KR20020000077A

KR20020000077A - 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20020000077A
Application number: KR1020000034178A
Authority: KR
Inventors: 안승호; 조윤환
Original assignee: 강덕영; 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2000-06-21
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2002-01-04
Also published as: KR100354806B1

Abstract

본 발명은 암로디핀 베실레이트를 제조하기 위한 신규 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 화학식 5의 신규 중간체인 트리아존 화합물을 사용하면 화학식 1의 암로디핀 베실레이트를 간편한 공정으로 고수율로 얻을 수 있다.

(화학식 1)

(화학식 5)

(Et: 에틸)

Description

암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법{New intermediate for the preparation of amlodipine besylate and its process}

본 발명은 고혈압 치료제로서 유용한 암로디핀 베실레이트의 제조시 유용한 신규의 트리아존 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate)는 하기 화학식 2로 표시되는 암로디핀(amlodipine)의 벤젠술폰산염의 일반명칭으로서, 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-[2-아미노에톡시메틸]-4-[2-클로로페닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 벤젠술폰산염이고, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 디하이드로피리딘-디카르복실레이트 형태의 강력한 칼슘길항제(Calcium Channel Blocker)이다.

(화학식 1)

(화학식 2)

(Et: 에틸)

암로디핀 베실레이트 물질 자체는 이미 공지이며, 여러 가지 제조방법들이 소개되어 있다. 먼저, 대한민국 특허공고 제87-809호에는 화학식 2의 암로디핀을 제조할 수 있는 여러가지 방법들이 개시되어 있다. 예를 들어, 화학식 3의 아지드 화합물을, 트리페닐포스핀이나 아연 및 염산, 또는 H₂/Pd등으로 환원시켜 암로디핀을 제조하거나 화학식 4의 프탈이미드화합물로부터 프탈이미드기를 제거하여 암로디핀을 제조한다. 제조된 암로디핀을 정제하기 위하여, 말레인산을 부가하여 암로디핀 말레이트로 전환하고, 이를 다시 염기로 처리하여 유리형태의 정제된 암로디핀을 얻을 수 있다.

(화학식 3)

(화학식 4)

(Et: 에틸)

그리고 대한민국 특허공고 제95-6710호에서는, 암로디핀의 여러가지 염들중

에서 암로디핀 베실레이트가 특이하게 우수한 약제학적 특성을 갖는다고 밝히고, 그 제조방법으로서 유리염기 형태의 암로디핀을 불활성용매 중에서 벤젠술폰산 또는 그의 암모늄염 용액과 반응시켜 생성된 암로디핀 베실레이트를 회수하는 방법을 개시하고 있다.

이러한 종래 방법으로 암로디핀 베실레이트를 제조하기 위해서는, 하기의 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 먼저 화학식 3의 아지드화합물을 환원시켜 암로디핀 염기를 제조하고, 이어서 암로디핀 말레이트를 이용하여 정제된 유리형태의 암로디핀을 얻은 다음, 이를 다시 벤젠술폰산과 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 수득하게 된다.

(반응식 1)

(화학식 3) (화학식 2)

(화학식 2)

(화학식 1) (Et: 에틸)

따라서, 적어도 4 단계 이상의 공정을 거쳐야 하므로 제조과정이 복잡할뿐만아니라, 그 과정에서 목적물의 수율이 떨어지게 되는 등의 문제점이 있었다. 또한 수소화반응을 이용함으로써 이미 알려진 바와같이 압축기체를 다루는 특수한 장치가 요구되며，또한 수소 및 금속촉매를 사용할 경우 상당한 위험성이 내포되어 있다．

그리고 대한민국 공개특허 제98-31367호에서는 화학식 3의 아지드 화합물을 2 당량이상의 벤젠술폰산과 금속 또는 금속염 촉매 하에서 반응시켜 화학식 1의 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 아지드화합물을 사용하는 이러한 종래의 방법들은 아지드 화합물류의 폭발성(C.A. 105, 11321t)으로 인하여 또한 상당한 위험성이 내포되어 있다.　

한편, 미합중국 특허 제5,389,654호에는 암로디핀의 아미노기를 트리틸기로 보호한 상태에서, 벤젠술폰산으로 처리한 후 트리틸기를 제거함으로써 암로디핀 베실레이트를 제조하는 제3의 방법이 개시되어 있다.

(반응식 2)

그러나 이러한 방법에서도, 정제공정이 까다롭고 복잡하며, 수율도 저조한 문제점이 있었다.

이에, 본 발명에서는 종래기술이 가지는 문제점을 해결하고자, 새로운 중간체로부터 보다 단축된 공정으로 90 %이상의 고수율로 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법을 연구하던중, 신규의 합성중간유도체인 하기 화학식 5의 트리아존 화합물을 합성하기에 이르렀는바, 본 발명의 신규 중간유도체를 합성에 이용하면 종래방법 보다 간편한 공정으로 고수율로 합성이 가능하였다.

(화학식 5)

Et: 에틸(ethyl)

본 발명의 암로디핀 베실레이트의 제조시 유용한 신규의 트리아존 화합물은 하기의 화학식 5의 구조를 갖는 화합물로서 그 합성공정을 요약하면 다음과 같다.

(화학식 5)

Et: 에틸(ethyl)

화학식 5의 트리아존 화합물은 새로운 화합물로서 하기의 반응식 3에 의하여 제조되었다. 일급 아미노기를 보호하는 공정은 이미 알려진 공정으로, J. Org. Chem. 1992, 57, 6239와 유사한 공정에 의해 제조하였다. 화학식 5의 트리아존 화합물은 일반적인 한츠(Hantzsch) 합성법에 의해 합성하였다.

(반응식 3)

(화학식 6) (화학식 7)

(화학식 5) (화학식 1)

Et: 에틸(ethyl)

즉, 상기 반응식 3에 따라 에탄올아민을 출발물질로하여 화학식 6의 화합물을 경유하여 케토에스테르기가 도입된 화학식 7의 화합물을 제조한후, 얻어진 화학식 7의 화합물인 에틸 4-[1,3-디메틸헥사하이드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일]아세토아세테이트를 저급알코올과 같은 유기용매에 용해시킨후 2-클로로벤즈알데히드를 가하여 환류, 중화한 용액에 메틸 3-아미노클로토네이트를 가하여 다시 환류시키고 감압, 농축하여 화학식 5의 신규한 트리아존 화합물을 제조하는 것이다.

본 발명에서의 저급알코올과 같은 유기용매로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이 속하며, 이중 이소프로판올이 합성에 더욱 적합하였다.

본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 하기의 실시예로서 보다 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예에 의하여 본 발명의 영역 또는 분야를 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명에 의하여 합성된 화학식 5의 화합물의 확인을 위하여 기지의 방법으로 암로디핀 베실레이트를 합성하고, 합성된 암로디핀 베실레이트로부터 화학식 5의 화합물을 합성하여 비교하였다.

(실시예 1)

2-[(2-(1,3-디메틸헥사하이드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일)에톡시)-메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘의 제조방법

에틸 4-[1,3-디메틸헥사하이드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일]아세토아세테이트(화학식 7) 5 g을 이소프로판올 50 ml에 녹인 후 2-클로로벤즈알데히드 2.33 g을 가하여 1 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하여 소량의 빙초산을 가해 중화한다. 이 용액에 메틸 3-아미노클로토네이트 1.97 g을 가하여 18 시간동안 환류 하였다. 반응용액을 감압농축하여 갈색 오일성 잔사를 얻는다. 잔사는 일반적인 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 통해 오일성의 화학식 5의 표제화합물 4.5 g을 얻는다.(수율: 52 %)

¹H NMR(CDCl₃): δ1.18(t, 3H, J=6.8Hz, OCH₂CH₃), 2.30(s, 3H, C-6), 2.90(s, 6H, NCH₃), 3.05(t, 2H, J=4.8Hz, OCH₂CH₂N), 3.61(s, 3H, OCH₃), 3.67(t, 2H, J=4.8Hz, OCH₂CH₂N), 4.05(q, 2H, J=7.2Hz, OCH₂CH₃), 4.21(s, 4H, NCH₂N), 4.76(m, 2H, CCH₂O), 5.40(s, 1H, C-4), 7.05-7.44(m, 4H, Ar)

(실시예 2)

기지의 방법에 의하여 제조된 시중 암로디핀 베실레이트염 1 g을 테트라하이드로푸란 4 ml에 현탁하여 트리에틸아민 0.25 ml를 가하여 1 시간 동안 교반한다. 톨루엔 50 ml와 포화포르말린 수용액 8 ml, 1,3-디메틸우레아 0.16 g을 가하여 3 시간동안 아조트로픽 증류하여 물을 완전히 제거한다. 이 용액을 감압증류하여 테트라하이드로푸란을 제거하고 증류수로 2 회 세척한다. 무수 마그네슘설페이트를 이용하여 잔존하는 물을 제거하고 감압농축하여 오일성의 잔사를 얻는다. 잔사는 일반적인 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 통해 화학식 5의 표제화합물 0.9 g을 얻는다.(수율 : 99 %)

¹H NMR(CDCl₃): δ1.18(t, 3H, J=6.8Hz, OCH₂CH₃), 2.30(s, 3H, C-6), 2.90(s, 6H, NCH₃), 3.05(t, 2H, J=4.8Hz, OCH₂CH₂N), 3.61(s, 3H, OCH₃), 3.67(t, 2H, J=4.8Hz, OCH₂CH₂N), 4.05(q, 2H, J=7.2Hz, OCH₂CH₃), 4.21(s, 4H, NCH₂N), 4.76(m, 2H, CH₂OCH₂CH₂NH₂), 5.40(s, 1H, C-4), 7.05-7.44(m, 4H, Ar)

(실시예 3)

암로디핀 베실레이트의 제조방법

실시예 1에서 얻은 2-[(2-1,3-디메틸헥사하이드로-2-옥소-1,3,5-트리아진-5-일)에톡시)-메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 5 g을 이소프로판올 30 ml에 용해시키고, 별도로 이소프로판올 20 ml에 용해시킨 벤젠술폰산(90 %) 4.22 g을 1 시간 동안 적가한 후, 6 시간동안 비등환류한다. 용액을 상온으로 냉각한 다음 감압농축시켰다. 이 잔류물에 에틸아세테이트 50 ml를 가하여 1 시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 물 10 ml를 가하여 다시 3 시간 동안 교반 후 생성되는 고체를 감압여과하여 건조시켰다. 건조된 생성물은 메탄올에서 재결정시켜서 암로디핀 베실레이트 4.95 g을 수득하였다.(수율: 91 %) 융점: 199 ~ 202 ℃

¹H NMR(CDCl₃): δ1.17(t, 3H, J=6.8Hz, OCH₂CH₃), 2.10(s, 3H, C-6), 3.09(br, s, 2H, OCH₂CH₂NH₂), 3.56(s, 3H, OCH₃), 3.63(br, S, 2H, OCH₂CH₂NH₂), 4.03(q, 2H, J=6.8Hz, OCH₂CH₃), 4.63(q, 2H, J=14.6Hz, CH₂OCH₂CH₂NH₂), 5.33(s, 1H, C-4), 6.9-7.9(m, 7H, Ar), 7.85(dd, 2H, J=7.5Hz, Ar), 8.01(br, s, 3H, NH₂)

본 발명에 의하면 암로디핀의 전구체로부터 환원하여 말레이트를 제조하는 단계와 그 염을 유리염기 형태로 분리하는 종래 방법에 의한 두단계의 공정을 생략하고, 트리아존기를 포함하는 새로운 중간체(화학식 5 유도체)를 출발물질로하여 직접 암로디핀 베실레이트를 합성하므로, 공정이 단축되고 합성공정상의 위험도 또한 현저하게 감소함은 물론 종래의 금속환원제를 사용하는 방법에 의한 경우보다 향상된 수율은 물론 보다 환경친화적인 공정으로 암로디핀 베실레이트를 제조할 수 있는 새로운 합성중간체인 화학식 5의 트리아존 화합물을 얻을 수 있는 특장점이 있다.

Claims

하기 화학식 5의 트리아존 유도체.

(화학식 5) Et: 에틸(ethyl)
에탄올아민과 1,3-디메틸헥사하이드로-2-옥소-1,3,5-트리아진 유도체를 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고 여기에 케토에스테르기를 도입하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조한후, 하기 화학식 7의 화합물을 저급알코올성 반응용매 존재하에 2-클로로벤즈알데히드와 반응시키고 환류, 중화시켜 얻은 용액에 메틸-3-아미노클로토네이트와 반응시켜 화학식 5의 트리아존 화합물을 제조하는 방법.

(화학식 6) (화학식 7)

(화학식 5)

Et : 에틸(ethyl)
제2항에 있어서, 저급알코올성 반응용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 선택사용하는 방법.