JP3243056B2 - 新規ｎ−アラルキル−およびｎ−ヘテロアラルキル−アミノアルカンホスフィン酸 - Google Patents

新規ｎ−アラルキル−およびｎ−ヘテロアラルキル−アミノアルカンホスフィン酸

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉの新規Ｎ−アラルキル−お
よびＮ−ヘテロアラルキル−アミノアルカンホスフィン
酸：
【化４】
【０００２】（上式中、Ｒは少なくとも２個の炭素原子
を有する脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、アリール脂
肪族またはヘテロアリール脂肪族基であり、Ｒ1 は水素
またはヒドロキシであり、Ｒ2 は直接にもしくはスペー
サーを経由して結合している遊離のカルボキシまたは機
能的に修飾されたカルボキシにより置換されたアリール
脂肪族またはヘテロアリール脂肪族基であり、そしてＲ
3 は水素、低級アルキルまたは基Ｒ2 である）およびそ
の塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成
物、並びに医薬品の活性成分としてのそれらの利用に関
する。
【０００３】脂肪族基Ｒは、例えば、少なくとも２個の
炭素原子を有する低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、オキソ−低級アルキル、ヒドロキシ−もし
くはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
ルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アル
キル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルケニ
ル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−
低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒド
ロキシ）−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アル
キル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコ
キシ（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ
（ハロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アル
キルおよびジ−低級アルキルチオ−低級アルキルであ
る。
【０００４】脂環式基Ｒは、例えば、シクロアルキル、
ヒドロキシシクロアルキル、オキサ−、ジオキサ−、チ
ア−およびジチア−シクロアルキルである。脂環式−脂
肪族基Ｒは、例えば、シクロアルキル−低級アルキル、
シクロアルケニル−低級アルキル、シクロアルキル（ヒ
ドロキシ）−低級アルキルおよび（低級アルキルチオ）
シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキルである。
【０００５】アリール脂肪族基Ｒは、例えば、非置換で
あるかまたは低級アルキルにより、低級アルコキシによ
り、ハロゲンにより、ヒドロキシによりおよび／または
トリフルオロメチルにより単置換、二置換もしくは三置
換されているフェニル−低級アルキル基であり、好まし
くは指摘の如く置換されたα−フェニル−低級アルキル
または非置換のα，α−ジフェニル−もしくはα−ナフ
チル−低級アルキルである。
【０００６】ヘテロアリール脂肪族基Ｒは、例えば、非
置換のまたはハロゲンにより置換された、特に単置換も
しくは二置換された、チエニル−、フリル−またはピリ
ジル−低級アルキル基であり、好ましくは非置換のα−
チエニル−、α−フリル−またはα−ピリジル−低級ア
ルキルである。
【０００７】直接にもしくはスペーサーを経由して結合
している遊離のカルボキシまたは機能的に修飾されたカ
ルボキシにより置換されたアリール脂肪族またはヘテロ
アリール脂肪族基Ｒ2 は、例えば、カルボキシにより、
エステル化カルボキシにより、アミド化カルボキシによ
り、シアノにより、またはヘテロ芳香環系中に組み込ま
れたカルボキシもしくはシアノにより、単置換または二
置換されているフェニル−、チエニル−、フリル−また
はピリジル−低級アルキル基であって、前記置換基の各
々は直接にもしくはスペーサーを経由して結合してお
り、そして前記フェニル−、チエニル−、フリル−また
はピリジル−低級アルキル基は更なる陰性基により更に
置換されてもよい。
【０００８】ここで、スペーサーは例えば低級アルキレ
ン（または低級アルキリデン）基と理解すべきであり；
エステル化カルボキシは例えば低級アルコキシカルボニ
ルと理解すべきであり；アミド化カルボキシは例えばカ
ルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキルカルバモイルとして理解すべきであり；ヘテロ
芳香環系中に組み込まれたカルボキシまたはシアノは、
例えば、５員のアザオキサ−、ジアザオキサ−、トリア
ザ−またはテトラアザ−ヘテロアリール基として理解す
べきであり、そして陰性基は例えば低級アルコキシ、ポ
リフルオロ−低級アルコキシ、ハロゲンまたはポリフル
オロ−低級アルキルとして理解すべきである。
【０００９】適当な５員のアザオキサ−、ジアザオキサ
−、トリアザ−またはテトラアザ−ヘテロアリール基
は、例えば、各々非置換であるかまたは低級アルキルに
より、低級アルコキシにより、低級アルコキシカルボニ
ルにより、シアノにより、ヒドロキシにより、アミノに
よりもしくはハロゲンにより置換された次の基である：
オキサゾリル、例えば５−Ｒa −オキサゾール−２−イ
ル、イソオキサゾリル、例えば３−Ｒa −イソオキサゾ
ール−５−イル、オキサジアゾリル、例えば３−Ｒa −
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
【００１０】５−Ｒa −１，２，４−オキサジアゾール
−３−イルもしくは５−Ｒa −１，３，４−オキサジア
ゾール−３−イル、トリアゾリル、例えば５−Ｒa −
１，２，４−トリアゾール−３−イルもしくは３−Ｒa
−１，２，４−トリアゾール−５−イル、またはテトラ
ゾリル、例えばテトラゾール−５−イルであり（ここで
Ｒa は水素でありまたは第二には低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ア
ミノまたはハロゲンである）、そして非置換であるかま
たは３位においてアミノによりもしくはハロゲンによ
り、例えば塩素により、置換された１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イルが好ましい。
【００１１】上記および下記において、低級の基および
化合物は、例えば、７個以下、好ましくは４個以下の炭
素原子を含むものであると理解すべきである。低級アル
キルＲは、例えば、Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、好ましくはＣ
3 〜Ｃ5 アルキル、例えばプロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチルまたは
ペンチルであるが、Ｃ6 〜Ｃ7 アルキル基、例えばヘキ
シルまたはヘプチル基であってもよい。
【００１２】低級アルキルＲ3 は、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7
アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであ
るが、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチルまたは
Ｃ5 〜Ｃ7 アルキル基、例えばペンチル、ヘキシルまた
はヘプチル基であってもよい。低級アルキレン（または
低級アルキリデン）は、例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキレ
ン、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロピレンも
しくは１，４−ブチレン、またはＣ2 〜Ｃ4 アルキリデ
ン、例えばエチリデンもしくはイソプロピリデンであ
る。
【００１３】低級アルケニルは、例えば、Ｃ2 〜Ｃ4 ア
ルケニル、例えばビニル、アリルまたはブタ−２−エニ
ルであるが、Ｃ5 〜Ｃ7 アルケニル基、例えばペンテニ
ル、ヘキセニルまたはヘプテニル基であってもよい。低
級アルキニルは、例えば、α，β位よりも高位に二重結
合を有するＣ2 〜Ｃ 7 アルキニル、好ましくはＣ3 〜Ｃ
5 アルキニル、例えば２−プロピニル（プロパルギ
ル）、ブタ−３−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１
−イルまたはペンタ−３−イン−１−イルである。
【００１４】好ましくはα位よりも高位にオキソ基を担
持しているオキソ−低級アルキルは、例えば、オキソ−
Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、特にオキソ−Ｃ3 〜Ｃ6 アルキ
ル、例えば２−オキソプロピル、２−もしくは３−オキ
ソブチルまたは３−オキソペンチルである。フェニル−
低級アルキルは、例えば、ベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルプロパ−２−イル、または第二には、
２−フェニルエチル、２−フェニルプロパ−１−イルも
しくは３−フェニルプロパ−１−イルである。
【００１５】チエニル−、フリル−またはピリジル−低
級アルキルは、例えば、チエニル−、フリル−もしくは
ピリジル−メチル、１−チエニル−、１−フリル−もし
くは１−ピリジル−エチル、２−チエニル−、２−フリ
ル−もしくは２−ピリジル−プロパ−２−イル、または
第二には、２−チエニル−、２−フリル−もしくは２−
ピリジル−エチル、２−チエニル−、２−フリル−もし
くは２−ピリジル−プロパ−１−イル、または３−チエ
ニル−、３−フリル−もしくは３−ピリジル−プロパ−
１−イルである。
【００１６】ヒドロキシ−低級アルキルは、好ましくは
αまたはβ位にヒドロキシ基を担持しており、そして例
えば、対応するヒドロキシ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、例え
ば１−ヒドロキシエチル、１−もしくは２−ヒドロキシ
プロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−もし
くは２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシイソブチル
または２−ヒドロキシ−３−メチルブチルである。ジヒ
ドロキシ−低級アルキルは、特にα，β位においてヒド
ロキシ基を担持しており、例えばα，β−ジヒドロキシ
−Ｃ3 〜Ｃ7 アルキル、例えば１，２−ジヒドロキシプ
ロパ−２−イルである。
【００１７】ヒドロキシ−低級アルケニルは、好ましく
はα位にヒドロキシ基と好ましくはα，β位よりも高位
に二重結合を有し、例えば、対応するα−ヒドロキシ−
Ｃ3〜Ｃ5 アルケニル、例えば１−ヒドロキシブタ−２
−エニルである。モノ−、ジ−またはポリ−ハロ−低級
アルケニルは、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−フル
オロ−Ｃ2 〜Ｃ5 アルケニル、例えば１−フルオロブタ
−２−エニルである。
【００１８】モノ−、ジ−またはトリ−ハロ（ヒドロキ
シ）−低級アルキルは、好ましくはα位にヒドロキシ基
と好ましくはα位より高位にハロゲン原子とを有し、例
えば対応するモノ−、ジ−またはトリ−フルオロ−α−
ヒドロキシ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、例えば４，４，４−
トリフルオロ−１−ヒドロキシブチルである。モノ−、
ジ−またはポリ−ハロ−低級アルキルは、例えば、モノ
−、ジ−またはトリ−フルオロ−Ｃ2 〜Ｃ5 アルキル、
例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４
−トリフルオロブチル、１−もしくは２−フルオロブチ
ル、または１，１−ジフルオロブチルである。
【００１９】低級アルコキシは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルコキシ、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは
ブトキシであるが、イソブトキシ、 sec−ブトキシ、te
rt−ブトキシまたはＣ5 〜Ｃ 7 アルコキシ基、例えばペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシ
であってもよい。
【００２０】低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4
アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ
−、プロポキシ−、イソプロポキシ−またはブトキシ−
カルボニルであるが、イソブトキシカルボニル、 sec−
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたは
Ｃ5 〜Ｃ7 アルコキシカルボニル基、例えばペンチルオ
キシ−、ヘキシルオキシ−もしくはヘプチルオキシ−カ
ルボニル基であってもよい。
【００２１】Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイルは、例えば、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−
ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイル、例えばメチル
−、エチル−、ジメチル−またはジエチル−カルバモイ
ルである。カルボキシ−低級アルキルは、例えば、カル
ボキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばカルボキシメチル
である。低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、
例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1 〜Ｃ4
アルキル、例えばメトキシ−またはエトキシ−カルボニ
ルメチルである。
【００２２】シアノ−低級アルキルは、例えば、シアノ
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシアノメチルである。カ
ルバモイル−またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル−低級アルキルは、例えば、カ
ルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばカルバモイル
メチル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例え
ばメチル−、エチル−、ジメチル−もしくはジエチル−
カルバモイルメチルである。
【００２３】ポリフルオロ−低級アルコキシは、例え
ば、トリフルオロ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばトリ
フルオロメトキシである。ポリフルオロ−低級アルキル
は、例えば、トリフルオロ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例え
ばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであ
る。モノ−、ジ−またはトリ−ハロ（ヒドロキシ）−低
級アルケニルは、好ましくはα位にヒドロキシ基と好ま
しくはα位より高位にハロゲン原子を有し、例えば、対
応するモノ−、ジ−またはトリ−フルオロ−α−ヒドロ
キシ−Ｃ2 〜Ｃ5 アルケニル、例えば２−フルオロ−１
−ヒドロキシブテン−２−イルである。
【００２４】低級アルコキシ−低級アルキルは、例え
ば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ 4 アルキル、例え
ばメトキシ−もしくはエトキシ−メチル、２−メトキシ
エチル、２−エトキシエチル、３−メトキシ−もしくは
３−エトキシ−プロピル、または１−もしくは２−メト
キシブチルである。ジ−低級アルコキシ−低級アルキル
は、例えば、ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、例えばジメトキシメチル、ジプロポキシメチ
ル、１，１−もしくは２，２−ジエトキシエチル、ジイ
ソプロポキシメチル、ジブトキシメチルまたは３，３−
ジメトキシプロピルである。
【００２５】低級アルコキシ（ヒドロキシ）−低級アル
キルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ2 〜Ｃ7 −
（ヒドロキシ）アルキル、例えば２−ヒドロキシ−３−
メトキシプロパ−２−イルである。低級アルコキシ（ハ
ロ）−低級アルキルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ
−Ｃ2 〜Ｃ5 −（ハロ）アルキル、例えば２−フルオロ
−３−メトキシブチルである。
【００２６】低級アルキルチオ−低級アルキルは、例え
ば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、例
えばメチルチオ−もしくはエチルチオ−メチル、２−メ
チルチオエチル、２−エチルチオエチル、３−メチルチ
オ−もしくは３−エチルチオ−プロピルまたは１−もし
くは２−メチルチオブチルである。ジ−低級アルキルチ
オ−低級アルキルは、例えば、ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
チオ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばジメチルチオメチ
ル、ジプロピルチオメチル、１，１−もしくは２，２−
ジエチルチオエチル、ジイソプロピルチオメチル、ジブ
チルチオメチルまたは３，３−ジメチルチオプロピルで
ある。
【００２７】ハロゲンは、例えば、35以下の原子番号を
有するハロゲン、例えば塩素またはフッ素、更には臭素
である。シクロアルキルは、例えば、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロ
アルキル、特にＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル、例えばシク
ロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであ
る。ヒドロキシシクロアルキルは、例えば、α−ヒドロ
キシ−Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル、例えば１−ヒドロキ
シシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチルまたは
１−ヒドロキシシクロヘキシルである。
【００２８】オキサ−またはチア−シクロアルキルは、
例えば、オキサ−またはチア−Ｃ3〜Ｃ8 シクロアルキ
ル、特にオキサ−またはチア−Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキ
ル、例えば２−オキサシクロプロピル（オキシラニ
ル）、２−もしくは３−オキサシクロブチル（オキセタ
ニル）、２−もしくは３−チアシクロブチル（チエタニ
ル）、２−もしくは３−オキサシクロペンチル（テトラ
ヒドロフラニル）、２−もしくは３−チアシクロペンチ
ル（チオラニル）または２−オキサシクロヘキシル（テ
トラヒドロピラニル）である。
【００２９】ジオキサシクロアルキルは、例えば、１，
３−ジオキサ−Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル、例えば１，
３−ジオキソラン−２−イルまたは１，３−ジオキサン
−２−イルである。ジチアシクロアルキルは、例えば、
１，３−ジチア−Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル、例えば
１，３−ジチオラン−２−イルまたは１，３−ジチアン
−２−イルである。
【００３０】シクロアルキル−低級アルキルは、例え
ば、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、
特にＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
例えばα−（Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル）−Ｃ1 〜Ｃ4
アルキル、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメ
チルである。
【００３１】シクロアルケニル−低級アルキルは、例え
ば、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルケニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、特にＣ3 〜Ｃ6 シクロアルケニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル、例えばα−（Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルケニル）−Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシクロペンタ−１−エニルメ
チル、シクロペンタ−２−エニルメチル、シクロペンタ
−３−エニルメチル、シクロヘキサ−１−エニルメチ
ル、シクロヘキサ−２−エニルメチルまたはシクロヘキ
サ−３−エニルメチルである。
【００３２】シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アル
キルは、例えば、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ
4 （ヒドロキシ）アルキル、例えばα−（Ｃ3 〜Ｃ6 シ
クロアルキル）−α−ヒドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えばシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル、シク
ロブチル（ヒドロキシ）メチル、またはシクロヘキシル
（ヒドロキシ）メチルである。
【００３３】（低級アルキルチオシクロアルキル）（ヒ
ドロキシ）−低級アルキルは、例えば、１−（Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキルチオ−Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル）−１−ヒ
ドロキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば（２−メチルチ
オシクロプロパ−１−イル）ヒドロキシメチルである。
【００３４】両性特性を有するために、式Ｉの化合物は
内部塩の形であり、そして酸付加塩と塩基との塩の両方
を形成することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、
例えば、適当な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸
もしくはリン酸との医薬上許容される塩、例えば塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩もしくはリン酸
塩、または適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸また
はＮ−置換スルファミン酸との塩、例えばメタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シク
ラミン酸塩）である。
【００３５】式Ｉの化合物と塩基との塩は、例えば、医
薬上許容される塩基との塩、例えば第Ｉａ，Ｉｂ，IIａ
およびIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例え
ばアルカリ金属塩、特にナトリウムもしくはカリウム
塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムもしくはマグ
ネシウム塩、更にはアンモニアまたは有機アミンまたは
第四アンモニウム塩基とのアンモニウム塩、例えば非置
換のまたはＣ−ヒドロキシル化脂肪族アミン、特にモノ
−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばメ
チル−、エチル−もしくはジエチル−アミン、
【００３６】モノ−、ジ−もしくはトリ−（ヒドロキシ
−低級アルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタ
ノール−もしくはトリエタノール−アミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−
tert−ブチルアミン、またはＮ−（ヒドロキシ−低級ア
ルキル）−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミンもしくはＮ
−（ポリヒドロキシ−低級アルキル）−低級アルキルア
ミン、例えば２−（ジメチルアミノ）エタノールもしく
はＤ−グルカミン、または第四脂肪族アンモニウム水酸
化物、例えば水酸化テトラブチルアンモニウムとのアン
モニウム塩である。
【００３７】不斉炭素原子が存在するという条件で、本
発明の化合物は異性体混合物の形、特にラセミ体の形、
または純粋な異性体の形、特に光学対掌体の形であるこ
とができる。
【００３８】式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は価値ある薬理学的性質を有する。それらはGABA
B レセプターへの効率的結合を示し、そのレセプターに
おけるGABA（γ−アミノ酪酸）の拮抗薬であることがわ
かっている。メカニズムについては、GABAB レセプター
における拮抗作用が迅速な刺激性アミノ酸伝達物質、即
ちグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩の放出を増加
させ、こうして脳内での情報処理を向上させる。これ
は、GABAB 機構に貢献する海馬中の後期シナプス後抑制
電位が該拮抗薬により破壊され、それによって一層速い
神経インパルス伝達連鎖を可能にするという観察結果と
一致する。
【００３９】抗うつ薬での慢性処置や繰り返し電気ショ
ック処置は、ラットの大脳皮質中のGABAB レセプターの
数を増加させることもわかっている。レセプター理論に
よれば、GABAB 拮抗薬での慢性処置も同じ効果を有する
であろう。この理由と他の理由で、GABAB 拮抗薬は抗う
つ薬として働くことができる。
【００４０】本発明のGABAB 拮抗薬は、ラットの大脳皮
質膜において約10-8Ｍ（モル／リットル）以上のIC50値
でGABAB レセプターと相互作用する。GABAB 作動薬、例
えばバクロフェンとは対照的に、それらはラットの大脳
皮質の切片においてノルアドレナリンによるアデニレー
トシクラーゼの刺激を増強せず、バクロフェン作用の拮
抗薬として働く。バクロフェンに対する拮抗作用は、試
験管内では電気−生理学モデルにおいて、例えば、ペニ
シリンで誘発される「てんかん」海馬切片調製物におい
ても証明された。
【００４１】この場合、バクロフェンは６μＭ（マイク
ロモル／リットル）の濃度で錐体細胞からの「てんかん
様」放電を抑制する。本発明の化合物は、約１〜約100
nM（ナノモル／リットル）の濃度においてバクロフェン
作用の拮抗薬として働く。生体内では、ラットの大脳皮
質におけるバクロフェンのイオン電気導入により、およ
び約１〜約100 mg/kg の用量での拮抗薬の全身投与によ
り、拮抗作用を証明することができた。約10〜約30 mg/
kgの用量において、バクロフェンの筋弛緩作用に対する
拮抗が起こり、そしてRotarod モデルにおいて測定され
る。
【００４２】該拮抗薬はバクロフェンに対する拮抗作用
を示すだけでなく、内因性GABAの拮抗薬としての独立的
作用も有する。よって、該拮抗薬は抗うつ性、不安解消
性および／または向精神性の典型である常用の行動モデ
ルにおいて活性である。式Ｉの化合物は、経口投与する
と、Porsolt の浮上試験、Geller試験、試験前と試験後
の状況における遅延受身回避試験（１回試行修正）にお
いて、２区画試験においておよび複雑迷路において、活
性である。加えて、アカゲザルにおいて行った試験で
は、遊び本能、好奇心および社会的グルーミング行動の
増加並びに不安の徴候の減少が観察された。
【００４３】式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は、生体内において、抗てんかん性質、特に「小
発作」型のてんかん性障害、即ち小児と青年のてんかん
性欠神および異型欠神、例えばレノックス−ガストー症
候群の場合に顕著な抗欠神作用を有することも確立され
た。これは、Vergnes M., Marescaux C., Micheletti
G., Reis J., Depaulis A.,Rumbach L. およびWarter
J.M., Neurosci. Lett. 33, 97-101 (1982) に従った
動物モデルにおいて自発性「スパイク・アンド・ウエー
ブ」放電に対する顕著な阻害作用により、ラットの特定
株にて証明することができる。
【００４４】従って、式Ｉの化合物およびそれらの医薬
上許容される塩は、例えば大脳不全症状、情緒抑うつ
病、不安状態および「小発作」型のてんかん、即ち、子
供と青年のてんかん性欠神および異型欠神、例えばレノ
ックス−ガストー症候群の治療のため、向精神薬、抗う
つ薬および不安解消薬として、並びにバクロフェンに対
する解毒薬として、非常に適当である。
【００４５】本発明は特に、Ｒが少なくとも２個の炭素
原子を有する低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、オキソ−低級アルキル、ヒドロキシ−もしくは
ジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケ
ニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
ル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルケニ
ル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−
低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒド
ロキシ）−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アル
キル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコ
キシ（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ
（ハロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アル
キル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、
【００４６】シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキ
ル、オキサ−、ジオキサ−、チア−もしくはジチア−シ
クロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロ
アルケニル−低級アルキル、シクロアルキル（ヒドロキ
シ）−低級アルキル、（低級アルキルチオ）シクロアル
キル（ヒドロキシ）−低級アルキル；非置換であるかま
たは低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハロ
ゲンにより、ヒドロキシによりおよび／またはトリフル
オロメチルにより単置換、二置換もしくは三置換されて
いるモノ−またはジ−フェニル−低級アルキル；ナフチ
ル−低級アルキル；あるいは非置換のまたはハロ置換さ
れたチエニル−、フリル−またはピリジル−低級アルキ
ルであり、
【００４７】Ｒ1 が水素またはヒドロキシであり、Ｒ2
がカルボキシにより；低級アルコキシカルボニルによ
り；シアノにより；カルバモイルにより；Ｎ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルにより；
カルボキシ−低級アルキルにより；低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキルにより；シアノ−低級アルキルに
より；カルバモイル−低級アルキルにより；Ｎ−モノ−
もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級
アルキルにより；またはオキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル−低級アルキル、イソオキサゾリル−低級
アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、
【００４８】トリアゾリル−低級アルキルもしくはテト
ラゾリル−低級アルキルにより（この各々の基は非置換
であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノもし
くはハロゲンにより置換されている）；単置換または二
置換されているフェニル−、チエニル−、フリル−また
はピリジル−低級アルキル基であり、そして前記フェニ
ル−、チエニル−、フリル−またはピリジル−低級アル
キル基は低級アルコキシにより、ポリフルオロ−低級ア
ルコキシにより、ハロゲンによりもしくはポリフルオロ
−低級アルキルにより更に置換されてもよく、そしてＲ
3 が水素、低級アルキルまたはＲ2 である式Ｉの化合
物、およびその塩、特に医薬上許容される塩に関する。
【００４９】本発明はより特別には、ＲがＣ3 〜Ｃ7 ア
ルキル、例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチルもしくはペンチル、α，α−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
コキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、特にα，α−ジ−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルコキシメチル、例えばジメトキシ−もしくはジ
エトキシ−メチル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、例えばシクロプロピル−もしくはシクロ
ヘキシル−メチル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルケニル−Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、例えばシクロヘキサ−３−エニルメチ
ルであり、
【００５０】あるいは非置換であるかまたはＣ1 〜Ｃ4
アルキルにより、例えばメチルにより、Ｃ1 〜Ｃ4 アル
コキシにより、例えばメトキシにより、ヒドロキシによ
りおよび／またはハロゲンにより、例えばフッ素、塩素
もしくはヨウ素により、単置換、二置換もしくは三置換
されているフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばベン
ジルであり、Ｒ1 が水素またはヒドロキシであり、
【００５１】Ｒ2 がカルボキシにより；Ｃ1 〜Ｃ4 アル
コキシカルボニル、例えばメトキシ−またはエトキシ−
カルボニルにより；シアノにより；カルバモイルによ
り；Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
カルバモイル、例えばメチル−、エチル−、ジメチル−
またはジエチル−カルバモイルにより；カルボキシ−Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、例えばカルボキシメチルにより；Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
例えばメトキシ−またはエトキシ−カルボニルメチルに
より；シアノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシアノメチ
ルにより；カルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば
カルバモイルメチルにより；Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−
ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル、例えばメチル−、エチル−、ジメチル−またはジ
エチル−カルバモイルメチルにより；あるいは各々非置
換であるかまたはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチル、
Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシカルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキ
シ−カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノもしくは
ハロゲンにより置換されている次の基：
【００５２】オキサゾリル、例えば５−Ｒa −オキサゾ
ール−２−イル、イソオキサゾリル、例えば３−Ｒa −
イソオキサゾール−５−イルもしくは４−Ｒa −イソオ
キサゾール−２−イル、オキサジアゾリル、例えば３−
Ｒa −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−
Ｒa −１，２，４−オキサジアゾール−３−イルもしく
は５−Ｒa −１，３，４−オキサジアゾール−３−イ
ル、トリアゾリル、例えば５−Ｒa −１，２，４−トリ
アゾール−３−イルもしくは３−Ｒa −１，２，４−ト
リアゾール−５−イル、テトラゾリル、例えばテトラゾ
ール−５−イル、オキサゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
例えば５−Ｒa −オキサゾール−２−イルメチル、イソ
オキサゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば３−Ｒa −
イソオキサゾール−５−イルメチルもしくは４−Ｒa −
イソオキサゾール−２−イルメチル、
【００５３】オキサジアゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
例えば３−Ｒa −１，２，４−オキサジアゾール−５−
イルメチル、５−Ｒa −１，２，４−オキサジアゾール
−３−イルメチルもしくは５−Ｒa −１，３，４−オキ
サジアゾール−３−イルメチル、トリアゾリル−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、例えば５−Ｒa −１，２，４−トリアゾ
ール−３−イルメチルもしくは３−Ｒa −１，２，４−
トリアゾール−５−イルメチルまたはテトラゾリル−Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、例えばテトラゾール−５−イルメチ
ル（ここでＲa は水素であるかまたは第二にはＣ1 〜Ｃ
4 アルキル、例えばメチル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例
えばメトキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル、例え
ばメトキシ−もしくはエトキシ−カルボニル、ヒドロキ
シ、アミノまたはハロゲン、例えば塩素である）によ
り；
【００５４】単置換または二置換されているフェニル
−、チエニル−、フリル−またはピリジル−Ｃ1 〜Ｃ4
アルキル基であり、前記フェニル−、チエニル−、フリ
ル−またはピリジル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基はＣ1 〜Ｃ
4 アルコキシにより、例えばメトキシにより、ポリフル
オロ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシにより、例えばトリフルオ
ロメトキシにより、ハロゲンにより、例えばフッ素、塩
素もしくは臭素により、またはポリフルオロ−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキルにより、例えばトリフルオロメチルにより、
更に置換されてもよく、そしてＲ3 が水素またはＣ1 〜
Ｃ4 アルキル、例えばメチルである式Ｉの化合物；およ
びその塩、特に医薬上許容される塩に関する。
【００５５】本発明は特に、ＲがＣ3 〜Ｃ5 アルキル、
例えばブチル、α，α−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシメチ
ル、例えばジエトキシメチル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキ
ル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシクロプロピル−もし
くはシクロヘキシル−メチル、またはベンジルであり、
Ｒ1 が水素またはヒドロキシであり、
【００５６】Ｒ2 がα−フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
基、例えばベンジル、１−フェニルエチルもしくは２−
フェニルプロピル基、またはα−ピリジル−Ｃ1 〜Ｃ4
アルキル基、例えばピリジルメチル基であって、前記基
の各々はカルボキシにより、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−カルボニ
ルにより、シアノにより、カルバモイルにより、カルボ
キシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばカルボキシメチルに
より、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4 ア
ルキル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−カルボニ
ルメチルにより、シアノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば
シアノメチルにより、カルバモイル−Ｃ 1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えばカルバモイルメチルにより、イソオキサゾー
ル−５−イルにより、イソオキサゾール−２−イルによ
り、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルにより、
１，２，４−オキサジアゾール−３−イルにより、１，
３，４−オキサジアゾール−３−イルにより、
【００５７】１，２，４−トリアゾール−３−イルによ
り、１，２，４−トリアゾール−５−イルにより、テト
ラゾール−５−イルにより、イソオキサゾール−５−イ
ルメチルにより、イソオキサゾール−２−イルメチルに
より、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル
により、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチ
ルにより、１，３，４−オキサジアゾール−３−イルメ
チルにより、１，２，４−トリアゾール−３−イルメチ
ルにより、１，２，４−トリアゾール−５−イルメチル
によりまたはテトラゾール−５−イルメチルにより単置
換もしくは二置換されており、前記基α−フェニル−Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキルとα−ピリジル−Ｃ1〜Ｃ4 アルキル
の各々はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素もし
くは臭素、またはトリフルオロメチルにより更に置換さ
れてもよく、そしてＲ3 が水素である式Ｉの化合物；お
よびその塩、特に医薬上許容される塩に関する。
【００５８】本発明は、好ましくは、Ｒがα，α−ジ−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシメチル、例えばジエトキシメチ
ル、Ｃ 3 〜Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
例えばシクロヘキシルメチル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルカ
−３−エニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシクロヘキ
サ−３−エニルメチル、またはベンジルであり、Ｒ1 が
ヒドロキシであり、
【００５９】Ｒ2 がカルボキシにより、シアノによりあ
るいは非置換のまたはアミノ置換もしくはハロ置換され
た１，２，４−オキサジアゾール−５−イルにより置換
されているフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、例えばベ
ンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルプロパ
−２−イル基であり、そしてＲ3 が水素である式Ｉの化
合物；およびその塩、特に医薬上許容される塩に関す
る。
【００６０】本発明は、より特別には、ＲがＣ3 〜Ｃ5
アルキル、例えばブチル、α，α−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
コキシメチル、例えばジエトキシメチル、Ｃ3 〜Ｃ6 シ
クロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシクロプロ
ピル−もしくはシクロヘキシル−メチル、またはベンジ
ルであり、Ｒ1 が水素またはヒドロキシであり、
【００６１】Ｒ2 が、カルボキシにより、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシカルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキ
シ−カルボニルにより、シアノによりまたはカルバモイ
ルにより単置換もしくは二置換されておりそしてＣ1 〜
Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシにより、トリフルオロ
メトキシにより、ハロゲン、例えばフッ素、塩素もしく
は臭素により、またはトリフルオロメチルにより更に置
換されてもよい、フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、例
えばベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニル
プロパ−２−イル基であり、そしてＲ3 が水素である式
Ｉの化合物；およびその塩、特に医薬上許容される塩に
関する。
【００６２】本発明は、好ましくは、Ｒ1 がヒドロキシ
であるならば基Ｒ1 に結合しているプロピレン鎖の炭素
原子、および／または存在するならば基Ｒ2 の脂肪族成
分の不斉α炭素原子が各々（Ｓ）−配置を有する式Ｉの
化合物に関する。本発明は特に実施例において言及され
る化合物およびその塩、特に医薬上許容されるその塩に
関する。
【００６３】本発明に従って提供される式Ｉの化合物の
製造方法は次のようにして実施される：式IIの化合物
【化５】
【００６４】（上式中、Ｒ4 はヒドロキシ保護基であ
り、Ｒ8 は基Ｒ3 またはアミノ保護基であり、そしてＲ
10は水素または保護されたヒドロキシであり、Ｒ，
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は定義した通りである）またはそ
の塩において、ヒドロキシ保護基Ｒ4を水素により置換
することによって除去し、適当ならばアミノ保護基Ｒ8
を除去し、そして適当ならば保護されたヒドロキシ基Ｒ
10を遊離ヒドロキシ基にし、そして所望であれば、生じ
た化合物を別の式Ｉの化合物に変換し、該方法に従って
得られる異性体混合物をその成分に分離して好ましい異
性体を分別し、そして／または、該方法に従って得られ
る遊離化合物を塩に変換するかまたは該方法に従って得
られる塩を対応する遊離化合物に変換する。
【００６５】保護されたヒドロキシ基Ｒ4 Ｏおよび更に
Ｒ10は、例えば、エーテル化ヒドロキシ基、好ましくは
脂肪族、脂環式、アリール脂肪族もしくは芳香族アルコ
ールによりまたはシラノールによりエーテル化されたヒ
ドロキシ基、特に低級アルコキシ；低級アルケニルオキ
シ；非置換であるかまたは例えば低級アルキルにより、
低級アルコキシにより、ハロゲンによりおよび／または
ニトロにより置換されているフェノキシまたはフェニル
アルコキシ、例えばベンジルオキシ；またはトリ低級ア
ルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシ、
トリブチルシリルオキシもしくはtert−ブチル（ジメチ
ル）シリルオキシである。
【００６６】式IIの化合物中の保護基Ｒ4 の水素による
置換は、適当な塩基性または酸性物質、例えばアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化
リチウム、アルカリ金属ハロゲン化物、特にアルカリ金
属臭化物もしくはヨウ化物、例えば臭化リチウムもしく
はヨウ化ナトリウム、チオ尿素、アルカリ金属チオフェ
ノラート、例えばナトリウムチオフェノラート、または
プロトン酸もしくはルイス酸、例えば鉱酸、例えば塩
酸、またはトリ低級アルキルハロシラン、例えばトリメ
チルクロロシランでの処理によって行うことができる。
この置換反応は、溶媒の不在下または存在下で、そして
必要であれば加熱または冷却しながら、密閉容器中でそ
して／または不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
【００６７】他方、水素による式IIの化合物中の保護基
Ｒ4 、例えばシリルまたはアルキル基の置換は、加水分
解条件下での酸処理により、特に鉱酸（水性希酸または
濃酸の形で使われる）、例えばハロゲン化水素酸、例え
ば塩酸での処理により、または有機ハロゲン化シリル、
例えばヨウ化もしくは臭化トリメチルシリルでの処理に
より、および必要であれば、その後の加水分解により、
行うこともできる。
【００６８】この反応は、好ましくは高温において、例
えば反応混合物を還流温度に維持することにより、そし
て適当ならば、有機希釈剤を使って密閉容器中でそして
／または不活性ガス雰囲気下で実施される。保護基Ｒ4
を置換する方法は、例えば、式IIの化合物中に含まれる
置換基Ｒの種類に依存し、式IIの化合物を式Ｉの化合物
に変換する間は該保護基が保持されなければならない。
前記変換は、例えば、代表的な実施例に記載の如く行う
ことができる。
【００６９】式IIの化合物中のアミノ保護基Ｒ8 は、ア
ミノ保護基の種類に応じて選択される既知の方法によ
り、例えばソルボリシスまたは水添分解法、例えば酸も
しくは塩基の存在下での加水分解、アシドリシス、例え
ばトリフルオロ酢酸での処理、ヒドラジンでの処理、ま
たは金属性水素化触媒の存在下での水添分解により、あ
るいは幾つかの他の適当な方法により、除去することが
できる。
【００７０】含まれる基に依存して、置換および変換
は、それ自体既知の方法に従って連続的にまたは同時に
行うことができる。好ましくは、ヒドロキシ保護基Ｒ4
およびＲ10並びにアミノ保護基Ｒ8 の全ての保護基を、
酸、好ましくはハロゲン化水素酸、特に加水分解条件下
での塩酸での処理により、一段階で水素により置換す
る。
【００７１】式IIの出発物質は様々な方法により、例え
ば次のようにして、調製することができる。 a) 基Ｒ2 および所望により水素以外の基Ｒ3 を式III
の化合物
【化６】 に導入し、または
【００７２】b) 式IVの化合物
【化７】 （上式中、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシ基である）
またはその塩を、式Ｖのアミン
【化８】 と反応せしめ、または
【００７３】c) 式VIの化合物
【化９】 〔上式中、Ｒ5 は基Ｒ4 または-Si(R7)3であり、Ｒ6 は
存在し得るヒドロキシ基のところが基-Si(R7)3により保
護された基Ｒであり、そして基Ｒ7 は同一または異なる
脂肪族炭化水素基、例えば低級アルキル、特にメチルお
よび／またはtert−ブチルである〕を式VII の化合物
【化１０】 （上式中、Ｘ1 が反応性エステル化ヒドロキシでありそ
してＸ2 が水素であるか、またはＸ1 とＸ2 が一緒にな
ってエポキシであり、そしてＲ8 は基Ｒ3 またはアミノ
保護基である）と縮合せしめ、または
【００７４】d) 式VIIIの化合物
【化１１】 （上式中、Ｒ11は水素または基Ｒ4 である）をシリル化
剤と反応せしめ、そして生じた式IXのシリル活性化化合
物
【化１２】
【００７５】〔上式中、Ｒ8 は水素以外の基Ｒ5 である
かまたは式-Si(R7)3の基であり、Ｒ9は基Ｒ4 であるか
または式-OSi(R7)3 のシリル活性化ヒドロキシ基であ
り、そしてＲ10は水素であるかまたは式-OSi(R7)3 の基
であり、ここでＲ7 は同一または異なる脂肪族炭化水素
基、例えば低級アルキル、特にメチルおよび／またはte
rt−ブチルである〕を、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪
族もしくはアリール脂肪族アルコールの反応性エステル
と、その上α，β位に二重結合を有することがある脂肪
族、脂環式、脂環式−脂肪族、アリール脂肪族もしくは
ヘテロアリール脂肪族炭化水素と、脂肪族、脂環式、脂
環式−脂肪族、アリール脂肪族もしくはヘテロアリール
脂肪族アルデヒドもしくはケトンと、または脂肪族エポ
キシドと反応せしめ、または
【００７６】e) Ｒ1 がヒドロキシである式IIの化合物
の調製のためには、式Ｘの化合物
【化１３】 を式XIの金属塩
【化１４】
【００７７】（上式中、Ｒ6 は存在し得るヒドロキシ基
のところが基-Si(R7)3により保護された基であり、ここ
で基Ｒ7 は同一または異なる脂肪族炭化水素基、例えば
低級アルキル、特にメチルおよび／またはtert−ブチル
であり、そしてＭ+ はアルカリ金属、アルカリ土類金属
または遷移金属カチオンである〕の形で、式XII のアル
デヒド
【化１５】 と反応せしめる。
【００７８】所望により、Ｒ3 が水素である最初に得ら
れた式IIの化合物中に水素以外の基Ｒ3 を導入してもよ
い。
【００７９】変法a)に従った式Ｒ2 の基の導入は、常法
により、例えば、特に塩基性縮合剤、例えば第三有機塩
基、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミン、トリイソプロピルアミンもしくはtert−ブチル
（ジメチル）アミン、またはピリジン、あるいは第四有
機アンモニウム塩基、例えば水酸化ベンジル（トリメチ
ル）アンモニウムの存在下で、式Ｘ−Ｒ2 (IIIa)の化合
物（ここでＸは反応性エステル化ヒドロキシ基である）
との反応により行われる。適当な反応性エステル化ヒド
ロキシ基は、好ましくは鉱酸によりエステル化されたヒ
ドロキシ基、例えばハロゲン、特に臭素、塩素もしくは
ヨウ素、または式R2-O-SO2-O- の基である。
【００８０】しかし、式Ｒ2 の基は、還元条件下で、特
に水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化シアノホウ
素ナトリウムの存在下で、好ましくは低級アルカノー
ル、例えばエタノール、メタノールまたはブタノール中
で、式Ｏ＝Ｒ2 ″ (IIIb) の化合物（ここでＲ2 ″は二
価のアリール脂肪族またはヘテロアリール脂肪族基であ
り、その自由原子価は同じ炭素原子から広がる）との反
応により、導入することもできる。
【００８１】変法b)に従った式IVの化合物と式Ｖのアミ
ンとの縮合は、式III の化合物と式IIIaの化合物との反
応について上述した方法と同様にして実施される。変法c) に記載の式VII の化合物において、反応性エステ
ル化ヒドロキシは好ましくはハロゲン、例えば臭素、ヨ
ウ素もしくは塩素、またはスルホニルオキシ、例えば低
級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニル
オキシ、または非置換のもしくは置換されたベンゼンス
ルホニルオキシ、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−も
しくはｐ−ブロモベンゼン−スルホニルオキシである。
【００８２】アミノ保護基は特にシリル基、例えば式-S
i(R7)3のシリル基、例えばトリ低級アルキルシリル、例
えばトリメチルシリルである。式VIの化合物と式VII の
反応性エステルとの反応は、それ自体既知の方法で、好
ましくはArbusow 反応の条件下で、有利には約60℃〜約
180 ℃の温度範囲で、例えば約120 ℃〜約160 ℃におい
て行うことができる。他方、式VIの化合物とエポキシド
（VII ；Ｘ1 ＋Ｘ2 ＝エポキシ）との反応の場合は、作
業は好ましくは穏和なルイス酸、特に塩化亜鉛の存在下
で、有利には非プロトン性溶媒中で実施される。
【００８３】変法d)に従って使うことができるシリル化
剤は、特に式(R7)3Si-Hal (VIIIa)（ここでＲ7 は低級
アルキルでありそしてHal はハロゲン、例えば塩素、臭
素またはヨウ素である）のトリ低級アルキルハロシラ
ン、例えばトリメチルクロロシランもしくはトリメチル
ブロモシラン、または式(R7)3Si-NH-Si(R7)3 (VIIIb)
（ここでＲ7 は低級アルキルである）のヘキサ低級アル
キルジシラザン、例えばヘキサメチルジシラザンであ
る。シリル活性化中間体は、好ましくは式IXa の化合物
である：
【化１６】
【００８４】式IXまたはIXa の中間体と基Ｒを導入する
成分との反応は、好ましくは塩基性縮合剤、例えば第三
有機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミン、トリイソプロピルアミンもしくはtert−
ブチル（ジメチル）アミン、またはピリジン、あるいは
第四有機アンモニウム塩基、例えば水酸化ベンジル（ト
リメチル）アンモニウムの存在下で行われる。
【００８５】変法e)のための式Ｘの出発物質において、
遷移金属カチオンは、例えば、リチウム、ナトリウムも
しくはカリウムカチオンまたは式 -Mg-Halもしくは -Zn
-Halの基（ここでHal は塩素、臭素またはヨウ素であ
る）である。式XIの化合物と式XII の化合物との縮合
は、そのような有機金属反応に汎用される方法で実施さ
れる。
【００８６】水素以外の基Ｒ3 の導入は、常法により、
特に変法a)のもとで指摘したようにして行われる。例え
ば式II, V, VII, VIII, IXおよびXII の出発物質におい
て、基Ｒ2 の構成成分としてのエステル化カルボキシ基
またはシアノ基は、冒頭に言及した環系のうちの１つに
組み込むことができる。即ち、直接にまたはスペーサー
を経由して結合したエステル化カルボキシは、例えば、
低級アルカノール、例えばエタノール中のナトリウムま
たは微粉砕モレキュラーシーブの存在下で、対応する式
RaC(=NOH)-NH2 のヒドロキサム酸（ここでＲa は、例
えば、低級アルキルまたは非置換のもしくは低級アルキ
ル化されたアミノである）との反応により、３−Ｒa−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基を有する対
応する式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８７】同様な方法で、シアノは、炭酸カリウム／
エタノールの存在下での塩酸ヒドロキシルアミンでの処
理によりヒドロキサム酸基に変換することができ、この
ヒドロキサム酸基は式(Ra CO)2O の無水物例えば無水酢
酸との縮合により、対応する３−Ｒa −１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル基、例えば３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル基に変換すること
ができる。同様に、シアノは式 Ra C(=NOH)-NH2 のヒド
ロキサム酸（ここでＲa は、例えば、低級アルキルまた
は非置換のもしくは低級アルキル化されたアミノであ
る）との反応により、３−Ｒa −１，２，４−トリアゾ
ール−５−イルに変換することができる。
【００８８】一般に、Ｒ2 が直接にまたはスペーサーを
経由して結合したカルボキシまたはシアノ基を有する式
Ｉの化合物から出発して、環形成の常法によって、カル
ボキシまたはシアノ基をオキサゾリル、例えば４−Ｒa
−オキサゾール−２−イル、イソオキサゾリル、例えば
３−Ｒa −イソオキサゾール−５−イル、オキサジアゾ
リル、例えば５−Ｒa −１，２，４−オキサジアゾール
−３−イルもしくは５−Ｒa −１，３，４−オキサジア
ゾール−３−イル、トリアゾリル、例えば５−Ｒa −
１，２，４−トリアゾール−３−イル、
【００８９】またはテトラゾリル、例えばテトラゾール
−５−イル（これらの各々は非置換であるかまたは低級
アルキルにより、低級アルコキシにより、低級アルコキ
シカルボニルにより、シアノにより、ヒドロキシによ
り、アミノによりまたはハロゲンにより置換されてお
り、ここでＲa は水素または第二には低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキ
シ、アミノもしくはハロゲンである）に変換することが
可能である。例えば、エステル化カルボキシは、テトラ
ヒドロフラン中で且つ硫酸の存在下での式 Ra -C(CH3)=
N-OHのオキシムとの反応により、５−Ｒa −オキサゾー
ル−２−イル基に変換することができる。
【００９０】出発物質、例えば式II, V, VII, VIII, IX
およびXII の出発物質、並びにＲ2が直接にまたはスペ
ーサーを経由して結合した３−アミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル基を有する生成化合物におい
て、その３−アミノ基を常法により、例えばハロゲン化
水素酸の存在下での亜硝酸ナトリウムでの処理によりハ
ロゲンに、または亜硝酸アミルでの処理によりシアノ
に、置換することができる。同様に、ハロゲンはアルカ
リ金属低級アルカノラートとの反応により、エーテル化
ヒドロキシ、例えば低級アルコキシにより置換すること
ができる。
【００９１】式Ｉの生成化合物は、それ自体既知の方法
で式Ｉの別の化合物に変換することができる。例えば、
Ｒ3 が水素である式Ｉの化合物中に水素以外の基Ｒ3 を
導入することができる。その方法は例えば変法a)のもと
で記載したものと同様である。
【００９２】加えて、式Ｉの化合物中の遊離カルボキシ
または機能的に修飾されたカルボキシ基を常法により別
の基に変換することができる。例えば、エステル化もし
くはアミド化カルボキシ基、またはヘテロ芳香環系中に
組み込まれたカルボボキシもしくはシアノ基は、酸性物
質または特に塩基性物質、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化リチウムの存在下で加水分解してカル
ボキシに変換することができる。
【００９３】Ｒ2 が直接にまたはスペーサーを経由して
結合した３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル基を有する生成化合物において、その３−アミ
ノ基を常法により、例えばハロゲン化水素酸の存在下で
の亜硝酸ナトリウムでの処理によりハロゲンに、または
亜硝酸アミルでの処理によりシアノに置換することがで
きる。同様にして、ハロゲンはアルカリ金属低級アルカ
ノラートとの反応によって、エーテル化ヒドロキシ、例
えば低級アルコキシにより置換することができる。
【００９４】生成した塩は、それ自体既知の方法で、例
えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩も
しくは金属炭酸水素塩、アンモニア、または冒頭部に言
及した他の塩形成性塩基での処理により、あるいは酸、
例えば鉱酸、例えば塩酸、または冒頭部に言及した他の
塩形成性酸での処理により、遊離化合物に変換すること
ができる。
【００９５】生成した塩は、それ自体既知の方法で別の
塩に変換することができ、例えば、酸付加塩は、形成す
る無機塩が不溶性であり従って反応平衡から除外される
ような適当な溶媒中の別の酸の適当な金属塩、例えばナ
トリウム塩、バリウム塩もしくは銀塩での処理により別
の塩に変換することができ、そして塩基との塩は遊離酸
を遊離させてそれを再び塩に変換することにより別の塩
に変換することができる。
【００９６】それらの塩を包含する式Ｉの化合物は、水
和物の形で得ることもでき、または結晶化に使用した溶
媒を含むことができる。遊離形とそれらの塩の形の新規
化合物との密接な関係により、上記および下記において
遊離化合物およびそれらの塩は、適切であり状況がそれ
を許すならば、場合によりそれぞれ対応する塩および遊
離化合物でもあると解釈すべきである。
【００９７】生成したジアステレオマー混合物およびラ
セミ体混合物は、既知の方法で、それらの成分間の物理
化学的相違に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよ
び／または分別結晶により、純粋なジアステレオマーお
よびラセミ体にそれぞれ分離することができる。
【００９８】生成したラセミ体は、既知の方法により、
例えば光学活性溶媒からの再結晶により、微生物の助け
を借りて、または生成したジアステレオマー混合物もし
くはラセミ体を光学的活性補助化合物と、例えば式Ｉの
化合物中に含まれる酸性基、塩基性基もしくは機能的に
修飾可能な基に従って、光学活性酸と、光学活性塩基と
または光学活性アルコールと反応せしめ、ジアステレオ
マー塩または機能的誘導体例えばエステルの混合物に変
換し、それをジアステレオマーに分離し、それから常法
により所望の鏡像体を遊離せしめることにより、光学対
掌体に分割することもできる。
【００９９】その目的に適する塩基、酸およびアルコー
ルは、例えば、光学活性アルカロイド塩基、例えばスト
リキニン、シンコニンもしくはブルシン、またはＤ−も
しくはＬ−（１−フェニルエチル）アミン、３−ピペコ
リン、エフェドリン、アンフェタミンおよび合成により
製造できる同様な塩基；光学活性カルボン酸またはスル
ホン酸、例えばキニン酸またはＤ−もしくはＬ−酒石
酸、Ｄ−もしくはＬ−ジ−ｏ−トルオイル酒石酸、Ｄ−
もしくはＬ−リンゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデル酸ま
たはＤ−もしくはＬ−カンファースルホン酸；または光
学活性アルコール、例えばボルネオールまたはＤ−もし
くはＬ−（１−フェニル）エタノールである。
【０１００】本発明は、前記方法のいずれかの段階で中
間体として得られる化合物を出発物質として使用して残
りの段階を実施するか、または出発物質が塩の形で使用
されるかまたは特に反応条件下で形成されるような方法
の態様にも関する。本発明は、本発明に係る化合物の調
製のために特別に開発された新規出発物質、特に冒頭部
において好ましいものとして言及した式Ｉの化合物をも
たらす出発物質、それらの調製方法および中間体として
のそれらの利用にも関する。
【０１０１】式Ｉの新規化合物は、例えば、所望により
腸内投与、例えば経口投与、または非経口投与に適当で
ある無機または有機の固形または液状の医薬上許容され
る担体と一緒に、療法上有効な量の活性成分を含んで成
る医薬組成物の形で利用することができる。例えば、希
釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、
ソルビトール、セルロースおよび／または滑沢剤、例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例え
ばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、およ
び／またはポリエチレングリコールと一緒に活性成分を
含有する錠剤またはゼラチンカプセルが使用される。
【０１０２】錠剤は、結合剤、例えば珪酸マグネシウム
アルミニウム、デンプン、例えばトウモロコシ、小麦、
米もしくはくず粉のデンプン、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；並びに
所望であれば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギ
ン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、お
よび／または発泡性混合物；または吸着剤、着色剤、香
味剤および甘味剤を更に含んでもよい。
【０１０３】式Ｉの新規化合物は、非経口投与可能な組
成物の形または輸液の形で使用することもできる。その
ような溶液は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液で
あり、例えば単独でまたは担体、例えばマンニトールと
一緒に活性成分を含んで成る凍結乾燥組成物の場合、使
用前に調製することができる。医薬組成物は滅菌されて
もよく、そして／または賦形剤、例えば保存剤、安定
剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を
調整するための塩および／または緩衝剤を含んで成るこ
とができる。本発明の医薬組成物は所望により他の薬理
学的に活性な物質を含んで成ることができ、前記組成物
はそれぞれ常用の混合、造粒、糖剤化、溶解または凍結
乾燥方法に従って調製され、そして約0.1 ％〜100 ％、
特に約１％〜約50％、凍結乾燥物の場合には約100 ％ま
で活性成分を含有する。
【０１０４】本発明は、好ましくは医薬組成物の形で
の、式Ｉの化合物の利用にも関する。用量は、様々な要
因、例えば投与形式、種、年齢および／または個体状態
に依存し得る。投与すべき１日量は、経口投与の場合、
約１〜約50 mg/kg、特に５〜約25 mg/kgであり、そして
約70 kg の体重を有する温血動物の場合、好ましくは約
70 mg 〜約3500 mg 、特に約350 mg〜約1750 mg であ
り、これは便宜上２〜６、例えば３または４つの１回量
に分割される。
【０１０５】次の実施例は本発明を例示するためのもの
である。温度は摂氏度で与えられ、圧力はミリバール
(mbar) で与えられる。実施例１ ：0.97 gのトリメチルブロモシランを 10 mlの
無水ジクロロメタン中の0.62 gの３−｛Ｎ−〔１−（３
−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
エチルエステルの溶液に添加する。生じた溶液を室温で
24時間攪拌し、減圧下で揮発分を除去し、そして残渣を
99.9％メタノール中に溶かす。この溶液を室温で１時間
攪拌し、溶媒を除去し、残渣をエタノールから結晶化さ
せると、209-210 °の融点を有する３−｛Ｎ−〔１−
（３−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−
ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィ
ン酸臭化水素塩が得られる。
【０１０６】出発物質は例えば次のようにして調製する
ことができる。99％水素化ナトリウム 21 g をアルゴン
下で室温において1000 ml の無水テトラヒドロフラン中
に懸濁し、そして温度を20°〜25°に維持しながら、2.
5 時間に渡り172.2 g の１，１−ジエトキシエチルホス
フィン酸エチルエステルの溶液を滴下添加する。反応は
発熱性であり、気体の発生を伴う。次いで該バッチを室
温で1.5 時間攪拌し、142.2 g のブロモメチルシクロヘ
キサンを加え、24時間還流下で加熱する。
【０１０７】生じた懸濁液を４°に冷却し、注意深く25
0 mlの水を添加する。二相が形成する。テトラヒドロフ
ラン相を分液し、水相を各回250 mlのジクロロメタンで
２回抽出する。蒸発により濃縮して褐色オイルを得、そ
れを減圧蒸留した後、95°の沸点（1.8 ×10-4ミリバー
ル）を有する１，１−ジエトキシエチル（シクロヘキシ
ルメチル）ホスフィン酸エチルエステルを得る。
【０１０８】ジクロロメタンとエタノールの混合物（9
0:10 容量％）600 ml中の213 g の１，１−ジエトキシ
エチル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸エチルエ
ステルの溶液に150 g のトリメチルクロロシランを添加
し、該バッチを室温で２〜３日間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣を減圧蒸留すると、50°の沸点（2 ×10-4ミリ
バール）を有するＰ−（シクロヘキシルメチル）ホスフ
ィン酸エチルエステルを得る。
【０１０９】無水テトラヒドロフラン 750 ml とトリエ
チルアミン 29.8 g 中の51.0 gのＰ−（シクロヘキシル
メチル）ホスフィン酸エチルエステルの溶液に、32 gの
トリメチルクロロシランを添加する。白色沈澱が形成す
る。生じた懸濁液を室温で24時間攪拌し、アルゴン下で
濾過し、そして蒸発により濃縮する。残った無色オイル
に24 gの（Ｒ）−エピクロロヒドリンと6.6 g の無水塩
化亜鉛を加える。
【０１１０】反応は強発熱性であり、それが静まったら
反応混合物を60℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却す
る。250 mlのジクロロメタンを添加し、該バッチを水洗
する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発により濃縮する。残渣をメタノール 99 mlと酢酸 1 m
l の混合物中に取り出し、室温で24時間バッチを攪拌
し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにかけると無色オイルの形で３−クロロ
−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィン酸エチルエステルを得る。
【０１１１】5.65 gの３−クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸エチ
ルエステル、2.92 gのＮ−〔１−（３−シアノフェニ
ル）エチル〕アミン、2.62 gのHunig 塩基および10 ml
のエタノールの混合物を還流させながら５日間加熱し、
次いで室温に冷却し、蒸発により濃縮する。シリカゲル
上での残渣のクロマトグラフィーにより、オイルの形で
３−｛Ｎ−〔１−（３−シアノフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシル
メチル）ホスフィン酸エチルエステルが得られる。
〔α〕D 20＝＋8.60.8（ｃ＝1.225,トリクロロメタン
中）。
【０１１２】実施例２：水 10 ml中の0.4 g の水酸化リ
チウムの溶液を、エタノール 10 ml中の3.0 gの３−
｛Ｎ−〔１−（３−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィン酸エチルエステルの溶液に添加し、該バ
ッチを還流させながら24時間加熱する。次いでそれを４
°に冷却し、水性リン酸で中和する。溶媒を留去し、残
渣を熱エタノール中に取り出し、濾過する。溶媒を留去
し、エタノール／アセトンから結晶化させると、160-18
4 °の融点を有する３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ
フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸リチウム
が得られる。
【０１１３】実施例３：実施例１に記載の方法と同様に
して、３−クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シ
クロヘキシルメチル）ホスフィン酸エチルエステルを１
−（３−メトキシカルボニルフェニル）エチルアミンと
反応させることにより、実施例２の生成物と同じであ
る、160-184 °の融点を有する３−｛Ｎ−〔１−（３−
カルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン
酸リチウムが得られる。
【０１１４】実施例４：実施例１に記載の方法と同様に
して次の化合物が得られる。 a) m.p. 204-209°の３−｛Ｎ−〔１−（４−シアノフ
ェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロ
ピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸； b) m.p. 217-218°の３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（４−シ
アノフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸臭化
水素塩；
【０１１５】c) m.p. 210-212°の３−｛Ｎ−〔１
（Ｒ）−（４−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
ホスフィン酸臭化水素塩； d) m.p. 224-225°の３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−シ
アノフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸臭化
水素塩；
【０１１６】e) m.p. 168-170°の３−｛Ｎ−〔１
（Ｓ）−（３−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
ホスフィン酸臭化水素塩； f) m.p. 220-222°の３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３−シ
アノフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸臭化
水素塩。
【０１１７】実施例５：実施例２に記載の方法と同様に
して次の化合物が得られる。 a) m.p. 180-187°の３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキ
シフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸； b) m.p. 184-186°の３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（４−カ
ルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
リチウム；
【０１１８】c) m.p. 190-192°の３−｛Ｎ−〔１
（Ｒ）−（４−カルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィン酸リチウム； d) m.p. 180-182°の３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−カ
ルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
リチウム； e) m.p. 184-186°の３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−カ
ルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒド
ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
リチウム；
【０１１９】f) m.p. 181-183°の３−｛Ｎ−〔１
（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィン酸リチウム； g) ３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３−カルボキシフェニ
ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキサ−３−エニルメチル）ホスフィン酸リチ
ウム； h) ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（４−カルボキシフェニ
ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキサ−３−エニルメチル）ホスフィン酸リチ
ウム。
【０１２０】実施例６：実施例１に記載の方法と同様に
して次の化合物が得られる。 a) m.p. 110-120°の３−｛Ｎ−〔１−（４−シアノフ
ェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロ
ピル（ベンジル）ホスフィン酸； b) m.p. 134-138°の３−｛Ｎ−〔１−（３−シアノフ
ェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロ
ピル（ベンジル）ホスフィン酸臭化水素酸塩。
【０１２１】実施例７：実施例２に記載の方法と同様に
して次の化合物が得られる。 a) m.p. 188-191°の３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキ
シフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（ベンジル）ホスフィン酸； b) m.p. 185-190°の３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキ
シフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（ベンジル）ホスフィン酸リチウム； c) ３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ−４−メトキシ
フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル（ベンジル）ホスフィン酸。
【０１２２】実施例８：実施例１〜３に記載の方法と同
様にして次の化合物を調製することができる：３−
｛｛Ｎ−｛１−〔３−（イソオキサゾール−５−イル）
フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−
｛｛Ｎ−｛１−〔３−（イソオキサゾール−２−イル）
フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−
｛｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）
−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフ
ィン酸；
【０１２３】３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕エチル｝アミ
ノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシ
ルメチル）ホスフィン酸；３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−
（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル〕エ
チル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シ
クロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛｛Ｎ−｛１
−〔３−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェ
ニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロ
ピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；
【０１２４】３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（テトラゾール
−５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）
−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフ
ィン酸；３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（３−アミノ−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕エチ
ル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
ロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛｛Ｎ−｛１−
〔４−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−
ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；
【０１２５】３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキシメチル
フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−
｛Ｎ−〔１−（２−カルボキシメチルピリジ−４−イ
ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛Ｎ−
〔１−（４−カルボキシメチルフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシル
メチル）ホスフィン酸；および３−｛Ｎ−〔１−（４−
カルボキシメチルフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
酸。
【０１２６】実施例９：実施例２に記載の方法と同様に
して、次の化合物が得られる。 a) m.p. 166-168°の３−｛Ｎ−〔１−（Ｒ）−（３−
カルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸リ
チウム； b) m.p. 168-170°の３−｛Ｎ−〔１−（Ｓ）−（３−
カルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸リ
チウム。
【０１２７】実施例１０：エタノール１ml中の0.25 gの
３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（３−アミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミ
ノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシ
ルメチル）ホスフィン酸エチルエステルの溶液に27 mg
の水酸化リチウムの溶液を添加し、該バッチを還流させ
ながら24時間加熱する。次いでそれを室温に冷却し、濃
リン酸でpH 7に調整する。白色沈澱が形成する。その懸
濁液を蒸発により濃縮して乾固せしめ、残渣をメタノー
ル中に取り出し、濾過を行う。透明な濾過溶液を４°に
24時間おいておく。結晶が沈澱し、それを濾過により単
離し、減圧下で乾燥すると、222.5-224 °の融点を有す
る黄色結晶の形で３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（３−アミ
ノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニ
ル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
ル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸が得られる。
質量スペクトル：Ｍ+ -1＝422 ；1H-NMR (CD3OD), δ(p
pm) ＝8.14(2H,m), 7.68(2H,m), 4.50(1H,m), 4.20(1H,
m), 3.19(1H,dd), 3.02(1H,dd), 2.10-1.54(12H,m), 1.
39-0.95(6H,m) 。
【０１２８】出発物質は例えば次のようにして調製する
ことができる。10 gの４−アセチル安息香酸エチルエス
テルと40 gの酢酸アンモニウムを210mlの無水メタノー
ルに溶解し、それに3.63 gの水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを添加する。反応溶液を室温で24時間攪拌し、４°
に冷却し、そして濃塩酸の添加によってpH 1に調整す
る。メタノールを減圧下で留去し、残った懸濁液を濾過
する。水性濾液をジエチルエーテルで洗浄し、４°にて
固体水酸化ナトリウムの添加によってpH 10 に調整し、
ジエチルエーテルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥
を行い、次いで減圧下で蒸発乾固せしめ、残ったオイル
を減圧蒸留すると、130-140 °（6 ×10-2ミリバール）
の融点を有する１−（４−カルボキシフェニル）エチル
アミンを得る。
【０１２９】0.8 g のナトリウムを60 ml の無水エタノ
ールに溶かし、そして12 gのモレキュラーシーブ（４
Å）と2.63 gのＮ−ヒドロキシグアニジンを添加する。
該バッチを室温で１時間攪拌し、次いで1.14 gの１−
（４−カルボキシフェニル）エチルアミンを加える。生
じた濃密な帯黄色溶液を還流させながら２時間加熱した
後、薄層クロマトグラフィーにより反応が完全であるこ
とを確かめる。該バッチを濾過し、溶媒を減圧下で留去
する。残渣を水中で温浸し、氷浴中で冷却し、次いで沈
澱を濾過によって単離し、少量の水で洗浄し、そして減
圧下で乾燥すると、150-151 °の融点を有する１−〔４
−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）フェニル〕エチルアミンを得る。
【０１３０】0.5 g のHunig 塩基を含むエタノール 5 m
l 中の0.8 g の１−〔４−（３−アミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕エチルアミン
と1.106 g の３−クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピ
ル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸エチルエステ
ルの溶液を、還流させながら24時間加熱する。次いでそ
れを室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去する。蒸発によ
り濃縮した残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけると、淡黄色固体の形で３−｛｛Ｎ−｛１−〔４
−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
エチルエステルが得られる。質量スペクトル：Ｍ+ -1＝
449 ；1H-NMR (CD3OD), δ(ppm) ＝8.00(2H,m), 7.45(2
H,m), 4.21-3.92(3H,m), 3.80(1H,m), 2.70-2.30(2H,
m), 2.00-1.55(9H,m), 1.40-0.90(8H,m)。
【０１３１】実施例１１：20 mg の５％パラジウム／炭
素をエタノール 5 ml 中の0.125 g の３−｛Ｎ−〔１
（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキサ−３−
エニルメチル）ホスフィン酸リチウムの溶液に添加し、
該バッチを室温常圧にて15分間水素化する。CeliteR を
通して触媒を濾過し、濾液をエタノール性塩酸でpH 1に
調整する。溶媒を除去し、イソプロパノールから再結晶
すると、実施例５(f) の化合物と同じである３−｛Ｎ−
〔１（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシル
メチル）ホスフィン酸リチウムが得られる。
【０１３２】同様にして、実施例５(g) の化合物と同じ
である３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（４−カルボキシフェニ
ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキサ−３−エニルメチル）ホスフィン酸リチ
ウムも調製することができる。
【０１３３】実施例１２：実施例１０と同様にして、次
の化合物を調製することもできる：３−｛｛Ｎ−｛１−
〔４−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−
ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−
｛｛Ｎ−｛１−〔３−（３−アミノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミ
ノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホ
スフィン酸；３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（３−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕
エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；
【０１３４】３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（３−クロロ−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕
エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛｛Ｎ−
｛１−〔３−（３−クロロ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
酸；３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（３−クロロ−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕エチル｝
アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジ
ル）ホスフィン酸；
【０１３５】３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（３−クロロ−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕
エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；３−｛｛Ｎ−
｛１−〔４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸；
３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
酸；
【０１３６】３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミ
ノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシ
ルメチル）ホスフィン酸；３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−
（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニ
ル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
ル（ベンジル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（３
−カルボキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ピリジン−３−
イルメチル）ホスフィン酸；
【０１３７】３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ−４−
メトキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル（チエン−２−イルメチル）ホスフィン
酸；３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ−４−メトキシ
フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル（フラン−２−イルメチル）ホスフィン酸。
【０１３８】実施例１３：水 2 ml 中の1.0 g の３−
｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）エチ
ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロ
ヘキシルメチル）ホスフィン酸リチウムの溶液を DOWEX
R 50Wx8 イオン交換カラム（40〜60メッシュ）に適用
し、水で溶出させる。ニンヒドリン陽性画分を合わせ、
減圧下での蒸発により濃縮乾固せしめる。フォーム状蒸
発残渣をエタノール／テトラヒドロフランから結晶化さ
せると、225-228 °の融点を有する３−｛Ｎ−〔１
（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）エチル〕アミノ｝
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィン酸が得られる。
【０１３９】実施例１４：各々が200 mgの３−｛Ｎ−
〔１−（３−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
ホスフィン酸またはその塩を含有する錠剤は、次のよう
にして調製することができる。
【０１４０】組成（10,000錠） 活性成分 2000.0 g ラクトース 500.0 g ポテトスターチ 352.0 g ゼラチン 8.0 g タルク 60.0 g ステアリン酸マグネシウム 10.0 g シリカ（微粉末） 20.0 g エタノール 適量
【０１４１】活性成分をラクトースと292 g のポテトス
ターチと混合し、そしてその混合物をゼラチンのエタノ
ール溶液で湿らせ、篩いに通過させて造粒する。乾燥
後、残りのポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクおよびシリカを混和し、混合物を圧縮し、各
々が295.0 mgの重さを有し且つ50.0 mg の活性成分を含
有する錠剤を形成させる。所望であれば、用量の微調節
のための割れ目を該錠剤に提供することもできる。
【０１４２】実施例１５：各々が400 mgの３−｛Ｎ−
〔１−（３−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
ホスフィン酸またはその塩を含んで成るフィルムコーテ
ィング錠は、次のようにして調製することができる。
【０１４３】組成（1000フィルムコーティング錠について） 活性成分 400.0 g ラクトース 100.0 g コーンスターチ 70.0 g タルク 8.5 g ステアリン酸カルシウム 1.5 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36 g シェラック 0.64 g 水 適量 塩化メチレン 適量
【０１４４】活性成分、ラクトースおよび40 gのコーン
スターチを混合し、15 gのコーンスターチと水から調製
したペーストで該混合物を湿らせ（加熱しながら）、造
粒する。顆粒を乾燥し、コーンスターチの残り、タルク
およびステアリン酸カルシウムを添加し、顆粒と混合す
る。これを圧縮して錠剤（重量：583 mg）を形成させ、
塩化メチレン中のヒドロキシプロピルメチルセルロース
およびシェラックの溶液でコーティングする。フィルム
コーティング錠の最終重量：585 mg。
【０１４５】実施例１６：例えば次のようにして、各々
が500 mgの活性成分、例えば３−｛Ｎ−〔１−（３−シ
アノフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸また
はその塩を含んで成る硬ゼラチンカプセルを調製するこ
とができる。
【０１４６】組成（1000カプセルについて） 活性成分 500.0 g ラクトース 250.0 g 微結晶セルロース 30.0 g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0 g ステアリン酸マグネシウム 8.0 g
【０１４７】ラウリル硫酸ナトリウムを0.2 mmの網目の
大きさを有する篩いに通して凍結乾燥済活性成分に添加
する。２成分を十分に混合する。次いでまずラクトース
を0.6 mmの網目の大きさを有する篩いに通し、次に微結
晶セルロースを0.9 mmの網目の大きさを有する篩いに通
して添加する。それらの成分を再び10分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8 mmの網目
の大きさを有する篩いに通して添加する。更に３分間混
合した後、生じた製剤を適当なサイズの多数の硬ゼラチ
ンカプセルの各々に790 mgずつ充填する。
【０１４８】実施例１７：例えば次のようにして、３−
｛Ｎ−〔１−（３−シアノフェニル）エチル〕アミノ｝
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィン酸またはその塩の５％注射液または輸液
を調製することができる。
【０１４９】組成（1000または400 アンプルについて） 活性成分 125.0 g 塩化ナトリウム 22.5 g リン酸緩衝液pH＝7.4 300.0 g 脱イオン水 ad 2500.0 ml
【０１５０】活性成分と塩化ナトリウムを1000 ml の水
に溶かし、ミクロフィルターを通して濾過する。緩衝液
を添加し、混合物を水で2500 ml にする。単位投与形態
を調製するために、1.0 mlまたは2.5 mlずつをガラス製
アンプル中に導入し、それぞれ50 mg または125.0 mgの
活性成分を含むようにする。
【０１５１】実施例１８：上記の処方例に記載のように
して、実施例１〜13のいずれか一項に記載の他の式Ｉの
化合物を含んで成る医薬組成物を調製することもでき
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パスカル フレット フランス国，68800 ターン，リュ デ ュ リージュルスブール 24 (56)参考文献 特開 平５−247069（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−243829（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ｛式中、 ＲはＣ3 〜Ｃ7 アルキル、α，α−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
    コキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキ
    ル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルケニル
    −Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであり、あるいは非置換であるか
    またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルにより、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
    シにより、ヒドロキシによりおよび／またはハロゲンに
    より単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル
    −Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであり； Ｒ1 は水素またはヒドロキシであり； Ｒ2 はカルボキシにより；Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボ
    ニルにより；シアノにより；カルバモイルにより；Ｎ−
    モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバ
    モイルにより；カルボキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルによ
    り；Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
    キルにより；シアノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルにより；カル
    バモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルにより；Ｎ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ
    1 〜Ｃ4 アルキルにより；またはオキサゾリル、イソオ
    キサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、オキサゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、イソオキ
    サゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ
    1 〜Ｃ4 アルキル、トリアゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
    もしくはテトラゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル（これらの
    各々の基は非置換であるかまたはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、
    Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニ
    ル、シアノ、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲンによ
    り置換されている）により；単置換または二置換されて
    いるフェニル−、チエニル−、フリル−またはピリジル
    −Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、前記フェニル−、チエ
    ニル−、フリル−またはピリジル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
    基はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシにより、ポリフルオロ−Ｃ1
    〜Ｃ4 アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはポリ
    フルオロ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルにより更に置換されても
    よく；そしてＲ3 は水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
    る｝により表されるＮ−アラルキル−もしくはＮ−ヘテ
    ロアラルキル−アミノアルカンホスフィン酸、またはそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 ３−｛Ｎ−〔１−（３−シアノフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
    （シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシフェニル）エチル〕
    アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキ
    シルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（４−シアノフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシル
    メチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（４−シアノフェニル）エチ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロ
    ヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（４−シアノフェニル）エチ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロ
    ヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−シアノフェニル）エチ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロ
    ヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−シアノフェニル）エチ
    ル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シクロ
    ヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３−シアノフェニル）エチ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロ
    ヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキシフェニル）エチル〕
    アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキ
    シルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（４−カルボキシフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（４−カルボキシフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキサ−３−エニルメチル）ホスフィン酸またはその
    塩； ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（４−カルボキシフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキサ−３−エニルメチル）ホスフィン酸またはその
    塩； ３−｛Ｎ−〔１−（４−シアノフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホス
    フィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（３−シアノフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホス
    フィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキシフェニル）エチル〕
    アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）
    ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキシフェニル）エチル〕
    アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）
    ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシフェニル）エチル〕
    アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）
    ホスフィン酸またはその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
    ニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
    ル（ベンジル）ホスフィン酸またはその塩； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（イソオキサゾール−５−イ
    ル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（イソオキサゾール−２−イ
    ル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
    ホスフィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
    ホスフィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−トリアゾール
    −３−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）
    −ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフ
    ィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−トリアゾール
    −５−イル）フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）
    −ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフ
    ィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔３−（テトラゾール−５−イル）
    フェニル〕エチル｝アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（３−アミノ−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミ
    ノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシ
    ルメチル）ホスフィン酸； ３−｛｛Ｎ−｛１−〔４−（３−アミノ−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕エチル｝アミ
    ノ｝｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホ
    スフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキシメチルフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキシルメチル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（２−カルボキシメチルピリジ−４−
    イル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
    ル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキシメチルフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シク
    ロヘキシルメチル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（４−カルボキシメチルフェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベン
    ジル）ホスフィン酸、または各場合のその塩； ３−｛Ｎ−〔１−（Ｒ）−（３−カルボキシフェニル）
    エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジ
    エトキシメチル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（Ｓ）−（３−カルボキシフェニル）
    エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジ
    エトキシメチル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔４−（３−アミノ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
    ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔４−（３−アミノ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
    酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔３−（３−アミノ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
    酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔３−（３−アミノ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
    ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔３−（３−クロロ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
    ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔３−（３−クロロ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
    酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔４−（３−クロロ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
    酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔４−（３−クロロ−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）
    ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔４−（１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン
    酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔４−（１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン
    酸； ３−｛Ｎ−｛１−〔３−（１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）フェニル〕アミノ｝｝−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
    ニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
    ル（ピリジン−３−イルメチル）ホスフィン酸； ３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
    ニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
    ル（チエン−２−イルメチル）ホスフィン酸；もしく
    は、 ３−｛Ｎ−〔１−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
    ニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
    ル（フラン−２−イルメチル）ホスフィン酸；または各
    場合のその塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉ： 【化２】 ｛式中、 ＲはＣ3 〜Ｃ7 アルキル、α，α−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
    コキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキ
    ル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルケニル
    −Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであり、あるいは非置換であるか
    またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルにより、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
    シにより、ヒドロキシによりおよび／またはハロゲンに
    より単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル
    −Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであり； Ｒ1 は水素またはヒドロキシであり； Ｒ2 はカルボキシにより；Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボ
    ニルにより；シアノにより；カルバモイルにより；Ｎ−
    モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバ
    モイルにより；カルボキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルによ
    り；Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
    キルにより；シアノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルにより；カル
    バモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルにより；Ｎ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ
    1 〜Ｃ4 アルキルにより；またはオキサゾリル、イソオ
    キサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、オキサゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、イソオキ
    サゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ
    1 〜Ｃ4 アルキル、トリアゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
    もしくはテトラゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル（これらの
    各々の基は非置換であるかまたはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、
    Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニ
    ル、シアノ、ヒドロキシ、アミノもしくはハロゲンによ
    り置換されている）により；単置換または二置換されて
    いるフェニル−、チエニル−、フリル−またはピリジル
    −Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基であり、前記フェニル−、チエ
    ニル−、フリル−またはピリジル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
    基はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシにより、ポリフルオロ−Ｃ1
    〜Ｃ4 アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはポリ
    フルオロ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルにより更に置換されても
    よく；そしてＲ3 は水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
    る｝により表される新規Ｎ−アラルキル−もしくはＮ−
    ヘテロアラルキル−アミノアルカンホスフィン酸または
    その塩の製造方法であって、 式IIの化合物： 【化３】 （上式中、Ｒ4 はヒドロキシ保護基であり、Ｒ8 は基Ｒ
    3 またはアミノ保護基であり、そしてＲ10は水素または
    保護されたヒドロキシであり、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ
    3 は定義した通りである）またはその塩において、ヒド
    ロキシ保護基Ｒ4を水素により置き換えることによって
    除去し、適当ならばアミノ保護基Ｒ8 を除去し、そして
    適当ならば保護されたヒドロキシ基Ｒ10を遊離ヒドロキ
    シ基にし、そして所望であれば、生じた化合物を別の式
    Ｉの化合物に変換し、該方法に従って得られる異性体混
    合物をその成分に分離して好ましい異性体を分別し、そ
    して／または、該方法に従って得られる遊離化合物を塩
    に変換するかまたは該方法に従って得られる塩を対応す
    る遊離化合物に変換することを含んで成る方法。
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