JP3258531B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＤＮＡに結合し、細胞
増殖を抑制する新規なベンズイミダゾール誘導体構造を
有する化合物と、それを含む医薬組成物、特に抗癌剤、
抗ウイルス剤、抗菌剤等への利用に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＤＮＡに作用する化合物の中には抗癌剤
として用いられるものがある。例えばアドリアマイシン
（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）は、ＤＮＡにインターカレー
トする抗癌剤として有用である。また、シスプラチン
（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍ
ｙｃｉｎ）のようなＤＮＡと反応する化合物もよく用い
られている。このようにＤＮＡに作用することによる抗
癌作用は、そのすべてを説明できないまでも、一応確立
されているものと考えられる。一方、近年ディスタマイ
シン（Ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）あるいはネトロプシン
（Ｎｅｔｒｏｐｓｉｎ）はＤＮＡに結合し、抗腫瘍活性
をもつ物質として知られている（Ｎａｔｕｒｅ、１９６
４年２０３巻１０６４−６５頁）。これらは、従来の抗
癌剤とはＤＮＡとの結合様式が異なるグルーブバインダ
ーとして注目されている。

【０００３】ところが、これまでの抗癌剤に関する知見
では、ＤＮＡとの相互作用に関して、化合物の中のどの
部分構造が本当に必要な構造なのか、あるいは他にどの
ような構造が代替しうるかを予想することは、現在のと
ころ全く不可能である。しかし、この他に望ましい構造
をもつ化合物の存在を予測し探索することは有意義であ
り、このような新たな構造の探索は、新規な抗癌剤の創
製のために特に求められていると考えられる。また、デ
ィスタマイシン誘導体にアルキル化剤の構造を結合させ
た化合物が知られている。典型的な例を示せば、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５年１０７巻８２６６
頁、ＥＰ２４６８６８、ＷＯ９３−１３７３９、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年３２巻７７４頁等がある。
Ｎ−メチルイミダゾールを部分構造として、それをアミ
ド結合でつないだ、ディスタマイシンと類似の化合物に
アルキル化剤の構造を結合した化合物も知られている
（米国特許５２７３９９１）。これらの中でアルキル化
剤として、ビス（２−クロロエチル）アミノ残基が用い
られているものがあるが、この残基は既に抗癌剤の構造
の一部であることが知られている。例えば、クロラムブ
シル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）はビス（２−クロロ
エチル）アミノ残基を分子内にもつ抗癌剤として知られ
ている。この化合物の抗癌活性はＤＮＡ、酵素等へのア
ルキル化を行う結果であると推定されている。しかしな
がら、クロルエチルアミン構造のようなアルキル化剤の
構造を、ＤＮＡと結合する抗癌剤の一部の構造として付
加することの価値は、未だ確立されたものとは言い難
い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＤＮ
Ａに作用する新しい化合物あるいはＤＮＡに作用する部
分構造をもつ新しい化合物であって、抗癌剤、抗ウイル
ス剤、抗菌剤等として有用な化合物を提供することであ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上述のディスタマイシン
がＤＮＡに結合する化合物の典型例である。ディスタマ
イシンは、ピロール環がアミド結合によって結ばれてい
るという特徴をもっている。しかし、ＤＮＡに結合する
化合物には別にいくつかの種類があることから、本発明
者は、既知の化合物と異なる構造をもち、かつ抗癌作用
を示す化合物が他にも存在することを予想して、新しい
構造の探索を行った。その結果、芳香族５員環とベンズ
イミダゾールを直接結合した構造をもつ新規化合物を抗
癌剤として有用であることを見いだした。好ましい例と
しては１Ｈ−２−［１−メチル−（置換）ピロール−２
−イル］ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド誘導
体、１Ｈ−２−［（置換）ピロール−２−イル］ベンズ
イミダゾール−５−カルボキサミド誘導体、１Ｈ−２−
［（置換）イミダゾール−２−イル］ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキサミド誘導体、１Ｈ−２−［１−メチ
ル−（置換）イミダゾール−２−イル］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキサミド誘導体、１Ｈ−２−［（置
換）フラン−２−イル］ベンズイミダゾール−５−カル
ボキサミド誘導体、１Ｈ−２−［（置換）チオフェン−
２−イル］ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド誘
導体、１Ｈ−２−［（置換）チオフェン−３−イル］ベ
ンズイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体がある。
これらの化合物は、新規な構造をもち、かつ抗癌剤とし
て有用であることがこれまで全く知られていなかった。
これらの化合物、例えば１Ｈ−２−（４−ホルミル−１
−メチルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミドは、
測定されたＴｍ値（ＤＮＡの２本鎖の融点）の上昇から
ＤＮＡに結合することが示され、かつインビトロ（ｉｎ
ｖｉｔｒｏ）でディスタマイシンと同等の腫瘍細胞に
対する増殖阻止活性を示した。

【０００６】ディスタマイシン誘導体にアルキル化剤を
結合させた化合物の例が既に知られており、抗癌剤とし
ての活性がアルキル化剤の付加によって高まる可能性を
示している。芳香族５員環とベンズイミダゾールを直接
結合した構造をもつ新規化合物についても、アルキル化
剤を結合させたときの抗癌剤としての活性検討を行っ
た。クロラムブシルのようなアルキル化剤を結合させた
化合物は、ディスタマイシンあるいはクロラムブシルよ
りはるかに高い抗癌活性を示した。このことから芳香族
５員環とベンズイミダゾールを直接結合した化合物は、
アルキル化剤を同一分子内に加えることにより、高活性
な抗癌剤になることが分かった。以上のことから、本発
明者らは新たな抗癌剤の発明を完成するに至った。すな
わち、本発明は次の式（１）［化１３］で表される化合
物またはその薬理学的に許容される塩である。

【０００７】

【化１３】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＣＨ、Ｎ、
ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_tＣＨ₃、Ｓ、Ｏ（ただし、Ｘ、Ｙ、
Ｚが同時に同一のものを意味することはなく、ｔは０〜
５の整数を示す）を示し、ｍ、ｎは０〜５の整数を示
し、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数
１〜２０のアルキル基、炭素数１〜１０のハロアルキル
基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、オキソエチレン
基、エチレンイミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０
のアルキルチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアンモニウム基、置換されていても
よいスルホニウム基、置換されていてもよいフェニル
基、置換されていてもよいヘテロ５員環基、置換されて
いてもよいヘテロ６員環基、置換されていてもよいヘテ
ロ縮合環基、置換されていてもよいアミジノ基、置換さ
れていてもよいグアニジノ基、アミノ酸残基または式
（２）［化１４］の基である。

【０００８】

【化１４】 ｛式中、Ｒ₃は（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯを示し（ただ
し、ｒは０〜５の整数を示し、Ｏはフェニル基に近い方
に存在する）、Ｒ₄は水素、炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、カルボキシル基または−ＣＯＲ₇（ただし、Ｒ₇は
炭素数１〜５のアルキル基、置換されたアミノ基で置換
されていてもよいアルキルアミノ基または置換されてい
てもよいフェニル基で置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいベンジルアミノ基を示す）を示
し、Ｒ₅は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭
素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子、−（ＣＨ
₂）_pＮ（Ｒ₈）₂または−（ＣＨ₂）_pＮＲ₈Ｒ₉を示し（た
だし、ｐは０〜５の整数を示す）、Ｒ₄とＲ₅は隣合った
位置を占めるときに環を形成することができ、Ｒ₆は水
素原子、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ₈）₂または−（ＣＨ₂）_pＮ
Ｒ₈Ｒ₉（ただし、Ｒ₅およびＲ₆において、Ｒ₈は−ＣＨ₂
ＣＨ₂Ｗを示し、Ｒ₉は炭素数１〜５のアルキル基、メシ
ル基を示し、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、メシル
オキシ基、トシルオキシ基または−ＯＣＯＲ₇（Ｒ₇とｐ
は前記の意味を示す）を示す）を示す。｝］ 以下、本発明を更に詳細に説明する。

【０００９】式（１）の化合物におけるＸ、Ｙ、Ｚを含
む５員環は、ピロール、１−メチルピロール、イミダゾ
ール、１−メチルイミダゾール、フラン、チオフェン、
オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチ
アゾールが望ましい。Ｒ₁、Ｒ₂の炭素数１〜２０のアル
キル基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、ステアリル基が好ましい。炭素数
１〜１０のハロアルキル基とは、クロロメチル基、クロ
ロエチル基、クロロプロピル基、クロロブチル基、クロ
ロペンチル基、クロロヘキシル基、クロロヘプチル基、
ブロモメチル基、ブロモエチル基、ブロモプロピル基、
ブロモブチル基、ブロモペンチル基、ブロモヘキシル
基、ブロモヘプチル基が望ましい。置換されていてもよ
いアミノ基とは、アミノ基または炭素数１〜１０の直鎖
または分枝のアルキル基で置換されたモノアルキルアミ
ノ基あるいはジアルキルアミノ基が望ましい。例えば、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ
基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ジイソプロピルアミノ基が望ましい。炭素数１〜１
０のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ
基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオ
キシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ
基、ｎ−オクチルオキシ基が望ましい。炭素数１〜１０
のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、
ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチル
チオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペ
ンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、ｎ−ヘプチルチオ
基、ｎ−オクチルチオ基が望ましい。

【００１０】置換されていてもよいアンモニウム基と
は、炭素数１〜４の直鎖または分枝のアルキル基で置換
されたトリアルキルアンモニウム基（例えば、トリメチ
ルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基）または
式（９）［化１５］のアンモニウム基。ただし式（９）
のＵ^-は薬理的に認められるアニオンであればなんでも
よい（例えばＣｌ^-、Ｉ^-、ＯＳＯ₃ ^-、ＮＯ₃ ^-、ＨＯＯＣ
ＣＨ＝ＣＨＣＯＯ^-など）。Ｒ₁₁とＲ₁₂は炭素数１〜
１０の直鎖または分枝のアルキル基であり、例えば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチ
ル基が望ましい。

【００１１】

【化１５】 置換されていてもよいスルホニウム基とは、炭素数１〜
４の直鎖または分枝のアルキル基で置換されたスルホニ
ウム基（例えば、ジメチルスルホニウム基、ジエチルス
ルホニウム基、メチルエチルスルホニウム基、メチルプ
ロピルスルホニウム基、ジイソプロピルスルホニウム
基、メチルイソプロピルスルホニウム基）または式（１
０）［化１６］のスルホニウム基である。ただし式（１
０）のＵ⁻は薬理的に認められるアニオンであればなん
でもよい（たとえばＣｌ⁻、Ｉ⁻、ＯＳＯ_３ ⁻、ＮＯ_３
⁻、ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯ⁻など）。Ｒ_１１は炭素
数１〜１０の直鎖または分枝のアルキル基であり、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−
オクチル基が望ましい。

【００１２】

【化１６】 置換されていてもよいフェニル基とはハロゲン原子（フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数
１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数１〜５の
直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルコ
キシカルボニル基、炭素数１〜３のハロアルキル基、シ
アノ基、アミジノ基、炭素数１〜３のジアルキルアミノ
基で置換されていてもよいフェニル基であり、例えばク
ロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロロフェ
ニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル基、トリ
ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフ
ェニル基、トリフルオロフェニル基、メチルフェニル
基、エチルフェニル基、ｎ−プロピルフェニル基、ｉ−
プロピルフェニル基、ｎ−ブチルフェニル基、ｉ−ブチ
ルフェニル基、ｔ−ブチルフェニル基、メトキシフェニ
ル基、エトキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニ
ル基、メチルカルボキシフェニル基、トリフルオロメチ
ルフェニル基、シアノフェニル基、アミジノフェニル
基、ジメチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニ
ル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基が望まし
い。以上の置換基の置換位置について明示がない場合、
モノ置換のときは２、３あるいは４位を示し、ジ置換の
ときは２、３、４、５、６のうちの２つの位置、トリ置
換のときは２、３、４、５、６のうちの３つの位置を示
す。

【００１３】置換されていてもよいヘテロ５員環基のヘ
テロ５員環基とは、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、
ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル
基、ピラゾリニル基、フラザニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、トリアゾリル基、テトラゾイル基が望ましい。
置換されていてもよいヘテロ６員環基のヘテロ６員環基
とは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピラ
ジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、チオモルホリノ基、４−メチル−１−ピペラジノ
基、４−ベンジル−１−ピペラジノ基、１−モルホリノ
基、１−ピペリジノ基、４−ピペリジノ基、４−メチル
−１−ピペリジノ基が望ましい。置換されていてもよい
ヘテロ縮合環基のヘテロ縮合環基とは、キノリル基、イ
ソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、フタ
ラジニル基、キノキサリル基、キナゾリル基、シンノリ
ル基、インドリニル基、イソインドリニル基、カルバゾ
リル基、アクリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベン
ズイソオキサゾリル基、アザインドリル基、アザベンズ
イオンドリル基、ベンゾジオキサニル基ピペリニル基、
キサンテニル基が望ましい。ただし、置換されていても
よいヘテロ５員環基、置換されていてもよいヘテロ６員
環基置換されていてもよいヘテロ縮合環基における置換
されていてもよいとはこれらの置換基が、ハロゲン原子
（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭
素数１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数１〜
５の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数１〜３のア
ルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のハロアルキル
基、シアノ基、アミジノ基、炭素数１〜３のジアルキル
アミノ基で置換されていてもよいことを示す。置換され
ていてもよいアミジノ基とは、式（１１）［化１７］に
示す基が望ましい。Ｒ₁₁は炭素数１〜１０のアルキル基
を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘ
プチル基、ｎ−オクチル基が望ましい。

【００１４】

【化１７】 置換されていてもよいグアニジノ基とは、式（１２）
［化１８］に示す基が望ましい。Ｒ₁₁は炭素数１〜１０
のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基が望ましい。

【００１５】

【化１８】 ここで言うアミノ酸残基とはアミノ酸からカルボキシル
基を除いた部分であり、アミノ酸としてはアルギニン、
ヒスチジン、リジンが望ましい。Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇のハロ
ゲン原子とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを指す。Ｗのハロゲ
ン原子としては、Ｃｌ、Ｂｒが望ましい。

【００１６】Ｒ₅の炭素数１〜１０のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オ
クチル基が好ましい。Ｒ₅の炭素数１〜１０のアルコキ
シ基とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ
基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブト
キシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−
ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチ
ルオキシ基が望ましい。Ｒ₄とＲ₅が隣合った位置を占め
る時に環を形成するときは、次の式（１３）［化１９］
に示すものが望ましい。

【００１７】

【化１９】 Ｒ₇の置換されたアミノ基で置換されていてもよいアル
キルアミノ基とは、ジメチルアミノエチルアミノ基、ジ
メチルアミノプロピルアミノ基、ジメチルアミノブチル
アミノ基、ジエチルアミノエチルアミノ基、ジエチルア
ミノプロピルアミノ基、ジエチルアミノブチルアミノ
基、ジプロピルアミノエチルアミノ基、ジプロピルアミ
ノプロピルアミノ基、ジプロピルアミノブチルアミノ
基、ジイソプロピルアミノエチルアミノ基、ジイソプロ
ピルアミノプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノブ
チルアミノ基が望ましい。Ｒ₇の置換されていてもよい
フェニル基で置換されていてもよいアミノ基としてはア
ニリン、４−ジメチルアミノアニリン、４−クロロアニ
リンが望ましい。Ｒ₇の置換されていてもよいベンジル
アミノ基としては、ベンジルアミン、４−ジメチルアミ
ノベンジルアミンが望ましい。薬理学的に許容される塩
としては、例えばこれらの塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、シュウ
酸塩等のような無機酸塩あるいは有機酸塩である。

【００１８】以下に、式（１）の化合物群を、次のＡ、
ＢおよびＣの３群に分けて説明する。なお、この文書中
の化合物番号は、表−１〜表−４［表１〜２３６］に示
す化合物の番号を示すものである。 Ａ群： 式（１）で表される化合物のうち、Ｂ群、Ｃ群
に含まれない化合物またはその薬理学的に許容される
塩。 Ｂ群： 式（１）で表される化合物のうち、Ｒ₂がオキソ
エチレン基、エチレンイミノ基、ハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜１０のアルキル基、または式（２）に示
す基である化合物またはその薬理学的に許容される塩。 Ｃ群： 式（１）で表される化合物のうち、Ｒ₁、Ｒ₂が
それぞれ式（２）に示す基である化合物またはその薬理
学的に許容される塩。

【００１９】これらの化合物の合成について説明する。
以下の説明あるいは実施例の中で、ＤＣＣはＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＣＤＩはＮ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、ＨＯＳｕはＮ−ヒドロキシ
こはく酸イミド、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＤＥＣ
Ｐはジエチルシアノホスホネイト、ＨＯＢｔは１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、ＤＭＡＰは４−ジメチルア
ミノピリジン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨＦ
はテトラヒドロフランを示す。ＤＭＳＯはジメチルスル
ホキサイド、ＩＰＡはイソプロパノールを示す。Ｐｄ／
Ｃはパラジウム付活性炭を示し、通常そのパラジウム
は、５ないし１０％である。

【００２０】主要な中間体である式（３）に示す化合物
の合成法について説明する。次の反応式（１）［化２
０］に示す式（５）のアルデヒドと式（６）の３，４−
ジアミノ安息香酸あるいはそのエステルをニトロベンゼ
ン中で１００℃〜還流温度で、好ましくは１３０〜２０
０℃で加熱し、室温に戻し、式（３）の生成物１Ｈ−２
−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸あるいはそのエ
ステル誘導体を濾取することができる。ここでエステル
を得たときには、反応式（２）［化２１］に示すよう
に、このエステルを加水分解することで式（１４）に示
す１Ｈ−２−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸誘導
体を得ることができる。式（５）のアルデヒドと式
（６）の３，４−ジアミノ安息香酸エステルの量につい
ては特に制限はないが、通常前者１００モル部に対して
後者が８０〜１２０モル部である。ニトロベンゼン中で
の反応は途中の経過を観察し、原料が消失するまで加熱
すればよいが、加熱時間はいずれも５ないし１００時間
がよい結果を与える。加熱時間は連続していても、間欠
的に行って合計の時間が上記の時間になるように行って
もよい。また、エステルの加水分解は、水酸化ナトリウ
ムあるいは水酸化カリウムを用い、水とエタノールある
いは水とメタノールの混合溶媒中で加熱すればよい。こ
の時の水の比率は５〜９０重量％であるが、４０ないし
６０重量％がよい結果を与える。加熱温度は５０℃〜還
流温度までが可能である。

【００２１】

【化２０】

【００２２】

【化２１】

【００２３】具体的な例を示せば、１−メチル−４−ニ
トロピロール−２−カルボキシアルデヒド、４−ニトロ
ピロール−２−カルボキシアルデヒド、５−ニトロピロ
ール−２−カルボキシアルデヒド、１−メチル−４−ニ
トロイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、４−ニ
トロイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、５−ニ
トロフラン−２−カルボキシアルデヒド、４−ニトロチ
オフェン−２−カルボキシアルデヒド、２−ニトロチオ
フェン−４−カルボキシアルデヒドを出発原料に選べ
ば、同様の操作により、１Ｈ−２−［１−メチル−４−
ニトロピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
カルボン酸、１Ｈ−２−［４−ニトロピロール−２−イ
ル］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、１Ｈ−２−
［５−ニトロピロール−２−イル］ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸、１Ｈ−２−［１−メチル−４−ニト
ロイミダゾール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
カルボン酸、１Ｈ−２−［４−ニトロイミダゾール−２
−イル］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、１Ｈ−
２−［５−ニトロフラン−２−イル］ベンズイミダゾー
ル−５−カルボン酸、１Ｈ−２−［４−ニトロチオフェ
ン−２−イル］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、
１Ｈ−２−［２−ニトロチオフェン−４−イル］ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸が合成できる。

【００２４】なお、置換基を有するベンズアルデヒドと
３，４−ジアミノ安息香酸をニトロベンゼン中で加熱し
１Ｈ−２−フェニルベンズイミダゾールを得る方法は、
既にＳｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０年２０巻９５５−
９６３頁に示されているが、上記のニトロ基を有する芳
香族５員環アルデヒド誘導体を用いた例は新規である。
あるいは、次のような方法でも式（１４）の化合物を
合成可能である。例えば、１−メチル−４−ニトロ−２
−ピロールカルボン酸をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９７
８年３４巻２３８９−２３９１頁に示された方法を用い
て、塩化チオニルで１−メチル−４−ニトロ−２−ピロ
ールカルボン酸クロリドとし、それと３，４−ジアミノ
安息香酸を反応させ、例に挙げた化合物では３−アミノ
−４−（１−メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボ
キサミド）安息香酸あるいは、４−アミノ−３−（１−
メチル−４−ニトロ−２−ピロールカルボキサミド）安
息香酸を得る。この時両者の混合物として得てもよい。
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ等が用い
ることができる。さらに反応に関与しない他の溶媒も可
能である。ここで得たアミド化合物をトリフルオロ酢酸
中で加熱することによって、１Ｈ−２−（１−メチル−
４−ニトロピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸を得る。あるいは、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ１９８８年２７巻１９４５−１９５２頁に示され
ている既知化合物である１−メチル−４−ニトロ−２−
トリクロロアセチルピロールを同様に３，４−ジアミノ
安息香酸と反応し、３−アミノ−４−（１−メチル−４
−ニトロ−２−ピロールカルボキサミド）安息香酸ある
いは、４−アミノ−３−（１−メチル−４−ニトロ−２
−ピロールカルボキサミド）安息香酸を得る。この時両
者の混合物として得てもよい。これを同様に１Ｈ−２−
（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸に導くことができる。１
−メチルピロール−２−カルボン酸以外の原料として相
当するカルボン酸を用いても同様に反応ができる。上記
の反応をまとめると以下のとおりである（反応式（３）
［化２２］）。

【００２５】

【化２２】

【００２６】次に各群の化合物の合成について説明す
る。Ａ群の化合物の合成は、反応式（４）［化２３］に
示すように、一般的にはＲ₂で定義した部分を含む式
（２０）に示すアミノ化合物を式（１４）のカルボン酸
と適当な縮合剤、例えばＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、Ｄ
ＥＣＰ等を用いて結合し、更にここで得た式（２１）の
中間体のニトロ基をアミノ化合物に接触水素添加で還元
し、Ｒ₁で定義した部分を含むカルボニル化合物を反応
させることで合成できる。

【００２７】

【化２３】

【００２８】Ｒ₂で定義した部分を含む式（２０）に示
すアミノ化合物としては、試薬として入手可能なもの
も、あるいは既知の反応を組み合わせることによって数
段階の工程を経て合成できる物もある。使われるものと
しては、アルキルアミノ化合物、例えばメチルアミン、
エチルアミン、１−アミノプロパン、２−アミノプロパ
ン、１−アミノブタン、２−アミノブタン等が用いられ
る。あるいはジメチルアミノプロピルアミン、ジエチル
アミノプロピルアミン、ジプロピルアミノプロピルアミ
ン等を用いることによって置換されたアミノ化合物の例
となる。あるいはメチルチオプロピルアミン、エチルチ
オプロピルアミン、プロピルチオプロピルアミン、ブチ
ルチオプロピルアミン等を用いることによってアルキル
チオ基の例が得られる。アミノプロピルトリメチルアン
モニウム、アミノプロピルトリエチルアンモニウム等を
用いることによりアンモニウム基の例が得られる。置換
されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘ
テロ５員環基、置換されていてもよいヘテロ６員環基あ
るいは置換されていてもよい縮合環それぞれのアミノ基
を含む誘導体を反応に用いることにより、それぞれ置換
されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘ
テロ５員環基、置換されていてもよいヘテロ６員環基あ
るいは置換されていてもよい縮合環がＲ₂の置換基であ
る化合物が合成できる。これらのアミノ化合物を式（１
４）のカルボン酸と適当な縮合剤、例えばＤＣＣ、ＣＤ
Ｉ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等を用いて結合するときには、
溶媒は普通の溶媒でよいがＤＭＦあるいはＤＭＦを含む
混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−５〜
３０℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えば
よいが、反応時間は普通１〜５０時間である。

【００２９】Ｒ₂にアミジノ基を持つ化合物は以下のよ
うに合成できる。まず、反応式（５）［化２４］に示す
ように、例えば式（１４）の化合物（例えば１Ｈ−２−
（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸：他の中間体も同様）と
３−アミノプロピオニトリルを結合する。この時、縮合
剤としてＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等の一般
的なものが使用できる。ＤＣＣにＨＯＢｔまたはＨＯＳ
ｕを加える等の方法も使用できる。反応は０ないし３０
℃で行うことが望ましい。これをエタノールに懸濁し、
塩化水素ガスを通し、生じた結晶を濾取する。これを溶
媒に溶解あるいは懸濁し、さらにアンモニアガスを通す
と、目的のアミジノ化合物（例えば１Ｈ−２−（１−メ
チル−４−ニトロピロール−２−イル）ベンズイミダゾ
ール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサ
ミド：他の中間体を用いた時も同様）が得られる。この
時の溶媒はエタノールあるいはエタノールとメタノール
の混合溶媒が望ましい。エタノールの比率は１０ないし
１００％で自由に選べる。

【００３０】

【化２４】 さらに反応式（６）［化２５］に示すように、アンモニ
アガスを通すところでその代わりにメチルアミン、エチ
ルアミン等のアミン類を反応させることで置換されたア
ミジノ化合物が得られる。

【００３１】

【化２５】 式（１４）の化合物の具体的な例として、１Ｈ−２−
［１−メチル−（ニトロ置換）ピロール−２−イル］ベ
ンズイミダゾール−５−カルボン酸、１Ｈ−２−［（ニ
トロ置換）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−カルボン酸、１Ｈ−２−［１−メチル−（ニトロ置
換）イミダゾール−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸、１Ｈ−２−［（ニトロ置換）イミダゾー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、
１Ｈ−２−［（ニトロ置換）フラン−２−イル］ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸、１Ｈ−２−［（ニトロ
置換）チオフェン−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸、または１Ｈ−２−［（ニトロ置換）チオ
フェン−４−イル］ベンズイミダゾール−５−カルボン
酸を前駆体として反応式（４）〜（６）の反応を行うこ
とができる。

【００３２】次に、Ｒ₁に相当する側鎖の合成方法を説
明する。まずＲ₁に相当する側鎖として、例えば式
（２）に示す置換基の合成方法を示す。ここに用いるニ
トロ基を有するカルボン酸誘導体は、市販の試薬あるい
は既知の反応を用いて合成できる化合物を用いることが
できる。反応式（７）［化２６］に示す式（２５）のニ
トロ基を有するカルボン酸エステル誘導体をＰｄ／Ｃを
触媒に用いた接触水素添加で対応する式（２６）のアミ
ノ化合物に還元する。このときの溶媒はメタノール、エ
タノール、ＤＭＦ等を単独あるいは２つ以上混合して用
いることができる。反応温度は０〜３０℃で行うのがよ
い。反応時間は３０分〜２時間である。次の反応式に示
すように、ここで生成した式（２６）のアミノ化合物に
対してエチレンオキシドを反応させ式（２７）の化合物
を得る。この時の溶媒は１０〜８０％の酢酸であり、−
２０〜５０℃で行う。反応時間は１〜５０時間が適当で
ある。さらに式（２７）の化合物を塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、５塩化リン、オキシ塩化リン、メシル
クロリド（ＤＭＦ中で）あるいはメシルクロリドと塩化
ナトリウム、メシルクロリドと塩化リチウム、ジクロロ
トリフェニルホスホラン等の適当な試薬を用いてＯＨ基
をＣｌ基に変えることにより式（２８）の化合物を得る
ことができる。反応は０〜１００℃で行い。反応時間は
２０分〜５時間である。溶媒はクロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン等の一般の溶媒を用いることができる。ま
た、これらの溶媒にＤＭＦを混合することもできる。ま
た、塩化チオニル、オキサリルクロリドなどでは無溶媒
で反応することもできる。式（２８）に示す化合物は酸
で加水分解することにより式（２９）に示すカルボン酸
誘導体を得ることができる。例えば、濃塩酸を用いて８
０〜還流温度で加熱するとよい。反応時間は３０分間〜
５時間が望ましい。

【００３３】

【化２６】 ここに示した以外の側鎖については、市販の試薬あるい
は既知の反応を数工程行うことによって用意できる。例
えば、式（７）［化１０］で示した化合物と式（２９）
で示した化合物を適当な縮合剤、例えばＤＣＣ、ＣＤ
Ｉ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等を用いて結合することができ
る。溶媒は普通の溶媒でよいがＤＭＦあるいはＤＭＦを
含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−
５〜３０℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行
えばよいが、反応時間は普通１〜５０時間である。ある
いは、式（２９）の化合物を一般的な溶媒（例えば塩化
メチレン、クロロホルム、トルエン、ＤＭＦ等を単独に
あるいは２つ以上を混合して用いることができる）の中
で、塩化チオニル、オキサリルクロリド等を用いて酸塩
化物を得て、これを式（７）で示した化合物と結合させ
ることができる。ここで反応温度は−５〜３０℃で行う
のがよい。反応の経過を調べながら行えばよいが、反応
時間は普通１〜５０時間である。以上によりＲ₁の部分
構造を結合することができる。

【００３４】Ｂ群の化合物の合成について説明する。初
めにＲ₂の部分に相当する側鎖の合成について示す。ニ
トロ基を有するアニリン誘導体あるいはニトロ基を有す
るアミノアルキルベンゼン誘導体を出発原料に選ぶ。こ
の時適当な置換基を含む誘導体は市販の試薬を用いるこ
とができるが、あるいは既知の反応により得ることもで
きる。また次のような方法でも合成することもできる。

【００３５】反応式（８）［化２７］に示すように、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年３３巻３０１４−３
０１９頁に示された方法に準じて、式（３０）のカルボ
ン酸から、式（３１）のアミノ化合物を合成する。これ
を用いればＲ₃部分が２以上のメチレン鎖誘導体を合成
する事ができる。（式（３０）の化合物には次に説明す
る Ｒ₆に相当する置換基が既に導入されているものと
する）

【００３６】

【化２７】 次に、Ｒ₆に相当する部分のＲ₂に相当する側鎖への導入
について説明する。反応は一般的に次の２つの方法によ
り行うことができる。１つは反応式（９）［化２８］に
示すように式（３２）に示すニトロ基と適当な置換基を
含むハロゲン化ベンゼン誘導体（式（３２）ではハロゲ
ン原子の例としてＦを表示した）に、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒ
ドロキシエチル）アミンを作用させ式（３３）の化合物
を得る。この時の溶媒はＤＭＳＯであり、反応温度は２
０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４時間がよ
い。式（３３）の中間体に塩化チオニル、オキサリルク
ロリド、５塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロリド
あるいはメシルクロリド（ＤＭＦ中で）と塩化ナトリウ
ム等の適当なクロル化剤を反応させて式（３４）の塩化
物を得ることができる。反応は０〜１００℃で行い。反
応時間は２０分〜５時間である。溶媒はクロロホルム、
ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用いることができ
る。また、これらの溶媒にＤＭＦを混合することもでき
る。また、無溶媒で反応することもできる。

【００３７】

【化２８】 あるいは、反応式（１０）［化２９］の式（３５）のニ
トロ基を有するアニリン誘導体（ｐ＝０の場合）あるい
はアミノアルキルベンゼン誘導体（ｐが１以上の場合）
にエチレンオキシドを反応させ式（３６）の化合物を得
る。この時の溶媒は１０〜８０％の酢酸（あるいはｐ−
トルエンスルホン酸のメタノール溶液）であり、−２０
〜５０℃で行う。反応時間は１〜５０時間が適当であ
る。式（３６）の化合物を塩化チオニル、オキサリルク
ロリド、５塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロリド
（ＤＭＦ中で）あるいはメシルクロリドと塩化ナトリウ
ム等の適当なクロル化剤でクロル化することにより式
（３７）の化合物を得ることができる。反応は０〜１０
０℃で行い、反応時間は２０分〜５時間である。溶媒は
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用
いることができる。また、これらの溶媒にＤＭＦを混合
することもできる。また、塩化チオニル、オキサリルク
ロリドなどでは無溶媒で反応することもできる。

【００３８】

【化２９】 ニトロベンゼン誘導体から対応するアミノ化合物を合成
するときにＰｄ／Ｃを触媒に用いた接触水素添加、ある
いは塩化スズと塩酸を用いる反応は一般的な方法であ
る。ところが、特にＮ，Ｎ−ビス（クロロエチル）アミ
ノ基が結合した上記のニトロベンゼン誘導体の場合の還
元方法は、従来例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４
９年１９７２−８３頁、あるいはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９０年３３巻１１２−１２１頁に示されたよう
に、塩化スズ、塩酸を用いて還元する方法が一般的に知
られていた。ところが、この還元反応は以下の方法で、
効率よく反応を行うことができ、かつ反応後の処理をよ
り簡便に行うことができる。すなわち、まず原料である
ニトロ化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、メタノ
ール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦの単独あるいは２種
以上の混合溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃをニトロ化合物の
０．５ないし５０％重量相当量を加え、室温常圧で水素
添加し、対応するアミノ化合物を得る。また、この時、
ニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、通常は１ない
し１．２倍モルの塩酸を加えることができる。触媒を濾
去し、溶媒を留去し、適当な溶媒、例えばエタノール、
ＩＰＡ、エーテル等を単独あるいは２種以上用いて処理
することによって簡単に目的物の塩酸塩を得ることがで
きる。

【００３９】反応式（１１）［化３０］に示すように、
これまでの反応（反応式（９）、（１０））で得た式
（３４）のニトロ化合物を接触水素添加で式（３８）の
アミノ化合物に導く。式（３７）のニトロ化合物でも同
様にアミノ化合物に変換できる。接触水素添加の際にニ
トロ体と等モルあるいはそれ以上の、一般的には１〜
１．２等モルの塩酸を加えるとアミノ化合物が安定に得
られる。接触水素添加は５〜３０℃で行うのが望まし
く、用いられる溶媒は、一般的な溶媒が用いられる。例
えばＤＭＦあるいは、ＤＭＦとメタノールの混合溶媒が
望ましい。この混合溶媒のＤＭＦは５〜１００％の範囲
で選ぶことができるが、望ましくは２０〜１００％であ
る。

【００４０】

【化３０】 次に反応式（１２）［化３１］で示すように、ここで得
られたアミノ体と式（１４）の化合物を適当な縮合剤、
例えばＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等を用いて結合し式
（３９）の化合物を得ることができる。この時の溶媒は
普通の溶媒でよいがＤＭＦあるいはＤＭＦを含む混合溶
媒が比較的よい結果を与える。反応温度は−５〜３０℃
で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えばよい
が、反応時間は普通１〜５０時間である。

【００４１】

【化３１】 同様に、反応式（１３）［化３２］に示すように式（１
４）のベンズイミダゾール誘導体と、反応式（８）で示
した還元反応で得た式（３１）のアミノ化合物を一般的
な縮合剤（ＣＤＩ、ＤＥＣＰ、ＤＣＣあるいはＤＣＣと
ＨＯＢｔ等）を用いて結合し、次の反応式（１３）に示
す式（４０）の化合物を合成することができる。溶媒
は、ＤＭＦが望ましいが他の一般的な溶媒でも使用でき
る。反応の様子をＴＬＣ等で調べながら終了するのを確
認すればよいが、１時間〜４０時間で行うのが望まし
い。反応温度は−５℃〜４０℃が望ましい。

【００４２】

【化３２】 ここで式（３９）の化合物は、式（４０）の化合物のｎ
＝０のときに相当するものとして扱ってよい。以降、反
応式（１９）まで同様に扱って説明する。反応式（１
４）［化３３］に示すように、式（４０）の化合物のニ
トロ基はＰｄ／Ｃを触媒として、接触水素添加で対応す
るアミノ基に還元することができる。反応はほとんど定
量的に進行する。このときの溶媒は、エタノール、メタ
ノールあるいはＤＭＦを単独あるいは２種以上混合して
用いることができる。このときニトロ体と等モル数ある
いはそれ以上の、普通は１〜１．２倍モル数の塩酸を加
えることができる。反応は１０分〜２０時間で行うのが
望ましい。また反応温度は０℃〜４０℃で行うのが望ま
しい。

【００４３】

【化３３】 以上の反応式（１３）にあるアニリン誘導体の結合とそ
の後の反応式（１４）にある還元反応は、今までの文献
には見られない新しい合成ルートである。例えば、ディ
スタマイシン誘導体とＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）−１，４−フェニレンジアミンの結合反応が特開平
６−９２９３３に見られるが、ここでもディスタマイシ
ン部分を先に合成し、最後にＮ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）−１，４−フェニレンジアミンの結合反応を行
っている。これは化学的に反応性の高いＮ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ基の結合を最後にするとい
うものである。ところが本発明者らはこの一見当然な反
応ルートに反し、先にアニリン誘導体部分を分子内に導
入しても高い収率で目的の化合物を得ることを示した。
反応式（１５）［化３４］に示すように、先の還元反応
で得た式（４１）のアミノ化合物に式（８）のカルボン
酸誘導体を一般的な縮合剤（例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ、
ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等）によって縮合して、Ｒ₁部分を
結合する事ができる。これらの反応に用いられる溶媒
は、一般的なものでよいが、ＤＭＦあるいはそれを含む
混合溶媒がよい結果を与える。反応時間は３０分〜４０
時間が望ましい。また反応温度は０℃〜４０℃で行うの
が望ましい。

【００４４】

【化３４】 カルボン酸誘導体の例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
プロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酪酸等を用いれ
ば、Ｒ₁部分に置換されたアミノ基を導入することがで
きる。カルボキシプロピルトリメチルアンモニウム等を
用いればＲ₁部分にアンモニウム基を導入することがで
きる。また、メチルチオプロピオン酸等を用いればアル
キルチオ基が導入できる。４−アミジノ安息香酸、３−
ピリジンカルボン酸、４−ピペリジンカルボン酸、ピロ
ール−２−カルボン酸、インドール−２−カルボン酸等
を用いれば、置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいヘテロ５員環基、置換されていてもよい
ヘテロ６員環基、置換されていてもよいヘテロ縮合環基
を導入することができる。また、例えば反応式（１６）
［化３５］に示すように、１Ｈ−２−［４−（３−メチ
ルチオプロピオニルアミノ）−１−メチルピロール−２
−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニルアミ
ノ］］カルボキサミド塩酸塩をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９６０年２５巻８０４−８０７頁に準じて、あるいは
一般的なメチル化剤（例えばヨウ化メチル、ジメチル硫
酸等、）でメチル化して式（４４）に示すスルホニウム
誘導体を得ることができる。ここでの溶媒は、ぎ酸、酢
酸、メタノール等が用いられる。反応時間は１〜６０時
間が望ましい。また反応温度は０℃〜６０℃で行うのが
望ましい。

【００４５】

【化３５】

【００４６】ここで得たスルホニウム化合物のカウンタ
ーアニオン（Ｉ^-）は既知の方法で他のアニオンに変更
することができる。例えば、ＤＯＷＥＸ １×８，Ｃｌ
^-型イオン交換樹脂を用いてＩ^-をＣｌ^-に交換すること
ができる。同様に２つのアルキル基で置換されたアミノ
基をＲ₁に持つ化合物は更にアルキル化を受けることに
より、アンモニウム化合物を得ることができる。また、
例えば反応式（１７）［化３６］に示す式（４５）のピ
リジン誘導体を式（４１）に示す化合物と反応し、式
（４６）に示す化合物を得ることができる。この時、ピ
リジン誘導体は塩化チオニル等の一般的な試薬を用いて
酸クロリドにして、一般的な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム等を用いて、さらに一般的な塩基、例
えばトリエチルアミン等を用いて結合することができ
る。反応は−５℃〜５０℃で行うのが望ましい。また反
応時間は１時間〜５０時間が望ましい。またはピリジン
誘導体を式（４１）に示す化合物と、適当な縮合剤例え
ば、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＥＤＣＰ等を用いて縮
合することができる。この時の溶媒は普通の溶媒例え
ば、ＤＭＦ、クロロホルム、塩化メチレン等が用いられ
る。反応は−５℃〜５０℃で行うのが望ましい。また反
応時間は１時間〜５０時間が望ましい。

【００４７】

【化３６】 次に、反応式（１８）［化３７］に示すように、式（４
６）に示す化合物をヨウ化メチルを用いてメチル化し
て、式（４７）に示す化合物を得ることができる。この
時の溶媒は普通の溶媒例えば、メタノール、アセトン、
クロロホルム、塩化メチレン等が用いられる。反応は−
５℃〜５０℃で行うのが望ましい。また反応時間は１時
間〜５０時間が望ましい。

【００４８】

【化３７】 反応式（１９）［化３８］に示す、式（４１）のアミノ
体にグアニジン酢酸を反応させるとＲ₁にグアニジンが
導入された式（４８）の化合物が合成できる。

【００４９】

【化３８】 このグアニジノ基はアシル化を受ける。酸無水物あるい
は酸クロリドを反応させることで置換されたグアニジン
誘導体がＲ₁に導入できる。反応温度は−５〜３０℃、
溶媒はクロロホルム、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ等の
普通の溶媒を単独あるいは２つ以上混合して用いること
ができる。反応時間は１〜５０時間である。３−シアノ
プロピオン酸等のシアノ基を含むカルボン酸誘導体を一
般の縮合剤（ＤＣＣ，ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等）
で結合する。この反応に用いられる溶媒は、一般的なも
のでよいが、ＤＭＦあるいはそれを含む混合溶媒がよい
結果を与える。反応時間は１〜２４時間が望ましい。反
応温度は０℃〜４０℃で行うのが望ましい。さらにこれ
をエタノールを溶媒に塩酸ガスを吹き込み（０〜３０
℃、２０分〜２時間）、さらにアミノ化合物を反応させ
ることによって置換されてもよいアミジノ化合物を合成
できる。例えば、酢酸アンモニウムを反応させるかアン
モニアガスを吹き込むとアミジノ化合物が合成でき、例
えばメチルアミンを用いればメチル基で置換されたアミ
ジノ化合物が合成できる。この反応に用いられる溶媒
は、エタノール、メタノールあるいはこれらの混合溶媒
等が用いられる。反応時間は３０分〜２４時間が望まし
い。その他の化合物も、上記の条件で原料を変更すれば
合成できる。

【００５０】次に、Ｃ群の化合物について説明する。反
応式（２０）［化３９］に示すように、式（４９）に示
す化合物を常温常圧で接触水素添加で相当する式（５
０）のアミノ化合物に還元する。このときの溶媒は、エ
タノール、メタノールあるいはＤＭＦを単独あるいは２
種以上混合して用いることができる。このときニトロ体
と等モル数あるいはそれ以上の、普通は１〜１．２倍モ
ル数の塩酸を加えることができる。反応は１０分〜２０
時間で行うのが望ましい。反応温度は０℃〜４０℃で行
うのが望ましい。この後、反応式（２１）［化４０］に
示す式（５０）のアミノ体に式（５１）のカルボン酸誘
導体を反応して式（５２）に示す化合物を得ることがで
きる。この時一般的な縮合剤（例えば、ＤＣＣ、ＣＤ
Ｉ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等）を用いることができる。こ
れらの反応に用いられる溶媒は、一般的なものでよい
が、ＤＭＦあるいはそれを含む混合溶媒がよい結果を与
える。反応時間は３０分〜４０時間が望ましい。反応温
度は０℃〜４０℃で行うのが望ましい。合成法は以上に
述べたＡ群あるいはＢ群の化合物と本質的に変わりな
く、Ｃ群の化合物ではＲ₁とＲ₂の部分に式（２）に相当
する部分が結合している。

【００５１】

【化３９】

【００５２】

【化４０】 本発明の式（１）に含まれる化合物の例を表−１〜表−
４［表１〜２３６］に示す。この表にはアンモニウム
基、スルホニウム基のカウンターアニオンは示されてい
ない。カウンターアニオンは、薬理的に認められるもの
であればなんでもよい。ただし、カウンターアニオンを
特定する必要があるときには、具体的に記載する。

【００５３】

【表１】表−１

【００５４】

【表２】表−１（続き１）

【００５５】

【表３】表−１（続き２）

【００５６】

【表４】表−１（続き３）

【００５７】

【表５】表−１（続き４）

【００５８】

【表６】表−１（続き５）

【００５９】

【表７】表−１（続き６）

【００６０】

【表８】表−１（続き７）

【００６１】

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【表８５】表−１（続き８４）

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【表８７】表−２（続き１）

【０１４０】

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【０１４１】

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【０１４３】

【表９１】表−２（続き５）

【０１４４】

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【０１４５】

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【０１４６】

【表９４】表−２（続き８）

【０１４７】

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【０１４８】

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【０１５０】

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【０１５１】

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【０１５２】

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【０１５４】

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【０１５５】

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【０１５６】

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【０１５７】

【表１０５】表−２（続き１９）

【０１５８】

【表１０６】表−２（続き２０）

【０１５９】

【表１０７】表−２（続き２１）

【０１６０】

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【０１６１】

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【０１６５】

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【０１６６】

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【０１７１】

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【０１８８】

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【０１９０】

【表１３８】表−２（続き５２）

【０１９１】

【表１３９】表−２（続き５３）

【０１９２】

【表１４０】表−２（続き５４）

【０１９３】

【表１４１】表−１２続き５５）

【０１９４】

【表１４２】表−２（続き５６）

【０１９５】

【表１４３】表−２（続き５７）

【０１９６】

【表１４４】表−２（続き５８）

【０１９７】

【表１４５】表−２（続き５９）

【０１９８】

【表１４６】表−２（続き６０）

【０１９９】

【表１４７】表−２（続き６１）

【０２００】

【表１４８】表−２（続き６２）

【０２０１】

【表１４９】表−２（続き６３）

【０２０２】

【表１５０】表−２（続き６４）

【０２０３】

【表１５１】表−１２続き６５）

【０２０４】

【表１５２】表−２（続き６６）

【０２０５】

【表１５３】表−２（続き６７）

【０２０６】

【表１５４】表−２（続き６８）

【０２０７】

【表１５５】表−２（続き６９）

【０２０８】

【表１５６】表−２（続き７０）

【０２０９】

【表１５７】表−２（続き７１）

【０２１０】

【表１５８】表−２（続き７２）

【０２１１】

【表１５９】表−２（続き７３）

【０２１２】

【表１６０】表−２（続き７４）

【０２１３】

【表１６１】表−２（続き７５）

【０２１４】

【表１６２】表−２（続き７６）

【０２１５】

【表１６３】表−２（続き７７）

【０２１６】

【表１６４】表−２（続き７８）

【０２１７】

【表１６５】表−２（続き７９）

【０２１８】

【表１６６】表−２（続き８０）

【０２１９】

【表１６７】表−２（続き８１）

【０２２０】

【表１６８】表−２（続き８２）

【０２２１】

【表１６９】表−１２続き８３）

【０２２２】

【表１７０】表−２（続き８４）

【０２２３】

【表１７１】表−２（続き８５）

【０２２４】

【表１７２】表−２（続き８６）

【０２２５】

【表１７３】表−２（続き８７）

【０２２６】

【表１７４】表−２（続き８８）

【０２２７】

【表１７５】表−２（続き８９）

【０２２８】

【表１７６】表−２（続き９０）

【０２２９】

【表１７７】表−２（続き９１）

【０２３０】

【表１７８】表−２（続き９２）

【０２３１】

【表１７９】表−２（続き９３）

【０２３２】

【表１８０】表−２（続き９４）

【０２３３】

【表１８１】表−２（続き９５）

【０２３４】

【表１８２】表−２（続き９６）

【０２３５】

【表１８３】表−２（続き９７）

【０２３６】

【表１８４】表−２（続き９８）

【０２３７】

【表１８５】表−２（続き９９）

【０２３８】

【表１８６】表−２（続き１００）

【０２３９】

【表１８７】表−２（続き１０１）

【０２４０】

【表１８８】表−２（続き１０２）

【０２４１】

【表１８９】表−２（続き１０３）

【０２４２】

【表１９０】表−２（続き１０４）

【０２４３】

【表１９１】表−２（続き１０５）

【０２４４】

【表１９２】表−２（続き１０６）

【０２４５】

【表１９３】表−２（続き１０７）

【０２４６】

【表１９４】表−２（続き１０８）

【０２４７】

【表１９５】表−２（続き１０９）

【０２４８】

【表１９６】表−２（続き１１０）

【０２４９】

【表１９７】表−２（続き１１１）

【０２５０】

【表１９８】表−２（続き１１２）

【０２５１】

【表１９９】表−２（続き１１３）

【０２５２】

【表２００】表−２（続き１１４）

【０２５３】

【表２０１】表−２（続き１１５）

【０２５４】

【表２０２】表−２（続き１１６）

【０２５５】

【表２０３】表−２（続き１１７）

【０２５６】

【表２０４】表−２（続き１１８）

【０２５７】

【表２０５】表−２（続き１１９）

【０２５８】

【表２０６】表−２（続き１２０）

【０２５９】

【表２０７】表−２（続き１２１）

【０２６０】

【表２０８】表−２（続き１２２）

【０２６１】

【表２０９】表−３

【０２６２】

【表２１０】表−３（続き１）

【０２６３】

【表２１１】表−３（続き２）

【０２６４】

【表２１２】表−３（続き３）

【０２６５】

【表２１３】表−３（続き４）

【０２６６】

【表２１４】表−３（続き５）

【０２６７】

【表２１５】表−３（続き６）

【０２６８】

【表２１６】表−３（続き７）

【０２６９】

【表２１７】表−３（続き８）

【０２７０】

【表２１８】表−３（続き９）

【０２７１】

【表２１９】表−３（続き１０）

【０２７２】

【表２２０】表−３（続き１１）

【０２７３】

【表２２１】表−３（続き１２）

【０２７４】

【表２２２】表−３（続き１３）

【０２７５】

【表２２３】表−３（続き１４）

【０２７６】

【表２２４】表−３（続き１５）

【０２７７】

【表２２５】表−３（続き１６）

【０２７８】

【表２２６】表−３（続き１７）

【０２７９】

【表２２７】表−３（続き１８）

【０２８０】

【表２２８】表−３（続き１９）

【０２８１】

【表２２９】表−３（続き２０）

【０２８２】

【表２３０】表−３（続き２１）

【０２８３】

【表２３１】表−４

【０２８４】

【表２３２】表−４（続き１）

【０２８５】

【表２３３】表−４（続き２）

【０２８６】

【表２３４】表−４（続き３）

【０２８７】

【表２３５】表−４（続き４）

【０２８８】

【表２３６】表−４（続き５）

【０２８９】本発明の化合物は、優れた活性をもつ抗癌
剤として使用できる。使用される癌腫は、白血病、骨肉
腫、乳癌、卵巣癌、胃癌、大腸癌、肺癌、頭頸部癌等で
ある。あるいは、これらの化合物は抗菌剤、抗ウイルス
剤としても用いることができる。製剤化は公知の方法に
よって可能である。剤形としては、各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして固形製
剤、液剤、その他坐剤等が挙げられる。より詳しくは、
次のような各種製剤である。固形製剤としては、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等、液剤としては、溶
液としての注射剤の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、
その他の製剤としては、坐剤等が考えられる。

【０２９０】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、セラック溶液、
メチルセルロース溶液、ヒドロキシプロピルセルロース
溶液、ポリビニルピロリドン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、結晶
性セルロース、軽質無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等である。さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層
錠とすることができる。

【０２９１】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げること
ができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【０２９２】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはＨＣＯ−６０等の界面活性剤等を用いた乳
濁液として使用される。なお、食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【０２９３】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級 アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができ
る。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させるこ
ともできる。本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜
７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよ
い。

【０２９４】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。
注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。
坐剤の場合は直腸内投与される。本発明のこれら医薬製
剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成分化合
物の量が成人１日当たり、０．００１〜１０００ｍｇ程
度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効
成分化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有
されるのが望ましい。抗癌剤は一般的に言って、例えば
アドリアマイシン、シスプラチン等の汎用される薬剤で
あっても副作用が小さいとは言いがたい。現在の技術レ
ベルから言って、副作用は作用強度との関係から考慮さ
れるべきであって、ある程度は避けがたい問題である。
本発明の化合物の副作用は、抗癌剤として用いる程度に
は問題のないレベルである。

【０２９５】

【実施例】以下、実施例をもってこの発明を説明する
が、この例に限定されるものではない。なお、実施例番
号の次に（ ）内に示した化合物番号は、表−１〜表−
４［表１〜２３６］に示した化合物番号に一致する。 参考製造例１３，４−ジアミノ安息香酸メチル ３，４−ジアミノ安息香酸３．０ｇをメタノールに懸濁
し塩化チオニル１．８６ｍＬを滴下した。塩化チオニル
を０．５ｍＬずつ２回追加し、１０時間４０分加熱還流
した。塩化チオニルとメタノールを留去し、塩化メチレ
ンに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去、ｎ
−ヘキサンでスラッジングし、乾燥して目的物３．０４
ｇ（９３％）を得た。

【０２９６】参考製造例２ （反応１） ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ニトロベンゼン ３−アミノニトロベンゼン５．０ｇ（３６．２ｍｍｏ
ｌ）を３０％酢酸３６ｍＬに溶解し、氷冷下エチレンオ
キサイド２２．９ｍＬを加え、一晩室温で攪拌した。酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮し、残
渣をエーテルでスラッジングすることにより標題化合物
５．２１ｇ（２３．０ｍｍｏｌ，６３．６％）を黄色結
晶として得た。 ｍｐ．９８．５−１００℃ （反応２） ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］ニトロベンゼン ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドキシエチル）アミノ］ニ
トロベンゼン２．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）をトルエン
２５ｍＬに懸濁し氷冷下塩化チオニル１０．２ｇ（８
５．７ｍｍｏｌ，７．８ｅｑ．）を加え、７０℃のオイ
ルバス中５時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し酢酸エチル
−水で分液し、酢酸エチル抽出、硫酸ナトリウム乾燥の
後減圧下濃縮し、残渣をエーテルでスラッジングするこ
とにより標題化合物２．６７ｇ（１０．１ｍｍｏｌ，９
２．２％）を黄色結晶として得た。 ｍｐ．１１２−１１３℃ （反応３） Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，
３−フェニレンジアミン塩酸塩 ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ニト
ロベンゼン２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸３５ｍ
Ｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）２水和物６．９ｇ（３
０．６ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え、１００℃のオ
イルバス中１時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でう
すめ、濃アンモニア水にて塩基性にし酢酸エチルで２回
抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後減圧下濃縮した。残渣
に４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え濃縮し、残渣を少量のメ
タノール／エーテルより結晶化することにより標題化合
物１．９７ｇ（７．３ｍｍｏｌ，９６．１％）を黄色結
晶として得た。 ｍｐ．１９５−２０１℃

【０２９７】実施例１（化合物３０１７）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 （反応１）１-メチル−４−ニトロピロール−２−カル
ボキシアルデヒド １-メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド２５ｇ
（０．２３ｍｏｌ）の無水酢酸溶液２００ｍＬを−４０
℃に冷却した。この溶液に発煙硝酸１７．６ｇを３０分
間で滴下し、更に−４０℃で１時間、−１０℃で２時間
攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ一晩放置した。酢酸エチ
ルで抽出し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン，１：２）で精製し、
エタノール−水（５：１）より再結晶し、褐色結晶５．
６７ｇ（１６％）を得た。 （反応２）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メ
チル １−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアル
デヒド３．０ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミ
ノ安息香酸メチル３．４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）のニト
ロベンゼン溶液３００ｍＬを１５０〜１６０℃にて３２
時間加熱還流した。反応終了後、析出している粉末を濾
別し、ＩＰＡ１００ｍＬで洗浄し、黄色粉末４．７９ｇ
（８１．９％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２４６，１６９１，１６２
８，１３００，７５１ （反応３）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル４．７
ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液３０ｍＬに水
酸化カリウム４．４ｇの水溶液３０ｍＬを加え、８５℃
にて２．５時間攪拌した。反応終了後、暖かいうちに濃
塩酸で酸性にし、室温まで冷却後、析出した粉末を濾取
した。水、エタノールで洗浄した後、乾燥し、淡黄色粉
末４．１ｇ（９２．４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１３３，１６５５，１６２
５，１３１０，１１２０

【０２９８】実施例２（化合物３１８）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチルピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−ア
ミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
シアノエチル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸６０８ｍｇ
（２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１８ｍＬ溶液にＣＤＩ４
４８ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０
分間攪拌した。２−アミノプロピオニトリル４４６ｍｇ
（６．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌
した。濃縮し、エタノールを加えて析出する結晶を濾取
して目的物３６０ｍｇ（５０％）を淡黄色結晶として得
た。 （反応２）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエチ
ル）］カルボキサミド１．８ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）を
エタノール１００ｍＬに懸濁させ、０℃で塩酸ガスを吹
き込みながら３０分間攪拌した。さらに塩酸ガスを吹き
込みながら室温で１時間攪拌した後、窒素ガスを吹き込
み過剰の塩酸ガスを除去した。減圧濃縮した後、残渣を
エーテルで洗浄した。再びエタノール−メタノール
（１：１）混合溶媒６０ｍＬに懸濁し、アンモニアガス
を吹き込みながら攪拌を行った。反応終了後、窒素ガス
を吹き込み、過剰のアンモニアガスを除去した後、減圧
乾固した。残渣にＩＰＡを加えて不溶物を濾取し、黄色
粉末２．０ｇ（９５．９％）を得た。 （反応３）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチ
ルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩２００ｍｇ（０．５１ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦとメタノール１：１混合溶媒１２ｍＬ
に溶解し、１Ｎ塩酸０．７ｍＬ、５％Ｐｄ／Ｃ１８０ｍ
ｇを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下、
室温で２時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換した後、５％Ｐｄ／Ｃを濾別し、メタノールを減圧
留去した。この溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、ト
リエチルアミン０．１７ｍＬを加えた。この溶液に、直
前に調製したＮ−ホルミルイミダゾール（５当量）のテ
トラヒドロフラン溶液５ｍＬ｛ギ酸０．１ｍＬ（２．５
３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに、ＣＤ
Ｉ４１０ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５
分間攪拌したもの｝を加えた。３０分間攪拌した後、溶
媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝５／２／１）により精
製し、白色粉末１８７ｍｇ（９４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７６，２９３８，２３６
３，１６３６，１５４２，１５１９，１４７３，１３１
２ 元素分析：計算値（Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ・
０．５Ｈ₂Ｏ）：Ｃ：５４．８４、Ｈ：５．８３、Ｎ：
１７．０５、分析値Ｃ：５５．０７、Ｈ：６．１４、
Ｎ：１６．９８

【０２９９】実施例３（化合物４）１Ｈ−２−［４−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミノ］−１
−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸
塩 １Ｈ−２−（４−アミノ−１−メチル−２−ピロール）
ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチ
ル）］カルボキサミド二塩酸塩６４５ｍｇ（１．６２ｍ
ｍｏｌ）、クロラムブシル７３９ｍｇ（２．４３ｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＣ６０１ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）及び触媒
量のＤＭＡＰのＤＭＦ１９ｍＬ溶液にトリエチルアミン
１６４ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間
攪拌した。反応終了後、析出した粉末を濾去し、濾液を
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）に付して目的
物１７０ｍｇを淡赤色結晶として得た。 ｍｐ．≧２８９℃（ｄｅｃ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７６，２９３９，２３６
３，１６３７，１５４２，１５１９，１４７４ 元素分析：計算値（ Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ
）Ｃ：５５．６０、Ｈ：５．７５、Ｎ：１７．２９、
分析値Ｃ：５５．２７、Ｈ：６．１４、Ｎ：１６．９８

【０３００】実施例４（化合物１）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩（実施例２の反応２参
照）５００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノ
ールの１：１混合溶媒３０ｍＬに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ
２５０ｍｇを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰
囲気下、室温で２時間攪拌した後、更に４０℃で１時間
加熱した。反応終了後、容器内を再び窒素置換した後、
Ｐｄ／Ｃを濾別し、メタノールを減圧留去した。この溶
液を−４０℃に冷却し、窒素雰囲気下、直前に調製した
４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル)アミノ］安息
香酸クロリド（１．１当量）の塩化メチレン溶液５ｍＬ
を滴下した。３０分間攪拌した後、一晩放置した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）によ
り精製し、白色粉末９１ｍｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３２９，２３６１，１６９
２，１６０７，１５４５，１２８１，７５９ 元素分析：計算値（Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₃＋２Ｈ₂Ｏ）
Ｃ：５０．５１、Ｈ：５．５０、Ｎ：１７．４５、分析
値Ｃ：５０．３７、Ｈ：５．３９、Ｎ：１７．２０

【０３０１】実施例５（化合物３２６）１Ｈ−２−（４−ベンゾイルアミノ−１−メチルピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩２１６ｍｇ（５．５１ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノールの１：１混合溶媒２０ｍ
Ｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、水素雰囲
気下、室温で３時間攪拌した。反応終了後、容器内を再
び窒素置換し、Ｐｄ／Ｃを濾別し、メタノールを減圧留
去した。この溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、安息
香酸クロリド（１．１当量）の塩化メチレン溶液５ｍＬ
を滴下した。３０分間攪拌した後、一晩放置した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）によ
り精製し、白色粉末５０ｍｇ（１９．５％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２９４，１６９０，１６３
８，１５５２，１３０９，７０８

【０３０２】実施例６（化合物３４１）１Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチルアミノ）−１−
メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド二塩酸
塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩３３．１ｍｇ（０．０８
４２ｍｍｏｌ）をメタノールとＤＭＦの１：１混合溶媒
８．３ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１６．０ｍｇを用
いて室温で水素添加し相応するアミノ体に導いた後、グ
アニジン酢酸塩酸塩３８．９ｍｇ（０．２５３ｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＣ５３．９ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を加
えた。室温で１日攪拌し、濃縮して残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、メタノール−水）で
精製し、目的物の無色結晶１９．５ｍｇ（４７％）を得
た。 ｍｐ．１８０−１８７℃（ｄｅｃ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９８，１６４８，１５６
１，１３９９，１３２０，１２３６ 元素分析：計算値（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₁₀Ｏ₂・２ＨＣｌ ）Ｃ：
４５．８８、Ｈ：５．２７、Ｎ：２８．１６、分析値
Ｃ：４５．８３，Ｈ：５．００，Ｎ：２８．０２

【０３０３】実施例７（化合物３４０）１Ｈ−２−（４−グアニジノアセチルアミノ−１−メチ
ルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−（３−ジメチルアミノプロピル）］カルボキサミド塩
酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸４４．５ｍｇ
（０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液に
ＣＤＩ３０．３ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を加えて、
室温にて３０分間攪拌した。濃縮しエタノールを加えて
析出した結晶を濾取して目的物の淡黄色結晶４３．８ｍ
ｇ（７６％）を得た。 ｍｐ．２４４−２４６℃ （反応２）１Ｈ−２−（４−グアニジノアセチルアミノ
−１−メチルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）］カルボ
キサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）］カルボキサミド１３．２ｍｇ（０．０
３５６ｍｍｏｌ）をメタノール−ＤＭＦの１：１混合溶
媒１．４ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ６．８ｍｇを加
え、室温で水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、ＤＭＦで
洗浄した。窒素雰囲気下濾液にグアニジン酢酸塩酸塩１
６．４ｍｇ及びＤＣＣ２２．８ｍｇ（０．１１０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。遮光下室温で３０分間攪拌後濃縮した。
濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＯＤＳ：メタノール／水＝０／１→１／１０）に付
し、濃縮して得た結晶をメタノールに溶解して不溶物を
濾別後、再び濃縮して目的物９．５ｍｇ（５６％）を無
色結晶として得た。 ｍｐ．１９０−１９５℃（ｄｅｃ）

【０３０４】実施例８（化合物３２１）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチルピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）］カルボキサミド塩酸塩 ＣＤＩ６５３ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に
ぎ酸１８６ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分
攪拌し、これを１Ｈ−２−（１−メチル−４−アミノピ
ロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）］カルボキサミド
（０．８０５ｍｍｏｌ）をメタノールとＤＭＦの混合溶
媒に溶解したものに−４０℃で滴下した。室温にて１５
分間攪拌後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール／クロロホルム／アンモニア水）で分
取し、得られた油状物をＩＰＡと酢酸エチルで処理し、
４Ｎ塩酸で処理し、目的物の無色結晶を２４０ｍｇ（７
４％）得た。 ｍｐ．１２３−１２８℃（ｄｅｃ）

【０３０５】実施例９（化合物８４）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェニルブチリルアミノ］−１−メチル
ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）］カルボキサミド塩酸
塩 実施例３と同様の操作で、１Ｈ−２−（４−アミノ−１
−メチルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）］カルボキサ
ミド塩酸塩と、クロラムブシルを結合して表記の化合物
を得た。 ｍｐ．１３４−１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２４，３２８２，２９５
５，１６５５，１６４８，１５７９，１５１９，１４６
０

【０３０６】実施例１０（化合物３２０）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチルピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）］カルボキサミド （反応１）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２３３ｍｇ
（０．８１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２１８ｍｇ（１．０６
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１３２ｍｇ（０．９７７ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ４０ｍＬ中で１時間室温で攪拌した。濃縮
し、メタノールを加えて析出した結晶を濾取して目的物
の淡黄色結晶３６０ｍｇ（５０％）を得た。 （反応２）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチ
ルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）］カルボキサ
ミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）］カルボキサミドをＤＭＦ−メタ
ノール（１：１，３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加
え、室温で３時間攪拌した。ここで相応するアミノ体を
得て、実施例８と同様の操作でホルミル化することによ
って、目的物の無色結晶１００ｍｇ（４１％）を得た。 ｍｐ．１７７−１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４９，３３０９，１６５
５，１６１０，１５０９，１４６６，１４０９，１３１
５

【０３０７】実施例１１（化合物３３９）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ステア
リル）カルボキサミド （反応１）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ステア
リル）カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．２０ｇ
（０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＣＤＩ
０．１２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加
え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。氷冷しステア
リルアミン０．２０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ，１．１ｅ
ｑ．）を加えて室温にもどし３．５時間攪拌の後一晩放
置した。ＤＭＦ５ｍＬを追加し、さらに１０時間攪拌後
生じた固体を濾取し、メタノールで洗浄することにより
標題化合物０．２３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ，６５．８
％）を黄色結晶として得た。 ｍｐ．１４２−１４４℃ （反応２）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メ
チルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
（Ｎ−ステアリル）カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ステアリル）カル
ボキサミド０．２２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５
ｍＬとメタノール５ｍＬの混合溶媒に懸濁し１Ｎ塩酸
０．５ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし常圧水添
を行い、対応するアミノ体へと導いた。この１／２量の
ＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミ
ン６８μＬ（０．４９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を加
え、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
安息香酸０．０７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）より合成した
４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベン
ゾイルクロリドのジクロロメタン２ｍＬ溶液を滴下し、
室温にもどし３．５時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（塩化メチレン／メタノール２−４％）、塩化メチ
レン−水より結晶化することにより標題化合物３６ｍｇ
（０．０４８ｍｍｏｌ，２２．３％）を淡茶色結晶とし
て得た。 ｍｐ．１７３−１７７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２２，２９２３，１６３
６，１５４１，１４７３ 元素分析：計算値（Ｃ₄₂Ｈ₆₀Ｎ₆Ｏ₂Ｃｌ₂・Ｈ₂Ｏ）Ｃ：
６５．５２、Ｈ：８．１２、Ｎ：１０．９２、Ｃｌ：
９．２１、分析値Ｃ：６５．８７、Ｈ：８．２４、Ｎ：
１０．５３、Ｃｌ：９．２１

【０３０８】実施例１２（化合物３３７）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチルピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ステアリ
ル）カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ステアリル）カル
ボキサミド０．２２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５
ｍＬとメタノール５ｍＬの混合溶媒に懸濁し１Ｎ塩酸
０．５ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし常圧水添
を行い、対応するアミノ体へと導いた。この１／２量の
ＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミ
ン６８μＬ（０．４９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え
た。ＣＤＩ０．１７ｇ（１．０５ｍｍｏｌ，５．０ｅ
ｑ．）、ぎ酸４０μＬ（１．０６ｍｍｏｌ、５．０ｅ
ｑ．）より調製した１−ホルミルイミダゾールＴＨＦ溶
液を滴下し、室温にもどし５時間攪拌後一晩放置した。
減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し（塩化メチレン／メタノール４−８％）、
エーテル−水より結晶化することにより標題化合物５７
ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、４８．４％）をうす茶色結晶
として得た。 ｍｐ．１６０−１６３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６８，２９１８，１６５
４，１５４１，１４７２ 元素分析：計算値（Ｃ₃₂Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₂・１．５Ｈ₂Ｏ）
Ｃ：６８．２９、Ｈ：９．３１、Ｎ：１２．４４、分析
値Ｃ：６８．１８、Ｈ：９．０３、Ｎ：１２．３８

【０３０９】実施例１３（化合物１４）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノメチル］ベンゾイルアミノ］−１−メチル
ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）４−クロロメチル安息香酸メチル ４−クロロメチル安息香酸２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）の
メタノール溶液５０ｍＬに濃硫酸５滴を加え、４日間加
熱還流攪拌を行った。５％炭酸ナトリウム水溶液で中和
した後、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して無色液体１．７ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５３，１７２０，１２８
１，１１０６，７１３ （反応２）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２ーヒドロキシエチ
ル）アミノメチル］安息香酸メチル ４−クロロメチル安息香酸メチル１．７ｇ（９．２ｍｍ
ｏｌ）のクロロホルム溶液２５ｍＬにジエタノールアミ
ン１０ｇ（９５ｍｍｏｌ）を加えて１０時間加熱還流を
行った。溶液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、無色油状
物１．５ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３８４，２９５２，１７２
１，１２８３，７５４ （反応３）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノメチル］安息香酸メチル ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメ
チル］安息香酸メチル１．５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）に塩
化チオニル５ｍＬを加えて、５０℃で２時間加熱攪拌を
行った。過剰の塩化チオニルを減圧留去した後、さらに
塩化メチレンを加えて減圧留去を２回繰り返し、無色油
状物９．５ｇを得た。 （反応４）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノメチル］安息香酸 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノメチ
ル］安息香酸メチル９．５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）に濃
塩酸５０ｍＬを加えて、２時間加熱還流攪拌を行った。
溶媒を減圧留去した後、アセトンでスラッジングして白
色粉末８．５ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０９，２９１７，１７１
３，１２２０，１１０８，７５２（反応５）４−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］安息香酸
クロリド ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル)アミノメチ
ル］安息香酸３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のベンゼン
溶液２ｍＬに塩化チオニル１ｍＬを加えて８０℃で２時
間加熱攪拌を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾固
して白色固体を得た。 （反応６）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノメチル］ベンゾイルアミノ］−
１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩
酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩をＤＭＦ−メタノールの
１：１混合溶媒２０ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸１ｍＬ、５
％Ｐｄ／Ｃ２５０ｍｇを加えて反応容器内を窒素置換し
た。水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応終了後、
容器内を再び窒素置換し、Ｐｄ／Ｃを濾別し、メタノー
ルを減圧留去した。この溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲
気下、トリエチルアミン３５０μＬを加えた後、４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］安
息香酸クロリド（１．１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液５ｍＬを
滴下した。そのまま３時間攪拌した後、メタノールを加
えてさらに３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ＩＰＡ／水／酢酸＝５／２／１／１）により精製
し、白色粉末１１０ｍｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３２８，１６８８，１５６
０，１４０４，１０２７，６７４

【０３１０】実施例１４（化合物３３４）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチルピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ブチル）
カルボキサミド （反応１）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ブチ
ル）カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．３０ｇ
（１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解しＣＤＩ
０．２０ｇ（１．２３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加
え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。氷冷しブチル
アミン０．１１ｍＬ（１．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅ
ｑ．）を加え、室温にもどし３時間攪拌の後一晩放置し
た。減圧下濃縮しＩＰＡでスラッジングすることにより
標題化合物０．２６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、７２．８
％）を黄色結晶として得た。 ｍｐ．２２９−２３０℃ （反応２）１Ｈ−２−（４−ホルミルアミノ−１−メチ
ルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ
−ブチル）カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ブチル）カルボキ
サミド０．２４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ
とメタノール５ｍＬの混合溶媒に懸濁し、１Ｎ塩酸０．
７ｍＬを加えた。１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし常圧水添を
行い、対応するアミノ体へと導いた。この１／２量のＤ
ＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミン
４９μＬ（０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え
た。ＣＤＩ０．２８ｇ（１．７３ｍｍｏｌ、５．０ｅ
ｑ．）、ぎ酸６６μＬ（１．７５ｍｍｏｌ、５．０ｅ
ｑ．）より調製した１−ホルミルイミダゾールＴＨＦ溶
液を滴下し、室温にもどし４時間攪拌後一晩放置した。
減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し（塩化メチレン／メタノール５〜８％）、
エーテルより結晶化することにより、標題化合物７８ｍ
ｇ（０．２３ｍｍｏｌ、６５．７％）を白紫色結晶とし
て得た。 ｍｐ．２２８−２３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７７，２９６０，１６７
７，１６１０，１５６０，１２９０，１１２８ 元素分析：計算値（Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏ）
Ｃ：６３．０３、Ｈ：６．２９、Ｎ：２０．４２、分析
値Ｃ：６２．７１、Ｈ：６．０７、Ｎ：２０．２０

【０３１１】実施例１５（化合物３３６）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ブチ
ル）カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−（Ｎ−ブチル）カルボキ
サミド０．２４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ
とメタノール５ｍＬの混合溶媒に懸濁し１Ｎ塩酸０．７
ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として常圧水添を行
い、対応するアミノ体へと導いた。この１／２量のＤＭ
Ｆ溶液にトリエチルアミン４９μＬ（０．３５ｍｍｏ
ｌ，１．０ｅｑ．）を加え、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］安息香酸０．１０ｇ（０．３８
ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ５２ｍｇ（０．３
８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、窒素雰囲気下氷冷
し、ＤＣＣ７９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ，１．１ｅ
ｑ．）を添加し、室温にもどして４時間攪拌後一晩放置
した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し（塩化メチレン／メタノール４
％）、エーテルより結晶化することにより標題化合物９
０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ，４２．６％）を淡黄色結晶
として得た。 ｍｐ．１９０−１９２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９０，２９２５，１６５
５，１５１８，１４５８，１３２８，８１５ 元素分析：計算値（Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₉Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ・２
Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４８．５７、Ｈ：５．３３、Ｎ：１９．６
１、Ｃｌ：１６．５４、分析値Ｃ：４８．３８、Ｈ：
５．２２、Ｎ：１９．２６、Ｃｌ：１６．３６

【０３１２】実施例１６（化合物３０５）１Ｈ−２−［４−［２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］安息香酸エチル ２−アミノ安息香酸エチル４．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の
３０％酢酸懸濁液２５ｍＬに氷冷下でエチレンオキサイ
ド１２ｍＬ（２４２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌し
た。さらに室温で２晩攪拌した後、窒素ガスを吹き込み
ながら２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した後、食塩を飽和するまで加え、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）にて精製
し、淡黄色油状物３．４ｇ（５３％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２１，２９５７，１６９
９，１２５２，１０７８，７６４ （反応２）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］安息香酸エチル ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
安息香酸エチル１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液５ｍＬに塩化チオニル０．８ｍＬ（１１．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留
去した後、さらに塩化メチレンを少量加えて減圧留去す
る操作を２回行い、減圧濃縮し、褐色油状物９５０ｍｇ
（８３％）を得た。 （反応３）２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］安息香酸 ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］安息
香酸エチル９５０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を濃塩酸１５
ｍＬに加え、８時間加熱還流攪拌を行った。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン→アセトン）にて精製し、白色粉末５２
０ｍｇ（６１％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３３，１６９５，１４６
７，１１３１，７７６ （反応４）１Ｈ−２−［４−［２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メ
チルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩３００ｍｇ（０．７７ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノールの１：１混合溶媒２５ｍ
Ｌに溶解し、１Ｎ塩酸８５０μＬ、５％Ｐｄ／Ｃ２５０
ｍｇを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気
下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び
窒素置換した後、５％Ｐｄ／Ｃを濾去し、メタノールを
減圧留去した。この溶液を−４０℃に冷却し、窒素雰囲
気下、トリエチルアミン２５０μＬを加えた後、直前に
２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］安息
香酸から塩化チオニルを用いて調製した２−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル)アミノ］安息香酸クロリド
（１．１ｅｑ．）の塩化メチレン溶液５ｍＬを滴下し
た。そのまま３０分間攪拌した後、メタノールを加えて
さらに１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ＩＰＡ／水＝５／２／１）により精製し、白色粉末２９
１ｍｇ（６１％）を得た。 元素分析：計算値（Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₃・２Ｈ₂Ｏ）
Ｃ：５０．５１、Ｈ：５．５０、Ｎ：１７．４５、分析
値Ｃ：５０．１７、Ｈ：５．３６、Ｎ：１６．９２

【０３１３】実施例１７（化合物１５）１Ｈ−２−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］安息香酸メチル ３−アミノ安息香酸メチル３．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を
３０％酢酸２５ｍＬ中エチレンオキサイド１１ｇ（２５
０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）と反応、後処理を行った。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製（塩化メチレン／メタノール２〜４％）するこ
とにより標題化合物５．９５ｇ（２４．９ｍｍｏｌ、定
量的）を黄色オイルとして得た。 （反応２）３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］安息香酸メチル ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
安息香酸メチル ３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）をベン
ゼン５０ｍＬに溶解し氷冷下塩化チオニル７．５ｍＬ
（１０３ｍｍｏｌ、８．３ｅｑ．）を滴下し、８０℃オ
イルバス中１．５時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２回）、次いで飽和食塩水で分液し硫酸ナトリウム乾
燥の後減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）
し、ｎ−ヘキサンでスラッジングすることにより標題化
合物２．４４ｇ（８．８３ｍｍｏｌ、７０．７％）を白
色結晶として得た。 ｍｐ．６０．５−６１．５℃ （反応３）３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］安息香酸 ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］安息
香酸メチル２．０ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）に濃塩酸４０
ｍＬを加え、９０℃オイルバス中３時間加熱攪拌した。
水で希釈し生じた結晶を濾取、５０％エタノールで洗浄
することにより標題化合物１．９５ｇ（７．４４ｍｍｏ
ｌ、定量的）を白色結晶として得た。 ｍｐ．１７９−１８０℃ （反応４）１Ｈ−２−［４−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メ
チルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩０．８０ｇ（２．０ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬとメタノール１０ｍＬの混合溶
媒に懸濁し、濃塩酸０．１８ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ、
１．１ｅｑ．）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．３８ｇを触
媒とし常圧水添を行い対応するアミノ体へと導いた。こ
の１／２量をＤＭＦに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪拌し、
トリエチルアミン０．３０ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ、
１．１ｅｑ．）を加え、さらに３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］安息香酸から塩化チオニルを
用いて調製した３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］ベンゾイルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）の
ベンゼン５ｍＬ溶液を７分間かけて滴下した。室温にも
どし３時間攪拌後生じた白色結晶を濾去し、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）エタノ
ール−エーテルより結晶化することにより標題化合物
０．３９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ、６４．０％）を淡黄白
色結晶として得た。 ｍｐ＞２７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２５７，１６３７，１５５
１，１３５０，１３０８，７４７ 元素分析：計算値（Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ・
１．８Ｈ₂Ｏ）Ｃ：５０．８０、Ｈ：５．４６、Ｎ：１
７．５５、Ｃｌ：１６．６６、分析値Ｃ：５１．０９、
Ｈ：５．５４、Ｎ：１７．１５、Ｃｌ：１６．５７

【０３１４】実施例１８（化合物１３）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェノキシアセチルアミノ］−１−メチ
ルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）４−ニトロフェノキシ酢酸メチル ４−ニトロフェノキシ酢酸５．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）の
メタノール溶液２５０ｍＬに氷冷下で塩化チオニル２．
３ｍＬを滴下し、室温で１時間攪拌を行った。溶媒を減
圧留去した後、塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
して、淡黄色粉末５．２ｇ（９６％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２４４６，１７５３，１５９
４，１３４０，１２２１，８５６ （反応２）４−アミノフェノキシ酢酸メチル ４−ニトロフェノキシ酢酸メチル５．０ｇ（２４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１５０ｍＬに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ４
８０ｍｇを加えて容器内を窒素置換した。水素雰囲気下
室温で２時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換した後、Ｐｄ／Ｃを濾別、次いで溶媒を減圧留去
し、褐色油状物４．１ｇ（９２％）を得た。 （反応３）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］フェノキシ酢酸メチル ４−アミノフェノキシ酢酸メチル４．０ｇ（２２ｍｍｏ
ｌ）の３０％酢酸２２ｍＬ溶液に、氷冷下エチレンオキ
シド１０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜攪
拌した後、窒素を吹き込んで過剰のエチレンオキシドを
除いた。炭酸水素ナトリウムで中和した後、食塩を加
え、ｎ−ブタノールで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）
で精製し、目的物５．２９ｇ（８９％）を無色油状物と
して得た。 （反応４）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェノキシ酢酸メチル ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
フェノキシ酢酸メチル２．３９ｇ（８．８７ｍｍｏｌ）
の１，２−ジクロロエタン溶液７２ｍＬに、氷冷下塩化
チオニル３．１７ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。
室温にて４時間攪拌した後、濃縮して得た残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝
２００／３）で精製し、目的物２．０ｇ（７４％）を褐
色結晶として得た。 ｍｐ．６９−７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４９，２９５６，１７５
９，１５１６，１４４０，１２５７，１２２０，１０９
２，８２９ （反応５）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェノキシ酢酸 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ノキシ酢酸メチル１．９９ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）の濃
塩酸６０ｍＬ懸濁液を５０℃で３０分間加熱した。塩化
メチレンで洗浄した後炭酸水素ナトリウムで中和し、塩
化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮し、目的物１．２３ｇ（６５
％）を無色結晶として得た。 ｍｐ．１１２−１１３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３６，２９６８，１７４
３，１５１４，１４３３，１２３５，１２０１，１０９
９，８１７ （反応６）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェノキシアセチルアミノ］
−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド
塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩３０２ｍｇ（０．７７ｍ
ｍｏｌ）のメタノール−ＤＭＦ３５ｍＬ溶液を１０％Ｐ
ｄ／Ｃを触媒に室温で接触還元し、相応するアミノ体を
得た。これにトリエチルアミンと４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ酢酸とオキサ
リルクロリドより調製した４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェノキシ酢酸クロリドを加え、
３０分間攪拌した。濃縮し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／
１）で精製し、目的物２１８ｍｇ（４４％）を得た。 ｍｐ．２７０−２９０℃（ｄｅｃ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７１，１６８７，１６３
９，１５６１，１５１１，１２３８，１０６９，８１
６，７４６

【０３１５】実施例１９（化合物３１０）１Ｈ−２−［４−［３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）３，５−ジアミノ安息香酸メチル ３，５−ジアミノ安息香酸５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）の
メタノール溶液２５０ｍＬに氷冷下で塩化チオニル３．
７ｇを滴下し、室温で２時間、さらに６時間加熱還流攪
拌を行った。溶媒を減圧留去した後アンモニア水で中和
し、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧乾固して白色粉末３．３ｇ（６０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８９，３３１４，３２１９，１７
０５，１６０２，７７１ （反応２）３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］安息香酸メチル ３，５−ジアミノ安息香酸メチル２．８ｇ（１７ｍｍｏ
ｌ）の３０％酢酸１７ｍＬ溶液に、氷冷下でエチレンオ
キシド１５ｇ（３４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩
攪拌した後、窒素を吹き込んで過剰のエチレンオキシド
を除いた。重曹で中和した後、食塩で塩析しながらｎ−
ブタノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製し、目
的物１．９４ｇを無色結晶として得た。 （反応３）３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］安息香酸メチル ３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］安息香酸メチル１．９４ｇ（５．６７ｍｍｏ
ｌ）とオキシ塩化リン１９ｍＬを混合し、９０℃にて１
時間加熱した（加熱後数分で溶解する）。反応終了後、
濃縮して得た残渣を注意しながら氷冷した重曹水に加
え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフイー（メタノール／クロロホルム＝３／２００）で
精製して目的物１．７４ｇを褐色結晶として得た。 （反応４）３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］安息香酸 ３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］安息香酸メチル１．５９ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の
濃塩酸４８ｍＬ懸濁液を５０℃にて５時間加熱した。反
応終了後、塩化メチレンで抽出し、重曹水および飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフイー（メタノ
ール／クロロホルム＝１／２０）で精製して目的物１．
０１ｇを無色結晶として得た。 （反応５）１Ｈ−２−［４−［３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］
−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド
塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩３００ｍｇ（０．７６６
ｍｍｏｌ）および１Ｎ塩酸０．８４ｍＬのメタノール−
ＤＭＦ３０ｍＬ溶液を窒素置換後に氷冷し、１０％Ｐｄ
／Ｃ１４５ｍｇを加えた。続いて水素ガス雰囲気下に室
温で４５分間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを窒素気
流下に濾別し、脱気したＤＭＦで洗浄した。得られた濾
液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とし窒素雰囲気下−７８℃にて
トリエチルアミン１８６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）およ
び３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］安息香酸クロリド５．０ｍＬ（０．１９３Ｍ／
１，２−ジクロロエタン溶液｛３，５−ビス［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］安息香酸３８９ｍｇ
（０．９６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１２
ｍＬ溶液にオキサリルクロリド３６８ｍｇ（２．９ｍｍ
ｏｌ）を−２０℃にて滴下し、室温にて一晩攪拌した
後、濃縮乾固して得た油状物を１，２−ジクロロエタン
５．０ｍＬに溶解して調製｝を滴下し、３０分間攪拌し
た。反応終了後、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／
１）に付して目的物７６．５ｍｇ（１３％）をアモルフ
ァス状物質として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９６，１６３８，１５９
１，１５５２，１４７６，１４０９，１３５８，１３０
６，７４６ 元素分析：計算値（Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₉Ｏ₂Ｃｌ₄・ＨＣｌ・
１．５Ｈ₂Ｏ）：Ｃ：４８．１７、Ｈ：５．３５、Ｎ：
１６．３１、分析値Ｃ：４８．０９、Ｈ：５．６０、
Ｎ：１６．０２、

【０３１６】実施例２０（化合物２）１Ｈ−２−［４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］アセチルアミノ］−１
−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸
塩 （反応１）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］フェニル酢酸メチル ４−アミノフェニル酢酸メチル５．５ｇ（３３ｍｍｏ
ｌ）を３０％酢酸３３ｍＬ中エチレンオキサイド４５ｇ
（３４１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）と反応、後処理を行っ
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→
１／４）し、ｎ−ヘキサンでスッラッジングすることに
より、標題化合物６．０７ｇ（２４．０ｍｍｏｌ、７
２．６％）を白色結晶として得た。ｍｐ．５７−５８℃ （反応２）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル酢酸メチル ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
フェニル酢酸メチル３．０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）をベ
ンゼン８ｍＬに溶解し氷冷オキシ塩化リン３ｍＬ（３
２．２ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ．）を滴下し、８０℃オイ
ルバス中１．５時間加熱攪拌した。反応液を水に滴下し
未反応のオキシ塩化リンをつぶした後、酢酸エチルで抽
出し飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム乾燥の後減
圧下濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）することによ
り、標題化合物２．９７ｇ（１０．２ｍｍｏｌ、８１．
０％）を黄色オイルとして得た （反応３）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル酢酸 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニル酢酸メチル２．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）に濃塩酸１
０ｍＬを加え９０℃オイルバス中１時間加熱攪拌した。
水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。原料が残っ
ていたので生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽
出し水層を塩酸酸性にした後再び塩化メチレン抽出し乾
燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンでス
ラッジングすることにより、標題化合物１．６１ｇ
（５．８３ｍｍｏｌ、８４．５％）を白色結晶として得
た。 ｍｐ．１０２．５−１０４℃ （反応４）１Ｈ−２−［４−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アセチルア
ミノ］−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキ
サミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩０．８０ｇ（２．０ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ−メタノール１５ｍＬ−１０ｍＬに懸濁
し（ほとんど不溶）濃塩酸０．１８ｍＬ（２．１６ｍｍ
ｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え１０％Ｐｄ／Ｃ０．３８ｇ
を触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導い
た。この１／２量をＤＭＦに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン０．３０ｍＬ（２．１５ｍｍｏ
ｌ、１．１ｅｑ．）を加え、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニルアセチルクロリド
（１．１２ｍｍｏｌ）／塩化メチレン５ｍＬ溶液を７分
間かけて滴下した。室温にもどし１．５時間攪拌後、生
じた白色結晶を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル／
ＩＰＡ／水＝６／２／１）、エタノール−エーテルより
結晶化することにより標題化合物０．３３ｇ（０．５３
ｍｍｏｌ、５３．２％）を淡黄白色無定型粉末として得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０９，１６３７，１５１
９，１３０８

【０３１７】実施例２１（化合物６）１Ｈ−２−［４−［３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１
−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸
塩 （反応１）３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル ３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸４．７ｇ（２４ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液２５０ｍＬに氷冷下で塩化チオ
ニル３．７ｇを滴下し、室温で２時間、さらに３時間加
熱還流攪拌を行った。溶媒を減圧留去した後アンモニア
水で中和し、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧乾固して白色粉末４．９ｇ（９７％）を
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７３２，１６１４，１５２
９，１３０６，１２４９，７４５ （反応２）３−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル ３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル４．８ｇ（２
３ｍｍｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン２：１
混合溶媒１５０ｍＬに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ４８０ｍｇ
を加えて、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応終
了後、Ｐｄ／Ｃを濾別、溶媒を減圧留去し、白色結晶
３．９ｇ（５４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４８２，３３６２，１６８
０，１３１１，１２３１，７６５ （反応３）３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］安息香酸メチル ３−メトキシ−４−アミノ安息香酸メチル３．９ｇ（２
２ｍｍｏｌ）の３０％酢酸懸濁液３３ｍＬに氷令下でエ
チレンオキサイド１６．５ｍＬ（３３３ｍｍｏｌ）を滴
下し、１時間攪拌した。さらに室温で２晩攪拌した後、
窒素ガスを吹き込みながら２時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムを加えて中和した後、食塩を飽和するまで加
え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：１
→０：１）にて精製し、淡黄色油状物３．１ｇ（５４
％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２１，２９５１，１７１
６，１２６８，１０３３，７６６ （反応４）３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］安息香酸メチル ３−メトキシ−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］安息香酸メチル１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液２０ｍＬに塩化チオニル０．７ｍＬ
（９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶
媒を減圧留去した後、更に塩化メチレンを少量加えて減
圧留去する操作を２回行い、減圧乾固して、褐色油状物
１．０ｇ（８８％）を得た。 （反応５）３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］安息香酸 ３−メトキシ−４−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］安息香酸メチル１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を濃塩
酸２０ｍＬに加え、３０分間加熱還流攪拌を行った。溶
媒を減圧留去し、白色粉末７０７ｍｇ（７４％）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，１６７４，１６００，１２
７９，７５１ （反応６）１Ｈ−２−［４−［３−メトキシ−４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カル
ボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩３００ｍｇ（０．７７ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノールの１：１混合溶媒２５ｍ
Ｌに溶解し、１Ｎ塩酸８５０μＬ、５％Ｐｄ／Ｃ２５０
ｍｇを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気
下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び
窒素置換した後、Ｐｄ／Ｃを濾別し、メタノールを減圧
留去した。この溶液を−４０℃に冷却し、窒素雰囲気
下、トリエチルアミン２５０μＬを加えた後、直前に調
製した３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル)アミノ］安息香酸クロリド（１．１ｅｑ．）の
塩化メチレン溶液５ｍＬを滴下した。そのまま３０分間
攪拌した後、メタノールを加えてさらに１０分間攪拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝５／２／
１）により精製し、白色粉末２４１ｍｇ（４９％）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２２，２３１２，１６８
５，１５４１，１３１３，７５６

【０３１８】実施例２２（化合物３）１Ｈ−２−［４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］プロピオニルアミノ］
−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド
塩酸塩 （反応１）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］フェニルプロピオン酸メチル ３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸メチル４．３
ｇ（２４ｍｍｏｌ）を３０％酢酸２４ｍＬ中エチレンオ
キサイド１１ｇ（２５０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）と実施
例２１の反応３と同様に反応した。後処理を行って得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し（塩化メチレン／メタノール２〜４％）、ｎ−
ヘキサン−エーテルで結晶化することにより標題化合物
５．０４ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、７８．６％）を白色結
晶として得た。 （反応２）３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］プロピオン酸メチル ３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］フェニル］プロピオン酸メチル２．０ｇ（７．４
８ｍｍｏｌ）をベンゼン５ｍＬに溶解、氷冷下オキシ塩
化リン２ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ，２．９ｅｑ．）を滴
下し、８０℃オイルバス中１．５時間加熱攪拌した。反
応液を水に滴下し未反応のオキシ塩化リンをつぶした
後、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した．硫酸ナ
トリウム乾燥の後減圧下濃縮、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー精製（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）することにより、標題化合物１．８７ｇ（６．１５
ｍｍｏｌ，８２．２％）を黄色オイルとして得た。 （反応３）３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］プロピオン酸 ３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］プロピオン酸メチル１．５ｇ（４．９３
ｍｍｏｌ）に濃塩酸１０ｍＬを加え、９０℃オイルバス
中２．５時間加熱攪拌した。水で希釈し５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ２程度に調整し、生じた結晶を濾取
することにより標題化合物１．２１ｇ（４．１７ｍｍｏ
ｌ，８４．６％）を白色結晶として得た。 （反応４）３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］プロピオニルクロリド ３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］］フェニル］プロピオン酸０．２４ｇ（０．８３ｍ
ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５ｍＬに溶解し、オ
キサリルクロリド０．２２ｍＬ（２．５８ｍｍｏｌ、
３．１ｅｑ．）を滴下した（発熱が激しかったので途中
より氷冷）。滴下終了後室温にもどし３時間攪拌の後一
晩放置した。減圧下濃縮することにより標題化合物の粗
生成物を得た。これは精製せずそのまま次反応に用い
た。 （反応５）１Ｈ−２−［４−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピオニ
ルアミノ］−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カル
ボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩０．３０ｇ（０．７７ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬとメタノール６．５ｍＬの混
合溶媒に懸濁し、濃塩酸６５μＬ（０．７８ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ．）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１２ｇを触
媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。
このアミノ体をＤＭＦに溶解し窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン０．２１ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ，
１．９ｅｑ．）を加え、３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピオニルクロ
リド（０．８３ｍｍｏｌ）／塩化メチレン２ｍＬ溶液を
７分間かけて滴下した。室温にもどし４．５時間攪拌後
生じた白色結晶を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／
水＝６／２／１）にて精製しエタノール−エーテルで処
理し、標題化合物０．２５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ、４
７．６％）を淡黄白色アモルファス状物質として得た。 明確な融点なし ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２６７，１６３８，１５４
６，１５１９，１３５０，１３０８，８１２，７４７ 元素分析：計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ・２
Ｈ₂Ｏ）Ｃ：５１．９８、Ｈ：５．８７、Ｎ：１６．７
２、Ｃｌ：１５．８７、分析値Ｃ：５１．６８、Ｈ：
５．８３、Ｎ：１６．４５、Ｃｌ：１６．２６

【０３１９】実施例２３（化合物２６０）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ］安息香酸エチル ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
安息香酸エチル２．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液５０ｍＬに三臭化りん１．１ｍＬ（１１．３ｍ
ｍｏｌ）を氷冷下で加え、そのまま２時間攪拌後、更に
室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣
をエタノールに溶解し、不溶物を除去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
＝３／１）により精製し、白色粉末１．０ｇ（３４％）
を得た。 （反応２）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ］安息香酸 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミノ］安息
香酸エチル１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を４７％臭化水
素酸水溶液１０ｍＬに加え、３０分間加熱還流攪拌を行
った。溶媒を減圧留去し、白色粉末６５０ｍｇ（７０
％）を得た。 （反応３）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−ブロモエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メ
チルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−［１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦとメタノールの１：１混合溶媒２０ｍＬに
溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ、１規定塩酸０．７ｍ
Ｌを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下室
温で２時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素置
換し、５％Ｐｄ／Ｃを濾別し、メタノールを減圧留去し
た。この溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、トリエチ
ルアミン０．１７ｍＬ、直前に調製した４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−ブロモエチル）アミノ］安息香酸クロリド
（１．１ｅｑ．）のＤＭＦ溶液５ｍＬを滴下した。その
まま３０分攪拌した後、メタノールを加えてさらに５分
間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝
５／２／１）により精製し、白色粉末１９３ｍｇ（５５
％）を得た。 ｍｐ．＞２７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２９２，２３６７，１６９
０，１６０６，１５４３，１３５０，１２０４ 元素分析：計算値（Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₁Ｂｒ₂・５Ｈ₂
Ｏ）Ｃ：４１．１７、Ｈ：４．４３、Ｎ：１４．００、
分析値Ｃ：４１．３２、Ｈ：４．４３、Ｎ：１４．２８

【０３２０】実施例２４（化合物３３２）１Ｈ−２−（４−ベンゾイルアミノ−１−メチルピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（４−ベンゾイルアミノ−１−メ
チルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル］］カルボキサミド０．
１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬとメタノー
ル２ｍＬの混合溶媒に懸濁し１０％Ｐｄ／Ｃ０．１０ｇ
を触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導い
た。このＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエ
チルアミン４５μＬ（０．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅ
ｑ．）を加え、さらにベンゾイルクロリド３６μＬ
（０．３１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下し、そのま
ま４時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（クロロホ
ルム／メタノール８％）、濃縮することにより標題化合
物１０３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、８２．０％）を無定
型粉末として得た。 （反応２）１Ｈ−２−（４−ベンゾイルアミノ−１−メ
チルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−（２−アミノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（４−ベンゾイルアミノ−１−メチルピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］］カルボキ
サミド０．１０ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ
酢酸２ｍＬに溶解し室温で１時間攪拌した。減圧下濃縮
し、トルエン共沸の後４Ｎ塩酸／ジオキサン２ｍＬを加
え、１時間攪拌後減圧下に濃縮、残渣をエーテルより結
晶化することにより標題化合物８４ｍｇ（０．１８ｍｍ
ｏｌ、８８．８％）を淡黄白色結晶として得た。 ｍｐ．２５２−２６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，３０４４，１６４
７，１５６０，１３９５，１３２１，８２３，７０５ 元素分析：計算値（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂・２ＨＣｌ・１．５
Ｈ₂Ｏ）：Ｃ：５２．６０、Ｈ：５．４２、Ｎ：１６．
７３、Ｃｌ：１４．１１、分析値Ｃ：５２．７３、Ｈ：
５．４７、Ｎ：１６．４６、Ｃｌ：１３．９５

【０３２１】実施例２５（化合物１２９）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
アミノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］］カルボキ
サミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．１０ｇ
（０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＣＤＩ
０．０７ｇ（０．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加
え、窒素雰囲気下室温で２．５時間攪拌した。氷冷しＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エタンジアミン
０．０７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）／ＤＭ
Ｆ２ｍＬを加え、室温にもどし４時間攪拌の後一晩放置
した。減圧下濃縮しメタノールでスラッジングすること
により、標題化合物０．１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、７
３．３％）を黄色結晶として得た。 （反応２）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メ
チルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル］］カルボキサミド０．
１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬとメタノー
ル２ｍＬの混合溶媒に懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１０
ｇを触媒とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導
いた。このＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリ
エチルアミン４５μＬ（０．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅ
ｑ．）を加え、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］安息香酸０．０９ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）
より合成した４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］ベンゾイルクロリドのベンゼン２ｍＬ溶液を滴
下した。室温にもどし４時間攪拌後一晩放置した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し（クロロホルム／メタノール５％）、濃縮する
ことにより標題化合物１３３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、
８１．０％）を無定型粉末として得た。 （反応３）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メ
チルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−（２−アミノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］］カルボキ
サミド０．１３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ
酢酸２ｍＬに溶解し、室温で３０分間攪拌した。減圧下
濃縮し、トルエン共沸の後４Ｎ塩酸／ジオキサンを加
え、濃縮するという操作を３回繰り返し、残渣をエタノ
ールより結晶化することにより、標題化合物９８ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ、７９．６％）を淡黄白色結晶とし
て得た。 ｍｐ．＞２７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２３，２９５９，１６０
５，１５６０，１３８９，１０５９，８２８ 元素分析：計算値（Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ・
２Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４７．９４、Ｈ：５．４２、Ｎ：１５．
０５、Ｃｌ：２１．７７、分析値Ｃ：４８．１６、Ｈ：
５．３４、Ｎ：１４．７５、Ｃｌ：２１．４３

【０３２２】実施例２６（化合物２２３）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３−
ピコリル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３−
ピコリル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．２０ｇ
（０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＣＤＩ
０．１７ｇ（１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加
え、窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。氷冷し３
−ピコリルアミン０．１２ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ、
１．７ｅｑ．）を加え、室温にもどし４時間攪拌の後一
晩放置した。減圧下に濃縮し、メタノールでスラッジン
グすることにより標題化合物０．２５ｇ（０．６６ｍｍ
ｏｌ、９３．８％）を黄色結晶として得た。 （反応２）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メ
チルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−（３−ピコリル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３−ピコリ
ル）］カルボキサミド０．２４ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ８ｍＬとメタノール５ｍＬの混合溶媒に懸濁し
濃塩酸２当量を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．０９ｇを触媒
とし常圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。こ
のＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルア
ミン０．２ｍＬ（１．４３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を
加え、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］安息香酸０．１８ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）より合成
した４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
ベンゾイルクロリドのベンゼン５ｍＬ溶液を滴下した。
室温にもどし４時間攪拌後一晩放置した。減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（クロロホルム／メタノール１０％）、水に懸濁し
濾取することにより標題化合物０．１２ｇ（０．２０ｍ
ｍｏｌ、３１．２％）を白色結晶として得た。このうち
５２ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）はエタノール２ｍＬに
懸濁し、４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、濃縮し得られた
結晶をエーテルで洗浄することにより塩酸塩とした。 ｍｐ．＞２７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６９，１６５５，１６０
４，１５４６，１２７７ 元素分析：計算値（Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ・
２．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ：５０．８６、Ｈ：５．１２、Ｎ：１
３．８４、Ｃｌ：２０．０２、分析値Ｃ：５０．６７、
Ｈ：４．８６、Ｎ：１３．６８、Ｃｌ：２０．３４

【０３２３】実施例２７（化合物２４７）３−［［１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチ
ルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−カル
ボキサミド］メチル］−１−メチルピリジニウム クロ
リド １Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（３−
ピコリル）］カルボキサミド８４ｍｇ（０．１３ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶解しヨウ化メチル４０μＬ
（０．６４２ｍｍｏｌ、５．１ｅｑ．）を加え、室温で
６時間攪拌後一晩放置した。溶媒を減圧留去し得られた
残渣をメタノールに溶解し、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥ
Ｘ １×８、２００−４００ｍｅｓｈ、Ｃｌ型）を通
し、カウンターイオンを塩素に交換した。エーテルより
結晶化、クロロホルムにて洗浄することにより標題化合
物４６ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ、５６．５％）を白色
結晶として得た。 ｍｐ．１８９−１９３℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，１６３７，１６０
５，１５４１ 元素分析：計算値（Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₇Ｏ₂Ｃｌ₃・０．２５Ｃ
ＨＣｌ₃・２Ｈ₂Ｏ）Ｃ：５３．１０、Ｈ：５．１７、
Ｎ：１３．８７、Ｃｌ：１８．８１、分析値Ｃ：５２．
９６、Ｈ：５．０１、Ｎ：１３．５０、Ｃｌ：１８．５
３

【０３２４】実施例２８（化合物１６）１Ｈ−２−［４−（６−ブロモヘキサノイルアミノ）−
１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩
酸塩 １Ｈ−２−［１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩２００ｍｇ（０．５１ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦとメタノールの１：１混合溶媒１２ｍ
Ｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ、１Ｎ塩酸０．７
ｍＬを加えて反応容器内を窒素置換した。水素雰囲気下
室温で２時間攪拌した。反応終了後、容器内を再び窒素
置換し、５％Ｐｄ／Ｃを濾別し、メタノールを減圧留去
した。この溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、トリエ
チルアミン０．１７ｍＬ、６−ブロモヘキサン酸クロリ
ド（１．１当量）を加えた。そのまま３０分攪拌した
後、メタノールを加えてさらに５分間攪拌した。溶媒を
減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝５／２／１）により
精製し、白色粉末２００ｍｇ（７３％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７２，２３６２，１６９
０，１６３７，１５４２，１３１１，９５８

【０３２５】実施例２９（化合物１００１）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−グアニジノアセチ
ルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 （反応１） Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，
４−フェニレンジアミン塩酸塩 ４−ニトロ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）］ア
ニリン５．０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５０
ｍＬとメタノール２５ｍＬの混合溶媒に溶解し、４Ｎ塩
酸５．０ｍＬを加えた。これを１０％Ｐｄ／Ｃを用い
て、常圧室温で水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒
を留去した。これをエタノール−エーテルで結晶化し、
目的物４．１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。 ｍｐ．２３０−２３３℃ （反応２） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．３ｇ
（１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍＬに溶解し、その中
へＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，４−フェニ
レンジアミン塩酸塩０．３ｇ（１．１ｍｍｏｌ，１．０
５ｅｑ．）とトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．８２
ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）をＤＭＦ８ｍＬに溶解して滴
下した。ＨＯＢｔ０．１６ｇ（１．１８ｍｍｏｌ、１．
１ｅｑ．）を加え、窒素雰囲気下氷冷し、ＤＣＣ０．２
４ｇ（１．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、室温
にもどし３時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別
後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し（塩化メチレン／メタノール２％）メ
タノールスラッジングすることにより、標題化合物０．
３８ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、７２．２％）を黄色結晶と
して得た。 ｍｐ．１４４−１４８℃ （反応３） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−グア
ニジノアセチルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸
塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド ０．３０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３
ｍＬとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃ
０．１２ｇを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体
へと導いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷
冷攪拌し、トリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２２ｍ
ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、２−グアニジン酢酸塩酸塩
０．２８ｇ（１．８２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＣ
Ｃ０．３７ｇ（１．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順
に加え、そのまま１時間攪拌後一晩放置した。減圧濃縮
し残渣をシリカゲルクロマトにて精製し（塩化メチレン
−メタノール１２％で溶出、２回繰り返した）、ＩＰＡ
でスラッジングすることにより標題化合物７８ｍｇ
（０．１３ｍｍｏｌ、２１．５％）を薄茶色粉末として
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３９０，２９２５，１６５
５，１５１８，１４５８

【０３２６】実施例３０（化合物１０５４）１Ｈ−２−［４−（２−グアニジノアセチルアミノ）−
１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−アセトキシエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）４−ニトロ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−アセトキ
シエチル）］アニリン ４−ニトロ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）］アニリン１．０ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）をピリジ
ン２０ｍＬに溶解し、氷冷下アセチルクロリド０．８０
ｍＬ（１１．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を加え、室温
にもどし２時間攪拌した。減圧下濃縮し残渣に０．４Ｎ
塩酸−酢酸エチルを加え２回抽出、塩酸水溶液洗浄の後
硫酸ナトリウム乾燥、濃縮した。残渣をエーテル／メタ
ノールで洗浄することにより標題化合物１．０３ｇ
（３．３２ｍｍｏｌ、７５．１％）を黄白色結晶として
得た。 （反応２）４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−アセトキシエチ
ル）アミノ］アニリン塩酸塩 ４−ニトロ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−アセトキシエチ
ル）］アニリン０．３０ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を、メ
タノール５ｍＬと酢酸エチル３ｍＬの混合溶媒に溶解
し、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし常圧水添を行った。触媒
を濾別後減圧下に濃縮し、ジオキサンに溶解し４Ｎ塩酸
／ジオキサンを加え、濃縮しエーテル／ｎ−ヘキサン／
アセトンより結晶化させることにより標題化合物０．３
６ｇ（１．１２ｍｍｏｌ、定量的）を白色結晶として得
た。 （反応３）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−［ビス（２−アセトキシエチル）］アミノ］
フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．２５ｇ
（０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解しＨＯＢｔ
０．１３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加
え、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−アセトキシエチル）アミ
ノ］アニリン塩酸塩０．３４ｇ（１．１ｍｍｏｌ、１．
２ｅｑ．）＋トリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．８２
ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）／ＤＭＦ６ｍＬ溶液を滴下した。
窒素雰囲気下氷冷し、ＤＣＣ０．２０ｇ（０．９７ｍｍ
ｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、室温にもどし６時間攪拌
後一晩放置した。生じた固体を濾別後減圧下濃縮し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ク
ロロホルム／メタノール２−４％）、メタノールでスラ
ッジングすることにより、標題化合物０．２８ｇ（０．
５１ｍｍｏｌ、５８．０％）を黄色結晶として得た。 （反応４）１Ｈ−２−［４−（２−グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミ
ダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−アセ
トキシエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド塩
酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−アセトキシエチル）アミノ］フェニル］］カ
ルボキサミド０．２７ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
２ｍＬとメタノール２ｍＬの混合溶媒に溶解し、４Ｎ塩
酸０．１２ｍＬを加え、Ｐｄ／Ｃ０．１２ｇを触媒と
し、常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪拌しトリエチ
ルアミン７０μＬ（０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ．）、２−グアニジン酢酸塩酸塩０．２３ｇ（１．４
５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＣＣ０．２３ｇ（１．
５０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順に加え、そのまま２
時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲ
ルクロマトにて精製し（１回目、クロロホルム／メタノ
ール１６−２０％、２回目、酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝
７／２／１→５／２／１）、酢酸エチルで洗浄すること
により標題化合物０．１２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ、３
７．４％）を白色アモルファス状物質として得た。 ｍｐ．明確な融点はない ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３８５，３１７８，１７３
５，１６５５，１５２０，１２３１

【０３２７】実施例３１（化合物１００３）１Ｈ−２−［４−（２−グアニジノアセチルアミノ）−
１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェニル］エチル］］カルボキサミド塩
酸塩 （反応１）２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］エチルアミン ３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］プロピオン酸０．２０ｇ（０．６９ｍｍ
ｏｌ）をアセトン１ｍＬに懸濁し窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン１１５μＬ（０．８２ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ．）、クロロぎ酸エチル７９μＬ（０．８２
ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順次加えた。１５分後アジ
化ナトリウム９０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅ
ｑ．）／水１ｍＬを滴下し、そのまま３０分間攪拌後氷
を加えて反応を停止した。ベンゼン１５ｍＬを加え３回
抽出し、合せて硫酸ナトリウム乾燥後１時間加熱還流し
た。減圧下濃縮し残渣に８Ｎ塩酸７．５ｍＬを加え１５
分間１００℃で加熱後減圧下濃縮し、残渣を水で希釈し
濃アンモニア水にてｐＨ１２に調節後酢酸エチルで抽出
し、乾燥、濃縮することにより粗標題化合物０．１５ｇ
を茶色オイルとして得た。これを精製せずそのまま次反
応へ用いた。 （反応２）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］エチル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．１ｇ
（０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶解しＣＤＩ６
８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加え、窒
素気流下室温で１時間攪拌した。氷冷し２−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］エチルアミン０．１５ｇ（１．１ｍｍｏｌ、１．０
５ｅｑ．、ｃｒｕｄｅ）／ＤＭＦ２ｍＬ溶液を滴下し、
氷浴を外し、７時間攪拌後一晩放置した。減圧下に濃縮
し、残渣にメタノールを加え、析出した結晶を濾取する
ことにより標題化合物０．１４ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、
７５．６％）を薄黄色結晶として得た。 （反応３）１Ｈ−２−［４−（２−グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミ
ダゾール−５−［Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］エチル］］カルボ
キサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］エチル］］カルボキサミド ０．３０ｇ（０．５７
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬとメタノール５ｍＬの混合溶
媒に溶解し、１Ｎ塩酸０．６ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／
Ｃ０．１５ｇを触媒とし常圧水添により対応するアミノ
体へと導いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下
氷冷攪拌し、トリエチルアミン１０８μＬ（０．７８ｍ
ｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、２−グアニジン酢酸塩酸塩
０．２６ｇ（１．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＣＣ
０．３６ｇ（１．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順に加
え、そのまま１時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を
濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精
製し（１回目、酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝７／２／１、
２回目、クロロホルム−メタノール１２％、３回目、酢
酸エチル／ＩＰＡ／水＝７／２／１）、エーテルより結
晶化することにより標題化合物６７ｍｇ（０．１１ｍｍ
ｏｌ、１８．５％）を白色結晶として得た。 ｍｐ．１７５−１８５℃（ｄｅｃ）

【０３２８】実施例３２（化合物１００４）１Ｈ−２−［４−（２−グアニジノアセチルアミノ）−
１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェニル］プロピル］］カルボキサミド
塩酸塩 （反応１）３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］プロピルルアミン クロラムブシル０．３０ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をアセ
トン２ｍＬに懸濁し窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン０．１７ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅ
ｑ．）、クロロぎ酸エチル０．１１ｍＬ（１．２２ｍｍ
ｏｌ、１．２ｅｑ．）を続けて加えた。２０分後アジ化
ナトリウム０．１３ｇ（２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅ
ｑ．）／水２ｍＬを滴下し、そのまま１時間攪拌後氷を
加えて反応を停止した。ベンゼン２０ｍＬを加え３回抽
出し，合せて硫酸ナトリウム乾燥後１時間加熱還流し
た。減圧下濃縮し、残渣に８Ｎ塩酸９ｍＬを加えて１５
分間１００℃で加熱した。減圧下濃縮した残渣を水で希
釈し、濃アンモニア水にてｐＨ１２に調節後酢酸エチル
で抽出し、乾燥し、濃縮することにより粗標題化合物
０．２１ｇを粘張性の高い黄色油状物として得た。これ
は精製せずそのまま次反応へ用いた。 （反応２）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］プロピル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．１７ｇ
（０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＣＤＩ
０．１２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加
え、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。氷冷し、３−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］プロピルアミン０．２４ｇ（ｃｒｕｄｅ）／Ｄ
ＭＦ２ｍＬ溶液を滴下し，氷浴を外し、３時間攪拌後一
晩放置した。減圧下に濃縮し、残渣にメタノールを加
え、析出した結晶を濾取することにより標題化合物０．
１７ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、５３．０％）を薄黄色結晶
として得た。 ｍｐ．１６４−１６８℃ （反応３）１Ｈ−２−［４−（２−グアニジノアセチル
アミノ）−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミ
ダゾール−５−［Ｎ−［３−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］プロピル］］カル
ボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］プロピル］］カルボキサミド０．２６ｇ（０．４８
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬ−メタノール３ｍＬに溶解
し、４Ｎ塩酸０．１２ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．
１１ｇを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと
導いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪
拌しトリエチルアミン６７μＬ（０．４８ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ．）、２−グアニジノ酢酸塩酸塩０．２２ｇ
（１．４３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＣＣ０．３０
ｇ（１．４５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順に加え、そ
のまま６時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を濾去後
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し
（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝７／２／１，２回実行）エ
ーテルより結晶化することにより、標題化合物９１ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ、２９．２％）を白色結晶として得
た。 ｍｐ．１６８−１７３℃ 元素分析：計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₉Ｏ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ ）
Ｃ：５０．８１、Ｈ：５．４４、Ｎ：１８．３９、Ｃ
ｌ：２０．６９、分析値Ｃ：５０．９０、Ｈ：５．８
０、Ｎ：１８．０５、Ｃｌ：２１．０６

【０３２９】実施例３３（化合物２００１）１Ｈ−２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイルアミノ］−１−メチルピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．１８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１
０ｍＬとメタノール８ｍＬの混合溶媒に懸濁し、濃塩酸
１当量を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．０７ｇを触媒とし常
圧水添を行い、対応するアミノ体へと導いた。このＤＭ
Ｆ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌し、トリエチルアミン
０．１１ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を加
え、さらに、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］安息香酸０．１１ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）より
合成した４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］ベンゾイルクロリドのベンゼン３ｍＬ溶液を滴下し
た。室温にもどし５時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（クロロホルム／メタノール２−４％）、エタノー
ル／エーテルより結晶化することにより標題化合物７３
ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，２８．３％）を白色結晶とし
て得た。 ｍｐ．１６８−１７４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１４，１６５５，１６３
７，１６０６，１５１７，１２７８ 元素分析：計算値（Ｃ₃₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₂Ｃｌ₄・１．５Ｈ
₂Ｏ）Ｃ：５５．００、Ｈ：５．１６、Ｎ：１３．２
０、Ｃｌ：１９．１０、分析値Ｃ：５４．７９、Ｈ：
４．８９、Ｎ：１２．９６、Ｃｌ：１８．７３

【０３３０】実施例３４（化合物３４２）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］イミ
ダゾール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１） ２−ホルミル−１−メチルイミダゾール １−メチルイミダゾール０．５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（脱水）１５ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下氷冷し攪
拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍｎ−ヘキサ
ン溶液４．６ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を
滴下してから室温にもどした。１．５時間後再び氷冷し
ＤＭＦ１．４ｍＬ（１８．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）
を滴下し、そのまま一晩放置した。生じた白色固体を濾
去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水洗、硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１）にて精製し、標題化合物０．３１ｇ
（２．８２ｍｍｏｌ、４６．２％）を黄色オイルとして
得た。 （反応２） ２−ホルミル−１−メチル−４−ニトロイ
ミダゾール 発煙硝酸３ｍＬを−１０℃に冷却し、濃硫酸３ｍＬを滴
下した。これを２−ホルミル−１−メチルイミダゾール
０．５ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）に内温−１０℃以下で滴
下した。そのまま自然に室温まで昇温させ一晩放置し
た。氷中に反応液をあけ炭酸ナトリウムで中和した。塩
化メチレンで２回抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
残渣をエーテル／エタノールより結晶化することによ
り、標題化合物０．２１ｇ（１．３５ｍｍｏｌ、２９．
８％）をクリ−ム色結晶として得た。 ｍｐ．１４０−１４２℃ （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミ
ダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
ン酸 ２−ホルミル−１−メチル−４−ニトロイミダゾール
１．４８ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノ安
息香酸１．４５ｇ（９．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
をニトロベンゼン７５ｍＬに懸濁し、１５０℃オイルバ
ス中２７時間加熱攪拌した。室温まで放冷し生じた結晶
を濾取、ＩＰＡで洗浄することにより標題化合物１．９
２ｇ（６．６８ｍｍｏｌ、７０．０％）を茶色固体とし
て得た。 （反応４） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミ
ダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（２−シアノエチル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２
−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸１．４４
ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに懸濁し、Ｃ
ＤＩ０．８９ｇ（５．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を
加え、窒素雰囲気下室温で攪拌した。２．５時間後氷冷
しβ−アミノプロピオニトリル０．３７ｍＬ（５．０１
ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。室温にもどし
５．５時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣を
ＩＰＡ−メタノールでスラッジングすることにより、標
題化合物１．３６ｇ（４．０ｍｍｏｌ、８０．０％）を
黄土色結晶として得た。 ｍｐ．＞２７７℃ （反応５） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミ
ダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２
−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノ
エチル）］カルボキサミド１．３５ｇ（３．９８ｍｍｏ
ｌ）をエタノール４５ｍＬに懸濁し、氷冷下塩化水素ガ
スを吹き込んだ（３０分間）。飽和後室温にもどし、さ
らに２時間攪拌した。１０分間窒素を吹き込んだ後減圧
下に濃縮し、残渣にエーテルを加え、２回デカントし
た。得られた固体をエタノール４０ｍＬに懸濁し、氷冷
下アンモニアガスを吹き込んだ（１．５時間）。飽和後
室温にもどし３時間攪拌し減圧下濃縮した。残渣をエタ
ノールでスラッジングし、得られた固体をエタノール／
メタノールに溶解し活性炭処理し、濃縮、メタノールで
スラッジングし標題化合物１．２０ｇ（３．０５ｍｍｏ
ｌ、７６．８％）を黄色結晶として得た。 ｍｐ．１９８−２１０℃ （反応６） １Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］イミダゾール−２−イル］ベンズイミダゾー
ル−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミ
ド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２
−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジ
ノエチル）］カルボキサミド塩酸塩０．３０ｇ（０．７
６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬとメタノール３．５ｍＬの
混合溶液に懸濁しＰｄ／Ｃ０．１２ｇを触媒とし、接触
水素添加を行い対応するアミノ体を得た。このアミノ体
は精製せずそのままＤＭＦ５ｍＬに溶解した。この溶液
中に、窒素雰囲気下氷冷攪拌しながら、４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルクロリド
｛これは４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］安息香酸０．２６ｇ（０．９９ｍｍｏｌ｝より塩化
チオニルを反応させ合成したもの｝のベンゼン２ｍＬ溶
液を滴下した。室温にもどしさらに５時間攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／
２／１）、エタノールより結晶化することにより標題化
合物０．０７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１５．２％）を黄
白色結晶として得た。 ｍｐ．２１８−２２８℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１５，１６０９，１５４
２，１３１５，１１８６ 元素分析：計算値（Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₉Ｏ₂Ｃｌ₂・１．８ＨＣ
ｌ・３Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４５．２５、Ｈ：５．３７、Ｎ：１
８．２７、Ｃｌ：１９．５２、分析値Ｃ：４５．３５、
Ｈ：５．３５、Ｎ：１８．１６、Ｃｌ：１９．５２

【０３３１】実施例３５（化合物３４５）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノフェニル］ブチリルアミ
ノ］イミダゾール−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸
塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２
−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジ
ノエチル）］カルボキサミド塩酸塩０．２０ｇ（０．５
１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬとメタノール４ｍＬの混合
溶媒に懸濁し、Ｐｄ／Ｃ０．０８ｇを触媒に接触水素添
加を行い、対応するアミノ体を得た。このアミノ体は精
製せずそのままＤＭＦ５ｍＬに溶解した。この溶液に、
窒素雰囲気下攪拌しながらクロラムブシル０．１６ｇ
（０．５３ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ．）、ＨＯＢｔ７６
ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を順に加え
た。氷冷しＤＣＣ０．１２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、１．
１ｅｑ．）を加えて、室温に戻し１．５時間攪拌後一晩
放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６
／２／１→４／２／１、２回実行）エタノール／エーテ
ルより結晶化することにより、標題化合物４０ｍｇ
（０．０６１ｍｍｏｌ、１２．１％）をうす桃色結晶と
して得た。 ｍｐ．１６３−１６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０９，２９２４，１６５
５，１５６０，１５４３，１３８８，１０１９ 元素分析：計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₉Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ・２
Ｈ₂Ｏ）Ｃ：５０．８５、Ｈ：５．８９、Ｎ：１８．４
０、分析値Ｃ：５０．９４、Ｈ：５．７９、Ｎ：１８．
６３

【０３３２】実施例３６（化合物３５８）１Ｈ−２−（１−メチル−４−ホルミルアミノイミダゾ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２
−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２
−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジ
ノエチル）］カルボキサミド塩酸塩０．２０ｇ（０．５
１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬとメタノール５ｍＬの混合
溶媒に懸濁し、Ｐｄ／Ｃ０．８ｇを触媒に接触水素添加
を行った。Ｐｄ／Ｃ濾別後、減圧下にメタノールを留去
した。得られた粗生成物であるアミノ体のＤＭＦ溶液
に、窒素雰囲気下氷冷攪拌しながら、１−ホルミルイミ
ダゾール｛ＣＤＩ０．４１ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ５ｍＬに溶解し、ぎ酸０．１ｍＬ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）を添加し１時間攪拌することにより調製したもの｝
を添加した。室温に戻し、６時間攪拌後、一晩放置し
た。減圧下濃縮した後残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−にて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／
２／１）、さらにＯＤＳカラム（水／メタノール５％＋
酢酸）、ゲル濾過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１０、水）
で精製することにより標題化合物２６ｍｇ（０．０６７
ｍｍｏｌ、１３．０％）を無定型粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２５６，１６８４，１５５
９，１５４１，１３９８，１３１８ 元素分析：計算値（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₈Ｏ₂・ＨＣｌ・２Ｈ
₂Ｏ）Ｃ：４５．０２、Ｈ：５．４３、Ｎ：２２．３
０、分析値Ｃ：４５．３９、Ｈ：５．２８、Ｎ：２２．
３０

【０３３３】実施例３７（化合物１６０８）１Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチル）アミノ−１−
メチルイミダゾール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 （反応１） １Ｈ−２−(１−メチル−４−ニトロイミ
ダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２
−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．１７
ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）−１，４−フェニレンジアミン塩酸塩０．１６ｇ
（０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ５ｍＬに
溶解した。この溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しなが
ら、トリエチルアミン０．２５ｍＬ（１．７９ｍｍｏ
ｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＥＣＰ０．１３ｍＬ（０．８６
ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順に添加した。そのまま１
時間攪拌後、一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をゲル
濾過にて精製し（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタ
ノール）、エタノールより結晶化することにより標題化
合物０．１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、５４．０％）を黄
色結晶として得た。 ｍｐ．１５７−１５９℃ （反応２） １Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチル）
アミノ−１−メチルイミダゾール−２−イル］ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩
酸塩 １Ｈ−２−(１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２
−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カ
ルボキサミド０．１６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
とメタノールの混合溶液に懸濁し、１Ｎ塩酸０．３５ｍ
Ｌを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ）を触媒として常圧
水添により対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体
のＤＭＦ溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しながら、トリ
エチルアミン５５μＬ（０．３９ｍｍｏｌ、１．２ｅ
ｑ．）、グアニジン酢酸塩酸塩０．１４ｇ（０．９１ｍ
ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＣＣ０．１９ｇ（０．９２
ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順に加えた。室温にもどし
９時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液
を減圧下濃縮し、残渣をゲル濾過に付し（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）、溶出フラクションに
４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、濃縮し、メタノールで結
晶化することにより標題化合物６１ｍｇ（０．０９５ｍ
ｍｏｌ、２９．６％）を山吹色結晶として得た。 ｍｐ．＞２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３４５，１６７０，１５４
２，１３２７ 元素分析：計算値（Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₁₀Ｏ₂Ｃｌ₂・２．５ＨＣ
ｌ・１．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４３．５３、Ｈ：４．９０、
Ｎ：２０．３１、Ｃｌ：２３．１３、分析値Ｃ：４３．
４３、Ｈ：４．７８、Ｎ：２０．２１、Ｃｌ：２３．４
４

【０３３４】実施例３８（化合物４２４）１Ｈ−２−［２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミノ］チオ
フェン−４−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１） １Ｈ−２−（２−ニトロチオフェン−４−
イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 ２−ニトロチオフェン−４−カルボキシアルデヒド２．
０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノ安息香酸
２．０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をニトロ
ベンゼン１００ｍＬに溶解し１５０℃オイルバス中加熱
攪拌した。３２時間後室温まで冷却し、生じた固体を濾
取しＩＰＡ、塩化メチレンで洗浄することにより標題化
合物２．０２ｇ（７．７８ｍｍｏｌ、６１．２％）を黄
土色結晶として得た。 ｍｐ．＞２７０℃ （反応２） １Ｈ−２−（２−ニトロチオフェン−４−
イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエ
チル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（２−ニトロチオフェン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸２．０ｇ（７．８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ４０ｍＬに懸濁し、ＣＤＩ１．３９ｇ
（８．５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、窒素雰囲
気下室温で攪拌した。１．５時間後氷冷しβ−アミノプ
ロピオニトリル０．６３ｍＬ（８．５４ｍｍｏｌ、１．
１ｅｑ．）を加え、室温にもどし一夜放置した。反応終
了確認後、減圧下に濃縮、残渣をＩＰＡにてスラッジン
グすることにより標題化合物１．１８ｇ（３．８２ｍｍ
ｏｌ、４９．０％）を褐色結晶として得た。 ｍｐ．＞２７０℃ （反応３） １Ｈ−２−（２−ニトロチオフェン−４−
イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノ
エチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（２−ニトロチオフェン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエチル）］カル
ボキサミド０．８５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をエタノール
２５ｍＬに懸濁し、氷冷下塩化水素ガスを１時間かけて
吹き込み飽和させた。室温に戻しさらに２時間攪拌した
後１０分間窒素を吹き込み減圧下濃縮した。残渣をエー
テルでスラッジングした。エタノール３５ｍＬに懸濁
し、氷冷下にアンモニアガスを吹き込み１時間かけて飽
和させた後室温にもどしそのまま一晩放置した。生じた
結晶を濾取して、標題化合物０．８４ｇ（２．１３ｍｍ
ｏｌ、７８．８％）を茶色結晶として得た。 ｍｐ．＞２７５℃ （反応４） １Ｈ−２−［２−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリル
アミノ］チオフェン−４−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩
酸塩 １Ｈ−２−（２−ニトロチオフェン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カ
ルボキサミド塩酸塩０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ４ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．０７ｇを触
媒として接触水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃ濾別後、窒素
雰囲気下氷冷し４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］ブチリルクロリド（クロラ
ムブシル０．１３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ、１．１ｅ
ｑ．）に塩化チオニル０．２６ｇ（２．１９ｍｍｏｌ、
５．１ｅｑ．）を加え、室温で５分間放置した後減圧下
濃縮、更にベンゼン共沸２回で調製）のベンゼン１ｍＬ
溶液を滴下した。室温にもどし５．３時間攪拌後一晩放
置した。減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２
／１）、エーテルより結晶化することにより標題化合物
１３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、５．２５％）を薄茶結晶
として得た。 ｍｐ．＞２７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１６０，１６３７，１５４
５，１４７４，１２８９

【０３３５】実施例３９（化合物４３８）１Ｈ−２−（２−ベンゾイルアミノチオフェン−４−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（２−ニトロチオフェン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カ
ルボキサミド塩酸塩０．４０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ２０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１８ｇを触
媒として接触水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃ濾別後、窒素
雰囲気下氷冷しトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．１
５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ベンゾイルクロリド０．
１３ｍＬ（１．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を順に添
加した。室温にもどし４．５時間後減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）、エーテルよ
り結晶化した。ＮＭＲより不純物が確認されたのでさら
にゲル濾過にて精製し（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２
０、メタノール）、エーテルより結晶化することにより
標題化合物２４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、５．０％）を
薄茶結晶として得た。 ｍｐ．２２０−２２３℃ 元素分析：計算値（Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₆ＳＯ₂・３Ｈ₂Ｏ）Ｃ：
５０．５２、Ｈ：５．２０、Ｎ：１６．０７、分析値
Ｃ：５０．７０、Ｈ：５．０２、Ｎ：１６．２０

【０３３６】実施例４０（化合物１６１７）１Ｈ−２−［５−（グアニジノアセチル）アミノチオフ
ェン−３−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド２塩酸塩 （反応１） １Ｈ−２−(５−ニトロチオフェン−３−
イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カル
ボキサミド １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−３−イル）ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸０．３０ｇ（１．１７ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，４
−フェニレンジアミン塩酸塩０．３１ｇ（１．１５ｍｍ
ｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解した。窒
素気流下氷冷攪拌しながら、トリエチルアミン０．４９
ｍＬ（３．５１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＥＣＰ
０．２７ｍＬ（１．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順
に添加し、そのまま８時間攪拌後一晩放置した。減圧下
濃縮し残渣にメタノールを加え、不溶の固体を濾別し
た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（クロロホルム／メタノール２−４％）、メタノー
ルでスラッジングすることにより標題化合物０．１１ｇ
（０．２２ｍｍｏｌ、１９．０％）を茶色結晶として得
た。 （反応２） １Ｈ−２−［５−（グアニジノアセチル）
アミノチオフェン−３−イル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−(５−ニトロチオフェン−３−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．１０ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメタノール
の混合溶液に懸濁し、１Ｎ塩酸０．２２ｍＬを加え、１
０％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ）０．０５ｇを触媒として常圧水
添により対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体の
ＤＭＦ溶液に、窒素気流下で氷冷攪拌しながら、トリエ
チルアミン３２μｌ（０．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅ
ｑ．）、グアニジン酢酸塩酸塩９３ｍｇ（０．６１ｍｍ
ｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＣＣ０．１２ｇ（０．５８ｍ
ｍｏｌ、２．９ｅｑ．）を順に加え、室温にもどし８時
間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液を減
圧下濃縮し残渣に再びＤＭＦを加え、生じた結晶を濾別
した後濃縮し、残渣をゲル濾過に付し（Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ ＬＨ−２０、メタノール）、溶出フラクションに４
Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、濃縮し、エタノールより結
晶化することにより標題化合物９ｍｇ（０．０１４ｍｍ
ｏｌ、７．０％）を茶色結晶として得た。 ｍｐ．＞２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３３８，１６５３，１５１
７，１３３０，８１８

【０３３７】実施例４１（化合物５０５）１Ｈ−２−［５−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミノ］チオ
フェン−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１） １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−
イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル ５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド０．
５０ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）と３，４−ジアミノ安息香
酸メチル ０．５３ｇ（３．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ．）をニトロベンゼン２５ｍＬに懸濁し、１５０℃オ
イルバス中２８．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をメタノールでスラッジングすることに
より標題化合物０．７７５ｇ（２．８６ｍｍｏｌ、８
９．９％）を黄土色結晶として得た。 ｍｐ．＞２８０℃ （反応２） １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−
イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸メチル０．５７ｇ（２．
２２ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに懸濁し１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１５ｍＬを加え、６０℃で１時間加
熱攪拌した。減圧下メタノールを留去し、残った水溶液
を４Ｎ塩酸にて酸性にし、生じた結晶を濾取することに
より標題化合物０．５５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ、９６．
３％）を黒褐色結晶として得た。 ｍｐ．＞２８０℃ （反応３） １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−
イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエ
チル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸１．５ｇ（５．８３ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ４５ｍＬに溶解し、ＣＤＩ１．０４ｇ
（６．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、窒素雰囲気
下室温で攪拌し、１時間後氷冷しβ−アミノプロピオニ
トリル０．４３ｍＬ（５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
を加えた。室温にもどし３０分間攪拌後一夜放置した。
反応終了を確認後減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し（塩化メチレン／メタノ
ール４−１０％）、エーテルでスラッジングすることに
より標題化合物０．５３ｇ（１．７ｍｍｏｌ、２９．３
％）を山吹色結晶として得た。 ｍｐ．２１９−２２２℃ （反応４） １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−
イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノ
エチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエチル）］カル
ボキサミド０．５２ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）をエタノー
ル１５ｍＬに懸濁し、氷冷下塩化水素ガスを飽和するま
で吹き込んだ（１時間）。室温にもどし３時間攪拌後、
溶媒を減圧下留去した。残渣にエーテルを加え、２回デ
カントした後、エタノール１５ｍＬに溶解し、氷冷下ア
ンモニアガスを飽和まで吹き込んだ（２時間）。室温に
もどし１時間攪拌した後減圧下に溶媒を留去し、残渣を
エタノールスラッジすることにより標題化合物０．５４
ｇ（１．４９ｍｍｏｌ、８８．６％）を山吹色結晶とし
て得た。 ｍｐ．＞２８０℃ （反応５） １Ｈ−２−（５−アミノチオフェン−２−
イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノ
エチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カ
ルボキサミド塩酸塩０．５３ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ５ｍＬとメタノール５ｍＬの混合溶液に懸濁し、
Ｐｄ／Ｃ０．２２ｇを触媒として接触水素添加を行い、
対応するアミノ体へと導いた。このアミノ体は他実施例
と同様に次反応へと用いた。 （反応６） １Ｈ−２−［５−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリル
アミノ］チオフェン−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩
酸塩 １Ｈ−２−（５−アミノチオフェン−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カ
ルボキサミド塩酸塩｛ニトロ体１．４６ｍｍｏｌより得
たアミノ体の１／２量で、およそ３ｍＬのＤＭＦに溶解
しているもの｝を窒素雰囲気下氷冷して、その中に４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル
ブチリルクロリド｛クロラムブシル０．２５ｇ（０．８
２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）と塩化チオニル０．４９ｇ
（４．１ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ．）より合成｝の塩化メ
チレン２ｍＬ溶液、トリエチルアミン０．１０ｍＬ
（０．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順に加えた。室
温にもどし５時間攪拌後、一晩放置した。減圧下濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸
エチル／ＩＰＡ／水＝７／２／１→９／２／１→１２／
２／１、計３回実行）、エーテルで結晶化することによ
り標題化合物２７ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ、６．０
％）を茶色がかった白色結晶として得た。 ｍｐ．＞２７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２２０，２９３０，１６８
４，１５４１，１５２１，８０６ 元素分析：計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₇ＳＯ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ
・Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４９．３７、Ｈ：５．２９、Ｎ：１３．
９０、分析値Ｃ：４９．６９、Ｈ：５．２９、Ｎ：１
３．４７

【０３３８】実施例４２（化合物５１８）１Ｈ−２−（５−ホルミルアミノチオフェン−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（５−アミノチオフェン−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カ
ルボキサミド塩酸塩｛ニトロ体１．４６ｍｍｏｌから合
成した１／２量で、およそ３ｍＬのＤＭＦに溶解してい
るもの｝を窒素雰囲気下氷冷し、このなかにホルミルイ
ミダゾールのＴＨＦ８ｍＬ溶液（ＣＤＩ０．５９ｇ
（３．６３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）のＴＨＦ８ｍＬ溶液
に、ぎ酸０．１４ｍＬ（３．７１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）
を加えて２時間攪拌することにより合成）を滴下した。
室温にもどし８．５時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝７／２／１、３回実
行）、酢酸エチル／ＩＰＡより結晶化することにより標
題化合物１０ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ、３．４％）を
茶色粉末（アモルファス）として得た。

【０３３９】実施例４３（化合物３０２４）１Ｈ−２−（５−ニトロフラン−２−イル）ベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸 ５−ニトロフルフラール０．５０ｇ（３．５４ｍｍｏ
ｌ）と３，４−ジアミノ安息香酸（９７％）０．５６ｇ
（３．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をニトロベンゼン
２５ｍＬに懸濁し、１５０℃オイルバス中２０時間加熱
攪拌した。氷冷し生じた結晶を濾取することにより標題
化合物０．６４ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を黒褐色結晶と
して得た。さらに濾液を濃縮し塩化メチレンでスラッジ
ングすることにより標題化合物０．８９ｇ（３．２８ｍ
ｍｏｌ，９２．７％）を得た。 ｍｐ．＞２８０℃

【０３４０】実施例４４（化合物６７２）１Ｈ−２−（５−ベンゾイルアミノピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（５−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 ５−ニトロピロール−２−アルデヒド１．０３ｇ（７．
３５ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ安息香酸１．１
２ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン５０ｍＬ溶
液を１５０℃にて６時間加熱した。反応終了後、生成し
た結晶を濾取し、ＩＰＡで洗浄した。さらにＤＭＦ−水
で再結晶し目的物１．２８ｇ（６４％）を緑色結晶とし
て得た。 ｍｐ＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２６９，２８３５，１６６
５，１４９３，１４５８，１３５０，１３０６，１２５
４，１１３７ （反応２）１Ｈ−２−（５−ニトロ−１−メチルピロー
ル−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−
シアノエチル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（５−ニトロピロール−２−イル）ベンズイ
ミダゾール−５−カルボン酸６３３ｍｇ（２．３３ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ１９ｍＬ溶液にＣＤＩ５６６ｍｇ（３．
４９ｍｇ）を加えて室温にて３０分間攪拌した。充分に
結晶が析出してＴＬＣにて原料消失した後、β−アミノ
プロピオニトリル４８９ｍｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を滴
下し、結晶が溶けるまで室温にて３０分間攪拌した。反
応終了後濃縮し、ＩＰＡを加えて析出する結晶を濾取
し、さらにＤＭＦ−水で再結晶して目的物６０８ｍｇ
（８０％）を黄土色結晶として得た。 ｍｐ．２６８−２７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５９，２２５２，１６３
０，１５４５，１３５１，１３０５ （反応３）１Ｈ−２−（５−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（５−ニトロ−１−メチルピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエチ
ル）］カルボキサミド７７１ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）
のエタノール５４ｍＬ懸濁液を氷冷下に塩酸ガスで飽和
した。室温で１時間攪拌した。余分な塩酸ガスを窒素ガ
スで追い出した後、濃縮した残渣をエーテルで洗浄し
た。再びメタノールとエタノールの１：１混合溶液２３
ｍＬに懸濁し、アンモニアガスで飽和したところ、いっ
たん溶解した後結晶が析出してきた。窒素ガスを吹き込
んで余分なアンモニアガスを除いた後、結晶を濾取しＩ
ＰＡで洗浄して目的物８１２ｍｇ（９０％）を淡黄色結
晶として得た。 ｍｐ．２９９−３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６３，１７０２，１６３
６，１５４５，１４５２，１４０５，１３４９，１２３
６，１１９３ （反応４）１Ｈ−２−（５−ベンゾイルアミノピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−ア
ミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（５−ニトロピロール−２−イル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カル
ボキサミド塩酸塩１５３ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ４．６ｍＬ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ７６．９ｍｇを
触媒に用いて接触水素添加し、相当するアミノ化合物に
還元した。Ｐｄ／Ｃを除いた濾液に、窒素雰囲気下−７
８℃にて安息香酸クロリド５６．９ｍｇ（０．４０５ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）に付して目的物５
６．４ｍｇ（３１％）を得た。 ｍｐ．１９５−２００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１６，１６８７，１６３
８，１５５５，１４３２，１３０７

【０３４１】実施例４５（化合物６７１）１Ｈ−２−（５−ホルミルアミノピロール−２−イル）
ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチ
ル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（５−ニトロピロール−２−イル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カル
ボキサミド塩酸塩１０２ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ３．１ｍＬ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃを触媒に用いて
接触水素添加し、相当するアミノ化合物に還元した。Ｐ
ｄ／Ｃを除いて得られた濾液に窒素雰囲気下Ｎ−ホルミ
ルイミダゾールのＴＨＦ溶液｛ＣＤＩ８７．６ｍＬ
（０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．６ｍＬ溶液に９８−
１００％ぎ酸２４．９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を室温
にて滴下し、１５分間攪拌して調製｝を−４０℃にて滴
下した。室温にて１５分間攪拌後、反応液を濃縮し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＩＰ
Ａ／水＝６／２／１）に付して目的物７．２ｍｇ（７．
１％）を得た。 ｍｐ．１７５−１８５℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０６，１６７１，１６３
０，１５６１，１４３８，１３１９

【０３４２】実施例４６（化合物６６５）１Ｈ−２−［５−［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリルアミノ］ピロ
ール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２
−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（５−ニトロピロール−２−イル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カル
ボキサミド塩酸塩１１１ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ３．３ｍＬ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ５５．８ｍｇを
触媒に接触水素添加を行い相当するアミノ化合物に還元
した。Ｐｄ／Ｃを除いた濾液に窒素雰囲気下−７８℃に
て４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］酪酸クロリドの１，２−ジクロロエタン
溶液｛クロラムブシル１２２ｍｇ（０．４０１ｍｍｏ
ｌ）の１，２−ジクロロエタン６．１ｍＬ溶液にオキサ
リルクロリド１５３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を−２０
℃にて滴下し、室温にて一晩攪拌した後、濃縮乾固して
得た油状物を１，２−ジクロロエタン１．０ｍＬに溶解
して調製｝を滴下し、３０分間攪拌した。反応終了後、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）に付して目的
物４５．６ｍｇ（２４％）を得た。 ｍｐ．１５０−１５６℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２６９，３１３３，１６５
５，１５５７，１５１９，１４３８，１３１３，１０４
４

【０３４３】実施例４７（化合物１５９２）１Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチル）アミノ−１−
メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］カルボキサミド］プロピ
ル］］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）４−［［１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニト
ロピロール−２−イル）ベンズイミダゾール］−５−カ
ルボキサミド］酪酸 １Ｈ−２−（１メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．３０ｇ
（１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに懸濁し、窒素
気流下ＣＤＩ０．２５ｇ（１．５４ｍｍｏｌ，１．５ｅ
ｑ．）を加え、そのまま室温で１．５時間攪拌した。氷
冷しγ−アミノ酪酸０．１３ｇ（１．２６ｍｍｏｌ，
１．２ｅｑ．）を加え、室温にもどし６．５時間攪拌後
一晩放置した。減圧下濃縮し残渣にメタノールを加え、
生じた結晶を濾取することにより標題化合物０．２９ｇ
（０．７８ｍｍｏｌ，７４．４％）を黄色結晶として得
た。 （反応２） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］カルボキサミド］プロピル］］カルボ
キサミド ４−［［１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール］−５−カルボキサミ
ド］酪酸０．２４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）］フェニレンジアミン塩
酸塩０．１９ｇ（０．７０ｍｍｏｌ、１．０８ｅｑ．）
をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し窒素気流下氷冷攪拌した。ト
リエチルアミン０．２７ｍＬ（１．９４ｍｍｏｌ、３．
０ｅｑ．）、ＤＥＣＰ０．１５ｍＬ（０．９９ｍｍｏ
ｌ、１．５ｅｑ．）を順に添加し室温にもどし、５時間
攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をメタノールよ
り結晶化することにより、標題化合物０．２６ｇ（０．
４５ｍｍｏｌ、６９．３％）を淡黄白色結晶として得
た。 （反応３） １Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチル）
アミノ−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］カルボキサミ
ド］プロピル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］カルボキサミド］プロピル］］カルボキサミド０．
２５ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅ
ｔ）を触媒として常圧水添により対応するアミノ体へと
導いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン６８μＬ（０．４９ｍｍｏｌ、
１．１ｅｑ．）、グアニジン酢酸塩酸塩０．２０ｇ
（１．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＤＣＣ０．２７
ｇ（１．３１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順に加え、室
温にもどし４時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残
渣をゲル濾過に付し（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、
メタノール）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／
１）、ＩＰＡで結晶化することにより標題化合物８８ｍ
ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ、２９．６％）を白色結晶とし
て得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１７，１６５５，１５４
２，１５１８，１２４８ 元素分析：計算値（Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₁₀Ｏ₃Ｃｌ₂・ＨＣｌ・３
Ｈ₂Ｏ・０．５ＩＰＡ）Ｃ：４８．７５、Ｈ：６．１
０、Ｎ：１８．０５、Ｃｌ：１３．７０、分析値Ｃ：４
８．７９，Ｈ：５．８２，Ｎ：１７．６７，Ｃｌ：１
３．６７

【０３４４】実施例４８（化合物１０１７）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 （反応１） ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−３−クロロ−ニトロベンゼン ３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン１０．０ｇ
（５７．０ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン８．６ｇ
（８２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解した。１
４０℃で２時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行
った。溶媒を減圧留去し、表題化合物９．５ｇ（６４
％）を黄色油状物として得た。 （反応２） ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］−３−クロロ−ニトロベンゼン ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
−３−クロロ−ニトロベンゼン４．２ｇ（１６．１ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液６０ｍＬに塩化チ
オニル６ｍＬ（８２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時
間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物４．
０ｇ（８３％）を黄色油状物として得た。 （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２００ｍｇ
（０．７ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩｛４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−３−ク
ロロ−ニトロベンゼン２３０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）
をメタノール２０ｍＬ溶液中１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇ
を触媒に接触水添して得た。｝をＤＭＦ１０ｍＬに溶解
し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン１
１７μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＣＰ１２７
μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）を加え、そのまま４０分間攪
拌した。さらに１時間室温で攪拌後一晩放置し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）により精製
し、表題化合物２１０ｍｇ（５１％）を黄色粉末として
得た。 （反応４） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジ
ノアセチルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド２００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ、メタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ、１Ｎ塩酸
４２０μＬを加えた。容器内を水素置換し、室温で２時
間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン６２μ
Ｌ（０．４５ｍｍｏｌ）、グアニジン酢酸塩酸塩１７２
ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２３１ｍｇ（１．１
２ｍｍｏｌ）を順に加え室温で１時間攪拌後、一晩放置
した。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮
した。残渣をＩＰＡでスラッジングし、得られた黄色粉
末を更にエタノールでスラッジングし、表題化合物１０
０ｍｇ（４２％）を黄色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１５１，１６５４，１５０
０，１３９７，１０６１，８２４

【０３４５】実施例４９（化合物１０２１）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］フェニル］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−フルオロ−
４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニル］カルボキサミド１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ１０ｍＬとメタノール１０ｍＬの混合溶媒に溶
解させ、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加
え、１Ｎ塩酸（３００μＬ）を添加し、常温常圧で水素
添加を行った。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭ
Ｆ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン４９
μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）、グアニジン酢酸塩酸塩１３
３ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１８０ｍｇ（０．
８７ｍｍｏｌ）を順に加え一晩放置した。反応後反応液
を濾別濃縮し、褐色油状物残渣をゲル濾過カラムクロマ
トグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノ
ール）で蛍光画分を分取し濃縮し、４Ｎ塩酸／ジオキサ
ンを加え再度濃縮後、メタノールでスラッジングし目的
物の黄色粉末７６．５ｍｇ（収率４０％）を得た。 元素分析：計算値（Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｃｌ₂ＦＮ₉Ｏ₂・２ＨＣ
ｌ）Ｃ：４７．２２，Ｈ：４．５７，Ｎ：１９．０６、
分析値Ｃ：４７．６０，Ｈ：４．５３，Ｎ：１８．８１

【０３４６】実施例５０（化合物１０１３）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−シアノ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 （反応１） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−シアノ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸１０５ｍｇ
（０．３７ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩｛２
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−
ニトロベンゾニトリル１０４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）
（メタノール溶液１０ｍＬ）を１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍ
ｇを用いて水素添加して得た。｝をＤＭＦ５ｍＬに溶解
し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン６
１μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＣＰ６７μＬ
（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌し
た。さらに２時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝１０／１）により精製し、表題
化合物６１ｍｇ（３２％）を黄色粉末として得た。 （反応２） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジ
ノアセチルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−シアノ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−シアノ−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド５６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ、メタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇ、１Ｎ塩酸１
２８μＬ（１．２ｅｑ．）を加えた。容器内を水素置換
し、室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を
濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチ
ルアミン１８μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）、グアニジン酢
酸塩酸塩５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７０ｍ
ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を順に加え室温で１時間攪拌
後、一晩放置した。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒
を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、ゲル濾過
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）で精製
した。溶媒を減圧留去した後、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液を加え、再び減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解
し、酢酸エチルを加えて再沈澱を行い、表題化合物２７
ｍｇ（３８％）を白色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１４６，２２１６，１６５
６，１５０６，１３９９，１０５９，８２３

【０３４７】実施例５１（化合物１５９６）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ−２−モルホリニルカルボキサミド］フェニル］カル
ボキサミド塩酸塩 （反応１） Ｎ−（２−ニトロ−５−クロロベンゾイ
ル）モルホリン ２−ニトロ−５−クロロ安息香酸５．０ｇ（２４．８ｍ
ｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解させ、１．
５時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得た残渣をを
アセトン１０ｍＬに溶解し、この溶液をモルホリン４．
７ｍＬ（６２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液２０ｍＬに滴下
し、室温で２時間攪拌した。反応後、濃縮し酢酸エチル
抽出を行い、酢酸エチル層を乾燥濃縮した。残渣を酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し目的物の白色粉末
５．６４ｇ（収率８４％）を得た。 （反応２） Ｎ−［２−ニトロ−５−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ］クロロベンゾイル］
モルホリン Ｎ−（２−ニトロ−５−クロロベンゾイル）モルホリン
１．０ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン
１．１６ｇ（１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶
解させ、１４０℃で３時間加熱攪拌した。反応溶液を濃
縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目
的物の黄色粉末６６７ｍｇ（収率５３．５％）を得た。 （反応３） Ｎ−［２−ニトロ−５−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル］モルホリン Ｎ−［２−ニトロ−５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］ベンゾイル］モルホリン５００ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、メ
タンスルホニルクロリド４１４ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）
を氷冷下滴下し、７０℃で１時間加熱攪拌した。反応液
を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製し、目的物の黄色粉末５３
９ｍｇ（収率８１％）を得た。 （反応４） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
モルホリニルカルボキサミド］フェニル］カルボキサミ
ド Ｎ−［２−ニトロ−５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾイル］モルホリン２００ｍｇ
（０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解さ
せ、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、４
Ｎ塩酸（１４０μＬ）を添加し、常温常圧で水素添加を
行った。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮した。そこに１
Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸１６０ｍｇ
（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、ＤＥＣＰ１２０μＬ
（０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２１０μＬ
（１．５ｍｍｏｌ）を順に加え一夜放置した。反応後、
反応液を濃縮して得た黒褐色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム＋２
％メタノール）で精製し、目的物の黄色粉末１００ｍｇ
（収率３１％）を得た。 （反応５） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジ
ノアセチルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−モルホリニルカルボキサミド］
フェニル］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−モルホリニル
カルボキサミド］フェニル］カルボキサミド１００ｍｇ
（０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）とメタノー
ル（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／
Ｃ１００ｍｇを加え、１Ｎ塩酸（１８０μＬ）を添加
し、常温常圧で水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃを濾別後、
濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン２８μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）、グアニ
ジン酢酸塩酸塩７７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ
１０３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順に加え一晩放置し
た。反応後析出した不溶物を濾去後、反応液を濃縮して
得た褐色油状物をゲル濾過カラムクロマトグラフィー
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）で精製
し、４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え再度濃縮後、メタノー
ルでスラッジングし目的物の黄色粉末２５ｍｇ（収率２
０％）を得た。

【０３４８】実施例５２（化合物１０４２）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［２−［Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル］カルボキサミド］−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸
塩 （反応１） Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル］−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸１０ｇ（０．０５０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６０ｍＬを氷浴で冷却した。ＣＤ
Ｉ１０ｇ（０．０６４ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪
拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
１２ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解
した。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製を行い、表題化合物１０ｇ（７４％）を
無色油状物として得た。 （反応２） Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル］−２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］−５−ニトロベンズアミド Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２−クロ
ロ−５−ニトロベンズアミド５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯ溶液１０ｍＬに、ジエタノールアミン５ｇ
（４８．６ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３．５時間攪
拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。
硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール＝１／０→１／１）で精製し、表題
化合物２．６ｇ（３８％）を無色油状物として得た。 （反応３） Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル］−２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−５−ニトロベンズアミド Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５
−ニトロベンズアミド２．６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン溶液２０ｍＬに、トリエチルアミン４．５
ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却した。この溶
液にメシルクロリド１．８ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、有機層に硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＤ
ＭＦ１０ｍＬに溶解し、塩化ナトリウム５ｇを加えて１
５０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、塩化
ナトリウムを濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝１０／１）で精製し、表題化合物０．９５ｇ
（３３％）を黄色粉末として得た。 （反応４） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２
−［Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］カルボ
キサミド］−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸５００ｍｇ
（１．８ｍｍｏｌ）及び２−［Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル］カルボキサミド］−４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩｛Ｎ
−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−ニトロベ
ンズアミド２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をメタノー
ル１０ｍＬ中で接触水素添加して得た。｝をＤＭＦ１０
ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチ
ルアミン２４１μＬ（１．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＣ
Ｐ２６５μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０
分間攪拌した。さらに１時間室温で攪拌後一晩放置し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／１）によ
り精製し、表題化合物９６ｍｇ（３０％）を黄色粉末と
して得た。 （反応５） １Ｈ−２−（１−メチル−４−グアニジノ
アセチルアミノピロール−２−イル）ベンズイミダゾー
ル−５−［Ｎ−［２−［Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル］カルボキサミド］−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−［Ｎ−
［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］カルボキサミ
ド］−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド９６ｍｇ（０．１６ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ、メタノールの１：１混合溶媒１０ｍ
Ｌに溶解し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇ、
１Ｎ塩酸６００μＬを加えた。容器内を水素置換し、室
温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮
し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン２６μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）、グアニジン酢酸塩
酸塩７２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ９７ｍｇ
（０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３６ｍｇ（０．２４ｍ
ｍｏｌ）を順に加え室温で１時間攪拌後、一晩放置し
た。生じた白色沈澱を濾別した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ＩＰＡ／水＝４／２／１）で精製し、表題化合
物５０ｍｇ（４２％）を黄色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６５４，１５２５，１３９
６，１０６３，８２１

【０３４９】実施例５３（化合物１５８４）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（アルギニルアミノ）ピ
ロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］］カルボキサミド塩酸塩 （反応１） １Ｈ−２−［１−メチル−４−［［（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）アルギニル］アミノ］ピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．４１ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍ
Ｌとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、４Ｎ塩酸
０．２１ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１８ｇを触媒
とし常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流に下氷冷攪拌し、トリ
エチルアミン０．１２ｍＬ（０．８６ｍｍｏｌ、１．０
５ｅｑ．）、Ｎ−Ｂｏｃアルギニン０．５１ｇ（１．６
４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ＤＣＣ０．３４ｇ（１．
６５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を順に加え、そのまま２
時間攪拌後一晩放置した。生じた結晶を濾別後減圧下に
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し（酢酸エ
チル／ＩＰＡ／水＝７／２／１次いでクロロホルム／メ
タノール１５−２０％、計２回実行）エーテルより結晶
化することにより標題化合物８０ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ、１２．８％）を薄茶色結晶として得た。 （反応２） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（アルギニ
ルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−［１−メチル−４−［［（Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル）アルギニル］アミノ］ピロール−２−イ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド８０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）をエタノール
４ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍＬを加え室
温で５時間攪拌後減圧下濃縮した。残渣をゲル濾過（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）に付し、ア
セトニトリルより結晶化することにより標題化合物５０
ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ、６７．６％）を黄色結晶と
して得た。 ｍｐ．＞２７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３８４，１６５４，１５４
１，１５１８ 元素分析（計算値Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₁₀Ｏ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ・
４．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４２．５８，Ｈ：５．９１，Ｎ：１
７．１２、分析値Ｃ：４３．０９，Ｈ：５．７６，Ｎ：
１６．８４

【０３５０】実施例５４（化合物１５８５）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［（４−ベンジルピペラ
ジニル）アセチルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．３１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍ
Ｌとメタノール５ｍＬの混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩酸
０．７ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ）０．１４
ｇを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導い
た。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン０．１ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ．）、２−（４−ベンジルピペラジノ）アセ
チルイミダゾール｛２−（４−ベンジルピペラジノ）酢
酸０．４７ｇ（不純物を若干含む）、ＣＤＩ０．１５ｇ
（０．９３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５ｍＬより調製｝を添加
し、そのまま４時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
（クロロホルム／メタノール４％）、エーテルより結晶
化することにより標題化合物０．２５ｇ（０．３６ｍｍ
ｏｌ、５８．６％）を薄赤色結晶として得た。 ｍｐ．１８５−１９５℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２８４，１６５４，１５１
８，１３２７，８１５ 元素分析（計算値Ｃ₃₆Ｈ₄₀Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₂・Ｈ₂Ｏ）Ｃ：６
１．２７，Ｈ：６．００，Ｎ：１５．８８、分析値Ｃ：
６１．１４，Ｈ：５．７５，Ｎ：１５．９５

【０３５１】実施例５５（化合物１５７６）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［（ピペラジニルアセチ
ル）アミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［（４−ベンジルピペラ
ジニル）アセチルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．２４ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬとメタ
ノール３ｍＬの混合溶媒に懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗ
ｅｔ）０．１２ｇを触媒として接触水素添加を行った。
１１時間後若干の原料が残っていたが反応を停止した。
Ｐｄ／Ｃを濾別し濾液をゲル濾過に付し（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）、溶出フラクションに
４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、エタノールより結晶化し
た。不純物が含有していたのでさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＤＭＦ／トルエン１／１）にて精
製し、エーテルで結晶化し、標題化合物１０３ｍｇ
（０．１７ｍｍｏｌ、４９．１％）を黄白色結晶として
得た。 ｍｐ．＞２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０１，１６５４，１５１
８，８１５ 元素分析：計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ・
１．５Ｈ₂Ｏ・１．５ＥｔＯＨ）Ｃ：５０．０１，Ｈ：
５．８８，Ｎ：１５．５５、分析値Ｃ：４９．９４，
Ｈ：５．４６，Ｎ：１５．６２

【０３５２】実施例５６（化合物１５９０）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−イミダゾリルカル
ボキサミド）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．２０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍ
Ｌとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩酸
０．５ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ）０．１０
ｇを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導い
た。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌
し、トリエチルアミン６８μＬ（０．４９ｍｍｏｌ，
１．２ｅｑ．）、イミダゾール−２−カルボン酸０．１
１ｇ（０．９８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ５
９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、ＤＣＣ９
２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を添加し、
室温にもどし４時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を
濾別後、濾液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマト
にて精製し（クロロホルム／メタノール４−８％）、溶
出フラクションの濃縮残渣に４Ｎ塩酸／ジオキサンを加
え濃縮し、メタノールより結晶化することにより標題化
合物７４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，３２．７％）を、薄
茶色結晶として得た。 ｍｐ．＞２６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６５，１６８４，１５９
２，１５１７，１３９８，１３２９，８１８ 元素分析：計算値（Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ・
２．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４７．４５，Ｈ：４．８７，Ｎ：１
６．４０、分析値Ｃ：４７．４３，Ｈ：４．９８，Ｎ：
１６．３０

【０３５３】実施例５７（化合物１５８９）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［［３−（イミダゾール
−１−イル）プロピオニル］アミノ］ピロール−２−イ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．２０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍ
Ｌとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩酸
０．５０ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ）０．１
０ｇを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪拌
しトリエチルアミン７５μＬ（０．５４ｍｍｏｌ、１．
３ｅｑ．）、別途調製しておいた３−（イミダゾール−
１−イル）プロピオニルイミダゾールのＤＭＦ溶液｛３
−（４−ベンジルピペラジニル）プロピオン酸０．１５
ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ０．１２ｇ（０．７４
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液３ｍＬを室温で２．５時間攪拌
して合成｝を順に添加し、室温にもどし４．５時間攪拌
した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／１）、酢酸エチ
ルより結晶化することにより標題化合物１０３ｍｇ
（０．１７ｍｍｏｌ、４２．５％）を薄茶色結晶として
得た。 ｍｐ．＞２６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２８７，１６３６，１５１
８，１３２８，１２３９，８１５ 元素分析：計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₈Ｏ₂・ＨＣｌ）
Ｃ：５５．２９，Ｈ：４．９６，Ｎ：１７．７９、分析
値Ｃ：５４．９４，Ｈ：５．０７，Ｎ：１７．８１

【０３５４】実施例５８（化合物１６０４）１Ｈ−２−［１−メチル−４−フロイルアミノピロール
−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−
［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）］アミノ］フ
ェニル］カルボキサミド （反応１） ３−ニトロアセタニリド ３−ニトロアニリン１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）に無水酢酸
１０ｍＬ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。発熱と
ともに白色結晶が析出した。１０分間攪拌した後反応溶
液を氷水に注いだ。結晶をクロロホルムに溶解し，１Ｎ
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。エーテルでスラッジングして白色
粉末１１．６ｇ（収率８９％）を得た。 （反応２） ３−ニトロ−Ｎ−エチルアニリン ３−ニトロアセトアニリド８ｇ（４４ｍｍｏｌ）の乾燥
ＴＨＦ溶液２００ｍＬにジメチルスルフィドボラン５．
５ｍＬ（５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍＬを加えた。
８０℃で４時間攪拌した後、ジメチルスルフィドボラン
をさらに３ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）追加して８０℃で３時
間攪拌した。１Ｎ塩酸を溶液が均一になるまで加えた後
溶媒を減圧濃縮した。残渣に１０Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝４／１）で精製し、表題化合物６．６
ｇ（収率８９％）を褐色粉末として得た。 （反応３） ３−［［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）］アミノ］ニトロベンゼン ３−（Ｎ−エチル）アミノニトロベンゼン６．０ｇ（３
９．１ｍｍｏｌ）を３０％酢酸水溶液４０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下エチレンオキシド１１．５ｇ（２６１
ｍｍｏｌ）を加え、常温で一晩攪拌した。反応後酢酸エ
チル抽出を行い、酢酸エチル層を乾燥し濃縮して、目的
物の褐色油状物５．２７ｇ（収率６４．１％）を得た。 （反応４） ３−［［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエ
チル）］アミノ］ニトロベンゼン ３−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］ア
ミノニトロベンゼン３．０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）をベ
ンゼン５０ｍＬに溶解し、塩化チオニル４．１ｇ（２
９．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反
応後、反応液を濃縮し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから
再結晶し、目的物の黄色粉末３．１８ｇ（収率９７％）
を得た。 （反応５） ３−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）］アミノアニリン ３−［［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）］アミ
ノ］ニトロベンゼン６４０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を濃
塩酸２０ｍＬに溶解し、塩化スズ２水和物チオニル２．
５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流攪拌した。反
応後、反応液にアンモニア水を加え酢酸エチル抽出を行
い、酢酸エチル層を乾燥濃縮し淡黄色油状物を得た。こ
の油状物に４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、目的物の黄色
油状物６２４ｍｇ（収率８２％）を得た。 （反応６） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−［［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）］アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸６５８ｍｇ
（２．３ｍｍｏｌ）と３−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−ク
ロロエチル）］アミノアニリン６２４ｍｇ（２．３ｍｍ
ｏｌ）とをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、氷冷下ＤＥＣＰ５
３０μＬ（３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン９６０
μＬ（６．９ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、２時間氷冷
後、室温で一晩放置した。反応後、反応液を濃縮し得ら
れた黒褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム→２％メタノール／クロロホルム）に
て精製し、目的物の黄色粉末４２８ｍｇ（収率４０％）
を得た。 （反応７） １Ｈ−２−（１−メチル−４−フロイルア
ミノピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−［［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）］アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−［［Ｎ−エ
チル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］
カルボキサミド２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、窒
素気流下１０％Ｐｄ／Ｃを２５０ｍｇと１Ｎ塩酸５００
μＬを加え、常温常圧水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃを濾
別後、水素添加物を濃縮しＤＭＦ溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン１２０μＬ、フロイルクロリ
ド５６．２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液を順に加え一晩放置した。反応後、反応液を濃縮して
得た黒褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、
目的物１４９ｍｇ（収率６６％）を白色粉末として得
た。 元素分析：計算値（Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＣｌＮ₆Ｏ₃・１．５Ｈ
₂Ｏ）Ｃ：６０．２７，Ｈ：５．４２，Ｎ：１５．０
６、分析値Ｃ：６０．５１，Ｈ：５．１２，Ｎ：１５．
４１

【０３５５】実施例５９（化合物１４８０）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−ピロールカルボキ
サミド）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 ２−ピロールカルボン酸４０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）
のベンゼン溶液１０ｍＬに塩化チオニル０．１ｍＬ
（１．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌
した。溶媒を減圧留去した後、ベンゼンを少量加え、減
圧留去する操作を２回繰り返した。得られた酸塩化物は
直ちに次の反応に使用した。１Ｈ−２−（１−メチル−
４−ニトロピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）］アミノ］フェニル］］カルボキサミド１５０ｍｇ
（０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ、メタノールの１：１混
合溶媒１０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ
１５０ｍｇ、１Ｎ塩酸３６０μＬを加えた。容器内を水
素置換し、室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、
濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン６２μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）、先に合
成した２−ピロールカルボン酸塩化物を順次加えた。室
温で１時間攪拌後、メタノールを５ｍＬ加え、一晩放置
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／
５）で精製し、表題化合物５０ｍｇ（３０％）を白色粉
末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１４８，１６３６，１５１
８，１４１９，８１２，７５６

【０３５６】実施例６０（化合物１５２０）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．２０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍ
Ｌとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩酸
０．４５ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ）０．１
０ｇを触媒とし常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪拌
しトリエチルアミン６７μＬ（０．４８ｍｍｏｌ、１．
２ｅｑ．）、３−（メチルチオ）プロピオニルイミダゾ
ール｛３−（メチルチオ）プロピオン酸０．０６ｇ
（０．５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＣＤＩ９５ｍｇ
（０．５９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）／ＤＭＦ３ｍＬよ
り調製｝／ＤＭＦ溶液を添加し、室温にもどし４時間攪
拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロ
マトにて精製し（クロロホルム／メタノール４％）、酢
酸エチル−エーテルより結晶化することにより標題化合
物１６４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、７１．６％）を、薄
茶色結晶として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７５，１６４２，１５１
８，１３２７，８１３ 元素分析：計算値（Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₂Ｓ）Ｃ：５
６．５４、Ｈ：５．２２、Ｎ：１４．３０、Ｃｌ：１
２．３０、分析値Ｃ：５６．１２、Ｈ：５．２２、Ｎ：
１４．３０、Ｃｌ：１２．３０

【０３５７】実施例６１（化合物１５２７）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド １Ｈ−２−［１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド２０１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）
をＤＭＦとメタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇと１Ｎ塩酸
（４１２μＬ）を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮
し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン７８μＬ（０．５６ｍｍｏｌ）と、あらかじめ３−
（メチルチオ）プロピオン酸１３５ｍｇ（１．１２ｍｍ
ｏｌ）とＣＤＩ１８２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を反応
させ、調製しておいた活性中間体のＤＭＦ溶液５ｍＬを
加え一晩放置した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝９６／４）で精製した。これを更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝３／１）で精製し、表題化合物４５ｍｇ（２０
％）を白色粉末として得た。

【０３５８】実施例６２（化合物１５２８）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキ
サミド （反応１） ３−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
ヒドロキシエチル）］アミノニトロベンゼン ３，４−ジフルオロニトロベンゼン５．０ｇ（３１．４
ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン８．３ｇ（７８．５ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解させ、１４０℃で
１時間加熱攪拌した。反応後、酢酸エチル抽出を行い酢
酸エチル層を乾燥濃縮し、赤褐色油状物にｎ−ヘキサン
／酢酸エチルを加え結晶化させた。目的物：黄色粉末
６．９３ｇ（収率９０％）を得た。 （反応２） ３−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）］アミノニトロベンゼン ３−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ］ニトロベンゼン１．３ｇ（５．３２ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホ
ニルクロリド１．４７ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を氷冷下
滴下し、７０℃で１時間加熱攪拌した。反応後、濃縮
し、黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
から結晶化させ、目的物の黄色粉末１．２ｇ（収率８１
％）を得た。 （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド ３−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］ニトロベンゼン５００ｍｇ（１．７８ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下
１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、４Ｎ塩酸（４５０μ
Ｌ）を添加し、常温常圧で水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃ
を濾別後、濾液を濃縮した。そこに１Ｈ−２−（１−メ
チル−４−ニトロピロール−２−イル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸５１０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）
を加え、ＤＥＣＰ４６８μＬ（２．６７ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン７４０μＬ（５．３４ｍｍｏｌ）を順に
加え一夜放置した。反応後、反応液を濃縮して得た黒褐
色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム→クロロホルム＋２％メタノール）で精製し、
目的物３２５．６ｍｇ（収率３５％）を黄色粉末として
得た。 （反応４） １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メ
チルチオ）プロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］
ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−フルオロ−４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−フルオロ−
４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニル］］カルボキサミド１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ１０ｍＬとメタノール１０ｍＬの混合溶媒
に溶解させ、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを
加え、１Ｎ塩酸（３２０μＬ）を添加し、常温常圧で水
素添加を行った。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、Ｄ
ＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン４
９μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）と、あらかじめ反応させて
おいた３−（メチルチオ）プロピオン酸１０５ｍｇ
（０．８７ｍｍｏｌ）とＣＤＩ１４１ｍｇ（０．８７ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を加え一晩放置した。
反応後、反応液を濃縮して得た褐色油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝９５／５）にて精製し、ｎ−ヘキサン／クロロホルム
でスラッジングし目的物の淡黄色粉末１１５ｍｇ（収率
６７％）を得た。 元素分析：計算値（Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｃｌ₂ＦＮ₆Ｏ₂Ｓ・Ｈ₂Ｏ）
Ｃ：５３．２０，Ｈ５．１３，Ｎ：１３．７９、分析値
Ｃ：５３．６２，Ｈ：４．９５，Ｎ：１３．７９

【０３５９】実施例６３（化合物１５２４）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）
をＤＭＦとメタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇと１Ｎ塩酸
（４２７μＬ）を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮
し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン６５μＬ（０．４６ｍｍｏｌ）と、あらかじめ３−
（メチルチオ）プロピオン酸１４０ｍｇ（１．１７ｍｍ
ｏｌ）とＣＤＩ２００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を反応
させて調製しておいた活性中間体のＤＭＦ溶液５ｍＬを
加え、室温で３時間攪拌後一晩放置した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製
し、表題化合物１９５ｍｇ（８６％）を白色粉末として
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１６３，１６５４，１５０
９，１３９７，１０６３，８０５

【０３６０】実施例６４（化合物１５３０）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−メチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド１０２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）
をＤＭＦとメタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇと１Ｎ塩酸
（２１８μＬ）を加えた。反応容器内を水素で置換し、
室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮
し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルア
ミン５５μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）と、あらかじめ３−
（メチルチオ）プロピオン酸７１ｍｇ（０．５９ｍｍｏ
ｌ）とＣＤＩ９６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を反応さ
せ、調製しておいた活性中間体のＤＭＦ溶液５ｍＬを加
え一晩放置した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝９６／４）で精製し、表題化合物１００ｍｇ
（８６％）を白色粉末として得た。

【０３６１】実施例６５（化合物１５２９）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド （反応１） ３−トリフルオロメチル−４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノニトロ］ベンゼン ２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド５．０
ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン６．０ｇ
（５７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し
た。１４０℃で５時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽
出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた褐色
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝１０／１）で精製を行い、表題化
合物５６５ｍｇ（８％）を黄色粉末として得た。 （反応２） ３−トリフルオロメチル−４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）］アミノ］ニトロベンゼン ３−トリフルオロメチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］ニトロベンゼン０．５５６ｇ
（１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、
メタンスルホニルクロリド０．５２ｇ（４．５３ｍｍｏ
ｌ）を加え、７０℃で１時間加熱攪拌した。反応後濃縮
し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製し、表題化合物４３４
ｍｇ（７０％）を黄色粉末として得た。 （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−トリフルオロメチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸３７５ｍｇ
（１．３３ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］アニリ
ン塩酸塩｛３−トリフルオロメチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］ニトロベンゼン４３４
ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）（メタノール溶液１０ｍＬ）
をＰｄ／Ｃを触媒に接触水添し得た。｝をＤＭＦ１０ｍ
Ｌに溶解し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチル
アミン３２０μＬ（２．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＣＰ
２２０μＬ（１．４５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０
分間攪拌した。さらに２時間室温で攪拌した後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）により精
製し、表題化合物１５９ｍｇ（３２％）を黄色粉末とし
て得た。 （反応４） １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メ
チルチオ）プロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］
ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−トリフルオロメ
チル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−トリフルオ
ロメチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド１１６ｍｇ（０．２
０ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメタノールの１：１混合溶媒８
ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇ
と１Ｎ塩酸（２２４μＬ）を加えた。反応容器内を水素
で置換し、室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、
濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン６０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）と、あら
かじめ３−（メチルチオ）プロピオン酸７３ｍｇ（０．
６１ｍｍｏｌ）とＣＤＩ１００ｍｇ（０．６２ｍｍｏ
ｌ）を反応させ、調製しておいた活性中間体のＤＭＦ溶
液５ｍＬを加え、室温で６時間攪拌後一晩放置した。溶
媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／
５）で精製し、表題化合物９０ｍｇ（６９％）を白色粉
末として得た。

【０３６２】実施例６６（化合物１６０１）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］ベンゾ−２−オキソ−１，３−ジアゾ
リル］］カルボキサミド （反応１） ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３
−ジアゾール ４−クロロ−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−
ジアゾール５．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）とジエタノールア
ミン６．６ｇ（６３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４ｍＬに溶解
した。１４０℃で２時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで
抽出を行った。溶媒を減圧留去し、目的物の橙色粉末
５．８ｇ（収率８７％）を得た。 （反応２） ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジ
アゾール ４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール
１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶
解し、メタンスルホニルクロリド２ｍＬ（９．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、７０℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧
留去し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）
で精製し、目的物の橙色粉末９１７ｍｇ（収率８１％）
を得た。 （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾ
−２−オキサ−１，３−ジアゾリル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２４３ｍｇ
（０．８５ｍｍｏｌ）及び４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−７−アミノベンゾ−２−オキサ
−１，３−ジアゾール塩酸塩｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−７−ニトロベンゾ−２−オ
キサ−１，３−ジアゾール３００ｍｇ（０．８５ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液１０ｍＬをＰｄ／Ｃを触媒に接触
水添して得た。｝をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、０℃に冷却
した。窒素雰囲気下トリエチルアミン３５５μＬ（２．
６ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＣＰ１９３μＬ（１．３ｍｍ
ｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌した。さらに２時
間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝１０／１）により精製し、目的物の橙色粉末１
７５ｍｇ（収率３８％）を得た。 （反応４） １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メ
チルチオ）プロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］
ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾ−２−オキソ−
１，３−ジアゾリル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾ−２−オキソ
−１，３−ジアゾリル］］カルボキサミド１６９ｍｇ
（０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメタノールの１：１混
合溶媒１０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ
１５０ｍｇと１Ｎ塩酸（３４２μＬ）を加えた。反応容
器内を水素で置換し、室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ
を濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン５２μＬ（０．３７ｍｍｏ
ｌ）と、あらかじめ３−（メチルチオ）プロピオン酸１
１２ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）とＣＤＩ１５１ｍｇ
（０．９３ｍｍｏｌ）を反応させ、調製しておいた活性
中間体のＤＭＦ溶液５ｍＬを加え一晩放置した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）で
精製した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルに溶解し、エ
ーテルを加えて再沈澱を行い、目的物の橙色粉末８９ｍ
ｇ（収率４６％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１３４，１６５４，１５３
５，１２８９，８１１，７４３

【０３６３】実施例６７（化合物１０５６のＩ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド７６ｍｇ
（０．１３ｍｍｏｌ）を、８０％ぎ酸０．５ｍＬ、酢酸
０．２５ｍＬ、ヨウ化メチル０．２ｍＬに溶解し、遮光
下室温で９時間攪拌後一晩放置した。メタノールを添加
し減圧下濃縮した。エタノール共沸して、残渣にＩＰＡ
を加え、生じた固体を濾取して標題化合物５４ｍｇ
（０．０７５ｍｍｏｌ、５８．１％）を薄茶色吸湿性固
体として得た。さらに濾液を濃縮し、酢酸エチルで処理
して標題化合物２２ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ、２３．
７％）を得た。計７６ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ、８
１．８％） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９７，１６４８，１５１
７，１３２７，８１４ 元素分析：計算値（Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｃｌ₂ＩＮ₆Ｏ₂Ｓ）Ｃ：４
７．０１，Ｈ：４．８４，Ｎ：１１．７５、分析値Ｃ：
４６．９７，Ｈ：４．８４，Ｎ：１１．７８

【０３６４】実施例６８（化合物１０７６のＩ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［３−フル
オロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムアイオダイド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−フルオロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］］フェニル］カルボキ
サミド１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、８０％ぎ酸
（１ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）、ヨウ化メチル（０．
４ｍＬ）に溶解させ、遮光条件下室温で二晩攪拌した。
反応後、メタノールを加え、エタノール３回共沸し、エ
タノールでスラッジングし目的物の淡黄色粉末１００ｍ
ｇ（収率９８％）を得た。 元素分析：計算値（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｃｌ₂ＦＩＮ₆Ｏ₂・Ｈ
₂Ｏ）、Ｃ：４４．７５，Ｈ：４．５６，Ｎ：１１．１
８、分析値Ｃ：４４．６０，Ｈ：４．５９，Ｎ：１０．
８３

【０３６５】実施例６９（化合物１０６０のＩ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［３−メチ
ル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニル］アミノピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド４０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を、８０％ぎ酸２
４０μＬと酢酸１２０μＬの混合溶媒に溶解した。この
溶液にヨウ化メチル２１０μＬを加えて、遮光条件下、
室温で７時間攪拌した後、１晩放置した。メタノールを
加えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧
留去する操作を３回繰り返した。ＩＰＡでスラッジング
し、表題化合物３５ｍｇ（７０％）を淡黄色粉末として
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２５４，１６４８，１５１
０，１３０７，８０３，７４４

【０３６６】実施例７０（化合物１０７９のＩ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［２−メチ
ル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド８４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を８０％ぎ酸５００
μＬと酢酸２５０μＬの混合溶媒に溶解した。この溶液
にヨウ化メチル２１０μＬを加えて、遮光条件下、室温
で４時間攪拌した後、１晩放置した。反応溶液にヨウ化
メチル２１０μＬを追加し、１０時間攪拌した後、１晩
放置した。メタノールを加えて溶媒を減圧留去し、残渣
にトルエンを加えて減圧留去する操作を３回繰り返し
た。酢酸エチルでスラッジングし、表題化合物９９ｍｇ
（９５％）を白色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２４５，１６５４，１５１
２，１３０６，８０２，７４５

【０３６７】実施例７１（化合物１０７７のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［３−トリ
フルオロメチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル］ピロール−４−イル］カル
バモイルエチル−ジメチルスルホニウムクロリド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド８６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を
８０％ぎ酸５００μＬと酢酸２５０μＬの混合溶媒に溶
解した。この溶液にヨウ化メチル２１０μＬを加えて、
遮光条件下、室温で１時間攪拌した後、１晩放置した。
反応溶液に更にヨウ化メチルを２１０μＬ加えて、室温
で８時間攪拌した後１晩放置した。メタノールを加えて
溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留去す
る操作を２回繰り返した。残渣をメタノールに溶解し、
イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ １×８、Ｃｌ型）を通し
て、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換した。溶
媒を減圧留去し、残渣をメタノールでスラッジングし、
表題化合物７５ｍｇ（８１％）を白色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２４０，１３５６，１５４
１，１４１８，１３１９，１０４８，７４７

【０３６８】実施例７２（化合物１６０２のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾ−
２−オキサ−１，３−ジアゾリル］］カルバモイル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピロール−４−
イル］カルバモイルエチル−ジメチルスルホニウムクロ
リド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］ベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾ
リル］］カルボキサミド５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏ
ｌ）を、８０％ぎ酸３００μＬと酢酸１５０μＬの混合
溶媒に溶解した。この溶液にヨウ化メチル２６０μＬ
（４．２ｍｍｏｌ）を加えて、遮光条件下、室温で７間
攪拌した後、２晩放置した。メタノールを加えて溶媒を
減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留去する操作
を２回繰り返した。残渣をメタノールに溶解し、イオン
交換樹脂（ＤＯＷＥＸ １×８，Ｃｌ型）を通して、カ
ウンターイオンをヨウ素から塩素に交換した。溶媒を減
圧留去し、残渣をメタノールでスラッジングし、目的物
の橙色粉末３９ｍｇ（収率７２％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２２８，１６６０，１５３
４，１４１９，１２９０，８１３，７４０

【０３６９】実施例７３（化合物１０７２のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［３−クロ
ロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド４０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を８０％ぎ酸２４
０μＬと酢酸１２０μＬの混合溶媒に溶解した。この溶
液にヨウ化メチル２１０μＬを加えて、遮光条件下、室
温で８時間攪拌した後、１晩放置した。メタノールを加
えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留
去する操作を２回繰り返した。残渣をメタノールに溶解
し、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ １×８、Ｃｌ型）を
通して、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール／エタノール
でスラッジングし、表題化合物３８ｍｇ（８７％）を白
色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２４８，１６５６，１４９
９，１３９４，１３０７，８２６，７４６

【０３７０】実施例７４（化合物１０７６のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［３−フル
オロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムクロリド ２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［３−フル
オロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイル
エチル−ジメチルスルホニウムアイオダイド１００ｍｇ
（０．１７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、陰イオン
交換樹脂（ＤＯＷＥＸ １×８、Ｃｌ型）を通してカウ
ンターイオンを塩素に交換した。溶出後メタノールでス
ラッジングし目的物の白色粉末２０ｍｇ（収率１９％）
を得た。

【０３７１】実施例７５（化合物１０６０のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［３−メチ
ル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、８０％ぎ酸６
００μＬと酢酸３００μＬの混合溶媒に溶解した。この
溶液にヨウ化メチル２５０μＬを加えて、遮光条件下、
室温で６時間攪拌した後、１晩放置した。さらに室温で
１０時間攪拌した後、再び１晩放置した。メタノールを
加えて溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧
留去する操作を２回繰り返した。残渣をメタノールに溶
解し、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ １×８、Ｃｌ型）
を通して、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでスラッジン
グし、表題化合物６０ｍｇ（５５％）を白色粉末として
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２４８，１６４８，１５１
２，１３０７，８０３，７４２

【０３７２】実施例７６（化合物１０７９のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［２−メチ
ル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムクロリド ２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［２−メチ
ル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド５０ｍｇ（０．
０６８ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解し、イオン交換
カラムクロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ １×８、Ｃｌ
型）にかけ、カウンターイオンをヨウ素から塩素に交換
し、表題化合物３４ｍｇ（７８％）を白色粉末として得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２４７，１６５４，１５０
９，１３０７，８０２，７４５

【０３７３】実施例７７（化合物１９０４）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（メチルチオアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド１５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％
Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇと１Ｎ塩酸（３２０μＬ）を添加
し、常温常圧で水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃを濾別後、
濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下ト
リエチルアミン５０μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と、あら
かじめ反応させておいたメチルチオ酢酸９６ｍｇ（０．
９０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ１４６ｍｇ（０．９０ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を加え一晩放置した。反応
液を濃縮して得た褐色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）
で精製し、エーテル／クロロホルムでスラッジングし目
的物の淡黄色粉末１０１ｍｇ（収率５９％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７４，２９６０，２９１
８，１６４７，１５５８，１５１７，１３２６，８１４

【０３７４】実施例７８（化合物１３３６のＩ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルメチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド １Ｈ−２−［１−メチル−４−（メチルチオアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド１００ｍｇ（０．１９
ｍｍｏｌ）を８０％ぎ酸（０．５ｍＬ）と酢酸（０．２
５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、ヨウ化メチル（０．４
ｍＬ）を加えて、遮光条件下室温で４日攪拌した。ゲル
濾過クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２
０，メタノール）で精製後、メタノールでスラッジング
し目的物の白色粉末６８．５ｍｇ（収率５５％）を得
た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９８，１６５４，１５
７８，１５１８，１３２５，８１６

【０３７５】実施例７９（化合物１９４４）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−ピリジルアセチ
ル）アミノピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド１５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解さ
せ、１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇと１Ｎ塩酸（３２０μ
Ｌ）を添加し、常温常圧で水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃ
を濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液
に氷冷下トリエチルアミン５０μＬ（０．３０ｍｍｏ
ｌ）と、あらかじめ反応させておいた２−ピリジル酢酸
塩酸塩１５６ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ１４６
ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を加
え一晩放置した。反応液を濃縮して得た褐色油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝１０／１）で精製し、エーテル／クロロホル
ムでスラッジングして目的物の淡黄色粉末１０７ｍｇ
（収率６１％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７０，２９５８，１６４
７，１５９４，１５１８，１３２７，８１５

【０３７６】実施例８０（化合物１９５２）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（４−ピリジルアセチ
ル）アミノピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド３００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメ
タノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解し、窒素雰囲
気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇと１Ｎ塩酸（７１８μ
Ｌ）を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で２時
間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン１００
μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）と、あらかじめ４−ピリジン
酢酸３１１ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）とＣＤＩ２９１ｍｇ
（１．８ｍｍｏｌ）を反応させ、調製しておいた活性中
間体のＤＭＦ溶液５ｍＬを加え一晩放置した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１→８
／２）で精製した。溶媒を減圧留去後、メタノールと酢
酸エチルで再沈澱し、目的物の白色粉末１９０ｍｇ（収
率５４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２８０，１６３８，１５１
８，１３２８，８１５，７１６ 元素分析：計算値（Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ）Ｃ：
５９．３１，Ｈ：４．９８，Ｎ：１６．１４、分析値：
Ｃ：５９．３１，Ｈ：５．１１，Ｎ：１６．０４

【０３７７】実施例８１（化合物１４２４）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（３−ピリジルアセチル
アミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド４００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメ
タノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解し、窒素雰囲
気下１０％Ｐｄ／Ｃ３００ｍｇと１Ｎ塩酸（１．２ｍ
Ｌ）を加えた。反応容器内を水素で置換し室温で２時間
攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮しＤＭＦ溶液
とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン１３３μＬ
（０．９５ｍｍｏｌ）と、あらかじめ３−ピリジン酢酸
４１６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）とＣＤＩ３８８ｍｇ
（２．４ｍｍｏｌ）を反応させ、調製しておいた活性中
間体のＤＭＦ溶液５ｍＬを加え一晩放置した。溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で
精製した。溶媒を減圧留去後、メタノールと酢酸エチル
で再沈澱して、目的物の白色粉末２７０ｍｇ（収率５４
％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３０９６，１６４８，１５１
６，１３２７，８１４，７１１ 元素分析：計算値（Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ）Ｃ：
５９．３１，Ｈ：４．９８，Ｎ：１６．１４、分析値：
Ｃ：５９．１９，Ｈ：４．８８，Ｎ：１５．８３

【０３７８】実施例８２（化合物１４４０のＣｌ^-塩）３−［［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルメチル］ピ
リジニウムクロリド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド７９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をアセトン５０
ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル５ｍＬを加えて室温で２日
間攪拌した。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマ
トグラフフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水／酢酸＝３／
２／１／０→６／４／２／１）で精製した。得られた固
体をメタノールに溶解し、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ
１×８、Ｃｌ型）を通してカウンターイオンを塩素に
交換した。これを更にゲル濾過カラムクロマトグラフィ
ー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）にて
精製し、目的物の淡黄色粉末４７ｍｇ（収率５８％）を
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２４３，１６３８，１５１
８，１３２８，８１６，７４５

【０３７９】実施例８３（化合物１７１６のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチル−ト
リメチルアンモニウムクロリド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピオニルアミノ］ピロール−２−イル］
ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド１５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍ
Ｌに溶解した。この溶液に炭酸ナトリウム３９ｍｇ
（０．３７ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル７０ｍｇ（０．５
６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２晩攪拌した。溶媒を減
圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフフィー（酢酸
エチル／ＩＰＡ／水／酢酸＝３／２／１／０→６／４／
２／１）で精製した。得られた固体をメタノールに溶解
し、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ １×８、Ｃｌ型）を
通してカウンターイオンを塩素に交換した。これを更に
ゲル濾過カラムクロマトグラフフィー（Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ ＬＨ−２０、メタノール）にて精製し、目的物の淡
黄色粉末７２ｍｇ（収率４６％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２６１，１６４８，１５１
８，１３２８，８１７

【０３８０】実施例８４（化合物１５２２）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニル］アミノピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］エチル］］カルボキ
サミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］エチル］］カルボキサミド ０．２５ｇ（０．４７
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬとメタノ−ル３ｍＬの混合溶
媒に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ）を触媒として常
圧水添により対応するアミノ体へと導いた。溶媒を濃縮
して得たＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン７５μＬ（０．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅ
ｑ．）、３−（メチルチオ）プロピオニルイミダゾール
｛３−（メチルチオ）プロピオン酸０．０７ｇ（０．５
８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ０．１２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ，
１．３ｅｑ．）より調製｝のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を順
に添加し、室温に戻し４時間攪拌後一晩放置した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
て精製し（クロロホルム／メタノール４％）、エーテル
より結晶化することにより標題化合物０．１９ｇ（０．
３２ｍｍｏｌ，６７．２％）を赤みがかった白色結晶と
して得た。 ｍｐ．１５２−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７０，２９２５，１６１
８，１５４２，１５１９，１３４９，１３０３

【０３８１】実施例８５（化合物１０５８のＩ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［２−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］エチル］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチ
ル−ジメチルスルホニウムアイオダイド １Ｈ−２−［１−メチル−４−［３−（メチルチオ）プ
ロピオニル］アミノピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］エチル］］カルボキ
サミド０．１０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を８０％ぎ酸
０．５ｍＬ、酢酸０．２５ｍＬ、ヨウ化メチル０．２ｍ
Ｌに溶解し、遮光下室温で一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をゲル濾過に付し（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−
２０，メタノール）、エーテルより結晶化することによ
り標題化合物９９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，７８．３
％）を赤みがかった白色無定型粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１４，１６１８，１５４
３，１３４７，１３０８

【０３８２】実施例８６（化合物１００５）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−グアニジノアセチ
ルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩
酸塩 （反応１） ３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］ニトロベンゼン ２−フルオロ−５−ニトロトルエン４．０ｇ（２５．８
ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン７．０ｇ（６７ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解した。１４０℃で
６．５時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行っ
た。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジング
して、目的物の黄色粉末５．２ｇ（８４％）を得た。 （反応２） ３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ニトロベンゼン３−メチル−４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ニト
ロベ ンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液２０
ｍＬに塩化チオニル３ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。
８０℃で２時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製し、目的物の黄色粉
末２．０ｇ（９２％）を得た。 （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２８０ｍｇ
（０．９８ｍｍｏｌ）及び対応するニトロ化合物から誘
導した３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］アニリン塩酸塩のＤＭＦ溶液１０ｍＬを
０℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン３２０
μＬ（２．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＣＰ２２０μＬ
（１．４５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分攪拌し
た。さらに２時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、目的物
の黄色粉末１５９ｍｇ（３２％）を得た。 （反応４） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−グア
ニジノアセチルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ、メタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ１２０ｍｇ、１Ｎ塩酸
３５０μＬを加えた。容器内を水素置換し、室温で２時
間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ
溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン４９μ
Ｌ（０．３５ｍｍｏｌ）、グアニジン酢酸塩酸塩１３４
ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１８０ｍｇ（０．８
７ｍｍｏｌ）を順に加え室温で１時間攪拌後、一晩放置
した。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残渣に４
Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。残渣を
メタノールでスラッジングし、目的物の黄色粉末７０ｍ
ｇ（２９％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３７８，１６５５，１５１
０，１３１０，１２４２，８０６

【０３８３】実施例８７（化合物１２６０）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ブチリルアミノ］ピロール−２−イル］ベン
ズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カ
ルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド２３７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ、メタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ、１Ｎ塩酸
１ｍＬを加えた。容器内を水素置換し、室温で２時間攪
拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液
とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン７７μＬ
（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酪酸塩
酸塩２３０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２８５ｍｇ
（１．４ｍｍｏｌ）を順に加え室温で１時間攪拌後、一
晩放置した。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ＩＰＡ／水＝５／２／１）にて精製し、目的物の白色
粉末６０ｍｇ（２１％）を得た。

【０３８４】実施例８８（化合物１４６４）１Ｈ−２−（１−メチル−４−フロイルアミノピロール
−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド２５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０
ｍＬとメタノール１０ｍＬの混合溶媒に溶解し、窒素気
流下１０％Ｐｄ／Ｃを２５０ｍｇと１Ｎ塩酸５００μＬ
を加え、常温常圧水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃを濾別
後、濾液を濃縮しＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下
トリエチルアミン１４０μＬ、フロイルクロリド６５．
２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を順に
加え一晩放置した。反応液を濃縮して得られた黒褐色の
油状物状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、
目的物の淡黄色粉末１９１ｍｇ（６７％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２７６，２９５８，１６４
３，１５９４，１５１８，１３２７，８１４，７５８

【０３８５】実施例８９（化合物２０８９）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−［Ｎ−エチル，Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］ピ
ロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
［４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 （反応１） ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］ニトロベンゼン ４−フルオロニトロベンゼン５．０ｇ（３５．４ｍｍｏ
ｌ）と２−（エチルアミノ）エタノール６ｇ（６７．３
ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３０ｍＬに溶解した。１４０℃で
４時間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶
媒を減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジングして、
黄色粉末６．３ｇ（８５％）を得た。 （反応２） ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）アミノ］ニトロベンゼン ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］ニトロベンゼン３．０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム溶液２０ｍＬに塩化チオニル２．１ｍＬ（２
８．８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間加熱攪拌し
た後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）
にて精製し、黄色粉末３．０ｇ（９２％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９７５，１５９８，１３１
０，１２７７，１１１５，８２５，７２５ （反応３） ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）アミノ］アニリン塩酸塩 ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］
ニトロベンゼン３．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の濃塩酸
溶液７０ｍＬに塩化すず１０ｇを加えた。３時間加熱還
流を行った後、アンモニア水で処理し、クロロホルムで
抽出した。溶媒を留去後４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加
えて、ＩＰＡでスラッジングして白色粉末３．１ｇ（１
００％）を得た。 （反応４） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸４００ｍｇ
（１．４０ｍｍｏｌ）及び４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２
−クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩３２９ｍｇ
（１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍＬを０℃に冷
却した。窒素雰囲気下トリエチルアミン４００μＬ
（２．８９ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＣＰ３５０μＬ
（２．３１ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分攪拌し
た。さらに２時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、黄色粉
末２４０ｍｇ（３７％）を得た。 （反応５） ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］ベンゾニトリル ４−フルオロベンゾニトリル１０ｇ（８２．６ｍｍｏ
ｌ）と２−（エチルアミノ）エタノール１５ｇ（０．１
７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液３０ｍＬを１４０℃で３時
間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶媒を
減圧留去した後、エーテルでスラッジングして、白色結
晶６．９ｇ（４４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５６，２２２１，１６０
９，１５３０，１４０７，１３５７，１１７７，１０４
３，８２２ （反応６） ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）アミノ］ベンゾニトリル ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］ニトロベンゼン６．０ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム溶液５０ｍＬに塩化チオニル５ｍＬ（６８．
５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で３時間加熱攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、白色粉末５．
０ｇ（７６％）を得た。 （反応７） ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）アミノ］安息香酸 ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］
ベンゾニトリル２．５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のエタノ
ール溶液２５ｍＬに濃塩酸２５ｍＬを加え、１２時間加
熱還流を行った。放冷後、炭酸ナトリウムを加えて溶液
をアルカリ性にした後、クロロホルムで洗浄した。水層
を濃塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。溶媒を
減圧留去した後、ＩＰＡでスラッジングし、白色粉末
１．１ｇ（４０％）を得た。 （反応８） １Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−［Ｎ
−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 ４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］
安息香酸１６６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶
液１０ｍＬに塩化チオニル０．６ｍＬ（８．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、９０℃で１．５時間加熱攪拌した。溶媒を
減圧留去した後、ベンゼンを少量加え、減圧留去する操
作を２回繰り返した。得られた酸塩化物は直ちに次の反
応に使用した。１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピ
ロール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−
［４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド２００ｍｇ（０．４３
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ、メタノールの１：１混合溶媒１０
ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍ
ｇ、１Ｎ塩酸５２０μＬを加えた。容器内を水素置換
し、室温で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を
濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下トリエチ
ルアミン１２０μＬ（０．８７ｍｍｏｌ）、先に合成し
た酸塩化物を順次加えた。室温で１時間攪拌後、メタノ
ールを５ｍＬ加え、一晩放置した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール＝９８／２）にて精製し、目的物の淡
黄色粉末１７０ｍｇ(６１％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２２，１９７３，１６０
６，１５１９，１２７１，８１６ 元素分析：計算値（Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂・１．５Ｈ
₂Ｏ） Ｃ：５６．８６，Ｈ：５．１１，Ｎ：１６．５
７、分析値：Ｃ：５７．２８，Ｈ：４．９１，Ｎ：１
６．２１

【０３８６】実施例９０（化合物１０４８）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（２−グアニジノアセチ
ルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−
５−［Ｎ−［４−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ−エチ
ル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カ
ルボキサミド１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ、メタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解し、窒
素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇ、１Ｎ塩酸３５３
μＬを加えた。容器内を水素置換し、室温で２時間攪拌
した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液と
した。この溶液に氷冷下トリエチルアミン５４μＬ
（０．３９ｍｍｏｌ）、グアニジン酢酸塩酸塩１５０ｍ
ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１９９ｍｇ（０．９７
ｍｍｏｌ）を順に加え室温で１時間攪拌後、一晩放置し
た。白色粉末を濾去し、減圧下濃縮して得た残渣をメタ
ノールに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加え、再
び減圧濃縮した。残渣をメタノールでスラッジングし、
目的物の黄色粉末１１５ｍｇ(６３％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１５３，１６６４，１５４
９，１３９８，１３２４，８２６

【０３８７】実施例９１（化合物１０４９）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−［Ｎ−エチル，Ｎ−（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−［Ｎ−エチ
ル，Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カ
ルボキサミド２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、窒素
気流下１０％Ｐｄ／Ｃを２００ｍｇと１Ｎ塩酸５００μ
Ｌを加え、常温常圧水素添加を行った。Ｐｄ／Ｃを濾別
し、濾液を濃縮しＤＭＦ溶液とした。この溶液に氷冷下
トリエチルアミン７５μＬ、グアニジン塩酸塩１９７ｍ
ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２６５ｍｇ（１．３ｍｍ
ｏｌ）を順に加え一晩放置した。反応後、反応液を濾別
濃縮して得た黒褐色油状物をゲル濾過カラムクロマトグ
ラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０，メタノー
ル）にて精製し、目的物の白色粉末１３６ｍｇ（５６
％）を得た。

【０３８８】実施例９２（化合物１００９）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸
塩 （反応１） ３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］ニトロベンゼン ２−メトキシ−５−ニトロアニリン５．０ｇ（２９．７
ｍｍｏｌ）の３０％酢酸懸濁液３０ｍＬに氷冷化でエチ
レンオキサイド２０．０ｇを滴下し、１時間攪拌した。
更に室温で１晩攪拌した後、窒素ガスを吹き込みながら
室温で２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した後、食塩を飽和するまで加え、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン／酢酸エチル＝１／１→０／１）にて精製
し、黄色粉末５００ｍｇ（６．６％）を得た。 （反応２） ３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ニトロベンゼン ３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ］ニトロベンゼン０．４８ｇ（１．９ｍｍ
ｏｌ）のベンゼン溶液２０ｍＬに塩化チオニル１ｍＬ
（１４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間加熱攪拌し
た後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／１）にて精製し、黄色粉末３５０ｍｇ（６
４％）を得た。 （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］］カルボキサミド ３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］ニトロベンゼン１４４ｍｇ（０．４９ｍｍ
ｏｌ）をメタノール１０ｍＬ、テトラヒドロフラン２ｍ
Ｌの混合溶媒に溶解した。この溶液に窒素雰囲気化で、
１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇを加えた。反応容器内を水素
で置換し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、容器内
を窒素置換し３０分間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃを濾別
し、得られたメタノール溶液に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液２００μＬを加え、３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩を得
た。このものは直ちに次の反応に使用した。１Ｈ−２−
（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イル）ベンズ
イミダゾール−５−カルボン酸２００ｍｇ（０．７ｍｍ
ｏｌ）及び上記の３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩をＤＭＦ
５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下トリエ
チルアミン１０２μＬ（０．７４ｍｍｏｌ）、続いてＤ
ＥＣＰ１１２μＬ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、そのま
ま２０分間攪拌した。さらに１時間室温で攪拌後一晩放
置し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／
１）にて精製し、黄色粉末８０ｍｇ（３１％）を得た。 （反応４） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジ
ノアセチルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキ
サミド２塩酸塩１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピ
ロール−２−イル）ベンズイミダゾー ル−５−［Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）］アミノ］フェニル］］カルボキ
サミド７３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ、メタノ
ールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下
１０％Ｐｄ／Ｃ７０ｍｇ、１Ｎ塩酸１５１μＬを加え
た。容器内を水素置換し、室温で２時間攪拌した。Ｐｄ
／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶液とした。この
溶液に氷冷下トリエチルアミン２３μＬ（０．１７ｍｍ
ｏｌ）、グアニジン酢酸塩酸塩６５ｍｇ（０．４２ｍｍ
ｏｌ）、ＤＣＣ８５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を順に加
え室温で１時間攪拌後、一晩放置した。白色粉末を濾去
し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣に４Ｎ塩酸／ジオキ
サン溶液を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール／Ｉ
ＰＡでスラッジングし、目的物の黄色粉末５５ｍｇ（５
９％）を得た。

【０３８９】実施例９３（化合物１０２４）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 （反応１） ２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］ニトロベンゼン ２−ニトロ−５−フルオロトルエン５．０ｇ（６４．５
ｍｍｏｌ）とジエタノールアミン８．２ｇ（７８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解した。１４０℃で７時
間加熱攪拌した後、酢酸エチルで抽出を行った。溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチルでスラッジングして、黄色
粉末１０．１ｇ（６５％）を得た。 （反応２） ２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ニトロベンゼン ２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ニトロベンゼン１．０ｇ（４．２ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン溶液２０ｍＬに塩化チオニル５ｍＬ（６
９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で６時間加熱攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）にて精製し、黄色粉末７
３５ｍｇ（６４％）を得た。 （反応３） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２
−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド ２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］ニトロベンゼン３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）
をメタノール５ｍＬ、テトラヒドロフラン２ｍＬの混合
溶媒に溶解した。この溶液に窒素雰囲気化で、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ２００ｍｇを加えた。反応容器内を水素で置換
し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素
置換し３０分間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃを濾別し、得
られたメタノール溶液に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液４０
０μＬを加え、２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩を得た。１Ｈ−
２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イル）ベ
ンズイミダゾール−５−カルボン酸３０９ｍｇ（１．１
ｍｍｏｌ）及び上記の２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］アニリン塩酸塩をＤＭＦ
１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。窒素雰囲気下トリ
エチルアミン３３０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）、続いてＤ
ＥＣＰ１９７μＬ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま
２０分間攪拌した。さらに１５分室温で攪拌後一晩放置
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）
にて精製し、黄色粉末３２９ｍｇ（５９％）を得た。 （反応４） １Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジ
ノアセチルアミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［２−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサ
ミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［２−メチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ、メタノールの１：１混合溶媒１０ｍＬに溶解
し、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ９０ｍｇ、１Ｎ塩酸２
２０μＬを加えた。容器内を水素置換し、室温で２時間
攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別後、濾液を濃縮し、ＤＭＦ溶
液とした。この溶液に氷冷下トリエチルアミン３２μＬ
（０．２３ｍｍｏｌ）、グアニジン酢酸塩酸塩８９ｍｇ
（０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１２０ｍｇ（０．５８ｍ
ｍｏｌ）を順に加え室温で１時間攪拌後、一晩放置し
た。白色粉末を濾去し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣
に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加え、減圧濃縮した。残
渣をメタノールでスラッジングし、目的物の黄色粉末８
４ｍｇ（６６％）を得た。

【０３９０】実施例９４（化合物１２５６）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ブチリルアミノ］ピロール−２−イル］ベン
ズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
塩酸塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．２８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍ
Ｌとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、４Ｎ塩酸
０．１４ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１３ｇを触媒
とし常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。この
アミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエ
チルアミン０．１６ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ、２．０ｅ
ｑ．）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリルクロ
リドの塩化メチレン溶液｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）酪酸塩酸塩０．１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）より調
製｝を順に加え、そのまま２時間攪拌後一晩放置した。
生じた結晶を濾別後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水
＝６／２／１、２回実行）エーテル−ＩＰＡより結晶化
することにより標題化合物０．１４ｇ（０．２３ｍｍｏ
ｌ、４１．３％）を淡茶色結晶として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２１，１６４７，１６３
６，１５４１，１５２１ ＥＳＩ−マススペクトル；ｍ／ｚ（Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₂Ｃｌ
₂）５８３．２２，分析値５８３．８５

【０３９１】実施例９５（化合物１４８８）１Ｈ−２−［４−（４−アミノブチリルアミノ）−１−
メチルピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド （反応１）１Ｈ−２−［１−メチル−４−［４−（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）ブチリルアミノ］ピロー
ル−２−イル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．２０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍ
Ｌとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、４Ｎ塩酸
０．１ｍＬを加え、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１４ｇを触媒と
し常圧水添により対応するアミノ体へと導いた。このア
ミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチ
ルアミン６０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ、１．０８ｅ
ｑ．）、Ｎ−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ブチリル］イミダゾール｛４−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）酪酸０．１４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ、
１．５ｅｑ．）、ＣＤＩ０．１０ｇ（０．６２ｍｍｏ
ｌ、１．５ｅｑ．）／ＤＭＦ３ｍＬより調製｝を順に加
え、そのまま４時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
（クロロホルム／メタノール＝９６／４）、エーテルよ
り結晶化することにより標題化合物０．１８ｇ（０．２
５ｍｍｏｌ、６３．７％）を淡黄土色結晶として得た。 ｍｐ．１１８−１２１℃ （反応２） １Ｈ−２−［４−（４−アミノブチリルア
ミノ）−１−メチルピロール−２−イル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−［４−［４−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）ブチリルアミノ］−１−メチルピロール−２−イ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．１５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）をメタノールに
懸濁し、４Ｎ塩酸／ジオキサン６０μＬ（０．２４ｍｍ
ｏｌ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０７ｇを触媒とし
常圧水添を行った。反応終了を確認後、減圧下濃縮し
た。残渣に４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え濃縮し、ＩＰＡ
より結晶化することにより標題化合物０．１０ｇ（０．
１７ｍｍｏｌ，７６．７％）を黄色結晶として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６４，３０６７，１６４
９，１５６７，１５１７，１３９６，１３３０，１０６
０，８１８

【０３９２】実施例９６（化合物１５３６）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（４−モルホリンカルボ
ニル）アミノピロール−２−イル］ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
１Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド０．１５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ３ｍＬとメタノール４ｍＬの混合溶媒に溶解
し、１Ｎ塩酸０．４ｍＬを加え１０％Ｐｄ／Ｃ０．０８
ｇを触媒とし、常圧水添により対応するアミノ体へと導
いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素雰囲気下氷冷攪
拌し、トリエチルアミン０．１０ｍＬ（０．７２ｍｍｏ
ｌ、２．４ｅｑ．）、４−モルホリンカルボニルクロリ
ド５０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を添加
し、室温に戻し２．５時間攪拌した。減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（クロロ
ホルム／メタノール＝９２／８）、エーテルより結晶化
することにより標題化合物０．１ｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ、５７．０％）を赤茶白色結晶として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２１，１６３６，１５１
８，１２５６ 元素分析：計算値（Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₃Ｃｌ₂ Ｈ₂Ｏ）Ｃ：
５５．８２，Ｈ：５．５２，Ｎ：１６．２７、分析値：
Ｃ：５５．５８，Ｈ：５．３９，Ｎ：１６．０９

【０３９３】実施例９７（化合物１０４７）１Ｈ−２−［１−メチル−４−（グアニジノアセチルア
ミノ）ピロール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 （反応１） ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］アニリン塩酸塩 ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ニト
ロベンゼン２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸３５ｍ
Ｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）２水和物６．９ｇ（３
０．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加え、１００℃オイ
ルバス中１時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でうす
め、濃アンモニア水にて塩基性にし、酢酸エチルで２回
抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後減圧下濃縮した。残渣
に４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え濃縮し、残渣を少量のメ
タノール／エーテルより結晶化することにより標題化合
物１．９７ｇ（７．３ｍｍｏｌ、９６．１％）を黄色結
晶として得た。 ｍｐ．１９５−２０１℃ （反応２） １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸０．４０ｇ
（１．４ｍｍｏｌ）、３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］アニリン塩酸塩０．３８ｇ（１．４ｍ
ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ１０ｍＬに懸濁し窒素
気流下氷冷攪拌した。トリエチルアミン０．６０ｍＬ
（４．３ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）、ＤＥＣＰ０．３２
ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順に添加し、
そのまま３．５時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し、ＩＰＡ
−ｎ−ヘキサンより結晶化することにより標題化合物
０．４１ｇ（０．８２ｍｍｏｌ、５８．４％）を黄色粉
末として得た。 （反応３） １Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチル）
アミノ−１−メチル−ピロール−２−イル］ベンズイミ
ダゾール−５−［Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸
塩 １Ｈ−２−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド０．２０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメ
タノールの混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩酸０．４６ｍＬを
加え、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１１ｇを触媒として常圧水
添により対応するアミノ体へと導いた。このもののＤＭ
Ｆ溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、トリエチルアミン６４
μＬ（０．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、グアニジン
酢酸塩酸塩０．１８ｇ（１．１７ｍｍｏｌ、２．９ｅ
ｑ．）、ＤＣＣ０．２５ｇ（１．２１ｍｍｏｌ、３．０
ｅｑ．）を順に加え、室温に戻し５時間攪拌後一晩放置
した。生じた固体を濾別後濾液を減圧下濃縮し、残渣を
ゲル濾過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ
ＬＨ−２０，メタノール）にて精製した。溶出フラクシ
ョンに４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え濃縮し、エタノール
でスラッジングすることにより標題化合物０．１４ｇ
（０．２１ｍｍｏｌ、５３．２％）を白色結晶として得
た。 ｍｐ．＞２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１５４，１６５７，１６０
８，１５４７，１４９７ 元素分析：計算値（Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₉Ｏ₂Ｃｌ₂・２ＨＣｌ・
２．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ：４５．３６，Ｈ：５．２７，Ｎ：１
８．３１，Ｃｌ：２０．６０、分析値：Ｃ：４５．６
７，Ｈ：５．２１，Ｎ：１８．５０，Ｃｌ：２０．７３

【０３９４】実施例９８（化合物１０５６のＣｌ^-塩）２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムクロリド ２−［Ｎ−［１−メチル−２−［５−［Ｎ−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル］ピロール−４−イル］カルバモイルエチル−ジ
メチルスルホニウムアイオダイド（化合物１０５６のＩ
^-塩）８０ｍｇをメタノールに溶解して、イオン交換ク
ロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ １×８、Ｃｌ型）でカ
ウンターイオンをＩ^-からＣｌ^-に交換した。ゲル濾過
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）で精製
し、目的物の薄黄色粉末４５ｍｇ（６４．５％）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１８，１６４８，１５１
７，１４１７，１３２８，１１８１，８１５

【０３９５】実施例に示す化合物のＮＭＲデータを以下
に示す。 実施例1(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:9.64(s,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),3.
95(s,1H) 実施例1(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:8.28(d,1H),8.17(s,1H),7.86(d,1H),7.
67(d,1H),7.56(d,1H),4.19(s,3H),3.88(s,3H) 実施例1(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:8.30(d,1H),8.17(s,1H),7.85(d,1H),7.
65(d,1H),7.59(d,1H),4.20(s,3H) 実施例2(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:9.09(s,2H),8.85(bs,0.5H),8.74(bs,0.
5),8.71(s,2H),8.29(s,1H),8.07(s,0.5H),7.83-7.54(m,
3.5H),4.20(s,3H),3.63(q,2H),2.71(t,2H) 実施例2(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:9.91(1H,s),9.03(2H,bs),8.70(1H,br),
8.62(2H,bs),8.20-7.90(1H,m),7.70(1H,m),7.65-7.4(1
H,m),7.09(1H,s),7.05(2H,d),6.91(1H,br),6.68(2H,d),
4.06(3H,s),3.70(8H,m),3.62(2H,m),2.69(2H,m),2.49(2
H,m),2.26(2H,m),1.83(2H,m) 実施例3 NMR9.92(1H,s),9.06(2H,bs),8.73(1H,br),8.66(2H,bs),
8.20-7.90(1H,m),7.71(1H,m),7.65-7.40(1H,m),7.27(1
H,s),7.05(2H,d),6.90(1H,br),6.67(2H,d),4.06(3H,s),
3.70(8H,m),3.63(2H,m),2.70(2H,m),2.50(2H,m),2.27(2
H,m),1.83(2H,m) 実施例4 NMR(DMSO-d₆)δ:9.90(s,1H),8.94(bs,2H),8.59(bs,2H),
8.49(bs,1H),8.16(bs,1H,7.88(d,1H)),7.73(d,1H),7.52
(bs,1H),7.36(d,1H),7.13(s,1H),6.85(d,2H),4.11(s,3
H),3.80(m,8H),3.67(q,2H),2.76(t,2H) 実施例5 NMR(DMSO-d₆)δ:10.24(s,1H),8.98(bs,2H),8.66(bs,2
H),8.52(bs,1H),7.96(s、1H),7.92(s,1H),7.74(d,1H),7.
56-7.44(m,5H),7.40(d,1H),7.16(bs,1H),4.12(s,3H),3.
64(bs,2H),2.70(t,2H)

【０３９６】実施例6 NMR(DMSO-d₆)δ:10.5(1H,s),9.20(2H,bs),8.85(2H,s),
8.80(1H,br),8.14(1H,br),7.77(1H,m),7.63-7.35(4H,
m),7.33(1H,s),7.04(1H,s),4.08(3H,s),4.07(2H,m),2.7
4(2H,m) 実施例7(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:8.55(1H,br),8.26(1H,s),8.12(1H,br),
7.75(1H,d),7.63(1H,br),7.55(1H,s),3.60-3.30(2H,m),
2.37(2H,t),2.22(6H,s),1.71(2H,q) 実施例7(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.4(1H,s),8.65(1H,br),8.1(1H,m),7.
80-7.50(2H,m),7.31(1H,s),6.99(1H,s),4.08(3H,s),4.0
4(2H,m),3.4(2H,m),3.10(2H,m),2.77(6H,s),1.93(2H,m) 実施例8 NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ:9.39(1H,br),8.40(1H,br),8.20
(1H,s),8.09(1H,s),7.50(2H,br),7.20(1H,br),6.86(1H,
s),5.52(2H,m),3.99(3H,s),2.48(2H,t),2.28(6H,s),1.7
8(2H,q) 実施例9 NMR(DMSO-d₆)δ:9.80(1H,s),8.06(1H,s),7.74(2H,m),7.
25(2H,m),7.02(2H,d),7.0(1H,m),6.66(2H,d),3.86(3H,
s),3.38(8H,m),2.77(4H,m),2.54(2H,m),2.48(2H,m),2.2
1(2H,m),1.80(2H,m) 実施例10(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.15(1H,s),8.15(1H,s),8.14(1H,s),
7.83(2H,m),7.30(1H,s),7.25(1H,s),7.02(1H,s),3.89(3
H,s),3.78(6H,s),3.65(3H,s)

【０３９７】実施例11(反応1) NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ:8.10(bs,1H),8.02(s,1H),7.68
(m,3H),7.57(s,1H),4.26(s,3H),3.46(q,2H),1.65(m,2
H),1.25(s,30H),0.88(t,3H) 実施例11(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.04(s,1H),8.35-8.29(m,1H),8.09(s,
0.5H),7.86(s,0.5H),7.80(d,2H,J=8.8),7.66-7.58(d,1
H),7.53(d,0.5H),7.37(d,0.5H),7.34(s,1H),7.05(s,0.5
H),7.01(s,0.5H),6.77(d,2H),4.02(s,3H),3.73(m,8H),
3.21(m,2H) 実施例12 NMR(DMSO-d₆)δ:10.08(s,1H),8.32(m,1H),8.09(s,1H+0.
5H),7.88(s,0.5H),7.66-7.58(d,1H),7.54(d,0.5H),7.36
(d,0.5H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),4.00(s,3H),3.19(m,2
H),1.46(m,2H),1.15(s,30H),0.78(t,3H) 実施例13(反応1) NMR(CDCl₃)δ:8.04(d,2H),7.46(d,2H),4.62(s,2H),3.92
(s,3H) 実施例13(反応2) NMR(CDCl₃)δ:8.00(d,J=7.8,2H),7.41(d,J=8.6,2H),3.9
2(s,3H),3.77(s,2H),3.64(t,J=5.1,4H),2.73(t,J=5.1,4
H) 実施例13(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:7.99(d,2H),7.74(d,2H),4.42(bs,2H),
3.99(bs,4H),3.37(bs,4H) 実施例13(反応6) NMR(DMSO-d₆)δ:10.44(s,1H),9.05(s,2H),8.64(s,2H),
8.18(bs,1H),8.01(bs,1H),7.75(s,1H),7.49(d,2H),7.46
(d,1H),7.17(s,1H),4.21(s,3H),3.83(s,2H),3.66(m,6
H),2.89(t,4H),2.71(t,2H) 実施例14(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:8.50(t,0.5H),8.42(t,0.5H),8.29(d,1
H),8.24(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.81-7.57(m,2H),7.57
(s,1H),4.19(s,3H),3.28(q,2H),1.54(m,2H),1.35(m,2
H),0.92(t,3H) 実施例14(反応2) NMR(DMSO-d₆,80゜C)δ:8.09(bs,1H),7.66(bd,1H),7.56-
7.43(bm,1H),7.20(s,1H),6.92(s,1H),4.07(s,3H),3.28
(m,2H),1.52(m,2H),1.35(m,2H),0.92(t,3H) 実施例15 NMR(DMSO-d₆,80゜)δ:9.85(s,1H),8.11(m,1H),7.86(d,2
H),7.65(d,1H),7.55-7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.08(s,1
H),6.84(d,2H),4.09(s,3H),3.78(m,8H),3.29(q,2H),1.5
6(m,2H),1.38(m,2H),0.93(t,3H)

【０３９８】実施例16(反応1) NMR(CDCl₃)δ:7.77(dd,1H),7.52(dt,1H),7.39(d,1H),7.
21(t,1H),4.39(q,2H),3.54(t,4H),3.22(t,4H),1.40(t,3
H) 実施例16(反応2) NMR(CDCl₃)δ:8.17(dd,1H),7.63(t,1H),4.52(q,6H),3.7
8(t,4H),1.47(t,3H) 実施例16(反応3) NMR(CDCl₃)δ:7.85(dd,1H),7.56(m,2H),7.29(dt,1H),3.
64(t,4H),3.50(t,4H) 実施例16(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.67(s,1H),8.94(bs,2H),8.58(bs,2
H),8.48(bt,1H),8.09(bs,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),
7.39(d,1H),7.37(s,1H),7.23(t,1H),7.07(s,1H),3.69
(m,6H),3.54(t,4H),2.74(s,2H) 実施例17(反応1) NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.22(m,3H),6.86(d,1H),3.87(s,3
H),3.82(t,4H),3.58(t,4H) 実施例17(反応2) NMR(CDCl₃)δ:7.44(d,1H),7.35(s,1H),7.29(t,1H),6.88
(d,1H),3.91(s,3H),3.79(t,4H),3.66(t,4H) 実施例17(反応3) NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ:7.48-7.29(m,3H),6.90(dd,1H),
3.82-3.77(m,4H),3.69-3.64(m,4H) 実施例17(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.38(s,1H),9.02(bs,2H),8.73(t,0.5
H),8.67(t,0.5H),8.60(bs,2H),8.20(s,0.5H),7.96(s,0.
5H),7.73(d,0.5H),7.70(d,0.5H),7.63(d,0.5H),7.47(d,
0.5H),7.45(s,1H),7.35(d,1H)、7.28(t,1H),7.23(s,1H),
7.18(s,0.5H),7.13(s,0.5H),6.96(d,1H),4.11(s,3H),3.
80(s,8H),3.63(m,2H),2.68(m,2H) 実施例18(反応1) NMR(CDCl₃)δ:8.22(d,2H),6.98(d,2H),4.74(s,2H),3.83
(s,3H) 実施例18(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:6.83(2H,d),6.69(2H,d),4.67(2H,s),3.
75-3.60(11H,m) 実施例18(反応5) NMR(DMSO-d₆)δ:7.68(1H,br,D2O exchangeable),6.82(2
H,d),6.71(2H,d),4.55(2H,s),3.67(8H,bs) 実施例18(反応6) NMR(DMSO-d₆)δ:10.2(1H,s),9.03(2H,br),8.80-8.63(1
H,m),8.61(2H,br),8.19(0.6H,m),7.96(0.4H,m),7.28-7.
76(3H,m),7.06(1H,m),6.93(2H,d),6.73(2H,d),4.56(2H,
s),4.07(3H,s),3.67(8H,m),3.63(2H,m),2.69(2H,t) 実施例19(反応1) NMR(CDCl₃)δ:6.46(d,2H),6.05(t,1H),5.15(bs,4H),3.7
5(s,3H) 実施例19(反応5) NMR(DMSO-d₆)δ:10.3(1H,s),9.00(2H,bs),8.72(0.42H,
m),8.64(0.58H,m),8.59(2H,bs),8.20(0.58H,s),7.95(0.
42H,d,J=2.2),7.4-7.76(3H,m),7.15(0.42H,d,J=2.2),7.
10(0.58H,d,J=2.2),6.61(2H,s),6.15(1H,s),4.11(3H,
s),3.79(16H,bs),3.63(2H,m),2.68(2H,m)

【０３９９】実施例20(反応1) NMR(CDCl₃)δ:7.13(d,2H),6.65(d,2H),3.84(t,2H),3.68
(s,3H),3.56(t,2H),3.52(s,2H) 実施例20(反応2) NMR(CDCl₃)δ:7.17(d,2H),6.65(d,2H),3.75-3.69(m,4
H),3.69(s,3H),3.65-3.59(m,4H),3.54(s,2H) 実施例20(反応3) NMR(CDCl₃)δ:7.16(d,2H),6.65(d,2H),3.75-3.69(d,4
H),3.65-3.59(m,4H),3.55(s,3H) 実施例20(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.12(s,1H),9.02(bs,2H),8.72(t,0.5
H),8.64(t,0.5H),8.61(bs,2H),8.18(s,0.5H),7.95(s,0.
5H),7.72(d,0.5H),7.70(d,0.5H),7.61(d,0.5H),7.46(d,
0.5H),7.24(s,1H),7.17(d,2H),6.96(s,0.5H),6.91(s,0.
5H),6.70(d,2H),4.05(s,3H),3.71(s,8H),3.62(m,2H),3.
44(s,2H),2.68(m,2H) 実施例21(反応1) NMR(CDCl₃)δ:7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.68(dd,1H),4.0
2(s,3H),3.97(s,3H) 実施例21(反応2) NMR(CDCl₃)δ:7.55(dd,1H),7.45(d,1H),6.66(d,1H),4.2
2(bs,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H) 実施例21(反応3) NMR(CDCl₃)δ:7.64(dd,1H),7.56(d,1H),7.10(d,1H),3.9
2(s,3H),3.90(s,3H),3.66(t,4H),3.37(t,4H),2.95(bs,2
H) 実施例21(反応4) NMR(CDCl₃)δ:7.96(d,1H),7.70(d,1H),7.69(s,1H),4.04
(s,3H),3.95(s,3H),3.87(t,4H),3.72(t,4H) 実施例21(反応5) NMR(CDCl₃)δ:7.49(dd,1H),7.44(d,1H),7.01(d,1H),3.8
4(s,3H),3.65(m,8H)実施例21(反応6) NMR(DMSO-d₆)δ:10.02(s,1H),8.92(bs,2H),8.53(bs,2
H),8.46(bs,1H),8.17(bs,0.5H),7.96(bs,0.5H),7.72(d,
1H),7.56(s,1H),7.55(d,1H),7.36(s,1H),7.13(bs,1H),
7.07(d,1H),4.10(s,3H),3.90(s,3H),3.64(m,10H),2.74
(t,2H)

【０４００】実施例22(反応5) NMR(DMSO-d₆)δ:9.92(s,1H),9.02(bs,2H),8.63(bm,1H),
8.57(bs,2H),8.18(bs,0.5H),7.96(bs,0.5H),7.71(bd,1
H),7.61(bs,0.5H),7.47(bs,0.5H),7.26(s,1H),7.08(d,2
H),6.91(bs,1H),6.66(d,2H),4.07(s,3H),3.69(s,8H),3.
65(m,2H),2.83(t,2H),2.69(t,2H),2.52(m,2H) 実施例23(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:9.78(s,1H),8.85(bs,2H),8.36(1H+2H),
8.07(s,1H+1H),7.86(d,2H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.3
2(s,1H),7.11(s,1H),6.83(d,2H),4.09(s,3H),3.82(m,1
H),3.64(m,2H),2.74(t,2H) 実施例24(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.67(s,1H),8.97(t,1H),8.28(s,1H),
8.14(bs,3H),8.00(d,3H),7.76(d,1H),7.70(s,1H),7.59-
7.50(m,3H),7.37(s,1H),4.12(s,3H),3.58(q,2H),3.03
(q,2H) 実施例25(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:10.34(s,1H),8.97(t,1H),8.27(s,1H),
8.15(bs,2H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.76(d,1H),7.66
(s,1H),7.35(s,1H),6.85(d,2H),4.11(s,3H),3.80(m,8
H),3.58(q,2H),3.02(q,2H) 実施例26(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.33(s,1H),9.58(t,1H),8.94(s,1H),
8.84(d,1H),8.55(d,1H),8.27(s,1H),8.04(dd,1H),7.98
(d,1H),7.91(d,2H),7.76(d,1H),7.65(s,1H),7.33(s,1
H),6.86(d,2H),4.70(d,2H),4.11(s,3H),3.80(bs,8H) 実施例27 NMR(DMSO-d₆)δ:10.15(s,1H),9.30(bs,1H),9.03(s,1H),
8.89(d,1H),8.54(d,1H),8.33(s,0.5H),8.25(bs,0.5H),
8.11(dd,1H),7.87(d,2H),7.77(d,1H),7.57(bm,1H),7.43
(s,1H),7.15(s,1H),6.85(d,2H),4.67(d,2H),4.37(s,3
H),4.10(s,3H),3.79(m,8H)

【０４０１】実施例28 NMR(DMSO-d₆)δ:9.48(s,1H),8.82(bs,2H),8.38(bs,2H),
8.32(t,1H),8.06(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.16
(s,1H),6.92(s,1H),4.05(s,3H),3.65(q,2H),3.61(t,2
H),2.75(t,2H),2.28(t,2H),1.76(m,2H),1.63(m,2H),1.4
7(m,2H) 実施例29(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:10.1(3H,br),7.20(2H,d),6.82(2H,d),
3.73(8H,s) 実施例29(反応2) NMR(DMSO-d₆):10.08(s,0.5H),10.01(s,0.5H),8.40(s,0.
5H),8.10(s,0.5H),8.31(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.75-
7.58(m,4H),6.76(d,2H),4.21(s,3H),3.73(s,8H) 実施例29(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:10.32(s,1H),10.04(s,0.5H),9.97(s,0.
5H),8.32(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.81(d,1H),7.67-7.50
(m,3H),7.60-7.20(bs,5H),7.30(s,1H),6.99(s,0.5H),6.
97(s,0.5H),6.75(d,2H),4.09(s,3H),4.03(d,2H),3.73
(s,8H) 実施例30(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.32(s,1H),10.00(s,0.5H),9.94(s,0.
5H),8.31(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.79(d,
0.5H),7.68-7.53(m,3H),7.50-7.17(bs,4H),7.30(s,1H),
6.99(s,0.5H),6.97(s,0.5H),6.78(d,2H),4.16(t,4H),4.
09(s,3H),4.03(d,2H),3.59(t,4H),2.01(s,6H) 実施例31(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:10.32(s,1H),8.55(t,0.4H),8.48(t,0.6
H),8.15(s,0.6H),7.93(s,0.4H),7.74(d,0.4H),7.70(d,
0.6H),7.62(s,1H),7.60(m,0.6H),7.46(d,0.4H),7.43-7.
20(bs,4H),7.10(d,2H),6.98(s,0.4H),6.95(s,0.6H),6.7
9(d,2H),4.08(s,3H),4.03(d,2H),3.70(s,8H),3.43(q,2
H),2.75(t,2H)

【０４０２】実施例32(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ;7.07(d,2H),6.62(d,2H),3.73-3.56(m,8
H),2.86(bs,2H),2.76-2.72(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.8
2-1.74(m,2H) 実施例32(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:8.52(t,0.5H),8.44(t,0.5H),8.30(s,1
H),8.25(s,0.5H),7.99(s,0.5H),7.79(d,0.5H),7.76-7.7
1(m,1H),7.58-7.54(m,1.5H),7.07(d,2H),6.67(d,2H),4.
19(s,3H),3.70(s,8H),3.32(q,2H),2.53(t,2H),1.80(m,2
H) 実施例32(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:10.34(s,1H),8.47(t,0.5H),8.41(t,0.5
H),8.17(s,0.5H),7.94(s,0.5H),7.74-7.62(m,2.5H),7.4
8-7.29(m,5.5H),7.08(d,2H),6.98(s,0.5H),6.95(s,0.5
H),6.67(d,2H),4.08(s,3H),4.04(q,2H),3.30(m,2H),1.7
9(m,2H) 実施例33 NMR(DMSO-d₆)δ:10.13(s,1H),9.98-10.02(m,1H),8.33
(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.88(d,2H),7.81(d,1H),7.65
(d,2H),7.52(d,.1H),7.43(s,1H),7.13(s,1H),6.85(d,2
H),6.76(d,2H),4.11(s,3H),3.80(s,8H),3.73(s,8H) 実施例34(反応1) NMR(CDCl₃)δ:9.83(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),4.03
(s,3H) 実施例34(反応2) NMR(CDCl₃)δ:9.85(s,1H),7.91(s,1H),4.13(s,3H) 実施例34(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:8.71(s,1H),8.31(s,0.5H),8.15(s,0.5
H),7.93(d,0.5H),7.60(d,0.5H),4.28(s,3H) 実施例34(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:8.88(bs,1H),8.71(s,1H),8.32(s,0.5
H),8.08(s,0.5H),7.95-7.60(m,2H),4.28(s,3H),3.53(q,
2H),2.81(t,2H) 実施例34(反応5) NMR(DMSO-d₆)δ:9.04(bs,2H),8.83(t,0.5H),8.75(t,0.5
H),8.73(s,1H),8.63(bs,2H),8.34(s,0.5H),8.07(s,0.5
H),7.87(d,0.5H),7.80(bs,1H),7.57(d,0.5H),4.28(s,3
H),3.63(q,2H),2.69(t,2H) 実施例34(反応6) NMR(DMSO-d₆)δ:10.41(s,1H),9.03(bs,2H),8.74(bs,1
H),8.60(bs,2H),8.20(s,1H),7.94(d,2H),7.80(d,1H),7.
68(s,1H),7.65(d,1H),6.82(d,2H),4.20(s,3H),3.79(m,8
H),3.64(m,2H),2.70(m,2H)

【０４０３】実施例35 NMR(DMSO-d₆)δ:10.22(s,1H),9.01(bs,2H),8.74(m,0.5
H),8.68(m,0.5H),8.59(bs,2H),8.27(s,0.5H),8.05(s,0.
5H),7.81-7.73(m,2.5H),7.57(s,0.5H),7.54(s,1H),7.05
(d,2H,J=8.1),6.67(d,2H,J=8.1),4.15(s,3H),3.70(s,8
H),3.63(m,2H),2.68(m,2H),2.37(t,2H),1.84(m,2H) 実施例36 NMR(DMSO-d₆)δ:8.79(bs,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),
7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.56(s,1H),4.16(s,3H),3.59
(m,2H),2.62(t,2H) 実施例37(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:10.13(s,0.4H),10.04(s,0.6H),8.73(s,
1H),8.46(s,0.6H),8.13(s,0.4H),7.95(d,0.6H),7.90-7.
82(m,1H),7.67-7.60(m,2.6H),6.77(d,2H),4.29(s,3H),
3.73(s,8H) 実施例37(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.62(s,1H),10.10(s,1H),8.30(s,1H),
7.91(d,1H,J=8.8),7.71(d,1H,J=8.8),7.65(d,3H),7.59
(s,1H),7.70-7.20(bs,4H),6.77(d,2H),4.18(s,3H),4.13
(d,2H),3.74(s,3H) 実施例38(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:8.68(s,2H),8.26(bs,1H),7.87(d,1H),
7.67(bd,1H) 実施例38(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:8.85(m,1H),8.68(s,2H),8.23(s,0.5H),
8.05(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.62(d,0.5H),7.74(m,1H),
3.55(q,2H),2.81(t,2H) 実施例38(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:9.12(bs,2H),8.88(m,1H),8.78(bs,2H),
8.72(bs,2H),8.26(s,0.5H),8.14(s,0.5H),7.82(d,1H),
7.70(d,0.5H),7.60(d,0.5H),3.65(q,2H),2.74(t,2H) 実施例38(反応4) NMR(DNSO-d₆,80゜C)δ:8.89(bs,2H),8.48(bs,2H),8.10
(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.54(s,1
H),7.06(d,2H),6.69(d,2H),3.69(s,8H),2.76-2.37(m,8
H),1.90(m,2H) 実施例39 NMR(DMSO-d₆)δ:8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.80-7.45(m,8
H),3.77(t,2H),2.79(t,2H)

【０４０４】実施例40(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:10.08(s,0.5H),10.03(s,0.5H),8.69(b
s,2H),8.35(s,0.5H),8.13(s,0.5H),7.87-7.70(m,2H),7.
60(d,2H),6.77(d,2H),3.73(s,8H) 実施例40(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:12.25(s,1H),10.31(s,1H),8.40(s,1H),
8.33(s,1H),8.10(d,1H,J=8.8),7.85(d,1H,J=8.8),7.69
(m,2H),7.63(d,2H,J=8.8),7.60-7.25(bs,4H),6.77(d,2
H),4.22(d,2H),3.74(s,8H) 実施例41(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:8.25(m,2H),7.90(m,2H),7.72(d,1H),3.
89(s,3H) 実施例41(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:8.24(d,1H),8.21(s,1H),7.95(d,1H),7.
89(d,1H),7.71(d,1H) 実施例41(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:8.92(t,1H),8.27(d,1H),8.19(s,1H),7.
90(d,1H),7.81(d,1H),7.70(d,1H),3.53(q,2H),2.78(t,2
H) 実施例41(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:9.11(bs,2H),8.88(bs,1H),8.71(bs,2
H),8.22(m,2H),8.10(s,1H),7.86(d,1H),7.68(bs,1H),3.
67(q,2H),2.75(t,2H) 実施例41(反応6) NMR(CD₃OD)δ:8.04(s,1H),7.73(d,1H),7.59(d,1H),7.55
(d,1H),7.08(d,2H),6.72(d,1H),6.65(d,2H),3.77(t,2
H),3.68(t,4H),3.61(t,4H),2.78(t,2H),2.61(t,2H),2.4
3(t,2H),2.01(m,2H) 実施例42 NMR(DMSO-d₆)δ:9.08(bs,2H),8.77(m,1H),8.67(bs,2H),
8.40(s,1H),8.07(bs,0.8H),8.02(s,0.2H),7.76(bs,1H),
7.70(d,1H),7.53(d,1H),6.82(d,1H),3.63(m,2H),2.72
(m,2H) 実施例43 NMR(DMSO-d₆)δ:8.3-8.15(m,1H),7.91(d,1H),7.90(m,1
H),7.71-7.64(m,1H),7.57(d,1H) 実施例44(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:14.2-11.3(1H,br),7.89(1H,d,J=8.2),
7.71(1H,d,J=8.2),7.30(1H,d,J=4.4),7.08(1H,d,J=4.
4),5.8-2.5(2H,br) 実施例44(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:8.90(1H,t,J=5.5),8.16(1H,s),7.81(1
H,d,J=8.1),7.69(1H,d,J=8.1),7.30(1H,d,J=3.7),7.07
(1H,d,J=3.7),3.54(2H,q,J=5.9),5.80-3.15(2H,br),2.8
2(2H,t,J=6.6) 実施例44(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:9.06-8.80(2H,br),8.67-8.45(2H,br),
8.56(1H,m),7.99(1H,s),7.64(1H,d,J=8.8),7.48(1H,d,J
=8.8),7.00(1H,d,J=3.7),6.80(1H,d,J=3.7),3.61(2H,
m),2.66(2H,t,J=6.6) 実施例44(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:9.05(2H,bs),8.63(2H,bs),8.62-8.75(1
H,m),8.14-7.92(3H,m),7.4-7.74(5H,m),6.96-6.87(1H,
m),6.24(1H,bs),3.56-3.70(2H,m),2.70(2H,t,J=5.9)

【０４０５】実施例45 NMR(DMSO-d₆)δ:8.25(1H,s),7.98(1H,bs),7.69(1H,dd),
7.51(1H,d),6.88(1H,d),5.93(1H,d),3.67(2H,t),2.57(2
H,t) 実施例46 NMR(DMSO-d₆)δ:7. ( ),6.87(1H,d),6.66(2H,d),5.82(1
H,d),2.00(2H,q),3.77(2H,t),2.38(2H,t),2.61(2H,t),
3.4-3.7(8H,m),2.78(2H,t) 実施例47(反応1) (DMSO-d₆)δ:8.52(m,0.5H),8.46(m,0.5H),8.29(s,1H),
8.24(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.78-7.62(m,1.5H),7.57(b
s,1.5H),4.19(s,3H),3.30(m,2H),2.30(t,2H),1.80(m,2
H) 実施例47(反応2) (DMSO-d₆)δ:9.66(s,1H),8.56(t,0.5H),8.48(t,0.5H),
8.29(s,1H),8.26(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.82-7.71(m,
1.5H),7.58-7.54(m,1.5H),7.41(d,2H),6.68(d,2H),4.19
(s,3H),3.68(s,8H),3.33(m,2H),2.34(t,2H),1.86(m,2H) 実施例47(反応3) (DMSO-d₆)δ:10.29(s,1H),9.69(s,1H),8.5-8.4(m,1H),
8.19(s,0.5H),7.95(s,0.5H),7.73(d,0.5H),7.69(d,0.5
H),7.59(d,0.5H),7.45(d,0.5H),7.43(d,2H),7.27(s,1
H),7.60-7.20(bs,5H),6.95(d,1H),6.68(d,2H),4.08(s,3
H),4.02(s,2H),3.68(s,8H),3.35(m,2H),2.34(t,2H),1.8
6(m,2H) 実施例48(反応1) (CDCl₃)δ:8.26(d,1H),8.07(dd,1H),7.32(d,1H),2.34(b
s,2H) 実施例48(反応2) (CDCl₃)δ:8.28(d,1H),8.10(dd,1H),7.24(d,1H),3.75
(t,4H),3.59(t,4H) 実施例48(反応3) (DMSO-d₆)δ:10.34(s,1H),8.41(bs,1H),8.32(d,1H),8.0
3(d,1H),7.87(d,1H),7.73(dd,1H),7.71(bs,1H),7.59(d,
1H),7.37(d,1H),4.21(s,3H),3.61(t,4H),3.50(t,4H) 実施例48(反応4) (DMSO-d₆)δ:10.53(s,2H),8.30(s,1H),8.04(d,1H),7.99
(d,1H),7.77(d,1H),7.74(dd,1H),7.66(t,1H),7.48(s,1
H),7.37(4H+1H),7.18(s,1H),4.11(s,3H),4.06(d,2H),3.
62(t,4H),3.50(t,4H) 実施例49 (DMSO-d₆)δ:10.55(s,1H),10.50(s,1H),8.30-7.13(m,12
H),4.11(s,3H),4.07(d,2H),3.67(t,4H),3.56(t,4H)

【０４０６】実施例50(反応1) (DMSO-d₆)δ:10.45(s,0.5H),10.38(s,0.5H),8.62-7.10
(8H),4.21(s,3H),3.72(s,8H) 実施例50(反応2) (DMSO-d₆)δ:10.58(s,1H),10.50(s,1H),8.30(s,1H),8.1
9(d,1H),7.98(dd,1H),7.75(d,1H),7.64(t,1H),7.45(s,1
H),7.35(4H+1H),7.15(s,1H),4.10(s,3H),4.07(d,2H),3.
73(s,8H) 実施例51(反応1) (CDCl₃)δ:8.17(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(d,1H),3.86-
3.23(m,8H) 実施例51(反応2) (DMSO-d₆)δ:8.02(d,1H),6.84(dd,1H),6.61(d,1H),4.86
(bs,2H),3.67-3.01(m,14H) 実施例51(反応3) (CDCl₃)δ:8.17(d,1H),6.71(dd,1H),6.50(d,1H),4.11-
3.22(m,16H) 実施例51(反応4) (DMSO-d₆)δ:9.94(d,1H),8.30-6.67(m,8H),4.20(s,3H)
3.76(s,8H),3.52(s,6H),3.31(s,2H) 実施例51(反応5) (DMSO-d₆)δ:10.36(s,1H),9.98(s,1H),8.16-6.66(m,13
H),4.09(s,3H),4.03(d,2H),3.77-3.35(m,16H) 実施例52(反応1) (CDCl₃)δ:8.05(d,1H),7.68(s,1H),7.52(m,1H),3.53(q,
2H),2.54(t,2H),2.26(s,6H) 実施例52(反応2) (DMSO-d₆)δ:8.27(t,1H),7.94(d,1H),6.80(dd,1H),6.58
(d,1H),4.86(bs,2H),3.55(s,8H),3.27(q,2H),2.38(t,2
H),2.34(s,6H) 実施例52(反応3) (DMSO-d₆)δ:8.42(t,1H),7.98(d,1H),6.95(dd,1H),6.77
(d,1H),4.37(t,4H),3.90(t,H),2.27(s,6H)（コメント：
ジメチルアミノエチル基のエチレン部分のＮＭＲのシグ
ナルは溶媒と重なって見えない） 実施例52(反応4) (DMSO-d₆)δ:10.25(bs,1H),9.17(bt,1H),8.36(d,1H),8.
32(d,1H),8.21(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.88-7.62(3H),
7.14(d,1H),7.03(dd,1H),4.22(s,3H),3.82(s,8H),3.69
(m,2H),3.30(m,2H),2.89(s,6H) 実施例52(反応5) (DMSO-d₆)δ:10.52(s,2H),9.25(bt,1H),8.64(bs,1H),8.
35(d,1H),8.19(S,1H),7.90(d,1H),7.78(d,1H),7.67(t,1
H),7.46(s,1H),7.39(bs,4H),7.17(s,1H),7.03(d,1H),4.
11(s,3H),4.06(d,2H),4.00-3.40(m,10H),3.32(m,2H),2.
85(d,6H)

【０４０７】実施例53(反応1) (DMSO-d₆)δ:10.12(s,1H),10.04(s,1H),9.97(s,1H),8.3
2(s,0.5H),8.25(m,1H),8.03(s,0.5H),7.80-7.50(m,4H),
7.40-6.85(bs,4H),7.29(s,1H),6.96(s,1H),6.75(d,2H),
4.08(s,3H),3.73(s,8H),3.34(m,2H) 実施例53(反応2) (DMSO-d₆)δ:11.10(s,1H),10.20(s,1H),8.28(bs,3H+1
H),7.98(d,1H),7.89(t,1H),7.76(d,1H),7.63(d,2H),7.5
4(s,1H),7.23(s,1H),7.65-6.90(bs,4H),6.77(d,2H),4.1
2(s,3H),4.05(m,1H),3.74(s,8H),3.21(m,2H),1.85(m,2
H),1.57(m,2H) 実施例54 (DMSO-d₆)δ:10.02(s,0.5H),9.95(s,0.5H),9.71(s,1H),
8.32(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.80(dd,1H),7.66(d,2H),
7.62(d,0.5H),7.49(d,0.5H),7.33-7.30(m,6H),7.03(d,1
H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.48(s,2H),3.0
0(s,2H),2.50-2.45(bd,8H) 実施例55 (DMSO-d₆)δ:10.05(s,0.5H),9.97(s,0.5H),9.93(s,1H),
8.31(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(d,0.5H),7.79(d,0.5
H),7.65(m,2.5H),7.51(d,0.5H),7.31(s,1H),7.07(s,6.5
H),7.03(s,6.5H),6.75(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),
3.38(m,2H),3.10(m,4H),2.73(m,4H) 実施例56 (DMSO-d₆)δ:11.71(s,1H),10.20(s,1H),8.29(s,1H),7.9
9(d,1H),7.77(d,1H),7.73(s,2H),7.67(s,1H),7.65(d,2
H),7.36(s,1H),6.77(d,2H),4.15(s,3H),3.74(s,8H) 実施例57 (DMSO-d₆)δ:10.05(s,1H),10.04(s,0.6H),9.96(s,0.4
H),8.31(s,0.6H),8.02(s,0.4H),7.80(m,1H),7.64(bs,3.
4H),7.50(d,0.6H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),6.88(m,2H),
6.75(d,2H),4.29(t,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),2.77
(t,2H)

【０４０８】実施例58(反応1) (DMSO-d₆)δ:10.42(bs,1H),8.62(t,1H),7.89(d,1H),7.8
8(d,1H),7.59(t,1H),2.10(s,3H) 実施例58(反応2) (DMSO-d₆)δ:7.30(m,3H),6.97(m,1H),6.33(bt,1H),3.09
(m,2H),1.18(t,3H) 実施例58(反応3) (CDCl₃)δ:7.53-7.46(m,2H),7.30(t,1H),7.00(dd,1H),
3.84(t,2H),3.56-3.45(m,4H),1.93(bs,1H),1.20(t,3H) 実施例58(反応4) (CDCl₃)δ:8.21(s,1H),8.15-8.03(m,2H),7.67(t,1H),3.
82(s,4H),3.63(m,2H),1.30(t,3H) 実施例58(反応5) (CDCl₃)δ:10.32(bs,2H),7.25(t,1H),6.74-6.67(m,2H),
6.62(d,1H),3.82-3.60(m,4H),3.42(q,2H),1.09(t,3H) 実施例58(反応6) (DMSO-d₆)δ:10.10(s,0.5H),10.01(s,0.5H),8.41-6.44
(m,9H),4.21(s,3H),3.74(t,2H),3.61(t,2H),3.46-3.38
(m,2H),1.12(t,3H) 実施例58(反応7) (DMSO-d₆)δ:10.44(s,1H),10.06(s,0.5H),9.97(s,0.5
H),8.35-6.33(m,12H),4.12(s,3H),3.75(t,2H),3.61(t,2
H),3.49-3.39(m,2H),1.13(t,3H) 実施例59 (DMSO-d₆)δ:10.02(s,0.5H),9.96(s,0.5H),9.92(s,1H),
8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.82(t,0.5H),7.79(d,0.5
H),7.66(d,2H),7.63(d,0.5H),7.52(d,0.5H),7.36(s,1
H),7.07(dd,0.5H),6.97-6.93(m,2H),6.76(d,2H),6.15(d
d,1H),4.11(s,3H),3.73(s,8H)

【０４０９】実施例60 (DMSO-d₆)δ:9.97(s,2H),8.19(bs,1H),7.80(d,1H),7.64
(d,2H),7.60(m,1H),7.28(s,1H),6.93(s,1H),6.76(d,2
H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.0
9(s,3H) 実施例61 (DMSO-d₆)δ:10.33(s,0.5H),10.27(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.34(bs,1H),8.04(bs,1H),7.81(d,1H),7.73(d,1H),
7.53(bd,1H),7.36(d,1H),7.28(s,1H+1H),6.93(bs,1H),
4.08(s,1H),3.61(t,4H),3.50(t,4H),2.75(t,2H)2.56(t,
2H),2.09(s,3H) 実施例62(反応1) (CDCl₃)δ:7.95-7.86(m,2H),6.95-6.88(m,1H),3.91(bs,
4H),3.74-3.69(m,4H),2.87(bs,2H) 実施例62(反応2) (CDCl₃)δ:8.01-7.91(m,2H),6.88(t,1H),3.84(t,4H),3.
68(t,4H) 実施例62(反応3) (DMSO-d₆)δ:10.29(bs,1H),8.40-7.11(m,8H),4.21(s,3
H),3.66(t,4H),3.55(t,4H) 実施例62(反応4) (DMSO-d₆)δ:10.29(s,0.5H),10.22(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.33-6.92(m,12H),4.08(s,3H),3.66(t,4H),3.55(t,4
H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.09(s,3H) 実施例63 (DMSO-d₆)δ:9.98(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.30(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.83-7.78(m,1H),7.65(d,
0.5H),7.50(d,0.5H),7.27(s,1H),7.15(s,0.5H),7.12(s,
0.5H),6.93(dd,1H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),4.08(s,3
H),3.75(s,8H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.21(s,3H),2.0
9(s,3H) 実施例64 (DMSO-d₆)δ:9.98(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.61(s,0.5H),8.30(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.96(m1H),
7.65(d,1H),7.50(d,1H),7.35(dd,0.5H),7.27(s,1H),6.6
6(s,1H),6.61(d,1H),4.08(s,3H),3.74(s,8H),2.75(t,2
H),2.56(t,2H),2.21(s,3H),2.09(s,3H)

【０４１０】実施例65(反応1) (CDCl₃)δ:8.34(d,1H),8.29(dd,1H),7.53(d,1H),4.69
(t,2H),3.51(m,4H),3.41(m,4H) 実施例65(反応2) (CDCl₃)δ:8.55(d,1H),8.36(dd,1H),7.50(d,1H),3.61
(m,8H) 実施例65(反応3) (DMSO-d₆)δ:10.58(bs,1H),10.51(bs,1H),8.45-7.57(8
H),4.21(s,3H),3.60(t,2H),3.37(t,4H) 実施例65(反応4) (DMSO-d₆)δ:10.51(s,0.5H),10.44(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.37-6.93(8H),4.08(s,3H),3.60(t,4H),3.37(t,4H),
2.76(t,2H),2.57(t,2H),2.10(s,3H) 実施例66(反応1) (CDCl₃)δ:8.45(d,1H),6.56(d,1H),5.02(t,2H),4.14(b
s,4H),3.77(m,4H) 実施例66(反応2) (CDCl₃)δ:8.49(d,1H),6.29(d,1H),4.40(t,4H),3.87(t,
4H) 実施例66(反応3) (DMSO-d₆)δ:10.46(s,0.5H),10.40(s,0.5H),8.45-7.51
(m,6H),6.52(d,1H),4.21(s,3H),4.13(t,4H),3.88(t,4H) 実施例66(反応4) (DMSO-d₆)δ:10.39(s,0.5H),10.35(s,0.5H),9.99(s,1
H),8.36(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.87-7.82(m,1H),7.69
(d,0.5H),7.55-7.50(m,1.5H),7.28(s,1H),6.95(dd,1H),
6.52(d,1H),4.13(t,4H),4.09(s,3H),3.88(t,4H),2.76
(t,2H),2.57(t,2H),2.09(s,3H) 実施例67 (DMSO-d₆)δ:10.30(s,1H),9.99(s,1H),8.19(bs,1H),7.8
2(d,1H),7.64(d,2H,8.8),7.58(m,1H),7.29(s,1H),6.96
(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.54(t,2
H),2.95(s,6H),2.93(m,2H)

【０４１１】実施例68 (DMSO-d₆)δ:10.32(s,1H),10.26(bs,1H),8.33-6.97(m,8
H),4.09(s,3H),3.66(t,4H),3.57-3.51(m,6H),2.95-2.90
(m,8H) 実施例69 (DMSO-d₆)δ:10.29(s,1H),9.61(bs,1H),8.23(bs,1H),7.
58(bs,1H),7.52(d,1H),7.28(s,1H),7.14(d,1H),6.95(s,
1H),6.65(s,1H),6.61(d,1H),4.10(s,3H),3.74(s,8H),3.
54(t,2H),2.95(s,6H),2.93(t,2H),2.21(s,3H) 実施例70 (DMSO-d₆)δ:10.29(s,1H),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),
8.30-6.55(8H),4.09(s,3H),3.74(s,8H),3.54(t,2H),2.9
5(s,6H),2.93(2H),2.21(s,3H) 実施例71 (DMSO-d₆)δ:10.53(s,1H),10.49(s,1H),8.28(1H+1H),8.
13(dd,1H),7.87(dd,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.34
(d,1H),7.02(d,1H),4.10(s,3H),3.60(t,4H),3.55(t,2
H),3.37(t,4H),2.96(s,6H) 実施例72 (DMSO-d₆)δ:10.54(s,1H),10.43(bs,1H),8.26(bs,1H),
7.90(d,1H),7.65(d,1H),7.52(d,1H),7.34(s,1H),7.04
(s,1H),6.52(d,1H),4.13(t,4H),4.10(s,3H),3.88(t,4
H),3.56(t,2H),2.96(6H+2H) 実施例73 (DMSO-d₆)δ:10.37(s,1H),10.33(bs,1H),8.23(bs,1H),
8.04(d,1H),7.85(dd,1H),7.73(dd,1H),7.63(d,1H),7.37
(d,1H),7.33(d,1H),7.00(d,1H),4.09(s,3H),3.61(t,4
H),3.60(m,4H),3.51(m,6H),2.95(s,6H),2.94(2H) 実施例74 (DMSO-d₆)δ:10.32(s,1H),10.26(bs,1H),7.83-6.97(m,8
H),4.09(s,3H),3.66(t,4H),3.55-3.35(m,6H),2.94-2.90
(m,8H)

【０４１２】実施例75 (DMSO-d₆)δ:10.56(s,1H),9.69(s,1H),8.21(s,1H),7.87
(d,1H),7.63(d,1H),7.36(s,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1
H),6.62(d,1H),4.09(s,3H),3.75(s,8H),3.56(t,2H),2.9
6(2H),2.21(s,3H) 実施例76 (DMSO-d₆)δ:10.50(s,1H),9.66(s,0.5H),9.59(s,0.5H),
8.30(s,0.5H),8.05(s,0.5H),7.83-7.80(m,1H),7.65(d,
0.5H),7.49(d,0.5H),7.23(s,1H),7.13(d,1H),6.99(d,1
H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),4.09(s,3H),3.74(s,8H),3.5
5(t,2H),2.96(s,6H),2.96(2H),2.21(s,3H) 実施例77 NMR(DMSO-d₆)δ:10.07(s,1H),9.98(bs,1H),8.32-7.63
(m,5H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),6.72(d,2H),4.08(s,3
H),3.73(s,8H),3.10(s,2H),2.17(s,3H) 実施例78 NMR(DMSO-d₆)δ:10.08(s,1H),10.03(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.85-7.79(m,1H),7.72
-7.51(m,3H),7.31(s,1H),7.11(d,1H),6.78-6.71(m,2H),
4.58(s,2H),4.10(s,3H),3.73(s,8H),2.97(s,6H) 実施例79 NMR(DMSO-d₆)δ:10.26(s,1H),10.02(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.50(d,1H),8.32(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.83-7.25
(m,8H),6.95(d,1H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.80(s,2
H),3.73(s,8H) 実施例80 NMR(DMSO-d₆)δ:10.27(s,1H),10.01(bs,0.5H),9.96(bs,
0.5H),8.52(d,2H),8.32(bs,0.5H),8.02(bs,0.5H),7.81
(bd,1H),7.64(bd,2H+0.5H),7.51(bd,0.5H).7.35(d,2H),
7.27(s,1H),6.94(bs,1H),6.76(d,2H),4.07(s,3H),3.73
(s,8H),3.66(s,2H) 実施例81 NMR(DMSO-d₆)δ:10.25(s,1H),10.02(s,0.5H),9.96(s,0.
5H),8.54(dd,1H),8.47(dd,1H),8.32(s,0.5H),8.02(s,0.
5H),7.83-7.72(m,2H),7.66(d,2H),7.63(d,0.5H),7.51
(d,0.5H),7.36,(dd,1H),7.27(s,1H),6.95(dd,1H),6.76
(d,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.65(s,2H)

【０４１３】実施例82 NMR(DMSO-d₆)δ:10.66(s,1H),10.01(s,1H),9.03(s,1H),
8.93(d,1H),8.55(d,1H),8.13(s,0.5H),8.11(d,1H).7.64
(d,2H),7.63(bs,1H),7.30(d,1H),7.00(s,1H),6.76(d,2
H),4.37(s,3H),4.08(s,3H),3.99(s,2H),3.73(s,8H) 実施例83 NMR(DMSO-d₆)δ:10.36(s,1H),10.08(s,1H),8.22(bs,1
H),7.87(d,1H),7.68(d,2H),7.65(d,1H),7.37(s,1H),7.0
4(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.45-3.32
(m,2H),3.10(s,9H),2.40(t,2H),2.05(m,2H) 実施例84 NMR(DMSO-d₆)δ:9.97(s,1H),8.49(bs,1H),8.12-7.93(m,
1H),7.71-7.38(m,2H),7.26(s,1H),7.10(d,2H,J=8.8),6.
91(s,1H),6.69(d,2H,J=8.8),4.06(s,3H),3.70(s,8H),3.
42-3.33(m,4H),2.75(t,2H),2.56(t,2H),2.09(s,3H) 実施例85 NMR(DMSO-d₆)δ:10.31(s,0.7H),9.98(s,0.3H),8.47(m,1
H),8.16(s,0.7H),7.93(s,0.3H),7.73-7.58(m,1.3H),7.4
6(d,0.7H),7.27(s,1H),7.10(d,2H),6.93(d,1H),6.69(d,
2H),4.08(s,3H),3.70(s,8H),3.53(t,2H),3.42(m,2H),2.
94(s,8H),2.75(m,2H) 実施例86(反応1) NMR(CDCl₃)δ:7.98(d,1H),6.66(m,2H),4.84(d,2H),3.56
(s,8H),2.55(s,3H) 実施例86(反応2) NMR(CDCl₃)δ:8.11(d,1H),6.55(dd,1H),6.47(d,1H),3.8
4(t,4H),3.68(t,4H),2.66(s,3H) 実施例86(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:9.92(s,1H),8.30(d,1H),8.29(s,1H),7.
91(d,1H),7.70(d,1H),7.64(d,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1
H),6.61(d,1H),4.21(s,3H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例86(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.52(s,1H),9.82(s,1H),8.28(s,1H),
7.99(d,1H),7.75(d,,1H),7.64(t,1H),7.48(s,1H),7.36
(bs,4H),7.18(s,1H),7.14(d,1H),6.66(s,1H),6.62(d,1
H),4.10(s,3H),4.06(d,2H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例87 NMR(DMSO-d₆)δ:10.27(s,1H),9.78(s,1H),8.25(s,1H),
7.96(d,1H),7.71(d,1H),7.44(d,1H),7.14(d,1H),7.10
(s,1H),6.67(s,1H),6.62(d,1H),4.08(s,3H),3.75(s,8
H),3.06(m,2H),2.75(m,6H),2.40(t,2H),2.21(s,3H),1.9
7(m,2H)

【０４１４】実施例88 NMR(DMSO-d₆)δ:10.41(s,1H),10.01(s,0.5H),9.95(s,0.
5H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,1H),7.80(t,1H),7.
67-7.61(m,3H),7.38(s,1H),7.24(d,1H),7.14-7.11(m,1
H),6.76(d,2H),6.68(dd,1H),3.4.11(s,3H),3.73(s,8H) 実施例89(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:8.02(d,2H),6.79(d,2H),4.86(t,1H),3.
58(t,2H),3.51(m,4H),1.13(t,3H) 実施例89(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:7.24(d,2H),6.89(d,2H),3.79(m,4H),3.
42(q,2H),1.07(t,3H) 実施例89(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.03(s,0.5H),9.96(s,0.5H),8.60-7.5
8(7H),6.71(d,2H),4.21(s,3H),3.72(bm,2H),3.61(bm,2
H),3.43(q,2H),1.10(t,3H) 実施例89(反応6) NMR(CDCl₃)δ:7.47(d,2H),6.65(d,2H),3.63(m,4H),3.48
(q,2H),1.21(t,3H) 実施例89(反応7) NMR(CDCl₃)δ:7.97(d,2H),6.67(d,2H),3.63(m,4H),3.51
(q,2H),1.22(t,3H) 実施例89(反応8) NMR(DMSO-d₆)δ:10.02(s,0.5H),9.96(s,0.5H),9.92(s,1
H),8.33(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.81(t,1H),7.64(t,2
H),7.52(d,0.5H),7.36(s,1H),7.07(d,0.5H),6.95(d,1
H),6.76(d,1H),6.15(dd,1H),4.11(s,3H),3.73(s,8H)

【０４１５】実施例90 NMR(DMSO-d₆)δ:10.56(s,1H),10.39(bs,1H),8.31(s,1
H),8.03(d,1H),7.79(d,3H),,7.67(t,1H),7.52(s,1H),7.
38(bs,4H),7.22(s,1H),7.10(bd,2H),4.11(s,3H),4.07
(d,2H),3.73(s,4H),3.49(bm,2H),1.08(t,3H) 実施例91 NMR(DMSO-d₆)δ:10.37(s,1H),10.02(s,1H),7.83-6.43
(m,14H),4.09(s,3H),4.04(d,2H),3.74(t,2H),3.61(t,2
H),1.12(t,3H) 実施例92 (反応1)NMR(CDCl₃)δ:7.86(dd,1H),7.67(d,1H),7.00(d,
1H),3.93(s,3H),3.80-3.54(m,8H) 実施例92（反応2) NMR(CDCl₃)δ:7.85(dd,1H),7.74(d,1H),6.90(d,1H),4.0
3(s,3H),3.73(m,4H),3.62(m,4H) 実施例92（反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:10.19(s,1H),8.31(s,2H),7.88(d,1H),
7.69(d,1H),7.59(s,2H),7.38(dd,1H),7.03(d,1H),4.21
(s,3H),3.82(s,3H),3.58(t,4H),3.45(t,4H) 実施例92(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.54(s,1H),10.38(s,1H),8.31(s,1H),
8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.64(t,1H),7.60(d,1H),7.51
(s,1H),7.39(dd,1H),7.37(bs,4H),7.21(s,1H),7.05(d,1
H),4.11(s,3H),4.06(d,2H),3.83(s,3H),3.59(t,4H),3.4
7(t,4H) 実施例93(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:7.98(d,1H),6.68(m,2H),4.84(t,2H),3.
56(m,8H),2.55(s,3H) 実施例93(反応2) NMR(CDCl₃)δ:8.11(d,1H),6.55(dd,1H),6.47(d,1H),3.8
4(t,4H),3.68(t,4H),1.58(s,3H) 実施例93(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:9.71(s,0.5H),9.64(s,0.5H),8.38(s,0.
5H),8.31(d,1H),8.11(s,0.5H),7.91-7.57(3H),7.14(d,1
H),6.67(d,1H),6.61(d,1H),4.21(s,3H),3.75(s,8H),2.2
1(s,3H) 実施例93(反応4) NMR(DMSO-d₆)δ:10.58(s,1H),9.89(s,1H),8.31(s,1H),
8.05(d,1H),7.79(d,,1H),7.67(t,1H),7.54(d,1H),7.38
(bs,4H),7.23(d,1H),7.14(d,1H),6.67(s,1H),6.62(d,1
H),4.11(s,3H),3.75(s,8H),2.21(s,3H) 実施例94 NMR(DMSO-d₆)δ:10.23(s,1H),10.06(s,0.4H),9.98(s,0.
6H),8.31(s,0.6H),8.04(s,0.4H),7.81(m,1H),7.65(m,2.
4H),7.51(d,0.6H),7.30(s,1H),6.99(s,0.4H),6.96(s,0.
6H),6.75(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),3.05(m,2H),2.
74(s,6H),2.40(t,2H),1.99(m,2H)

【０４１６】実施例95(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:10.02(s,0.5H),9.95(s,0.5H),9.90(s,1
H),8.31(s,0.5H),8.01(s,0.5H),7.80(t,1H),7.65(d,2
H),7.62(d,0.5H),7.50(d,0.5H),7.40-7.28(m,7H),7.27
(s,1H),6.95(s,0.5H),6.90(s,0.5H),6.75(d,2H),5.02
(s,2H),4.07(s,3H),3.73(s,8H),3.04(q,2H),2.28(t,2
H),1.72(m,2H) 実施例95(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.33(s,1H),10.22(s,1H),8.28(s,1H),
8.02-7.96(m,4H),7.76(d,1H),7.64(d,2H),7.50(s,1H),
7.16(s,1H),6.77(d,2H),4.08(s,3H),3.74(s,8H),2.84
(q,2H),2.42(t,2H),1.88(m,2H) 実施例96 NMR(DMSO-d₆)δ:9.96(bs,1H),8.56(s,1H),8.30(bs,0.5
H),7.98(bs,0.5H),7.79(d,1H),7.63(d,2H),7.49(m,1H),
7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.76(d,2H),4.57(s,3H),3.73
(s,8H),3.60(m,4H),3.40(m,4H) 実施例97(反応1) NMR(DMSO-d₆)δ:10.30-9.80(bs,3H),7.27(t,1H),6.76
(d,1H),6.73(s,1H),6.63(d,1H),3.74(s,8H) 実施例97(反応2) NMR(DMSO-d₆)δ:10.15(s,0.3H),10.05(s,0.7H),8.41(s,
0.7H),8.31(s,1H),8.09(s,0.3H),7.91-7.79(m,1H),7.64
-7.59(m,2H),7.35-7.14(m,3H),6.49(d,1H),4.21(s,3H),
3.75(bs,8H) 実施例97(反応3) NMR(DMSO-d₆)δ:10.48(s,1H),10.22(s,1H),8.26(s,1H),
7.95(d,1H),7.73(d,1H),7.64(t,1H),7.45(s,1H),7.50-
7.14(m,4H),7.30(d,1H),7.23(s,1H),7.17(t,1H),7.14
(s,1H),6.51(d,1H),4.10(s,3H),4.02(d,2H),3.76(m,8H) 実施例98 NMR(DMSO-d₆)δ:10.60(s,1H),10.10(s,1H),8.22(s,1H),
7.87(d,1H),7.65(d,2H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.04
(s,1H),6.76(d,2H),4.09(s,3H),3.73(s,8H),3.56(t,2
H),2.96(s+t,8H)

【０４１７】試験例１ これらの化合物のＤＮＡとの結合を調べるため、Ｔｍ
（融点）の変化を測定した。すなわち、ＤＮＡのＡ（ア
デニン）とＴ（チミン）の相互コポリマーのクエン酸緩
衝液に化合物を加えた時と、加えない時のＴｍの差（△
Ｔｍ）を測定した。測定には日立Ｕ−３２００型分光光
度計を、温度コントロールには日立ＳＰＲ−１０型を用
いた。代表例についての結果を表−５［表２３７］に示
す。これによって本発明のピロリルベンズイミダゾール
骨格あるいは、それを部分構造としてもつ化合物は、Ｄ
ＮＡに結合する性質を有することが証明された。

【０４１８】

【表２３７】

【０４１９】試験例２ これらの化合物の抗腫瘍活性について説明する。表−６
［表２３８］に代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。方
法は、インビトロの腫瘍細胞増殖抑制作用の測定であ
る。９６穴培養プレートにマウスＢ１６メラノーマ細胞
をまき、１日後に薬物を加え、更に３日間５％ＣＯ₂中
３７℃で培養した。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８８年
４８巻５８９−６０１頁に示された方法に準じて５０％
の増殖抑制を起こすのに必要な薬物の濃度を求めた。比
較例としてディスタマイシンの結果を同時に示した。

【０４２０】

【表２３８】

【０４２１】試験例３ 本発明の化合物のインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）の抗腫瘍
活性について検討した。メスＣＤＦ₁マウスの腹腔内に
Ｐ３８８白血病細胞（１０⁶個／個体）を移植し、１、
５および９日後に化合物（１，３あるいは１０ｍｇ／ｋ
ｇ）を腹腔内に投与した。ブランク試験として５％グル
コース１０ｍＬ／ｋｇをマウスの腹腔内に投与した。ブ
ランク試験の群を対照として、薬物の効果を次式［数
１］で表されるＩＬＳで示した。

【０４２２】

【数１】 また、試験動物が８週間生存したときはＩＬＳを算出せ
ず生存数を示した。結果を表−７［表２３９］に示し
た。

【０４２３】

【表２３９】 表中の（）内の数字は、その結果を示した時の投与薬物濃度を示す。

【０４２４】試験例４ Colon26マウス結腸癌細胞１×１０⁷cells/ｍＬ ＨＢＳ
Ｓ（Hanks' Balanced Salt Solution）の濃度の細胞浮
遊液を調製した。この細胞浮遊液０．１ｍＬをメスＣＤ
Ｆ₁マウスの側腹部皮下に移植した。腫瘍移植の翌日に
マウスの体重を測定した後、化合物の溶液（５％のTwee
n80を含む５％グルコース溶液）をマウスの尾静脈内に
投与した。腫瘍移植の１５日後に腫瘍を摘出し、その重
量を測定した。薬物を投与しない対照群の平均腫瘍重量
を１００％とした場合の実験群の平均腫瘍重量の割合を
Ｔ／Ｃ値として算出した。以下の表−８［表２４０］に
結果を示す。化合物番号に対応してＴ／Ｃを示し、（）
内にそれを示した時の薬物の濃度を示した。

【０４２５】

【表２４０】

【０４２６】

【発明の効果】本発明の化合物は実施例から明らかなよ
うにＤＮＡに作用し、抗癌剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/14 403/14 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 413/14 413/14 (72)発明者 枝次 一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 岩田 大二 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 竹澤 紀美子 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特公 昭49−14231（ＪＰ，Ｂ１) 英国特許1094903（ＧＢ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 403/04 C07D 401/14 C07D 403/14 C07D 405/04 C07D 405/14 C07D 409/04 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（１）［化１］で表される化合物
   またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＣＨ、Ｎ、
   ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_tＣＨ₃、Ｓ、Ｏ（ただし、Ｘ、Ｙ、
   Ｚが同時に同一のものを意味することはなく、ｔは０〜
   ５の整数を示す）を示し、ｍ、ｎは０〜５の整数を示
   し、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数
   １〜２０のアルキル基、炭素数１〜１０のハロアルキル
   基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、オキソエチレン
   基、エチレンイミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０
   のアルキルチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置
   換されていてもよいアンモニウム基、置換されていても
   よいスルホニウム基、置換されていてもよいフェニル
   基、置換されていてもよいヘテロ５員環基、置換されて
   いてもよいヘテロ６員環基、置換されていてもよいヘテ
   ロ縮合環基、置換されていてもよいアミジノ基、置換さ
   れていてもよいグアニジノ基、アミノ酸残基または式
   （２）［化２］の基である。 【化２】 ｛式中、Ｒ₃は（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯを示し（ただ
   し、ｒは０〜５の整数を示し、Ｏはフェニル基に近い方
   に存在する）、Ｒ₄は水素、炭素数１〜１０のアルキル
   基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
   リフルオロメチル基、シアノ基、アミジノ基、グアニジ
   ノ基、カルボキシル基または−ＣＯＲ₇（ただし、Ｒ₇は
   炭素数１〜５のアルキル基、置換されたアミノ基で置換
   されていてもよいアルキルアミノ基または置換されてい
   てもよいフェニル基で置換されていてもよいアミノ基、
   置換されていてもよいベンジルアミノ基を示す）を示
   し、Ｒ₅は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭
   素数１〜１０のアルコキシ基、ハロゲン原子、−（ＣＨ
   ₂）_pＮ（Ｒ₈）₂または−（ＣＨ₂）_pＮＲ₈Ｒ₉を示し（た
   だし、ｐは０〜５の整数を示す）、Ｒ₄とＲ₅は隣合った
   位置を占めるときに環を形成することができ、Ｒ₆は水
   素原子、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ₈）₂または−（ＣＨ₂）_pＮ
   Ｒ₈Ｒ₉（ただし、Ｒ₅およびＲ₆において、Ｒ₈は−ＣＨ₂
   ＣＨ₂Ｗを示し、Ｒ₉は炭素数１〜５のアルキル基、メシ
   ル基を示し、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、メシル
   オキシ基、トシルオキシ基または−ＯＣＯＲ₇（Ｒ₇とｐ
   は前記の意味を示す）を示す）を示す。｝］
2. 【請求項２】 Ｘ、Ｙ、Ｚを含む５員環が、ピロール、
   １−メチルピロール、イミダゾール、１−メチルイミダ
   ゾール、フラン、チオフェンのいずれか１つから選ばれ
   たものであることを特徴とする請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が炭素数１〜１０のハロアルキル基
   もしくは式（２）に示す基である請求項２記載の化合物
   またはその薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ₂が炭素数１〜１０のハロアルキル基
   もしくは式（２）に示す基である請求項２記載の化合物
   またはその薬理学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｒ₂が炭素数１〜１０のハロアルキル基
   もしくは式（２）に示す基である請求項３記載の化合物
   またはその薬理学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｒ₂が置換されていてもよいアミノ基、
   置換されていてもよいグアニジノ基もしくは置換されて
   いてもよいアミジノ基である請求項３記載の化合物また
   はその薬理学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 Ｒ₂がアミノ基、グアニジノ基もしくは
   アミジノ基である請求項６記載の化合物またはその薬理
   学的に許容される塩。
8. 【請求項８】 Ｒ₁が置換されていてもよいアミノ基、
   置換されていてもよいグアニジノ基もしくは置換されて
   いてもよいアミジノ基である請求項４記載の化合物また
   はその薬理学的に許容される塩。
9. 【請求項９】 Ｒ₁がアミノ基、グアニジノ基もしくは
   アミジノ基である請求項８記載の化合物またはその薬理
   学的に許容される塩。
10. 【請求項１０】 Ｒ₁が置換されていてもよいアンモニ
    ウム基、置換されていてもよいスルホニウム基である請
    求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される
    塩。
11. 【請求項１１】 Ｒ₁がトリメチルアンモニウム基、Ｎ
    −メチルピコリル基、ジメチルスルホニウム基である請
    求項１０記載の化合物またはその薬理学的に許容される
    塩。
12. 【請求項１２】 Ｒ₁が炭素数１〜１０のアルキルチオ
    基である請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許
    容される塩。
13. 【請求項１３】 請求項１から１２のいずれか１項記載
    の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分
    として含有する抗癌剤。