JP3245175B2 - 新規合成 - Google Patents
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- JP3245175B2 JP3245175B2 JP52385597A JP52385597A JP3245175B2 JP 3245175 B2 JP3245175 B2 JP 3245175B2 JP 52385597 A JP52385597 A JP 52385597A JP 52385597 A JP52385597 A JP 52385597A JP 3245175 B2 JP3245175 B2 JP 3245175B2
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- aryl
- heteroaryl
- cycloalkyl
- heterocyclyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、４−アリール,5−ピリミジンヘテロサイク
リック環を有するイミダゾール誘導体の新規合成方法に
関する。
リック環を有するイミダゾール誘導体の新規合成方法に
関する。
発明の背景 本発明は、５−ピリミジニル置換イミダゾールの新規
かつ一般的な製造方法を記載する。このクラスの分子の
以前の合成には、van Leusen反応（van Leusen,A.M,et
al.J.Org.Chem.1977,42,1153）を用いており、その反応
は、イミンおよびトシルイソニトリルの環付加を含む。
所望イミンに対するアルデヒド前駆体の合成困難性によ
り、この方法の適用範囲は限定されていた。AdamsらのW
O95/02591には、同様の化合物に関する環付加反応の改
良が示されている。しかしながら、環境上好ましく、商
業的に可能な方法でのピリミジン環の付加がやはり必要
である。本発明は、α−ケトアルドイミンを用いるトシ
ルイソニトリルの環付加についての新規方法を用いて５
−ケトイミダゾール誘導体を製造する。５−ケト基は、
置換されていてもよいピリミジン環の付加のための優れ
た前駆体をとして役立つ。
かつ一般的な製造方法を記載する。このクラスの分子の
以前の合成には、van Leusen反応（van Leusen,A.M,et
al.J.Org.Chem.1977,42,1153）を用いており、その反応
は、イミンおよびトシルイソニトリルの環付加を含む。
所望イミンに対するアルデヒド前駆体の合成困難性によ
り、この方法の適用範囲は限定されていた。AdamsらのW
O95/02591には、同様の化合物に関する環付加反応の改
良が示されている。しかしながら、環境上好ましく、商
業的に可能な方法でのピリミジン環の付加がやはり必要
である。本発明は、α−ケトアルドイミンを用いるトシ
ルイソニトリルの環付加についての新規方法を用いて５
−ケトイミダゾール誘導体を製造する。５−ケト基は、
置換されていてもよいピリミジン環の付加のための優れ
た前駆体をとして役立つ。
発明の概要 本発明は、式（Ｉ）の化合物： ［式中、R1は置換されていてもよいピリミジン−４−イ
ル環であり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 ｍは０、または１もしくは２である整数であり、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アル
キルまたはR8であり、 R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1-10アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロサイクリル、アロイル、またはC1-10アルカノイルで
あり、 R8はC1-10アルキル、ハロ−置換C1-10アルキル、C
2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アル
キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14であ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさ
らなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテ
ロサイクリック環を形成し、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールである］ で示される化合物の製造方法であって、 ａ）下式（II）： ［式中、Ｒは式（Ｉ）のピリミジニル（R1）残基上に存
在してもよい置換基であるか、あるいは水素、置換され
ていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリ
ールである］ で示される化合物を式R2NH2（III）［式中、R2は式
（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物と反応さ
せて式（IV）： ［式中、ＲおよびR2は上記定義に同じ］ で示される化合物を得て、次いで、 ｂ）式（IV）の化合物を式（Ｖ）： ［式中、Arは置換されていてもよいアリールであり、R4
は式（Ｉ）に関する定義と同じ］ で示される化合物および適当な塩基と反応させて式（V
I）： ［式中、Ｒ、R2およびR4は上記定義に同じ］ で示される化合物を得て、次いで、 ｃ）式（VI）の化合物を式（VII）： ［式中、Raはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、または
ヘテロサイクリックアルキル基であり、それらすべては
置換されていてもよく、Rbはアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
リック、またはヘテロサイクリックアルキル基であり、
それらすべては置換されていてもよい］ で示される化合物と反応させて式（VIII）： ［式中、Rbは式（VII）に関する定義と同じであり、Ｒ
は上記定義と同じであり、R2およびR4は式（Ｉ）に関す
る定義と同じ］ で示される化合物を得て、次いで、 ｄ）式（VIII）の化合物を式（IX）： ［式中、ＺはＮ（Rd）２、SRe、ORe、またはRdであり、 Rdは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールア
ルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリッ
ク、またはヘテロサイクリックアルキルであり、 Reはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロ
サイクリックアルキルであり、 ＹはＯ、Ｓ、またはNHである］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩を得ることを含む方法に関す
る。
ル環であり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 ｍは０、または１もしくは２である整数であり、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アル
キルまたはR8であり、 R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1-10アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロサイクリル、アロイル、またはC1-10アルカノイルで
あり、 R8はC1-10アルキル、ハロ−置換C1-10アルキル、C
2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アル
キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14であ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさ
らなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテ
ロサイクリック環を形成し、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールである］ で示される化合物の製造方法であって、 ａ）下式（II）： ［式中、Ｒは式（Ｉ）のピリミジニル（R1）残基上に存
在してもよい置換基であるか、あるいは水素、置換され
ていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリ
ールである］ で示される化合物を式R2NH2（III）［式中、R2は式
（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物と反応さ
せて式（IV）： ［式中、ＲおよびR2は上記定義に同じ］ で示される化合物を得て、次いで、 ｂ）式（IV）の化合物を式（Ｖ）： ［式中、Arは置換されていてもよいアリールであり、R4
は式（Ｉ）に関する定義と同じ］ で示される化合物および適当な塩基と反応させて式（V
I）： ［式中、Ｒ、R2およびR4は上記定義に同じ］ で示される化合物を得て、次いで、 ｃ）式（VI）の化合物を式（VII）： ［式中、Raはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、または
ヘテロサイクリックアルキル基であり、それらすべては
置換されていてもよく、Rbはアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
リック、またはヘテロサイクリックアルキル基であり、
それらすべては置換されていてもよい］ で示される化合物と反応させて式（VIII）： ［式中、Rbは式（VII）に関する定義と同じであり、Ｒ
は上記定義と同じであり、R2およびR4は式（Ｉ）に関す
る定義と同じ］ で示される化合物を得て、次いで、 ｄ）式（VIII）の化合物を式（IX）： ［式中、ＺはＮ（Rd）２、SRe、ORe、またはRdであり、 Rdは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールア
ルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリッ
ク、またはヘテロサイクリックアルキルであり、 Reはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロ
サイクリックアルキルであり、 ＹはＯ、Ｓ、またはNHである］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩を得ることを含む方法に関す
る。
本発明のもう１つの態様は、本明細書で定義される式
（VI）および（VIII）の新規化合物である。
（VI）および（VIII）の新規化合物である。
発明の詳細な説明 本発明は、一般的構造が上式（Ｉ）で示され、さらに
AdamsらのWO95/02591、AdamsらのWO96/21452（1996年７
月18日公開）、AdamsらのWO96/21654（1996年７月18日
公開）、およびAdamsらの代理人処理番号P50347−2,米
国特許第5658903号（1996年６月３日出願）（参照によ
りこれらの開示を本明細書に記載されているものとみな
す）に記載されているイミダゾール化合物のグループの
新規合成に関する。
AdamsらのWO95/02591、AdamsらのWO96/21452（1996年７
月18日公開）、AdamsらのWO96/21654（1996年７月18日
公開）、およびAdamsらの代理人処理番号P50347−2,米
国特許第5658903号（1996年６月３日出願）（参照によ
りこれらの開示を本明細書に記載されているものとみな
す）に記載されているイミダゾール化合物のグループの
新規合成に関する。
好ましい式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩は下記構造： ［式中、R1はピリミジン−４−イル環であり、１個また
は２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、
置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていて
もよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、
C1-10アルコキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキル
スルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノもしくはジ−C
1-10アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R10）Ｃ（Ｏ）Ra
またはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはNR15
から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく、
５ないし７員を有する）から独立して選択され、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 ｍは０、または１もしくは２である整数であり、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 ｍ″は０、または１ないし５の値を有する整数であ
り、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 Ｚは酸素または硫黄であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリ
ール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテ
ロサイクリルC1-4アルキルであり、 R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アル
キルまたはR8であり、 R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1-10アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロサイクリル、アロイル、またはC1-10アルカノイルで
あり、 R8はC1-10アルキル、ハロ−置換C1-10アルキル、C
2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アル
キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14であ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさ
らなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテ
ロサイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールであり、 R21はアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、
これらの各残基は置換されていてもよい］ を有する。
る塩は下記構造： ［式中、R1はピリミジン−４−イル環であり、１個また
は２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、
置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていて
もよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、
C1-10アルコキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキル
スルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノもしくはジ−C
1-10アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R10）Ｃ（Ｏ）Ra
またはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄またはNR15
から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく、
５ないし７員を有する）から独立して選択され、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 ｍは０、または１もしくは２である整数であり、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 ｍ″は０、または１ないし５の値を有する整数であ
り、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 Ｚは酸素または硫黄であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリ
ール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテ
ロサイクリルC1-4アルキルであり、 R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アル
キルまたはR8であり、 R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1-10アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロサイクリル、アロイル、またはC1-10アルカノイルで
あり、 R8はC1-10アルキル、ハロ−置換C1-10アルキル、C
2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アル
キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14であ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさ
らなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテ
ロサイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールであり、 R21はアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、
これらの各残基は置換されていてもよい］ を有する。
好ましくは、R4がフェニル、ナフチル−１−イルもし
くはナフチル−２−イル、またはヘテロアリールである
化合物については、環は１個または２個の置換基で置換
されていてもよく、各置換基は独立して選択されるもの
であり、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナ
フト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基と
してはハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）NR7R17、
−Ｃ（Ｚ）OR16、−（CR10R20）vCOR12、−SR5、−SO
R5、−OR12、ハロ−置換−C1-4アルキル、C1-4アルキ
ル、−ZC（Ｚ）R12、−NR10C（Ｚ）R16、または−（CR
10R20）vNR10R20であり、他の位置の置換基としてはハ
ロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）NR13R14、−Ｃ（Ｚ）OR3、
−（CR10R20）ｍ″COR3、−Ｓ（Ｏ）mR3、−OR3、ハロ
−置換−C1-4アルキル、−C1-4アルキル、−（CR
10R20）ｍ″NR10C（Ｚ）R3、−NR10S（Ｏ）ｍ′R8、−N
R10S（Ｏ）ｍ′NR7R17、−ZC（Ｚ）R3または−（CR10R
20）ｍ″NR13R14である。
くはナフチル−２−イル、またはヘテロアリールである
化合物については、環は１個または２個の置換基で置換
されていてもよく、各置換基は独立して選択されるもの
であり、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナ
フト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基と
してはハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）NR7R17、
−Ｃ（Ｚ）OR16、−（CR10R20）vCOR12、−SR5、−SO
R5、−OR12、ハロ−置換−C1-4アルキル、C1-4アルキ
ル、−ZC（Ｚ）R12、−NR10C（Ｚ）R16、または−（CR
10R20）vNR10R20であり、他の位置の置換基としてはハ
ロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）NR13R14、−Ｃ（Ｚ）OR3、
−（CR10R20）ｍ″COR3、−Ｓ（Ｏ）mR3、−OR3、ハロ
−置換−C1-4アルキル、−C1-4アルキル、−（CR
10R20）ｍ″NR10C（Ｚ）R3、−NR10S（Ｏ）ｍ′R8、−N
R10S（Ｏ）ｍ′NR7R17、−ZC（Ｚ）R3または−（CR10R
20）ｍ″NR13R14である。
適当には、R5は水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニ
ル、C2-4アルキニルまたはNR7R17であり、−SR5は−SNR
7R17でなく、−SOR5は−SOHでなく、ｖは０または１も
しくは２の値を有する整数であり、ｍ″は０または１な
いし５の値を有する整数である。
ル、C2-4アルキニルまたはNR7R17であり、−SR5は−SNR
7R17でなく、−SOR5は−SOHでなく、ｖは０または１も
しくは２の値を有する整数であり、ｍ″は０または１な
いし５の値を有する整数である。
適当には、R7およびR17はそれぞれ独立して水素また
はC1-4アルキルから選択されるか、あるいはR7およびR
17はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄
またはNR15から選択されるさらなる異種原子を含んでい
てもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成す
る。
はC1-4アルキルから選択されるか、あるいはR7およびR
17はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄
またはNR15から選択されるさらなる異種原子を含んでい
てもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成す
る。
適当には、R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルで
あり、R10およびＺは式（Ｉ）に関して定義したのと同
じである。
あり、R10およびＺは式（Ｉ）に関して定義したのと同
じである。
式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物におけるサイトカイン
により媒介される疾病の治療に関連して用いてもよく、
あるいはサイトカイン産生の阻害を必要とする哺乳動物
の獣医学的治療に用いてもよい。
により媒介される疾病の治療に関連して用いてもよく、
あるいはサイトカイン産生の阻害を必要とする哺乳動物
の獣医学的治療に用いてもよい。
本発明のもう１つの具体例は、下記構造： ［式中、Ｒは水素、置換されていてもよいC1-10アルキ
ル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロ
キシル、チオール、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルチ
オ、C1-10アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R
10）Ｃ（Ｏ）RaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、
硫黄またはNR15から選択されるさらなる異種原子を含ん
でいてもよく、５ないし７員を有する）であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリ
ール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテ
ロサイクリルC1-4アルキルであり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさ
らなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテ
ロサイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールであり、 R21はアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、
ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］ を有する式（VI）の新規化合物である。
ル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロ
キシル、チオール、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルチ
オ、C1-10アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R
10）Ｃ（Ｏ）RaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、
硫黄またはNR15から選択されるさらなる異種原子を含ん
でいてもよく、５ないし７員を有する）であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリ
ール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテ
ロサイクリルC1-4アルキルであり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさ
らなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテ
ロサイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールであり、 R21はアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、
ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］ を有する式（VI）の新規化合物である。
本発明のさらにもう１つの具体例は下記構造： ［式中、Rbはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、または
ヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置
換されていてもよく、 Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換され
ていてもよいアリール、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、チオール、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチ
オ、C1-4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R
10）Ｃ（Ｏ）RaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、
硫黄またはNR15から選択されるさらなる異種原子を含ん
でいてもよく、５ないし７員を有する）であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリ
ール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテ
ロサイクリルC1-4アルキルであり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれが結合する窒素と一
緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロ
サイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールであり、 R21はC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキ
ル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであ
り、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］ を有する式（VIII）の新規化合物である。
クロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、または
ヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置
換されていてもよく、 Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換され
ていてもよいアリール、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、チオール、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチ
オ、C1-4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R
10）Ｃ（Ｏ）RaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、
硫黄またはNR15から選択されるさらなる異種原子を含ん
でいてもよく、５ないし７員を有する）であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリ
ール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテ
ロサイクリルC1-4アルキルであり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イ
ルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環
であり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置
換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10ア
ルキル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル
−C1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキ
ル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（C
R10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であ
り、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いC1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4
アルキルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アル
キルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、ア
リール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換され
ていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはそれが結合する窒素と一
緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロ
サイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまた
はC3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアル
キルまたはアリールであり、 R21はC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキ
ル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであ
り、ここにこれらの各残基は置換されていてもよい］ を有する式（VIII）の新規化合物である。
本明細書に記載されているものともなされた文献のい
ずれかにおいて特記されていない限り、用語「置換され
ていてもよい」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の
ごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換C1-10ア
ルキル；メトキシまたはエトキシのごときC1-10アルコ
キシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルス
ルホニルのごときＳ（Ｏ）ｍアルキル（ｍは０、１また
は２）;NR7R17基となっているアミノ、モノおよびジ−
置換アミノ、あるいはR7R17が、それらが結合している
窒素と一緒になって環化してO/N/Sから選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環をする
場合のアミノ、モノおよびジ−置換アミノ；メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシ
クロプロピルメチルのごときC1-10アルキル、シクロア
ルキル、またはシクロアルキルアルキル基;CF2CF2Hまた
はCF3のごときハロ置換C1-10アルキル；フェニルのごと
き置換されていてもよいアリール、ベンジルまたはフェ
ネチルのごとき置換されていてもよいアリールアルキル
（ここにこれらのアリール残基もまた、ハロゲン；ヒド
ロキシ；ヒドロキシ置換アルキル;C1-10アルコキシ;S
（Ｏ）ｍアルキル;NR7R17基中のごときアミノ、モノお
よびジ−置換アミノ；アルキル、またはCF3により１回
または２回置換されていてもよい）のごとき基を意味す
るものとする。
ずれかにおいて特記されていない限り、用語「置換され
ていてもよい」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の
ごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換C1-10ア
ルキル；メトキシまたはエトキシのごときC1-10アルコ
キシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルス
ルホニルのごときＳ（Ｏ）ｍアルキル（ｍは０、１また
は２）;NR7R17基となっているアミノ、モノおよびジ−
置換アミノ、あるいはR7R17が、それらが結合している
窒素と一緒になって環化してO/N/Sから選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環をする
場合のアミノ、モノおよびジ−置換アミノ；メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシ
クロプロピルメチルのごときC1-10アルキル、シクロア
ルキル、またはシクロアルキルアルキル基;CF2CF2Hまた
はCF3のごときハロ置換C1-10アルキル；フェニルのごと
き置換されていてもよいアリール、ベンジルまたはフェ
ネチルのごとき置換されていてもよいアリールアルキル
（ここにこれらのアリール残基もまた、ハロゲン；ヒド
ロキシ；ヒドロキシ置換アルキル;C1-10アルコキシ;S
（Ｏ）ｍアルキル;NR7R17基中のごときアミノ、モノお
よびジ−置換アミノ；アルキル、またはCF3により１回
または２回置換されていてもよい）のごとき基を意味す
るものとする。
式（Ｉ）の化合物の合成についての一般的方法を下の
スキーム１に示す。
スキーム１に示す。
これらのスキームにおいて示される合成は、種々の異
なるR1、R2およびR4基を有する式（Ｉ）の化合物の製造
に適用可能である（ここに説明する反応に適合するよう
に適当に保護された置換基を用いて反応を行ってもよ
い）。保護基を用いた場合には、後で行う脱保護によ
り、一般的に開示される性質の化合物を得る。イミダゾ
ール核が出来上がったならば、官能基相互変換にための
当該分野で良く知られた標準的方法を適用することによ
り、さらなる式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。例え
ば、ピリミジン環上において、ＸがハロゲンであるPOX3
またはPX3と反応させることによりOHからハロゲンへ；
適当な酸化剤で硫黄を酸化することによりC1-4アルキル
チオからC1-4アルキルスルフィニルへ；適当なアシル化
剤YC（Ｏ）Ra（Ｙは脱離基）で窒素をアシル化すること
によりNH（R10）からＮ（R10）Ｃ（Ｏ）Raへと変換する
ことができる。R2またはR4残基に対する他の基について
も、例えば、CH3OH中、NaCNのごとき触媒金属シアニド
の存在下または不存在下でNHR13R14とともに加熱するこ
とにより−CO2CH3から−Ｃ（Ｏ）NR13R14へ；ピリジン
中、例えば、ClC（Ｏ）R3を用いて−OHから−OC（Ｏ）R
3へ；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸
を用いて−NHR10から−NR10−Ｃ（Ｓ）NR13R14へ；クロ
ロギ酸アルキルを用いて−NHR6からNR6C（Ｏ）OR6へ；
イソシアネート、例えばHN＝Ｃ＝ＯまたはR10N＝Ｃ＝Ｏ
で処理することにより−NHR10から−NR10C（Ｏ）NR13R
14へピリジン中、Cl−Ｃ（Ｏ）R3で処理することにより
−NHR10から−NR10−Ｃ（Ｏ）R8ヘ；アルコール中で加
熱することによりH3NR3 +OAc-を用いて−Ｃ（NR13R14）S
R3から−Ｃ（＝NR10）NR13R14へ；不活性溶媒、例えば
アセトン中、R6−Ｉを用いて−Ｃ（Ｓ）NR13R14から−
Ｃ（NR13R14）SR3へ;HNR13R14を用いて−Ｃ（Ｓ）NH2か
ら−Ｃ（Ｓ）NR13R14（R13またはR14は水素でない）
へ；無水アルコール中での加熱によりNH2CNを用いて−
Ｃ（＝NR13R14）−SR3から−Ｃ（＝NCN）−NR13R14へ；
別法としてEtOH中、BrCNおよびNaOEtでの処理により−
Ｃ（＝NR13R14）−SR3から−Ｃ（＝NCN）−NR13R14へ；
（R8S）2C＝NCNでの処理により−NHR10から−NR10−Ｃ
（＝NCN）SR8へ；ピリジン中で加熱してClSO2R3で処理
することにより−NHR10から−NR10SO2R3へ;Lawessonの
試薬［2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−
ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド］での処理
により−NR10C（Ｏ）R8から−NR10C（Ｓ）R3へ；無水ト
リフリックおよび塩基を用いて−NHR6から−NR10SO2CF3
へと変換することができる（R3、R6、R10、R13およびR
14は本明細書の式（Ｉ）において定義したものと同
じ）。
なるR1、R2およびR4基を有する式（Ｉ）の化合物の製造
に適用可能である（ここに説明する反応に適合するよう
に適当に保護された置換基を用いて反応を行ってもよ
い）。保護基を用いた場合には、後で行う脱保護によ
り、一般的に開示される性質の化合物を得る。イミダゾ
ール核が出来上がったならば、官能基相互変換にための
当該分野で良く知られた標準的方法を適用することによ
り、さらなる式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。例え
ば、ピリミジン環上において、ＸがハロゲンであるPOX3
またはPX3と反応させることによりOHからハロゲンへ；
適当な酸化剤で硫黄を酸化することによりC1-4アルキル
チオからC1-4アルキルスルフィニルへ；適当なアシル化
剤YC（Ｏ）Ra（Ｙは脱離基）で窒素をアシル化すること
によりNH（R10）からＮ（R10）Ｃ（Ｏ）Raへと変換する
ことができる。R2またはR4残基に対する他の基について
も、例えば、CH3OH中、NaCNのごとき触媒金属シアニド
の存在下または不存在下でNHR13R14とともに加熱するこ
とにより−CO2CH3から−Ｃ（Ｏ）NR13R14へ；ピリジン
中、例えば、ClC（Ｏ）R3を用いて−OHから−OC（Ｏ）R
3へ；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸
を用いて−NHR10から−NR10−Ｃ（Ｓ）NR13R14へ；クロ
ロギ酸アルキルを用いて−NHR6からNR6C（Ｏ）OR6へ；
イソシアネート、例えばHN＝Ｃ＝ＯまたはR10N＝Ｃ＝Ｏ
で処理することにより−NHR10から−NR10C（Ｏ）NR13R
14へピリジン中、Cl−Ｃ（Ｏ）R3で処理することにより
−NHR10から−NR10−Ｃ（Ｏ）R8ヘ；アルコール中で加
熱することによりH3NR3 +OAc-を用いて−Ｃ（NR13R14）S
R3から−Ｃ（＝NR10）NR13R14へ；不活性溶媒、例えば
アセトン中、R6−Ｉを用いて−Ｃ（Ｓ）NR13R14から−
Ｃ（NR13R14）SR3へ;HNR13R14を用いて−Ｃ（Ｓ）NH2か
ら−Ｃ（Ｓ）NR13R14（R13またはR14は水素でない）
へ；無水アルコール中での加熱によりNH2CNを用いて−
Ｃ（＝NR13R14）−SR3から−Ｃ（＝NCN）−NR13R14へ；
別法としてEtOH中、BrCNおよびNaOEtでの処理により−
Ｃ（＝NR13R14）−SR3から−Ｃ（＝NCN）−NR13R14へ；
（R8S）2C＝NCNでの処理により−NHR10から−NR10−Ｃ
（＝NCN）SR8へ；ピリジン中で加熱してClSO2R3で処理
することにより−NHR10から−NR10SO2R3へ;Lawessonの
試薬［2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−
ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド］での処理
により−NR10C（Ｏ）R8から−NR10C（Ｓ）R3へ；無水ト
リフリックおよび塩基を用いて−NHR6から−NR10SO2CF3
へと変換することができる（R3、R6、R10、R13およびR
14は本明細書の式（Ｉ）において定義したものと同
じ）。
基R1、R2およびR4の前駆体は、官能基相互変換のため
の標準的方法を適用することにより相互変換可能な他の
R1、R2およびR4基であってもよい。例えば、R2がハロ−
置換C1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当な
アジド塩と反応させることにより、対応C1-10アルキルN
3誘導体に変換することができ、次いで、所望ならば還
元して対応C1-10アルキルNH2化合物とすることができ、
今度はこれをR18S（Ｏ）2X（Ｘはハロ（例えばクロ
ロ））と反応させて対応C1-10アルキルNHS（Ｏ）2R18化
合物を得ることができる。
の標準的方法を適用することにより相互変換可能な他の
R1、R2およびR4基であってもよい。例えば、R2がハロ−
置換C1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当な
アジド塩と反応させることにより、対応C1-10アルキルN
3誘導体に変換することができ、次いで、所望ならば還
元して対応C1-10アルキルNH2化合物とすることができ、
今度はこれをR18S（Ｏ）2X（Ｘはハロ（例えばクロ
ロ））と反応させて対応C1-10アルキルNHS（Ｏ）2R18化
合物を得ることができる。
別法として、R2がハロ−置換C1-10−アルキルである
式（Ｉ）の化合物をアミンR13R14NHと反応させて対応C
1-10−アルキルNR13R14化合物を得ることもでき、ある
いはR18SHのアルカリ金属塩と反応させて対応C1-10アル
キルSR18化合物を得ることもできる。
式（Ｉ）の化合物をアミンR13R14NHと反応させて対応C
1-10−アルキルNR13R14化合物を得ることもでき、ある
いはR18SHのアルカリ金属塩と反応させて対応C1-10アル
キルSR18化合物を得ることもできる。
スキームＩにおいて、適当には、式（II）の化合物を
式（III）の化合物と反応させ（ここに、ＲはＨ、アル
キル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキ
ル、またはアミノのごとき適当な基であり、R2は本明細
書において式（Ｉ）について定義されたのと同じである
か、あるいは基R2の前駆体である）、次いで、必要なら
ばR2の前駆体を所望R2基に変換することにより式（Ｉ）
の化合物を製造する。R2の適当な前駆体基は、特にR2が
ピペリジンのごとき窒素含有ヘテロサイクリック環であ
る場合には、種々のよく知られた保護基を包含する。適
当な保護基は多くの文献に記載されており、例えば、Pr
otecting Groups in Organic Synthesis,Greene T W,Wi
ley−Interacience,New York,1981に記載されている。R
2が置換されていてもよいシクロアルキル、例えば４−
ヒドロキシ−シクロヘキシルである場合、前駆体シクロ
ヘキサノンを用いることができ、次いで、アルコールに
まで還元することができる。
式（III）の化合物と反応させ（ここに、ＲはＨ、アル
キル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキ
ル、またはアミノのごとき適当な基であり、R2は本明細
書において式（Ｉ）について定義されたのと同じである
か、あるいは基R2の前駆体である）、次いで、必要なら
ばR2の前駆体を所望R2基に変換することにより式（Ｉ）
の化合物を製造する。R2の適当な前駆体基は、特にR2が
ピペリジンのごとき窒素含有ヘテロサイクリック環であ
る場合には、種々のよく知られた保護基を包含する。適
当な保護基は多くの文献に記載されており、例えば、Pr
otecting Groups in Organic Synthesis,Greene T W,Wi
ley−Interacience,New York,1981に記載されている。R
2が置換されていてもよいシクロアルキル、例えば４−
ヒドロキシ−シクロヘキシルである場合、前駆体シクロ
ヘキサノンを用いることができ、次いで、アルコールに
まで還元することができる。
得られた式（IV）の化合物を単離するか、あるいはよ
り適当には、式（Ｖ）の化合物および適当な塩基とin s
ituで反応させて式（VI）の化合物を得る（ここに、Ar
は置換されていてもよいフェニル基であり、R4は本明細
書において式（Ｉ）の化合物について定義されたもので
ある）。式（VI）の化合物を、式（VII）の化合物また
はその誘導体のごときエナミン化試薬（例えば、DMFDMA
と同様な製造および反応性を有する試薬であり、トリス
（ジメチルアミノ）メタンまたはtert−ブトキシビス
（ジメチルアミノ）−メタンを包含）、あるいはエナミ
ン化試薬として挙動することが知られている他の反応性
の種とともに加熱して（VIII）を化合物を生成させ、こ
れを単離し、あるいはより好ましくはin situで式（I
X）の試薬（ＹおよびＺは上記式（IX）について定義し
たもの）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。
り適当には、式（Ｖ）の化合物および適当な塩基とin s
ituで反応させて式（VI）の化合物を得る（ここに、Ar
は置換されていてもよいフェニル基であり、R4は本明細
書において式（Ｉ）の化合物について定義されたもので
ある）。式（VI）の化合物を、式（VII）の化合物また
はその誘導体のごときエナミン化試薬（例えば、DMFDMA
と同様な製造および反応性を有する試薬であり、トリス
（ジメチルアミノ）メタンまたはtert−ブトキシビス
（ジメチルアミノ）−メタンを包含）、あるいはエナミ
ン化試薬として挙動することが知られている他の反応性
の種とともに加熱して（VIII）を化合物を生成させ、こ
れを単離し、あるいはより好ましくはin situで式（I
X）の試薬（ＹおよびＺは上記式（IX）について定義し
たもの）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。
式（VII）の試薬を用いて式（VIII）のエナミンを得
るかわりに、式（IV）の化合物をギ酸エステルまたはホ
ルムアミドのごときホルミル剤と反応させて1,3−ジカ
ルボニル化合物を得てもよく、その互変異性体の形態で
ある場合には、式（VIII）の化合物と類似である
（（Rb）2N＝ORであり、Ｒはアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
リック、ヘテロサイクリックアルキル、またはシリル）
である。（Rb）2N＝ORである式（VIII）の化合物を式
（IX）の試薬と直接反応させて式（Ｉ）の化合物を得る
ことができる。
るかわりに、式（IV）の化合物をギ酸エステルまたはホ
ルムアミドのごときホルミル剤と反応させて1,3−ジカ
ルボニル化合物を得てもよく、その互変異性体の形態で
ある場合には、式（VIII）の化合物と類似である
（（Rb）2N＝ORであり、Ｒはアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
リック、ヘテロサイクリックアルキル、またはシリル）
である。（Rb）2N＝ORである式（VIII）の化合物を式
（IX）の試薬と直接反応させて式（Ｉ）の化合物を得る
ことができる。
式（IV）のイミンを得るための、ピルブアルデヒド
（式II、Ｒ＝Ｈ）（典型的には水溶液として得られる）
と１級アミン（式III）との溶媒中での反応により、本
発明方法をスキームＩにおいて例示説明する（該反応に
はvan Kotenの方法を改変して用いる（van der Poel an
d van Koten,Synth.Commun.1978,8,305参照、参照によ
り本明細書に記載されているものとみなす））。このプ
ロセスに適する溶媒は、テトラヒドロフラン（THF）、
ｔ−ブチルメチルエーテル（TBME）、ジエチルエーテル
のごときエーテル性溶媒、アセトニトリル（MeCN）、酢
酸エチル（EtOAc）、N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）、およびジメチルスルホキシド（DMSO）を包含する
が、これらに限らない。反応には１分未満ないし24時間
が必要であり、好ましい時間は約10ないし20分である。
適当には、約０℃ないし室温の範囲に温度において反応
を行うか、あるいは所望ならば、少なくとも100℃にま
で昇温して反応を行ってもよい。
（式II、Ｒ＝Ｈ）（典型的には水溶液として得られる）
と１級アミン（式III）との溶媒中での反応により、本
発明方法をスキームＩにおいて例示説明する（該反応に
はvan Kotenの方法を改変して用いる（van der Poel an
d van Koten,Synth.Commun.1978,8,305参照、参照によ
り本明細書に記載されているものとみなす））。このプ
ロセスに適する溶媒は、テトラヒドロフラン（THF）、
ｔ−ブチルメチルエーテル（TBME）、ジエチルエーテル
のごときエーテル性溶媒、アセトニトリル（MeCN）、酢
酸エチル（EtOAc）、N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）、およびジメチルスルホキシド（DMSO）を包含する
が、これらに限らない。反応には１分未満ないし24時間
が必要であり、好ましい時間は約10ないし20分である。
適当には、約０℃ないし室温の範囲に温度において反応
を行うか、あるいは所望ならば、少なくとも100℃にま
で昇温して反応を行ってもよい。
式（IV）のイミンを溶媒に溶解し、塩基を添加し、あ
るいは添加せずに式（Ｖ）の化合物と反応させて式（V
I）の化合物を得ることができる。この反応に適する塩
基は炭酸カリウムまたは以下に記載のものであり、適当
な溶媒は下記のごとくDMFまたはDMSOを包含する。反応
を、０℃、室温または約65℃で行うことができる。
るいは添加せずに式（Ｖ）の化合物と反応させて式（V
I）の化合物を得ることができる。この反応に適する塩
基は炭酸カリウムまたは以下に記載のものであり、適当
な溶媒は下記のごとくDMFまたはDMSOを包含する。反応
を、０℃、室温または約65℃で行うことができる。
本発明のさらなる具体例は、式（IV）のイミンのin s
ituでの調製、次いで、式（VI）のイミダゾールを得る
ための式（Ｖ）のイソニトリルとの反応を包含する。こ
のプロセスにおいて、適当な溶媒中で式（II）のアルデ
ヒドを式（III）の１級アミンと結合させると、一定時
間後にイミン生成が完了すると考えられ、式（Ｖ）のイ
ソニトリルおよび適当な塩基を添加する。適当な溶媒
は、アセトニトリル、THF、MeCN、トルエン、EtOAc、DM
F、およびDMSOならびにそれらの混合物を包含するが、
これらに限らない。イミン生成には５分未満ないし約６
時間が必要であり、好ましい時間は約10ないし20分であ
り、約０℃ないし60℃の範囲の温度において反応を行う
ことができる。イソニトリル添加後、典型的には、０℃
ないし65℃に温度において反応完了にはさらに２ないし
24時間が必要である。反応は塩基不存在下または適当な
塩基存在下で進行し、適当な塩基は、無機塩基および有
機アミン塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
K3PO4、K2HPO4、Na2HPO4、２級アミン（例、モルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン）、およびDBUまたはDBMの
ごとき３級アミン、ならびにテトラメチルグアニジンを
包含するが、これらに限らない。
ituでの調製、次いで、式（VI）のイミダゾールを得る
ための式（Ｖ）のイソニトリルとの反応を包含する。こ
のプロセスにおいて、適当な溶媒中で式（II）のアルデ
ヒドを式（III）の１級アミンと結合させると、一定時
間後にイミン生成が完了すると考えられ、式（Ｖ）のイ
ソニトリルおよび適当な塩基を添加する。適当な溶媒
は、アセトニトリル、THF、MeCN、トルエン、EtOAc、DM
F、およびDMSOならびにそれらの混合物を包含するが、
これらに限らない。イミン生成には５分未満ないし約６
時間が必要であり、好ましい時間は約10ないし20分であ
り、約０℃ないし60℃の範囲の温度において反応を行う
ことができる。イソニトリル添加後、典型的には、０℃
ないし65℃に温度において反応完了にはさらに２ないし
24時間が必要である。反応は塩基不存在下または適当な
塩基存在下で進行し、適当な塩基は、無機塩基および有
機アミン塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
K3PO4、K2HPO4、Na2HPO4、２級アミン（例、モルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン）、およびDBUまたはDBMの
ごとき３級アミン、ならびにテトラメチルグアニジンを
包含するが、これらに限らない。
式（VII）の作用剤、または同様の構造および反応性
を有する作用剤の作用により、式（VI）のイミダゾール
を式（VIII）の化合物に変換することができる。そのプ
ロセスは、溶媒を用いずに、あるいは適当な溶媒を用い
て、式（VI）の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（DMFDMA）とともに約70℃以上に加熱
することを含む。適当な溶媒は、トルエン、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール、DMF、およ
びDMSOを包含するが、これらに限らない。DMFDMAと同様
の構造および反応性を有する試薬は、トリス（ジメチル
アミノ）メタンまたはtert−ブトキシビス（ジメチルア
ミノ）メタン、あるいはエナミン化剤として挙動するこ
とが知られている他の反応性の種を包含する。いくつか
または多くの反応性エナミン化試薬を用いると、このプ
ロセスの温度を上記の70℃よりも低くすることができ
る。
を有する作用剤の作用により、式（VI）のイミダゾール
を式（VIII）の化合物に変換することができる。そのプ
ロセスは、溶媒を用いずに、あるいは適当な溶媒を用い
て、式（VI）の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（DMFDMA）とともに約70℃以上に加熱
することを含む。適当な溶媒は、トルエン、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール、DMF、およ
びDMSOを包含するが、これらに限らない。DMFDMAと同様
の構造および反応性を有する試薬は、トリス（ジメチル
アミノ）メタンまたはtert−ブトキシビス（ジメチルア
ミノ）メタン、あるいはエナミン化剤として挙動するこ
とが知られている他の反応性の種を包含する。いくつか
または多くの反応性エナミン化試薬を用いると、このプ
ロセスの温度を上記の70℃よりも低くすることができ
る。
式（VIII）の化合物を単離することができ、あるいは
in situで合成することができ、次いで、スキームＩに
示すようにさらに反応させることができる。いずれの場
合にも、反応は、適当な溶媒中、必要ならば適当な塩基
の存在下で式（VIII）の化合物を式（IX）の化合物と反
応させることを要する。適当な溶媒は、メタノール、エ
タノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールの
ごときアルコール類、トルエン（単独またはアルコール
類との混合物として）、DMF、DMSO、あるいは上記溶媒
の混合物を包含するが、これらに限らない。式（IX）の
試薬は、ＹがNHである場合、典型的には酸の塩として得
られ、そのようなものとして、式（VIII）の化合物との
反応には塩基の作用を必要とする。ＹがＯまたはＳであ
る場合、反応は酸触媒または塩基触媒のいずれかを必要
とするかもしれない。適当な塩基は、NaOMe、NaOEt、炭
酸カリウム、およびKOHを包含するが、これらに限らな
い。約25ないし約110℃の温度がこの変換に有用であ
り、65℃よりも高い温度が好ましいことがわかってい
る。
in situで合成することができ、次いで、スキームＩに
示すようにさらに反応させることができる。いずれの場
合にも、反応は、適当な溶媒中、必要ならば適当な塩基
の存在下で式（VIII）の化合物を式（IX）の化合物と反
応させることを要する。適当な溶媒は、メタノール、エ
タノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールの
ごときアルコール類、トルエン（単独またはアルコール
類との混合物として）、DMF、DMSO、あるいは上記溶媒
の混合物を包含するが、これらに限らない。式（IX）の
試薬は、ＹがNHである場合、典型的には酸の塩として得
られ、そのようなものとして、式（VIII）の化合物との
反応には塩基の作用を必要とする。ＹがＯまたはＳであ
る場合、反応は酸触媒または塩基触媒のいずれかを必要
とするかもしれない。適当な塩基は、NaOMe、NaOEt、炭
酸カリウム、およびKOHを包含するが、これらに限らな
い。約25ないし約110℃の温度がこの変換に有用であ
り、65℃よりも高い温度が好ましいことがわかってい
る。
本発明のさらなる具体例は、スキーム１に示すような
単一ポットでの式（Ｉ）のイミダゾールの製造を包含す
る。一般的には、上記反応条件は単一ポットでの合成に
適するが、１カ所改変している。式（VI）の化合物の式
（VIII）の化合物への変換には無水条件が必要である。
水溶液として市販されているピルブアルデヒド（II、Ｒ
＝Ｈ）をそのまま用いる場合には水が反応系に導入さ
れ、反応遂行前にこれを除去しなくてはならない。（I
V）および（Ｖ）から（VI）を生成する変換が完了した
後における適当な脱水方法としては：過剰のDMFDMA（〜
10当量）を用いて水と反応させ、次いで、ケトン（VI）
とも反応させること；トルエンまたはアルコール類と水
とを共沸除去すること;MgSO4またはオルトギ酸トリエチ
ルのごとき他の乾燥剤を添加すること等が挙げられるが
これらに限らない。
単一ポットでの式（Ｉ）のイミダゾールの製造を包含す
る。一般的には、上記反応条件は単一ポットでの合成に
適するが、１カ所改変している。式（VI）の化合物の式
（VIII）の化合物への変換には無水条件が必要である。
水溶液として市販されているピルブアルデヒド（II、Ｒ
＝Ｈ）をそのまま用いる場合には水が反応系に導入さ
れ、反応遂行前にこれを除去しなくてはならない。（I
V）および（Ｖ）から（VI）を生成する変換が完了した
後における適当な脱水方法としては：過剰のDMFDMA（〜
10当量）を用いて水と反応させ、次いで、ケトン（VI）
とも反応させること；トルエンまたはアルコール類と水
とを共沸除去すること;MgSO4またはオルトギ酸トリエチ
ルのごとき他の乾燥剤を添加すること等が挙げられるが
これらに限らない。
合成例 本発明を下記実施例を参照して説明するが、下記実施
例は単なる説明であって、本発明の範囲を限定するもの
と解してはならない。特記しないかぎり、すべての温度
はセ氏であり、すべての溶媒は利用可能な最高純度のも
のであり、すべての反応はアルゴン下、無水条件下で行
う。
例は単なる説明であって、本発明の範囲を限定するもの
と解してはならない。特記しないかぎり、すべての温度
はセ氏であり、すべての溶媒は利用可能な最高純度のも
のであり、すべての反応はアルゴン下、無水条件下で行
う。
実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。
特記しないかぎり、高速原子衝撃を用いるVG Zab質量ス
ペクトル計により質量スペクトル分析を行った。Bruker
AM 300スペクトル系を用いて1H NMR（以下、NMRとい
う）スペクトルを300MHzで記録した。多重度を次のよう
に示す:s＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｍ＝多重線であり、brは幅の広いシグナルを示す。
Sat.は飽和溶液を示し、eqは主要反応物質に対するモル
当量の割合を示す。通常的には、フラッシュクロマトグ
ラフィーはMerck Silica gel 60（230ないし400メッシ
ュ）上で行う。
特記しないかぎり、高速原子衝撃を用いるVG Zab質量ス
ペクトル計により質量スペクトル分析を行った。Bruker
AM 300スペクトル系を用いて1H NMR（以下、NMRとい
う）スペクトルを300MHzで記録した。多重度を次のよう
に示す:s＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｍ＝多重線であり、brは幅の広いシグナルを示す。
Sat.は飽和溶液を示し、eqは主要反応物質に対するモル
当量の割合を示す。通常的には、フラッシュクロマトグ
ラフィーはMerck Silica gel 60（230ないし400メッシ
ュ）上で行う。
実施例１ ４−（２−オキソプロピリデン）アミノ−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル 室温の50mlのEt2O中のピルブアルデヒド（水中40％w/
w溶液、2.67ml、3.15g、17.5mmol）の溶液に、４−アミ
ノ−ピペリジンカルボン酸エチル（3.0ml、3.01g、17.5
mmol）を滴下した。20分後、溶液を50mlのEt2Oで希釈
し、30mlの水で３回洗浄した。溶液を減圧濃縮して2.3g
（58％）のイミン生成物を得て、そのまま次工程に使用
した。1H NMR（CDCl3）δ7.58（1H,s）,4.07（2H,q,J＝
7.1Hz）,4.04（2H,m）,3.39（1H,m）,3.02（2H,m）,2.3
1（3H,s）,1.65（4H,m）,1.19（3H,t,J＝7.1Hz）。
ンカルボン酸エチル 室温の50mlのEt2O中のピルブアルデヒド（水中40％w/
w溶液、2.67ml、3.15g、17.5mmol）の溶液に、４−アミ
ノ−ピペリジンカルボン酸エチル（3.0ml、3.01g、17.5
mmol）を滴下した。20分後、溶液を50mlのEt2Oで希釈
し、30mlの水で３回洗浄した。溶液を減圧濃縮して2.3g
（58％）のイミン生成物を得て、そのまま次工程に使用
した。1H NMR（CDCl3）δ7.58（1H,s）,4.07（2H,q,J＝
7.1Hz）,4.04（2H,m）,3.39（1H,m）,3.02（2H,m）,2.3
1（3H,s）,1.65（4H,m）,1.19（3H,t,J＝7.1Hz）。
実施例１（ａ）：上記合成に用いる別の条件は、MeCNを
溶媒とし、試薬を０℃で混合することを包含する。
溶媒とし、試薬を０℃で混合することを包含する。
実施例２ １−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾ
ール： 室温の9mlのDMF中の上記実施例１記載のイミン（1.12
g,4.95mmol）の溶液に、α−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（1.30g,4.50
mmol）およびK2CO3（0.68g,4.95mmol）を添加した。22
時間後、溶液を75mlのEtOAcで希釈し、60mlの3N HClで
２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止するまで過
剰の固体K2CO3で塩基性にした。水層を分液漏斗に移
し、75mlのEtOAcで２回抽出した。一緒にした有機層を5
0mlの水で３回洗浄し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3/ヘ
キサンから再結晶してイミダゾール生成物を得て（1.05
g,65％）、これを次工程に使用した。融点＝118ないし1
19℃。IR（KBr）1691,1681,1640cm-1;1H NMR（CDCl3）
δ7.74（1H,s）,7.44（2H,m）,7.14（2H,t,J＝8.6Hz）,
5.00（1H,tt,J＝3.7,12.1Hz）,4.35（2H,m）,4.17（2H,
q,J＝7.1Hz）,2.93（2H,m）,2.18（2H,br d,J＝12.9H
z）,2.12（3H,s）,1.80（2H,dq,J＝4.2,12.4Hz）,1.28
（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（CDCl3）d191.00,164.74,1
61.45,155.31,149.77,137.39,131.46,131.35,126.99,11
5.63,115.34,61.59,54.85,43.29,33.40,30.45,14.63;13
C NMR（CDCl3）d191.00,164.75,161.45,155.31,149.77,
137.39,131.46,131.35,126.99,115.63,115.35,61.59,5
4.85,43.29,33.40,30.45,14.63;元素分析 C19H22N3O3F
として計算値 C63.5;H,6.2;N,11.7、実測値 C,63.1;
H,6.1;N,11.5。
４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾ
ール： 室温の9mlのDMF中の上記実施例１記載のイミン（1.12
g,4.95mmol）の溶液に、α−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（1.30g,4.50
mmol）およびK2CO3（0.68g,4.95mmol）を添加した。22
時間後、溶液を75mlのEtOAcで希釈し、60mlの3N HClで
２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止するまで過
剰の固体K2CO3で塩基性にした。水層を分液漏斗に移
し、75mlのEtOAcで２回抽出した。一緒にした有機層を5
0mlの水で３回洗浄し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3/ヘ
キサンから再結晶してイミダゾール生成物を得て（1.05
g,65％）、これを次工程に使用した。融点＝118ないし1
19℃。IR（KBr）1691,1681,1640cm-1;1H NMR（CDCl3）
δ7.74（1H,s）,7.44（2H,m）,7.14（2H,t,J＝8.6Hz）,
5.00（1H,tt,J＝3.7,12.1Hz）,4.35（2H,m）,4.17（2H,
q,J＝7.1Hz）,2.93（2H,m）,2.18（2H,br d,J＝12.9H
z）,2.12（3H,s）,1.80（2H,dq,J＝4.2,12.4Hz）,1.28
（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（CDCl3）d191.00,164.74,1
61.45,155.31,149.77,137.39,131.46,131.35,126.99,11
5.63,115.34,61.59,54.85,43.29,33.40,30.45,14.63;13
C NMR（CDCl3）d191.00,164.75,161.45,155.31,149.77,
137.39,131.46,131.35,126.99,115.63,115.35,61.59,5
4.85,43.29,33.40,30.45,14.63;元素分析 C19H22N3O3F
として計算値 C63.5;H,6.2;N,11.7、実測値 C,63.1;
H,6.1;N,11.5。
上記の方法とは別の方法において、標記化合物を下記
にようにして合成した：室温の34mlのDMSO中のピルブア
ルデヒド（水中40％／溶液,3.97ml、4.68、25.94mmol）
の溶液に４−アミノ−ピペリジンカルボン酸エチル（4.
45ml,4.47g,25.94mmol）を滴下した。10分後、α−（ｐ
−トルエンスルホニル）−４−フルオロ−ベンジルイソ
ニトリル（5.0g,17.3mmol）およびK2CO3（2.39g,17.3mm
ol）を添加した。15分後、溶液を100mlのEtOAcで希釈
し、100mlの3N HClで２回洗浄した。水層を一緒にし、
発泡が停止するまで過剰の固体K2CO3で塩基性にした。
水層を分液漏斗に移し、150mlのEtOAcで２回抽出した。
一緒にした有機層を75mlの水で３回洗浄し、減圧濃縮し
てイミダゾール生成物（4.65g,75％）を得て、これを次
工程に使用した。
にようにして合成した：室温の34mlのDMSO中のピルブア
ルデヒド（水中40％／溶液,3.97ml、4.68、25.94mmol）
の溶液に４−アミノ−ピペリジンカルボン酸エチル（4.
45ml,4.47g,25.94mmol）を滴下した。10分後、α−（ｐ
−トルエンスルホニル）−４−フルオロ−ベンジルイソ
ニトリル（5.0g,17.3mmol）およびK2CO3（2.39g,17.3mm
ol）を添加した。15分後、溶液を100mlのEtOAcで希釈
し、100mlの3N HClで２回洗浄した。水層を一緒にし、
発泡が停止するまで過剰の固体K2CO3で塩基性にした。
水層を分液漏斗に移し、150mlのEtOAcで２回抽出した。
一緒にした有機層を75mlの水で３回洗浄し、減圧濃縮し
てイミダゾール生成物（4.65g,75％）を得て、これを次
工程に使用した。
この合成についての別の条件は下記の例を包含する： 実施例３ １−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−N,N−ジエ
チルアミノ−トランス−１−プロペノン）イミダゾール 上記実施例２で製造したケトイミダゾール（0.4g,1.1
1mmol）を4mlのDMSOおよびN,N−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（0.18ml,0.16g,1.33mmol）に溶解
し、90℃で5.5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、
溶媒をKugel−Rohr蒸留により減圧除去した。ヘキサン
／酢酸エチル（1:1）を用いる調製用TLCにより残渣を精
製し、２回の溶離を行って0.3g（65％）の標記化合物を
褐色固体として得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.65（1H,s）,7.55（2H,m）,7.48（1
H,m）,7.02（2H,t,J＝8.7Hz）,5.02（1H,d,J＝12.6H
z）,4.91（1H,m）,4.30（2H,m）,4.13（1H,q,J＝7.1H
z）,2.99（3H,br s）,2.89（2H,m）,2.51（3H,br s）,
2.18（2H,d,J＝12.1Hz）,1.78（2H,dp,J＝4.3,12.3H
z）,1.26（3H,t,J＝7.1Hz）。
４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−N,N−ジエ
チルアミノ−トランス−１−プロペノン）イミダゾール 上記実施例２で製造したケトイミダゾール（0.4g,1.1
1mmol）を4mlのDMSOおよびN,N−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（0.18ml,0.16g,1.33mmol）に溶解
し、90℃で5.5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、
溶媒をKugel−Rohr蒸留により減圧除去した。ヘキサン
／酢酸エチル（1:1）を用いる調製用TLCにより残渣を精
製し、２回の溶離を行って0.3g（65％）の標記化合物を
褐色固体として得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.65（1H,s）,7.55（2H,m）,7.48（1
H,m）,7.02（2H,t,J＝8.7Hz）,5.02（1H,d,J＝12.6H
z）,4.91（1H,m）,4.30（2H,m）,4.13（1H,q,J＝7.1H
z）,2.99（3H,br s）,2.89（2H,m）,2.51（3H,br s）,
2.18（2H,d,J＝12.1Hz）,1.78（2H,dp,J＝4.3,12.3H
z）,1.26（3H,t,J＝7.1Hz）。
実施例４ １−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（メチルア
ミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール： 10.5mlの１−プロパノール中の上記実施例２で製造し
たケトイミダゾール（2.1g,5.85mmol）の溶液にN,N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール（1.32ml,1.18
g,9.94mmol）を添加し、溶液を100℃で６時間加熱し
た。この時点で、TLCは出発物質を示さなかったので、
Ｎ−メチルグアニジン・HCl（0.96g,8.77mmol）およびN
aOEt（21％w/w溶液、3.50ml、3.05g、9.35mmol）を添加
した。18時間後、溶液を室温まで冷却し、40mlの水、50
mlの3N HClおよび50mlのEtOAcで希釈した。層分離さ
せ、有機層を20mlの3N HClで再洗浄した。一緒にした水
層を、発泡が停止するまで固体K2CO3で塩基性にした。
水層をEtOAc（2x50ml）で抽出した。一緒にした有機層
を100mlの水で３回洗浄し、濃縮し、次いで、残渣をEtO
Acから再結晶して1.24g（50％）の標記化合物を得た。
融点＝205ないし206℃;IR（KBr）3242,3110,1695,1588,
1568,1532,1507cm-1;1H NMR（CDCl3）δ8.15（1H,d,J＝
5.0Hz）,7.71（1H,s）,7.44（2H,m）,6.97（2H,t,J＝8.
7Hz）,6.40（1H,d,J＝5.0Hz）,5.18（1H,m）,4.83（1H,
m）,4.34（2H,m）,4.15（2H,q,J＝7.1Hz）,3.01（3H,d,
J＝5.0Hz）,2.81（2H,m）,2.19（2H,m）,1.87（2H,dq,J
＝4.4,12.5Hz）,1.27（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（CDCl
3）δ164.00、163.03、158.51、158.32、155.31,141.9
6,135.57,130.52,130.07,129.97,125.01,115.39,115.1
1,111.73,61.61,53.80,43.42,33.43,28.43,14.63;元素
分析 C22H25N6O2Fとして計算値 C,62.2;H,5.9;N,19.
8;実測値 C,61.9;H,6.0;N19.4。
４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（メチルア
ミノ）−４−ピリミジニル）イミダゾール： 10.5mlの１−プロパノール中の上記実施例２で製造し
たケトイミダゾール（2.1g,5.85mmol）の溶液にN,N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール（1.32ml,1.18
g,9.94mmol）を添加し、溶液を100℃で６時間加熱し
た。この時点で、TLCは出発物質を示さなかったので、
Ｎ−メチルグアニジン・HCl（0.96g,8.77mmol）およびN
aOEt（21％w/w溶液、3.50ml、3.05g、9.35mmol）を添加
した。18時間後、溶液を室温まで冷却し、40mlの水、50
mlの3N HClおよび50mlのEtOAcで希釈した。層分離さ
せ、有機層を20mlの3N HClで再洗浄した。一緒にした水
層を、発泡が停止するまで固体K2CO3で塩基性にした。
水層をEtOAc（2x50ml）で抽出した。一緒にした有機層
を100mlの水で３回洗浄し、濃縮し、次いで、残渣をEtO
Acから再結晶して1.24g（50％）の標記化合物を得た。
融点＝205ないし206℃;IR（KBr）3242,3110,1695,1588,
1568,1532,1507cm-1;1H NMR（CDCl3）δ8.15（1H,d,J＝
5.0Hz）,7.71（1H,s）,7.44（2H,m）,6.97（2H,t,J＝8.
7Hz）,6.40（1H,d,J＝5.0Hz）,5.18（1H,m）,4.83（1H,
m）,4.34（2H,m）,4.15（2H,q,J＝7.1Hz）,3.01（3H,d,
J＝5.0Hz）,2.81（2H,m）,2.19（2H,m）,1.87（2H,dq,J
＝4.4,12.5Hz）,1.27（3H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（CDCl
3）δ164.00、163.03、158.51、158.32、155.31,141.9
6,135.57,130.52,130.07,129.97,125.01,115.39,115.1
1,111.73,61.61,53.80,43.42,33.43,28.43,14.63;元素
分析 C22H25N6O2Fとして計算値 C,62.2;H,5.9;N,19.
8;実測値 C,61.9;H,6.0;N19.4。
実施例４（ａ）および（ｂ）は別の条件を包含する： 溶媒 DMFDMA温度 塩基 ピリミジン温度 EtOH 85℃ NaOMe 65℃ DMF 100℃ NaOMe 65℃ 実施例５ １−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（アミノ）
−４−ピリミジニル）イミダゾール： 15mlのDMF中の上記実施例２で製造したケトイミダゾ
ール（2.6g,7.24mmol）の溶液にN,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（1.92ml,1.72g,14.5mmol）を
添加し、溶液を120℃で２時間加熱した。この時点でTLC
およびHPLCは出発物質を示さなかったので、溶液を95℃
まで冷却し、エタノール（30ml）、グアニジン・HCl
（2.77g,28.95mmol）およびK2CO3（4.0g,28.9mmol）を
添加した。16時間後、HPLCは反応完了を示したので溶液
を室温まで冷却した。溶液を100mlのEtOAcで希釈し、15
0mlの3N HClで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が
停止するまで過剰の固体K2CO3で塩基性しにた。水層を
分液漏斗に移し、150mlのEtOAcで２回抽出した。一緒に
した有機層をNa2SO4および活性炭で乾燥し、セライトで
濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc/MeOH/ヘキサンか
ら再結晶してイミダゾール生成物をベージュ色固体とし
て得た（0.9g,30％）。融点228ないし230℃;IR（KBr）3
321,3157,1712,1658,1568,1507,1470,1427cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ8.17（1H,d,J＝5.3Hz）,7.71（1H,s）,7.43
（2H,m）,7.00（2H,t,J＝8.7Hz）,6.50（1H,d,J＝5.3H
z）,5.16（2H,br s）,4.74（1H,tt,J＝3.7,12.0Hz）,4.
35（2H,m）,4.15（2H,q,J＝7.1Hz）,2.82（2H,t,J＝12.
5Hz）,2.15（2H,d,J＝12.5Hz）,1.85（2H,m）,1.28（3
H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（DMSO−d6）δ163.61,162.76,
159.54,158.66,158.01,154.35,138.88,136.25,131.00,1
29.16,129.05,124.968,115.08,114.80,110.84,60.64,5
3.06,42.70,32.48,14.43; 元素分析 C21H23N6O2Fとして計算値 C,61.4;H,5.7;N,
20.5;実測値 C,61.0;H,5.5;N,20.3。
４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（アミノ）
−４−ピリミジニル）イミダゾール： 15mlのDMF中の上記実施例２で製造したケトイミダゾ
ール（2.6g,7.24mmol）の溶液にN,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（1.92ml,1.72g,14.5mmol）を
添加し、溶液を120℃で２時間加熱した。この時点でTLC
およびHPLCは出発物質を示さなかったので、溶液を95℃
まで冷却し、エタノール（30ml）、グアニジン・HCl
（2.77g,28.95mmol）およびK2CO3（4.0g,28.9mmol）を
添加した。16時間後、HPLCは反応完了を示したので溶液
を室温まで冷却した。溶液を100mlのEtOAcで希釈し、15
0mlの3N HClで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が
停止するまで過剰の固体K2CO3で塩基性しにた。水層を
分液漏斗に移し、150mlのEtOAcで２回抽出した。一緒に
した有機層をNa2SO4および活性炭で乾燥し、セライトで
濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc/MeOH/ヘキサンか
ら再結晶してイミダゾール生成物をベージュ色固体とし
て得た（0.9g,30％）。融点228ないし230℃;IR（KBr）3
321,3157,1712,1658,1568,1507,1470,1427cm-1;1H NMR
（CDCl3）δ8.17（1H,d,J＝5.3Hz）,7.71（1H,s）,7.43
（2H,m）,7.00（2H,t,J＝8.7Hz）,6.50（1H,d,J＝5.3H
z）,5.16（2H,br s）,4.74（1H,tt,J＝3.7,12.0Hz）,4.
35（2H,m）,4.15（2H,q,J＝7.1Hz）,2.82（2H,t,J＝12.
5Hz）,2.15（2H,d,J＝12.5Hz）,1.85（2H,m）,1.28（3
H,t,J＝7.1Hz）;13C NMR（DMSO−d6）δ163.61,162.76,
159.54,158.66,158.01,154.35,138.88,136.25,131.00,1
29.16,129.05,124.968,115.08,114.80,110.84,60.64,5
3.06,42.70,32.48,14.43; 元素分析 C21H23N6O2Fとして計算値 C,61.4;H,5.7;N,
20.5;実測値 C,61.0;H,5.5;N,20.3。
実施例５（ａ）から（ｄ）までは別の条件を包含する：溶液 DMFDMA温度 塩基 ピリミジン温度 EtOH 90℃ NaOMe 80℃ EtOH 90℃ NaOMe 85℃ DMF 120℃ K2CO3/EtOH 95℃ トルエン 115℃ K2CO3/EtOH/IPA 80〜90℃ 実施例６ １−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−［２−（アミノ）−４−ピリミジニル］イミ
ダゾール 5mlのトルエン中の上記実施例２（1.4g,3.89mmol）で
製造したケトイミダゾール（21.4g,3.89mmol）の溶液に
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.04m
l,0.93g,7.80mmol）を添加し、溶液を115℃で４時間加
熱した。この時点でTLCおよびHPLCは出発物質を示さな
かったので、溶液を80℃まで冷却し、２−プロパノール
（25ml）、グアニジン・HCl（1.49g,15.6mmol）およびK
2CO3（2.15g,15.6mmol）を添加した。16.5時間後、HPLC
は反応が60％完了したことを示した。エタノール（20m
l）を添加し、90℃で24時間加熱を継続し、その時点
で、HPLCは残存アミノエノンが存在しないことを示した
ので、水（10ml）を添加し、95℃で加熱を８時間継続し
た。さらにKOH（2.2g,38.9mmol）を添加した。加熱から
15時間後、さらに4.4gのKOHを添加し、次いで、48時間
加熱した。溶液を室温まで冷却し、20mlの水で希釈し、
生成した固体を濾過し、水（50ml）およびEt2O（50ml）
で洗浄し、次いで、乾燥して0.44g（43％）の標記化合
物をベージュ色固体として得た；融点＝199ないし200
℃;IR（KBr）3471,3395,3314,3167,1635,1576,1566,150
7,1460cm-1;1H NMR（DMSO−d6）δ8.20（1H,d,J＝5.0H
z）,7.98（1H,s）,7.43（2H,m）,7.12（2H,t,J＝8.9H
z）,6.81（2H,br s）,6.41（1H,d,J＝5.0Hz）,4.31（1
H,m）,2.97（2H,d,J＝12.4Hz）,2.45（2H,m）,1.86（2
H,m）,1.74（2H,dq,J＝3.7,11.8Hz）;13C NMR（DMSO−d
6）δ163.67,162.70,159.47,158.68,158.33,138.64,13
5.79,130.98,128.98,128.88,125.05,115.05,114.77,11
0.96,53.84,45.39,34.08;元素分析 C18H19N6F・0.5H2O
として計算値 C,62.2;H,5.8;N,24.2、実測値 C,61.9;
H,5.7;N,23.9。
ル）−５−［２−（アミノ）−４−ピリミジニル］イミ
ダゾール 5mlのトルエン中の上記実施例２（1.4g,3.89mmol）で
製造したケトイミダゾール（21.4g,3.89mmol）の溶液に
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.04m
l,0.93g,7.80mmol）を添加し、溶液を115℃で４時間加
熱した。この時点でTLCおよびHPLCは出発物質を示さな
かったので、溶液を80℃まで冷却し、２−プロパノール
（25ml）、グアニジン・HCl（1.49g,15.6mmol）およびK
2CO3（2.15g,15.6mmol）を添加した。16.5時間後、HPLC
は反応が60％完了したことを示した。エタノール（20m
l）を添加し、90℃で24時間加熱を継続し、その時点
で、HPLCは残存アミノエノンが存在しないことを示した
ので、水（10ml）を添加し、95℃で加熱を８時間継続し
た。さらにKOH（2.2g,38.9mmol）を添加した。加熱から
15時間後、さらに4.4gのKOHを添加し、次いで、48時間
加熱した。溶液を室温まで冷却し、20mlの水で希釈し、
生成した固体を濾過し、水（50ml）およびEt2O（50ml）
で洗浄し、次いで、乾燥して0.44g（43％）の標記化合
物をベージュ色固体として得た；融点＝199ないし200
℃;IR（KBr）3471,3395,3314,3167,1635,1576,1566,150
7,1460cm-1;1H NMR（DMSO−d6）δ8.20（1H,d,J＝5.0H
z）,7.98（1H,s）,7.43（2H,m）,7.12（2H,t,J＝8.9H
z）,6.81（2H,br s）,6.41（1H,d,J＝5.0Hz）,4.31（1
H,m）,2.97（2H,d,J＝12.4Hz）,2.45（2H,m）,1.86（2
H,m）,1.74（2H,dq,J＝3.7,11.8Hz）;13C NMR（DMSO−d
6）δ163.67,162.70,159.47,158.68,158.33,138.64,13
5.79,130.98,128.98,128.88,125.05,115.05,114.77,11
0.96,53.84,45.39,34.08;元素分析 C18H19N6F・0.5H2O
として計算値 C,62.2;H,5.8;N,24.2、実測値 C,61.9;
H,5.7;N,23.9。
別法において、基質を１−PrOHに溶解し、DMFDMAとと
もに約95℃で加熱し、次いで、グアニジン・HClおよびK
2CO3とともに95℃で加熱し、次いで、ピリミジン生成を
完了させ、生成物の生成が完了するまで反応物を過剰の
KOHとともに加熱した。
もに約95℃で加熱し、次いで、グアニジン・HClおよびK
2CO3とともに95℃で加熱し、次いで、ピリミジン生成を
完了させ、生成物の生成が完了するまで反応物を過剰の
KOHとともに加熱した。
実施例７ 2,2,6,6−テトラメチル−４−（２−オキソプロピリデ
ン）アミノピペリジン 室温の30mlのOTBME中のピルブアルデヒド（水中40％w
/w溶液,2.68ml、3.16g、17.5mmol）の溶液に2,2,6,6−
テトラメチル−４−アミノ−ピペリジン（2.0ml,2.19g,
14.0mmol）を滴下した。30分後、溶液を50mlのTBMEで希
釈し、25mlの水で３回洗浄し、次いで、25mlのブライン
で洗浄した。溶液を減圧濃縮して2.1g（71％）のイミン
生成物を得て、これをそのまま次工程に使用した。1H N
MR（CDCl3）δ7.64（1H,s）,3.70（1H,tt,J＝3.9,11.6H
z）,2.34（3H,s）,1.61（2H,dd,J＝3.9,13.0Hz）,1.32
（2H,t,J＝12.2Hz）,1.21（6H,s）,1.14（6H,s）。
ン）アミノピペリジン 室温の30mlのOTBME中のピルブアルデヒド（水中40％w
/w溶液,2.68ml、3.16g、17.5mmol）の溶液に2,2,6,6−
テトラメチル−４−アミノ−ピペリジン（2.0ml,2.19g,
14.0mmol）を滴下した。30分後、溶液を50mlのTBMEで希
釈し、25mlの水で３回洗浄し、次いで、25mlのブライン
で洗浄した。溶液を減圧濃縮して2.1g（71％）のイミン
生成物を得て、これをそのまま次工程に使用した。1H N
MR（CDCl3）δ7.64（1H,s）,3.70（1H,tt,J＝3.9,11.6H
z）,2.34（3H,s）,1.61（2H,dd,J＝3.9,13.0Hz）,1.32
（2H,t,J＝12.2Hz）,1.21（6H,s）,1.14（6H,s）。
実施例８ １−（2,2,6,6−テトラメチル−４−ピペリジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾ
ール： 90mlのDMSO中のピルブアルデヒド（水中40％w/w溶
液、7.56ml,8.91g,49.5mmol）の溶液に2,2,6,6−テトラ
メチル−４−アミノ−ピペリジン（9.24ml,8.43g,65.4m
mol）を添加した。10分後、α−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（13.0g,4
4.95mmol）およびK2CO3（7.46g,53.95mmol）を添加し
た。23時間後、溶液を250mlのEtOAcで希釈し、200mlの3
N HClで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止す
るまで過剰の固体K2CO3で塩基性にした。水層を分液漏
斗に移し、250mlのEtOAcで２回抽出した。一緒にした有
機層を100mlの水で３回洗浄し、減圧濃縮して標記化合
物を褐色油状物質として得て（11.6g,75％）、これをCH
Cl3/ヘキサンから再結晶することができた。融点＝134
ないし136℃;IR（KBr）3430,3144,1659,1653,1219cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ7.76（1H,s）,7.43（2H,m）,7.12（2
H,t,J＝8.7Hz）,5.39（1H,tt,J＝3.1,12.5Hz）,2.11（3
H,s）,2.10（2H,m）,1.50（2H,t,J＝12.2Hz）,1.37（6
H,s）,1.22（6H,s）;13C NMR（CDCl3）δ190.77,164.6
9,161.41,149.79,137.42,131.47,131.36,127.03,115.5
7,115.29,52.02,50.57,46.20,34.61,30.45,28.06。
４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾ
ール： 90mlのDMSO中のピルブアルデヒド（水中40％w/w溶
液、7.56ml,8.91g,49.5mmol）の溶液に2,2,6,6−テトラ
メチル−４−アミノ−ピペリジン（9.24ml,8.43g,65.4m
mol）を添加した。10分後、α−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−４−フルオロベンジルイソニトリル（13.0g,4
4.95mmol）およびK2CO3（7.46g,53.95mmol）を添加し
た。23時間後、溶液を250mlのEtOAcで希釈し、200mlの3
N HClで２回洗浄した。水層を一緒にし、発泡が停止す
るまで過剰の固体K2CO3で塩基性にした。水層を分液漏
斗に移し、250mlのEtOAcで２回抽出した。一緒にした有
機層を100mlの水で３回洗浄し、減圧濃縮して標記化合
物を褐色油状物質として得て（11.6g,75％）、これをCH
Cl3/ヘキサンから再結晶することができた。融点＝134
ないし136℃;IR（KBr）3430,3144,1659,1653,1219cm-1;
1H NMR（CDCl3）δ7.76（1H,s）,7.43（2H,m）,7.12（2
H,t,J＝8.7Hz）,5.39（1H,tt,J＝3.1,12.5Hz）,2.11（3
H,s）,2.10（2H,m）,1.50（2H,t,J＝12.2Hz）,1.37（6
H,s）,1.22（6H,s）;13C NMR（CDCl3）δ190.77,164.6
9,161.41,149.79,137.42,131.47,131.36,127.03,115.5
7,115.29,52.02,50.57,46.20,34.61,30.45,28.06。
この合成について別の条件は下記の例を包含する： 実施例９ １−（2,2,6,6−テトラメチル−４−ピペリジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−N,N−ジメ
チルアミノ−トランス−１−プロペノン）イミダゾール 上記実施例８で製造したケトイミダゾール（0.75g,2.
18mmol）を10mlのトルエンおよびN,N−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（0.43ml,0.39g,3.28mmol）
に溶解し、115℃で20時間加熱した。溶液を室温まで冷
却し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルの短い栓
に通し、EtOAc/MeOH（1:1）で溶離し、濃縮して標記化
合物（0.65g,76％）を褐色固体として得た。1H NMR（CD
Cl3）δ7.65（1H,s）,7.56（2H,m）,7.46（1H,d,J＝12.
2Hz）,7.01（2H,t,J＝8.8Hz）,5.32（1H,m）,5.01（1H,
d,J＝12.6Hz）,2.96（3H,br s）,2.48（3H,br s）,2.09
（2H,dd,J＝3.1,12.0Hz）,1.44（2H,t,J＝12.3Hz）,1.3
1（6H,s）,1.17（6H,s）。
４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−N,N−ジメ
チルアミノ−トランス−１−プロペノン）イミダゾール 上記実施例８で製造したケトイミダゾール（0.75g,2.
18mmol）を10mlのトルエンおよびN,N−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（0.43ml,0.39g,3.28mmol）
に溶解し、115℃で20時間加熱した。溶液を室温まで冷
却し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルの短い栓
に通し、EtOAc/MeOH（1:1）で溶離し、濃縮して標記化
合物（0.65g,76％）を褐色固体として得た。1H NMR（CD
Cl3）δ7.65（1H,s）,7.56（2H,m）,7.46（1H,d,J＝12.
2Hz）,7.01（2H,t,J＝8.8Hz）,5.32（1H,m）,5.01（1H,
d,J＝12.6Hz）,2.96（3H,br s）,2.48（3H,br s）,2.09
（2H,dd,J＝3.1,12.0Hz）,1.44（2H,t,J＝12.3Hz）,1.3
1（6H,s）,1.17（6H,s）。
実施例10 １−（2,2,6,6−テトラメチル−４−ピペリジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルア
ミノ）−４−ピリミジニル］イミダゾール 100mlのDMSO中の上記実施例８のケトイミダゾール
（8.0g,23.3mmol）の溶液にN,N−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（6.19ml,5.55g,46.6mmol）を添加
し、100℃で16時間加熱した。この時点でHPLCは出発物
質を示さなかったので、グアニジン・HCl（4.45g,46.6m
mol）およびK2CO3（6.44g,46.6mmol）を添加し、100℃
で加熱を継続した。９時間後、溶液を室温まで冷却し、
100mlの水、DMSOおよびMeOHで希釈し、濾過した。濾液
を200mlのEtOAcおよび400mlの水で希釈した。層分離さ
せ、水層を200mlのEtOAcで３回抽出した。有機層を50ml
のブラインで洗浄し、Na2SO4および活性炭で乾燥し、濃
縮し、次いで、EtOAc/ヘキサンから残渣を再結晶して3.
3g（36％）の標記化合物を得た。融点＝221ないし222
℃;IR（KBr）3345,3319,3155,1645,1562cm-1;1H NMR（C
DCl3）δ8.17（1H,d,J＝5.1Hz）,7.22（1H,s）,7.45（2
H,m）,7.00（2H,t,J＝8.7Hz）,6.49（1H,d,J＝5.2Hz）,
5.30（1H,tt,J＝3.2,12.6Hz）,5.12（2H,br s）,2.04
（2H,dd,J＝3.2,12.4Hz）,1.48（2H,t,J＝12.3Hz）,1.2
4（6H,s）,1.17（6H,s）;13C NMR（DMSO−d6）δ163.6
7,162.72,159.49,158.77,158.49,138.68,135.43,130.9
2,128.93,128.82,125.14,115.09,114.81,111.00,50.81,
48.67,44.74,34.06,28.11;元素分析 C22H27N6Fとして
計算値 C,66.98;H,6.90;N,21.30、実測値 C,67.37;H,
6.88;N,21.39。
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルア
ミノ）−４−ピリミジニル］イミダゾール 100mlのDMSO中の上記実施例８のケトイミダゾール
（8.0g,23.3mmol）の溶液にN,N−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（6.19ml,5.55g,46.6mmol）を添加
し、100℃で16時間加熱した。この時点でHPLCは出発物
質を示さなかったので、グアニジン・HCl（4.45g,46.6m
mol）およびK2CO3（6.44g,46.6mmol）を添加し、100℃
で加熱を継続した。９時間後、溶液を室温まで冷却し、
100mlの水、DMSOおよびMeOHで希釈し、濾過した。濾液
を200mlのEtOAcおよび400mlの水で希釈した。層分離さ
せ、水層を200mlのEtOAcで３回抽出した。有機層を50ml
のブラインで洗浄し、Na2SO4および活性炭で乾燥し、濃
縮し、次いで、EtOAc/ヘキサンから残渣を再結晶して3.
3g（36％）の標記化合物を得た。融点＝221ないし222
℃;IR（KBr）3345,3319,3155,1645,1562cm-1;1H NMR（C
DCl3）δ8.17（1H,d,J＝5.1Hz）,7.22（1H,s）,7.45（2
H,m）,7.00（2H,t,J＝8.7Hz）,6.49（1H,d,J＝5.2Hz）,
5.30（1H,tt,J＝3.2,12.6Hz）,5.12（2H,br s）,2.04
（2H,dd,J＝3.2,12.4Hz）,1.48（2H,t,J＝12.3Hz）,1.2
4（6H,s）,1.17（6H,s）;13C NMR（DMSO−d6）δ163.6
7,162.72,159.49,158.77,158.49,138.68,135.43,130.9
2,128.93,128.82,125.14,115.09,114.81,111.00,50.81,
48.67,44.74,34.06,28.11;元素分析 C22H27N6Fとして
計算値 C,66.98;H,6.90;N,21.30、実測値 C,67.37;H,
6.88;N,21.39。
使用した別の条件は以下のものを包含する： 溶媒 DMFDMA温度 塩基 ピリミジン温度 DMF 100℃ K2CO3 120℃ DMSO 100℃ K2CO3 100℃ DMSO 100℃ KOH 100℃ １−PrOH 100℃ KOH/H2O 100℃ EtOH 85℃ NaOMe 85℃ ２−PrOH 85℃ NaOMe 85℃ 上記とはさらに別の方法において、標記化合物を下記
のごとく合成した。室温の70mlのDMSO中のピルブアルデ
ヒド（水中40％w/w溶液、5.82ml,6.85g,38.04mmol）の
溶液に2,2,6,6−テトラメチル−４−アミノピペリジン
（6.52ml,5.94g,38.04mmol）を添加した。15ないし20分
後、α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルイソニトリル（10g,34.mmol）およびK2CO3（5.02
g,3.3mmol）を添加した。19時間後、HPLCによる溶液の
アッセイは、6.79g（57％）のケトイミダゾール（実施
例８の標記化合物）が生成し、反応が完了したことを示
した。溶液に30mlのトルエンを添加し、溶液を65℃で加
熱し、その間、トルエンを減圧除去した。トルエン添加
／蒸留を２回以上繰り返した。N,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（DMFDMA）（9.2ml,8.24g,69.2
mmol）を添加し、溶液を100℃で加熱した。２時間後、H
PLCは何ら反応を示さなかったので、さらに9.2mlのDMFD
MAを添加し、15時間後、さらに5mlのDMFDMAを添加し、
１時間攪拌した。グアニジン・HCl（6.61g,69.2mmol）
およびK2CO3（9.56g,69.2mmol）を添加し、100℃で6.75
時間加熱し、その時点でHPLCは反応完了を示した。室温
まで冷却後、溶液をセライトのパッドで濾過し、250ml
のEtOAcで希釈し、200mlの3N HClで４回洗浄した。水層
を一緒にし、KOHで塩基性（pH14）にした。水層を分液
漏斗に移し、200mlのEtOAcで３回抽出した。一緒にした
有機層を100mlの3N KOH溶液で３回、次いで、50mlのブ
ラインで洗浄し、Na2SO4および活性炭で乾燥し、セライ
トで濾過し、次いで、減圧濃縮した。残渣を50mlのMeOH
に溶解し、生成した結晶を濾過し、次いで、100mlのEtO
Acで洗浄して標記化合物を黄褐色固体として得た（4.89
g,36％）。
のごとく合成した。室温の70mlのDMSO中のピルブアルデ
ヒド（水中40％w/w溶液、5.82ml,6.85g,38.04mmol）の
溶液に2,2,6,6−テトラメチル−４−アミノピペリジン
（6.52ml,5.94g,38.04mmol）を添加した。15ないし20分
後、α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルイソニトリル（10g,34.mmol）およびK2CO3（5.02
g,3.3mmol）を添加した。19時間後、HPLCによる溶液の
アッセイは、6.79g（57％）のケトイミダゾール（実施
例８の標記化合物）が生成し、反応が完了したことを示
した。溶液に30mlのトルエンを添加し、溶液を65℃で加
熱し、その間、トルエンを減圧除去した。トルエン添加
／蒸留を２回以上繰り返した。N,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール（DMFDMA）（9.2ml,8.24g,69.2
mmol）を添加し、溶液を100℃で加熱した。２時間後、H
PLCは何ら反応を示さなかったので、さらに9.2mlのDMFD
MAを添加し、15時間後、さらに5mlのDMFDMAを添加し、
１時間攪拌した。グアニジン・HCl（6.61g,69.2mmol）
およびK2CO3（9.56g,69.2mmol）を添加し、100℃で6.75
時間加熱し、その時点でHPLCは反応完了を示した。室温
まで冷却後、溶液をセライトのパッドで濾過し、250ml
のEtOAcで希釈し、200mlの3N HClで４回洗浄した。水層
を一緒にし、KOHで塩基性（pH14）にした。水層を分液
漏斗に移し、200mlのEtOAcで３回抽出した。一緒にした
有機層を100mlの3N KOH溶液で３回、次いで、50mlのブ
ラインで洗浄し、Na2SO4および活性炭で乾燥し、セライ
トで濾過し、次いで、減圧濃縮した。残渣を50mlのMeOH
に溶解し、生成した結晶を濾過し、次いで、100mlのEtO
Acで洗浄して標記化合物を黄褐色固体として得た（4.89
g,36％）。
実施例11 １−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイ
ミダゾール 40mlのEt2O中の４−アミノピペリジンカルボン酸ｔ−
ブチルの溶液にピルブアルデヒド（水中40％w/w溶液、
0.94ml,1.11g,6.17mmol）を室温において添加した。1.7
5時間後、溶液を分液漏斗中に注ぎ、30mlのEt2Oおよび1
0mlのEtOAcで希釈し、10mlの水で２回洗浄した。有機層
を減圧濃縮して残渣を10mlのDMFで希釈し、α−（ｐ−
トルエンスルホニル）−４−フルオロ−ベンジルイソニ
トリル（1.37g,4.75mmol）およびK2CO3（0.72g5.23mmo
l）を添加した。16時間後、溶液を100mlの水で希釈し、
40mlのEtOAcで２回抽出した。一緒にした有機層を40ml
の10％HClで３回洗浄した。水層を一緒にし、過剰の固
体NaHCO3で中和し、次いで、20mlの10％KOHで塩基性に
した。水層を分液漏斗に移し、30mlのEtOAcで３回抽出
した。一緒にした有機層を減圧濃縮してイミダゾール生
成物（0.5g,27％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ7.74,7.4
4（2H,m）,7.13（2H,t,J＝8.6Hz）,4.97（1H,tt,J＝3.
7,12.0Hz）,4.29（2H,m）,2.88（2H,m）,2.15（2H,m）,
2.11（3H,s）,1.78（2H,dq,4.2,12.2Hz）,1.48（9H,
s）。
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−アセチルイ
ミダゾール 40mlのEt2O中の４−アミノピペリジンカルボン酸ｔ−
ブチルの溶液にピルブアルデヒド（水中40％w/w溶液、
0.94ml,1.11g,6.17mmol）を室温において添加した。1.7
5時間後、溶液を分液漏斗中に注ぎ、30mlのEt2Oおよび1
0mlのEtOAcで希釈し、10mlの水で２回洗浄した。有機層
を減圧濃縮して残渣を10mlのDMFで希釈し、α−（ｐ−
トルエンスルホニル）−４−フルオロ−ベンジルイソニ
トリル（1.37g,4.75mmol）およびK2CO3（0.72g5.23mmo
l）を添加した。16時間後、溶液を100mlの水で希釈し、
40mlのEtOAcで２回抽出した。一緒にした有機層を40ml
の10％HClで３回洗浄した。水層を一緒にし、過剰の固
体NaHCO3で中和し、次いで、20mlの10％KOHで塩基性に
した。水層を分液漏斗に移し、30mlのEtOAcで３回抽出
した。一緒にした有機層を減圧濃縮してイミダゾール生
成物（0.5g,27％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ7.74,7.4
4（2H,m）,7.13（2H,t,J＝8.6Hz）,4.97（1H,tt,J＝3.
7,12.0Hz）,4.29（2H,m）,2.88（2H,m）,2.15（2H,m）,
2.11（3H,s）,1.78（2H,dq,4.2,12.2Hz）,1.48（9H,
s）。
実施例12 １−ベンジル−４−（２−オキソプロピリデン）アミノ
ピペリジン 室温の10mlのEt2O中のピルブアルデヒド（水中40％w/
w溶液、0.49ml,0.57g,3.19mmol）の溶液に４−アミノ−
１−ベンジルピペリジン（0.5ml,0.46g,2.45mmol）を滴
下した。20分後、溶液を40mlのEt2Oで希釈し、5mlの水
で２回洗浄した。溶液を減圧濃縮してイミン生成物を得
て、これをそのまま次工程に使用した。1H NMR（CDC
l3）δ7.62（1H,s）,7.29（5H,m）,3.53（2H,s）,3.28
（1H,m）,2.91（2H,m）,2.38（3H,s）,2.15（2H,m）,1.
84（2H,m）,1.69（2H,m）。
ピペリジン 室温の10mlのEt2O中のピルブアルデヒド（水中40％w/
w溶液、0.49ml,0.57g,3.19mmol）の溶液に４−アミノ−
１−ベンジルピペリジン（0.5ml,0.46g,2.45mmol）を滴
下した。20分後、溶液を40mlのEt2Oで希釈し、5mlの水
で２回洗浄した。溶液を減圧濃縮してイミン生成物を得
て、これをそのまま次工程に使用した。1H NMR（CDC
l3）δ7.62（1H,s）,7.29（5H,m）,3.53（2H,s）,3.28
（1H,m）,2.91（2H,m）,2.38（3H,s）,2.15（2H,m）,1.
84（2H,m）,1.69（2H,m）。
実施例13 １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾール ０℃の5mlのDMF中の上記実施例12記載のイミン（実施
例12について収率100％と推定、0.64g,2.44mmol）の溶
液にα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルイソニトリル（0.85g,2.93mmol）を添加した。０
℃で２時間溶液を撹拌し、次いで、15時間かけて室温ま
で徐々に暖めた。溶液を70mlのEtOAcで希釈し、100mlの
水、次いで50mlの水で洗浄した。有機層を55mlの3N HCl
で２回酸性にした。水層を一緒にし、固体K2CO3で中和
し、次いで、30mlの10％KOHで塩基性にした。水層を分
液漏斗に移し、50mlのEtOAcで２回抽出し、減圧濃縮し
て標記化合物を得て（0.38g,41％）、これを次工程に使
用した。1H NMR（CDCl3）δ7.78（1H,s）,7.43（2H,
m）,7.27（5H,m）,7.11（2H,t,J＝8.6Hz）,4.80（1H,t
t,J＝3.9,11.8Hz）,3.55（2H,s）,3.02（2H,d,J＝11.9H
z）,2.16（2H,m）,2.10（3H,s）,1.94（2H,m）。
フルオロフェニル）−５−アセチルイミダゾール ０℃の5mlのDMF中の上記実施例12記載のイミン（実施
例12について収率100％と推定、0.64g,2.44mmol）の溶
液にα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルイソニトリル（0.85g,2.93mmol）を添加した。０
℃で２時間溶液を撹拌し、次いで、15時間かけて室温ま
で徐々に暖めた。溶液を70mlのEtOAcで希釈し、100mlの
水、次いで50mlの水で洗浄した。有機層を55mlの3N HCl
で２回酸性にした。水層を一緒にし、固体K2CO3で中和
し、次いで、30mlの10％KOHで塩基性にした。水層を分
液漏斗に移し、50mlのEtOAcで２回抽出し、減圧濃縮し
て標記化合物を得て（0.38g,41％）、これを次工程に使
用した。1H NMR（CDCl3）δ7.78（1H,s）,7.43（2H,
m）,7.27（5H,m）,7.11（2H,t,J＝8.6Hz）,4.80（1H,t
t,J＝3.9,11.8Hz）,3.55（2H,s）,3.02（2H,d,J＝11.9H
z）,2.16（2H,m）,2.10（3H,s）,1.94（2H,m）。
実施例14 １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−５−［２−（アミノ）−４−ピリ
ミジニル］イミダゾール 5mlのEtOH中の上記実施例13で製造したケトイミダゾ
ール（0.38g,1.01mmol）の溶液にN,N−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（0.4ml,0.36g,3.02mmol）を
添加し、溶液を90℃で３時間加熱した。３時間後、さら
に1mlのDMFDMAを添加し、３時間加熱した。この時点でT
LCは出発物質を示さなかったので、溶液を70℃まで冷却
し、グアニジン・HCl（0.19g,2.02mmol）およびNaOMe
（25％w/w溶液、0.46ml,0.44g,2.02mmol）を添加した。
15時間後、さらにＮ−メチルグアニジン・HCl（0.19g,
2.02mmol）およびNaOMe（25％w/w溶液、0.46ml,0.44g,
2.02mmol）を添加し、75℃で24時間加熱した。溶液を室
温まで冷却し、50mlの水で希釈し、50mlのEtOAcで２回
抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣をEtOAcか
ら再結晶して0.2g（47％）の標記化合物を得た。1H NMR
（CDCl3）δ8.19（1H,d,J＝5.2Hz）,7.76（1H,s）,7.44
（2H,m）,7.33（5H,m）,7.01（2H,t,J＝8.6Hz）,6.50
（1H,d,J＝5.2Hz）,5.17（2H,br s）,4.54（1H,m）,3.5
3（2H,s）,3.02（2H,m）,2.09（6H,m）。
フルオロフェニル）−５−［２−（アミノ）−４−ピリ
ミジニル］イミダゾール 5mlのEtOH中の上記実施例13で製造したケトイミダゾ
ール（0.38g,1.01mmol）の溶液にN,N−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（0.4ml,0.36g,3.02mmol）を
添加し、溶液を90℃で３時間加熱した。３時間後、さら
に1mlのDMFDMAを添加し、３時間加熱した。この時点でT
LCは出発物質を示さなかったので、溶液を70℃まで冷却
し、グアニジン・HCl（0.19g,2.02mmol）およびNaOMe
（25％w/w溶液、0.46ml,0.44g,2.02mmol）を添加した。
15時間後、さらにＮ−メチルグアニジン・HCl（0.19g,
2.02mmol）およびNaOMe（25％w/w溶液、0.46ml,0.44g,
2.02mmol）を添加し、75℃で24時間加熱した。溶液を室
温まで冷却し、50mlの水で希釈し、50mlのEtOAcで２回
抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残渣をEtOAcか
ら再結晶して0.2g（47％）の標記化合物を得た。1H NMR
（CDCl3）δ8.19（1H,d,J＝5.2Hz）,7.76（1H,s）,7.44
（2H,m）,7.33（5H,m）,7.01（2H,t,J＝8.6Hz）,6.50
（1H,d,J＝5.2Hz）,5.17（2H,br s）,4.54（1H,m）,3.5
3（2H,s）,3.02（2H,m）,2.09（6H,m）。
上記と類似の方法を用いてさらなる化合物を得た： 実施例15:5−（２−フェニルアミノ−４−ピリミジニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペ
リジニル）イミダゾール 実施例16:1−［１−カルボエトキシ）ピペリジン−４−
イル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［［２−
［３−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−
４−イル］イミダゾール 実施例17:1−［１−カルボエトキシ）ピペリジン−４−
イル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［［２−
［４−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−
４−イル］イミダゾール 実施例18:1−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−［２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−アミノ］ピリミジン−４−イル）イミダ
ゾール 実施例19:1−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−［２−（3,4−ジフルオロフェ
ニル）−アミノ］ピリミジン−４−イル）イミダゾー
ル。
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペ
リジニル）イミダゾール 実施例16:1−［１−カルボエトキシ）ピペリジン−４−
イル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［［２−
［３−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−
４−イル］イミダゾール 実施例17:1−［１−カルボエトキシ）ピペリジン−４−
イル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［［２−
［４−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−
４−イル］イミダゾール 実施例18:1−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−［２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−アミノ］ピリミジン−４−イル）イミダ
ゾール 実施例19:1−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−［２−（3,4−ジフルオロフェ
ニル）−アミノ］ピリミジン−４−イル）イミダゾー
ル。
上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に
開示する。ここに特に開示した具体例の修飾および改良
は下記請求の範囲の範囲内である。さらなる努力をする
ことなく、上の説明を用いて当業者は本発明を最大限に
利用することができると確信する。それゆえ、本願実施
例は単なる説明と解すべきであって、本発明を限定する
ものと解してはならない。排他的権利または特権が請求
されている本発明具体例を以下のように定義する。
開示する。ここに特に開示した具体例の修飾および改良
は下記請求の範囲の範囲内である。さらなる努力をする
ことなく、上の説明を用いて当業者は本発明を最大限に
利用することができると確信する。それゆえ、本願実施
例は単なる説明と解すべきであって、本発明を限定する
ものと解してはならない。排他的権利または特権が請求
されている本発明具体例を以下のように定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平11−513017（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−512555（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (24)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、R1は置換されていてもよいピリミジン−４−イ
ル環であり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イル
もしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環で
あり、 ｍは０、または１もしくは２である整数であり、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置換
C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C
3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキ
ル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル−C
1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキル、
（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（CR10R
20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であり、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキ
ルまたはR8であり、 R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1-10アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロサイクリル、アロイル、またはC1-10アルカノイルで
あり、 R8はC1-10アルキル、ハロ−置換C1-10アルキル、C2-10
アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C
5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、
（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（CR10R
20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14であり、こ
こにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルは置換されていてもよく、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよいC
1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アル
キルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキ
ルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、アリ
ール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換されて
いてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリー
ルまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキル
から選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一
緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロ
サイクリック環を形成し、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまたはC
3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイ
クリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリー
ルまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキ
ルまたはアリールである］ で示される化合物の製造方法であって、 ａ）式： 【化２】 ［式中、Rbはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、または
ヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置
換されていてもよく； Ｒは水素であるか、式（Ｉ）に関して定義されたのと同
じR1残基上の置換基であるか、あるいは置換されていて
もよいアルキルまたはアリール基であり； R2およびR4は式（Ｉ）に関して定義されたものと同じで
ある］ で示される化合物を式： 【化３】 ［式中、ＺはＮ（Rd）２、SRe、ORe、またはRdであり； Rdは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアル
キル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、
またはヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべ
ては置換されていてもよく； Reはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサ
イクリックアルキルであり、それらすべては置換されて
いてもよく； ＹはＯ、Ｓ、またはNHである］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物、また
はその医薬上許容される塩を得ることを含む方法。 - 【請求項２】反応が約25℃ないし約110℃で行われる請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】アルコール、トルエン、DMF、DMSOまたは
それらの混合物である溶媒を反応に用いる請求項１記載
の方法。 - 【請求項４】式（IX）のＹがNHである請求項１記載の方
法。 - 【請求項５】ＺがSReである請求項４記載の方法。
- 【請求項６】ＺがOReである請求項４記載の方法。
- 【請求項７】ＺがＮ（Rd）２である請求項４記載の方
法。 - 【請求項８】ＺがRdである請求項４記載の方法。
- 【請求項９】NaOMe、NaOEt、炭酸カリウム、または水酸
化カリウムである塩基を反応に用いる請求項１記載の方
法。 - 【請求項１０】式： 【化４】 ［式中、Rbはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、または
ヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置
換されていてもよく、 Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて
いてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、チオー
ル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アル
キルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノもしくはジ
−C1-10アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R10）Ｃ
（Ｏ）RaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、硫黄ま
たはNR15から選択されるさらなる異種原子を含んでいて
もよい、５ないし７員を有する）であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリー
ル、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロ
サイクリルC1-4アルキルであり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イル
もしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環で
あり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置換
C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C
3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキ
ル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル−C
1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキル、
（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（CR10R
20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であり、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよいC
1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アル
キルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキ
ルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、アリ
ール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換されて
いてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリー
ルまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキル
から選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一
緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロ
サイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまたはC
3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイ
クリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリー
ルまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキ
ルまたはアリールであり、 R21はアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘ
テロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、こ
こにこれらの各残基は置換されていてもよい］ で示される化合物。 - 【請求項１１】R4が置換されていてもよいフェニルであ
る請求項10記載の化合物。 - 【請求項１２】４−位に存在してもよい置換基がフッ素
である請求項11記載の化合物。 - 【請求項１３】R2が置換されていてもよいヘテロサイク
リック、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC
3-7シクロアルキルC1-10アルキルである請求項10または
11記載の化合物。 - 【請求項１４】Ｒが水素、C1-4アルコキシ、C1-4アルキ
ルチオ、またはアミノである請求項10、11または13記載
の化合物。 - 【請求項１５】ヘテロサイクリックがピペリジン−４−
イル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル、１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル、または
１−ベンジル−４−ピペリジニルである請求項13記載の
化合物。 - 【請求項１６】式： 【化５】 ［式中、Ｒ、R2およびR4は上記定義に同じ］ で示される化合物を式： 【化６】 ［式中、Raはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、または
ヘテロサイクリックアルキルであり、それらすべては置
換されていてもよく； Rbはアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサ
イクリックアルキルであり、それらすべては置換されて
いてもよい］ で示される化合物と反応させて式（VIII）の化合物を得
る請求項１記載の方法。 - 【請求項１７】所望により溶媒の存在下で化合物がジメ
チルホルムアミドジメチル、トリ（ジメチルアミノ）メ
タン、tert−ブトキシビス−ジメチルアミノ）メタン、
または適当なエナミン化剤とともに加熱される請求項16
記載の方法。 - 【請求項１８】所望により存在してもよい溶媒がトルエ
ン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、DMFまたはDMSO、あるいはそれらの混合物である請
求項17記載の方法。 - 【請求項１９】式： 【化７】 ［式中、Ｒは水素、置換されていてもよいC1-10アルキ
ル、置換されていてもよいアリール、ハロゲン、ヒドロ
キシル、チオール、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルチ
オ、C1-10アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モ
ノもしくはジ−C1-6アルキル置換アミノ、NHR21、Ｎ（R
10）Ｃ（Ｏ）RaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（酸素、
硫黄またはNR15から選択されるさらなる異種原子を含ん
でいてもよく、５ないし７員を有する）であり、 Raは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリー
ル、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロ
サイクリルC1-4アルキルであり、 R4は置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イル
もしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリール環で
あり、 R2は−（CR10R20）ｎ′OR9、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルC1-10アルキル、C1-10アルキル、ハロ−置換
C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C
3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキ
ル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニル−C
1-10−アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-10−アルキル、
（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（CR10R
20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、（CR
10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）ｎ′SO
2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）ｍ′NR13R14、（CR10R20）n
C（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
く、 ｎは１ないし10の値を有する整数であり、 ｎ′は０、または１ないし10の値を有する整数であり、 ｍ′は１または２の値を有する整数であり、 Ｚは酸素または硫黄であり、 R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよいC
1-10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アル
キルであり、 R10およびR20はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキ
ルから選択され、 R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、アリ
ール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールC1-10アルキルであり、 R12は水素またはR16であり、 R13およびR14はそれぞれ独立して水素または置換されて
いてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいアリー
ルまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキル
から選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一
緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロ
サイクリック環を形成し、 R15はR10またはＣ（Ｚ）−C1-4アルキルであり、 R16はC1-4アルキル、ハロ−置換−C1-4アルキルまたはC
3-7シクロアルキルであり、 R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイ
クリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテロアリー
ルまたはヘテロアリールアルキルであり、 R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキ
ルまたはアリールであり、 R21はアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘ
テロサイクリック、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、こ
こにこれらの各残基は置換されていてもよい］ で示される化合物。 - 【請求項２０】R4が置換されていてもよいフェニルであ
る請求項19記載の化合物。 - 【請求項２１】フェニル環が４−位においてフッ素によ
り置換されている請求項20記載の化合物。 - 【請求項２２】R2が置換されていてもよいヘテロサイク
リック、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC
3-7シクロアルキルC1-10アルキルである請求項19または
20記載の化合物。 - 【請求項２３】ヘテロサイクリックがピペリジン−４−
イル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル、１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル、または
１−ベンジル−４−ピペリジニルである請求項22記載の
化合物。 - 【請求項２４】Ｒが水素、C1-4アルコキシ、C1-4アルキ
ルチオ、またはアミノである請求項19、20または22記載
の化合物。
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