.99(s,2H),3.73(s,8H) 実施例83 NMR(DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),10.08(s,1H),8.22(bs,1
H),7.87(d,1H),7.68(d,2H),7.65(d,1H),7.37(s,1H),7.0
4(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.45-3.32
(m,2H),3.10(s,9H),2.40(t,2H),2.05(m,2H) 実施例84 NMR(DMSO-d6)δ:9.97(s,1H),8.49(bs,1H),8.12-7.93(m,
1H),7.71-7.38(m,2H),7.26(s,1H),7.10(d,2H,J=8.8),6.
91(s,1H),6.69(d,2H,J=8.8),4.06(s,3H),3.70(s,8H),3.
42-3.33(m,4H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.09(s,3H) 実施例85 NMR(DMSO-d6)δ:10.31(s,0.7H),9.98(s,0.3H),8.47(m,1
H),8.16(s,0.7H),7.93(s,0.3H),7.73-7.58(m,1.3H),7.4
6(d,0.7H),7.27(s,1H),7.10(d,2H),6.93(d,1H),6.69(d,
2H),4.08(s,3H),3.70(s,8H),3.53(t,2H),3.42(m,2H),2.
94(s,8H),2.75(m,2H) 実施例86(反応1) NMR(CDCl3)δ:7.98(d,1H),6.66(m,2H),4.84(d,2H),3.56
(s,8H),2.55(s,3H) 実施例86(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.11(d,1H),6.55(dd,1H),6.47(d,1H),3.8
4(t,4H),3.68(t,4H),2.66(s,3H) 実施例86(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),8.30(d,1H),8.29(s,1H),7.
91(d,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1
H),6.61(d,1H),4.21(s,3H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例86(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),9.82(s,1H),8.28(s,1H),
7.99(d,1H),7.75(d,,1H),7.64(t,1H),7.48(s,1H),7.36
(bs,4H),7.18(s,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1H),6.62(d,1
H),4.10(s,3H),4.06(d,2H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例87 NMR(DMSO-d6)δ:10.27(s,1H),9.78(s,1H),8.25(s,1H),
7.96(d,1H),7.71(d,1H),7.44(d,1H),7.14(d,1H),7.10
(s,1H),6.67(s,1H),6.62(d,1H),4.08(s,3H),3.75(s,8
H),3.06(m,2H),2.75(m,6H),2.40(t,2H),2.21(s,3H),1.9
7(m,2H)
【0414】実施例88 NMR(DMSO-d6)δ:10.41(s,1H),10.01(s,0.5H),9.95(s,0.
5H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,1H),7.80(t,1H),7.
67-7.61(m,3H),7.38(s,1H),7.24(d,1H),7.14-7.11(m,1
H),6.76(d,2H),6.68(dd,1H),3.4.11(s,3H),3.73(s,8H) 実施例89(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.02(d,2H),6.79(d,2H),4.86(t,1H),3.
58(t,2H),3.51(m,4H),1.13(t,3H) 実施例89(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:7.24(d,2H),6.89(d,2H),3.79(m,4H),3.
42(q,2H),1.07(t,3H) 実施例89(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.03(s,0.5H),9.96(s,0.5H),8.60-7.5
8(7H),6.71(d,2H),4.21(s,3H),3.72(bm,2H),3.61(bm,2
H),3.43(q,2H),1.10(t,3H) 実施例89(反応6) NMR(CDCl3)δ:7.47(d,2H),6.65(d,2H),3.63(m,4H),3.48
(q,2H),1.21(t,3H) 実施例89(反応7) NMR(CDCl3)δ:7.97(d,2H),6.67(d,2H),3.63(m,4H),3.51
(q,2H),1.22(t,3H) 実施例89(反応8) NMR(DMSO-d6)δ:10.02(s,0.5H),9.96(s,0.5H),9.92(s,1
H),8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.81(t,1H),7.64(t,2
H),7.52(d,0.5H),7.36(s,1H),7.07(d,0.5H),6.95(d,1
H),6.76(d,1H),6.15(dd,1H),4.11(s,3H),3.73(s,8H)
5H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,1H),7.80(t,1H),7.
67-7.61(m,3H),7.38(s,1H),7.24(d,1H),7.14-7.11(m,1
H),6.76(d,2H),6.68(dd,1H),3.4.11(s,3H),3.73(s,8H) 実施例89(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:8.02(d,2H),6.79(d,2H),4.86(t,1H),3.
58(t,2H),3.51(m,4H),1.13(t,3H) 実施例89(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:7.24(d,2H),6.89(d,2H),3.79(m,4H),3.
42(q,2H),1.07(t,3H) 実施例89(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.03(s,0.5H),9.96(s,0.5H),8.60-7.5
8(7H),6.71(d,2H),4.21(s,3H),3.72(bm,2H),3.61(bm,2
H),3.43(q,2H),1.10(t,3H) 実施例89(反応6) NMR(CDCl3)δ:7.47(d,2H),6.65(d,2H),3.63(m,4H),3.48
(q,2H),1.21(t,3H) 実施例89(反応7) NMR(CDCl3)δ:7.97(d,2H),6.67(d,2H),3.63(m,4H),3.51
(q,2H),1.22(t,3H) 実施例89(反応8) NMR(DMSO-d6)δ:10.02(s,0.5H),9.96(s,0.5H),9.92(s,1
H),8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.81(t,1H),7.64(t,2
H),7.52(d,0.5H),7.36(s,1H),7.07(d,0.5H),6.95(d,1
H),6.76(d,1H),6.15(dd,1H),4.11(s,3H),3.73(s,8H)
【0415】実施例90 NMR(DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),10.39(bs,1H),8.31(s,1
H),8.03(d,1H),7.79(d,3H),,7.67(t,1H),7.52(s,1H),7.
38(bs,4H),7.22(s,1H),7.10(bd,2H),4.11(s,3H),4.07
(d,2H),3.73(s,4H),3.49(bm,2H),1.08(t,3H) 実施例91 NMR(DMSO-d6)δ:10.37(s,1H),10.02(s,1H),7.83-6.43
(m,14H),4.09(s,3H),4.04(d,2H),3.74(t,2H),3.61(t,2
H),1.12(t,3H) 実施例92 (反応1)NMR(CDCl3)δ:7.86(dd,1H),7.67(d,1H),7.00(d,
1H),3.93(s,3H),3.80-3.54(m,8H) 実施例92(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.85(dd,1H),7.74(d,1H),6.90(d,1H),4.0
3(s,3H),3.73(m,4H),3.62(m,4H) 実施例92(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),8.31(s,2H),7.88(d,1H),
7.69(d,1H),7.59(s,2H),7.38(dd,1H),7.03(d,1H),4.21
(s,3H),3.82(s,3H),3.58(t,4H),3.45(t,4H) 実施例92(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),10.38(s,1H),8.31(s,1H),
8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.64(t,1H),7.60(d,1H),7.51
(s,1H),7.39(dd,1H),7.37(bs,4H),7.21(s,1H),7.05(d,1
H),4.11(s,3H),4.06(d,2H),3.83(s,3H),3.59(t,4H),3.4
7(t,4H) 実施例93(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:7.98(d,1H),6.68(m,2H),4.84(t,2H),3.
56(m,8H),2.55(s,3H) 実施例93(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.11(d,1H),6.55(dd,1H),6.47(d,1H),3.8
4(t,4H),3.68(t,4H),1.58(s,3H) 実施例93(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.71(s,0.5H),9.64(s,0.5H),8.38(s,0.
5H),8.31(d,1H),8.11(s,0.5H),7.91-7.57(3H),7.14(d,1
H),6.67(d,1H),6.61(d,1H),4.21(s,3H),3.75(s,8H),2.2
1(s,3H) 実施例93(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.58(s,1H),9.89(s,1H),8.31(s,1H),
8.05(d,1H),7.79(d,,1H),7.67(t,1H),7.54(d,1H),7.38
(bs,4H),7.23(d,1H),7.14(d,1H),6.67(s,1H),6.62(d,1
H),4.11(s,3H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例94 NMR(DMSO-d6)δ:10.23(s,1H),10.06(s,0.4H),9.98(s,0.
6H),8.31(s,0.6H),8.04(s,0.4H),7.81(m,1H),7.65(m,2.
4H),7.51(d,0.6H),7.30(s,1H),6.99(s,0.4H),6.96(s,0.
6H),6.75(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),3.05(m,2H),2.
74(s,6H),2.40(t,2H),1.99(m,2H)
H),8.03(d,1H),7.79(d,3H),,7.67(t,1H),7.52(s,1H),7.
38(bs,4H),7.22(s,1H),7.10(bd,2H),4.11(s,3H),4.07
(d,2H),3.73(s,4H),3.49(bm,2H),1.08(t,3H) 実施例91 NMR(DMSO-d6)δ:10.37(s,1H),10.02(s,1H),7.83-6.43
(m,14H),4.09(s,3H),4.04(d,2H),3.74(t,2H),3.61(t,2
H),1.12(t,3H) 実施例92 (反応1)NMR(CDCl3)δ:7.86(dd,1H),7.67(d,1H),7.00(d,
1H),3.93(s,3H),3.80-3.54(m,8H) 実施例92(反応2) NMR(CDCl3)δ:7.85(dd,1H),7.74(d,1H),6.90(d,1H),4.0
3(s,3H),3.73(m,4H),3.62(m,4H) 実施例92(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),8.31(s,2H),7.88(d,1H),
7.69(d,1H),7.59(s,2H),7.38(dd,1H),7.03(d,1H),4.21
(s,3H),3.82(s,3H),3.58(t,4H),3.45(t,4H) 実施例92(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),10.38(s,1H),8.31(s,1H),
8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.64(t,1H),7.60(d,1H),7.51
(s,1H),7.39(dd,1H),7.37(bs,4H),7.21(s,1H),7.05(d,1
H),4.11(s,3H),4.06(d,2H),3.83(s,3H),3.59(t,4H),3.4
7(t,4H) 実施例93(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:7.98(d,1H),6.68(m,2H),4.84(t,2H),3.
56(m,8H),2.55(s,3H) 実施例93(反応2) NMR(CDCl3)δ:8.11(d,1H),6.55(dd,1H),6.47(d,1H),3.8
4(t,4H),3.68(t,4H),1.58(s,3H) 実施例93(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:9.71(s,0.5H),9.64(s,0.5H),8.38(s,0.
5H),8.31(d,1H),8.11(s,0.5H),7.91-7.57(3H),7.14(d,1
H),6.67(d,1H),6.61(d,1H),4.21(s,3H),3.75(s,8H),2.2
1(s,3H) 実施例93(反応4) NMR(DMSO-d6)δ:10.58(s,1H),9.89(s,1H),8.31(s,1H),
8.05(d,1H),7.79(d,,1H),7.67(t,1H),7.54(d,1H),7.38
(bs,4H),7.23(d,1H),7.14(d,1H),6.67(s,1H),6.62(d,1
H),4.11(s,3H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例94 NMR(DMSO-d6)δ:10.23(s,1H),10.06(s,0.4H),9.98(s,0.
6H),8.31(s,0.6H),8.04(s,0.4H),7.81(m,1H),7.65(m,2.
4H),7.51(d,0.6H),7.30(s,1H),6.99(s,0.4H),6.96(s,0.
6H),6.75(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),3.05(m,2H),2.
74(s,6H),2.40(t,2H),1.99(m,2H)
【0416】実施例95(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.02(s,0.5H),9.95(s,0.5H),9.90(s,1
H),8.31(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.80(t,1H),7.65(d,2
H),7.62(d,0.5H),7.50(d,0.5H),7.40-7.28(m,7H),7.27
(s,1H),6.95(s,0.5H),6.90(s,0.5H),6.75(d,2H),5.02
(s,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.04(q,2H),2.28(t,2
H),1.72(m,2H) 実施例95(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),10.22(s,1H),8.28(s,1H),
8.02-7.96(m,4H),7.76(d,1H),7.64(d,2H),7.50(s,1H),
7.16(s,1H),6.77(d,2H),4.08(s,3H),3.74(s,8H),2.84
(q,2H),2.42(t,2H),1.88(m,2H) 実施例96 NMR(DMSO-d6)δ:9.96(bs,1H),8.56(s,1H),8.30(bs,0.5
H),7.98(bs,0.5H),7.79(d,1H),7.63(d,2H),7.49(m,1H),
7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.76(d,2H),4.57(s,3H),3.73
(s,8H),3.60(m,4H),3.40(m,4H) 実施例97(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.30-9.80(bs,3H),7.27(t,1H),6.76
(d,1H),6.73(s,1H),6.63(d,1H),3.74(s,8H) 実施例97(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.15(s,0.3H),10.05(s,0.7H),8.41(s,
0.7H),8.31(s,1H),8.09(s,0.3H),7.91-7.79(m,1H),7.64
-7.59(m,2H),7.35-7.14(m,3H),6.49(d,1H),4.21(s,3H),
3.75(bs,8H) 実施例97(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.48(s,1H),10.22(s,1H),8.26(s,1H),
7.95(d,1H),7.73(d,1H),7.64(t,1H),7.45(s,1H),7.50-
7.14(m,4H),7.30(d,1H),7.23(s,1H),7.17(t,1H),7.14
(s,1H),6.51(d,1H),4.10(s,3H),4.02(d,2H),3.76(m,8H) 実施例98 NMR(DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),10.10(s,1H),8.22(s,1H),
7.87(d,1H),7.65(d,2H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.04
(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.56(t,2
H),2.96(s+t,8H)
H),8.31(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.80(t,1H),7.65(d,2
H),7.62(d,0.5H),7.50(d,0.5H),7.40-7.28(m,7H),7.27
(s,1H),6.95(s,0.5H),6.90(s,0.5H),6.75(d,2H),5.02
(s,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.04(q,2H),2.28(t,2
H),1.72(m,2H) 実施例95(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),10.22(s,1H),8.28(s,1H),
8.02-7.96(m,4H),7.76(d,1H),7.64(d,2H),7.50(s,1H),
7.16(s,1H),6.77(d,2H),4.08(s,3H),3.74(s,8H),2.84
(q,2H),2.42(t,2H),1.88(m,2H) 実施例96 NMR(DMSO-d6)δ:9.96(bs,1H),8.56(s,1H),8.30(bs,0.5
H),7.98(bs,0.5H),7.79(d,1H),7.63(d,2H),7.49(m,1H),
7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.76(d,2H),4.57(s,3H),3.73
(s,8H),3.60(m,4H),3.40(m,4H) 実施例97(反応1) NMR(DMSO-d6)δ:10.30-9.80(bs,3H),7.27(t,1H),6.76
(d,1H),6.73(s,1H),6.63(d,1H),3.74(s,8H) 実施例97(反応2) NMR(DMSO-d6)δ:10.15(s,0.3H),10.05(s,0.7H),8.41(s,
0.7H),8.31(s,1H),8.09(s,0.3H),7.91-7.79(m,1H),7.64
-7.59(m,2H),7.35-7.14(m,3H),6.49(d,1H),4.21(s,3H),
3.75(bs,8H) 実施例97(反応3) NMR(DMSO-d6)δ:10.48(s,1H),10.22(s,1H),8.26(s,1H),
7.95(d,1H),7.73(d,1H),7.64(t,1H),7.45(s,1H),7.50-
7.14(m,4H),7.30(d,1H),7.23(s,1H),7.17(t,1H),7.14
(s,1H),6.51(d,1H),4.10(s,3H),4.02(d,2H),3.76(m,8H) 実施例98 NMR(DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),10.10(s,1H),8.22(s,1H),
7.87(d,1H),7.65(d,2H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.04
(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.56(t,2
H),2.96(s+t,8H)
【0417】試験例1 これらの化合物のDNAとの結合を調べるため、Tm
(融点)の変化を測定した。すなわち、DNAのA(ア
デニン)とT(チミン)の相互コポリマーのクエン酸緩
衝液に化合物を加えた時と、加えない時のTmの差(△
Tm)を測定した。測定には日立U−3200型分光光
度計を、温度コントロールには日立SPR−10型を用
いた。代表例についての結果を表−5[表237]に示
す。これによって本発明のピロリルベンズイミダゾール
骨格あるいは、それを部分構造としてもつ化合物は、D
NAに結合する性質を有することが証明された。
(融点)の変化を測定した。すなわち、DNAのA(ア
デニン)とT(チミン)の相互コポリマーのクエン酸緩
衝液に化合物を加えた時と、加えない時のTmの差(△
Tm)を測定した。測定には日立U−3200型分光光
度計を、温度コントロールには日立SPR−10型を用
いた。代表例についての結果を表−5[表237]に示
す。これによって本発明のピロリルベンズイミダゾール
骨格あるいは、それを部分構造としてもつ化合物は、D
NAに結合する性質を有することが証明された。
【0418】
【表237】
【0419】試験例2 これらの化合物の抗腫瘍活性について説明する。表−6
[表238]に代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。方
法は、インビトロの腫瘍細胞増殖抑制作用の測定であ
る。96穴培養プレートにマウスB16メラノーマ細胞
をまき、1日後に薬物を加え、更に3日間5%CO2中
37℃で培養した。Cancer Res.1988年
48巻589−601頁に示された方法に準じて50%
の増殖抑制を起こすのに必要な薬物の濃度を求めた。比
較例としてディスタマイシンの結果を同時に示した。
[表238]に代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。方
法は、インビトロの腫瘍細胞増殖抑制作用の測定であ
る。96穴培養プレートにマウスB16メラノーマ細胞
をまき、1日後に薬物を加え、更に3日間5%CO2中
37℃で培養した。Cancer Res.1988年
48巻589−601頁に示された方法に準じて50%
の増殖抑制を起こすのに必要な薬物の濃度を求めた。比
較例としてディスタマイシンの結果を同時に示した。
【0420】
【表238】
【0421】試験例3 本発明の化合物のインビボ(in vivo)の抗腫瘍
活性について検討した。メスCDF1マウスの腹腔内に
P388白血病細胞(106個/個体)を移植し、1、
5および9日後に化合物(1,3あるいは10mg/k
g)を腹腔内に投与した。ブランク試験として5%グル
コース10mL/kgをマウスの腹腔内に投与した。ブ
ランク試験の群を対照として、薬物の効果を次式[数
1]で表されるILSで示した。
活性について検討した。メスCDF1マウスの腹腔内に
P388白血病細胞(106個/個体)を移植し、1、
5および9日後に化合物(1,3あるいは10mg/k
g)を腹腔内に投与した。ブランク試験として5%グル
コース10mL/kgをマウスの腹腔内に投与した。ブ
ランク試験の群を対照として、薬物の効果を次式[数
1]で表されるILSで示した。
【0422】
【数1】 また、試験動物が8週間生存したときはILSを算出せ
ず生存数を示した。結果を表−7[表239]に示し
た。
ず生存数を示した。結果を表−7[表239]に示し
た。
【0423】
【表239】 表中の()内の数字は、その結果を示した時の投与薬物濃度を示す。
【0424】試験例4 Colon26マウス結腸癌細胞1×107cells/mL HBS
S(Hanks' Balanced Salt Solution)の濃度の細胞浮
遊液を調製した。この細胞浮遊液0.1mLをメスCD
F1マウスの側腹部皮下に移植した。腫瘍移植の翌日に
マウスの体重を測定した後、化合物の溶液(5%のTwee
n80を含む5%グルコース溶液)をマウスの尾静脈内に
投与した。腫瘍移植の15日後に腫瘍を摘出し、その重
量を測定した。薬物を投与しない対照群の平均腫瘍重量
を100%とした場合の実験群の平均腫瘍重量の割合を
T/C値として算出した。以下の表−8[表240]に
結果を示す。化合物番号に対応してT/Cを示し、()
内にそれを示した時の薬物の濃度を示した。
S(Hanks' Balanced Salt Solution)の濃度の細胞浮
遊液を調製した。この細胞浮遊液0.1mLをメスCD
F1マウスの側腹部皮下に移植した。腫瘍移植の翌日に
マウスの体重を測定した後、化合物の溶液(5%のTwee
n80を含む5%グルコース溶液)をマウスの尾静脈内に
投与した。腫瘍移植の15日後に腫瘍を摘出し、その重
量を測定した。薬物を投与しない対照群の平均腫瘍重量
を100%とした場合の実験群の平均腫瘍重量の割合を
T/C値として算出した。以下の表−8[表240]に
結果を示す。化合物番号に対応してT/Cを示し、()
内にそれを示した時の薬物の濃度を示した。
【0425】
【表240】
【0426】
【発明の効果】本発明の化合物は実施例から明らかなよ
うにDNAに作用し、抗癌剤として有用である。
うにDNAに作用し、抗癌剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 31/496 A61K 31/496 31/541 31/541 A61P 35/00 A61P 35/00 C07D 401/14 C07D 401/14 403/14 403/14 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 413/14 413/14 (72)発明者 枝次 一 千葉県茂原市東郷1900番地の1 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 岩田 大二 千葉県茂原市東郷1900番地の1 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 竹澤 紀美子 千葉県茂原市東郷1900番地の1 三井東 圧化学株式会社内 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特公 昭49−14231(JP,B1) 英国特許1094903(GB,B) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 403/04 C07D 401/14 C07D 403/14 C07D 405/04 C07D 405/14 C07D 409/04 C07D 413/14 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (13)
- 【請求項1】 次の式(1)[化1]で表される化合物
またはその薬理学的に許容される塩。 【化1】 [式中、X、YおよびZはそれぞれ独立に、CH、N、
NH、N(CH2)tCH3、S、O(ただし、X、Y、
Zが同時に同一のものを意味することはなく、tは0〜
5の整数を示す)を示し、m、nは0〜5の整数を示
し、R1およびR2はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数
1〜20のアルキル基、炭素数1〜10のハロアルキル
基、炭素数1〜10のアルコキシ基、オキソエチレン
基、エチレンイミノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜10
のアルキルチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアンモニウム基、置換されていても
よいスルホニウム基、置換されていてもよいフェニル
基、置換されていてもよいヘテロ5員環基、置換されて
いてもよいヘテロ6員環基、置換されていてもよいヘテ
ロ縮合環基、置換されていてもよいアミジノ基、置換さ
れていてもよいグアニジノ基、アミノ酸残基または式
(2)[化2]の基である。 【化2】 {式中、R3は(CH2)r、(CH2)rOを示し(ただ
し、rは0〜5の整数を示し、Oはフェニル基に近い方
に存在する)、R4は水素、炭素数1〜10のアルキル
基、炭素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、カルボキシル基または−COR7(ただし、R7は
炭素数1〜5のアルキル基、置換されたアミノ基で置換
されていてもよいアルキルアミノ基または置換されてい
てもよいフェニル基で置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいベンジルアミノ基を示す)を示
し、R5は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭
素数1〜10のアルコキシ基、ハロゲン原子、−(CH
2)pN(R8)2または−(CH2)pNR8R9を示し(た
だし、pは0〜5の整数を示す)、R4とR5は隣合った
位置を占めるときに環を形成することができ、R6は水
素原子、−(CH2)pN(R8)2または−(CH2)pN
R8R9(ただし、R5およびR6において、R8は−CH2
CH2Wを示し、R9は炭素数1〜5のアルキル基、メシ
ル基を示し、Wはハロゲン原子、ヒドロキシ基、メシル
オキシ基、トシルオキシ基または−OCOR7(R7とp
は前記の意味を示す)を示す)を示す。}] - 【請求項2】 X、Y、Zを含む5員環が、ピロール、
1−メチルピロール、イミダゾール、1−メチルイミダ
ゾール、フラン、チオフェンのいずれか1つから選ばれ
たものであることを特徴とする請求項1の化合物。 - 【請求項3】 R1が炭素数1〜10のハロアルキル基
もしくは式(2)に示す基である請求項2記載の化合物
またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項4】 R2が炭素数1〜10のハロアルキル基
もしくは式(2)に示す基である請求項2記載の化合物
またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項5】 R2が炭素数1〜10のハロアルキル基
もしくは式(2)に示す基である請求項3記載の化合物
またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項6】 R2が置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいグアニジノ基もしくは置換されて
いてもよいアミジノ基である請求項3記載の化合物また
はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項7】 R2がアミノ基、グアニジノ基もしくは
アミジノ基である請求項6記載の化合物またはその薬理
学的に許容される塩。 - 【請求項8】 R1が置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいグアニジノ基もしくは置換されて
いてもよいアミジノ基である請求項4記載の化合物また
はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項9】 R1がアミノ基、グアニジノ基もしくは
アミジノ基である請求項8記載の化合物またはその薬理
学的に許容される塩。 - 【請求項10】 R1が置換されていてもよいアンモニ
ウム基、置換されていてもよいスルホニウム基である請
求項4記載の化合物またはその薬理学的に許容される
塩。 - 【請求項11】 R1がトリメチルアンモニウム基、N
−メチルピコリル基、ジメチルスルホニウム基である請
求項10記載の化合物またはその薬理学的に許容される
塩。 - 【請求項12】 R1が炭素数1〜10のアルキルチオ
基である請求項4記載の化合物またはその薬理学的に許
容される塩。 - 【請求項13】 請求項1から12のいずれか1項記載
の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分
として含有する抗癌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15407495A JP3258531B2 (ja) | 1994-05-31 | 1995-05-30 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11898494 | 1994-05-31 | ||
JP3556295 | 1995-02-23 | ||
JP6-118984 | 1995-04-17 | ||
JP7-90522 | 1995-04-17 | ||
JP9052295 | 1995-04-17 | ||
JP7-35562 | 1995-04-17 | ||
JP15407495A JP3258531B2 (ja) | 1994-05-31 | 1995-05-30 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH093065A JPH093065A (ja) | 1997-01-07 |
JP3258531B2 true JP3258531B2 (ja) | 2002-02-18 |
Family
ID=27460109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15407495A Expired - Fee Related JP3258531B2 (ja) | 1994-05-31 | 1995-05-30 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3258531B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7030150B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
JP2007500245A (ja) * | 2003-06-10 | 2007-01-11 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
WO2007019416A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators |
DE102010055499A1 (de) * | 2010-12-22 | 2011-06-16 | W.C. Heraeus Gmbh | Prozess zur Herstellung von Bendamustinalkylester, Bendarmustin sowie Derivaten davon |
-
1995
- 1995-05-30 JP JP15407495A patent/JP3258531B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH093065A (ja) | 1997-01-07 |
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