JP3225107B2 - Method for producing optically active 2-propanol derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、光学的に純粋な医薬
品、特に光学活性２−プロパノール構造を持つ薬剤を製
造する方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing an optically pure drug, particularly a drug having an optically active 2-propanol structure.

【０００２】[0002]

【従来の技術及び課題】不斉炭素を有する化学物質は一
般にそれぞれの鏡像体が等量混合されたラセミ体として
存在する。これまでの医薬品は光学活性体の分離技術、
選択的合成法が十分確立されていなかったためラセミ体
として使用されることが多かった。しかし、生体物質は
光学活性体で構成されており、それらに作用する薬物も
多くの場合、異性体それぞれが異なる薬理活性を示すこ
とが考えられる。希にそれぞれの異性体及びラセミ体が
同様な活性を示すことがあるが、一般に目的とする薬物
活性と望まない薬物活性、すなわち副作用とで何らかの
相違が認められ、実際そのことに起因する不幸な事故も
過去に知られている。異性体間にほとんど作用の差がな
い場合、光学的に純粋な薬物を製造する必要性はないと
考えられるが、明らかに差がある場合、特に毒性に差が
あるとき必要性が生じる。本発明の目的とする２−プロ
パノール構造、特に１−アミノ−３−アルコキシ−２−
プロパノール構造は多くの医薬品に共通の部分構造であ
るが、不斉炭素を有する。このため、光学的な異性体間
で活性と毒性の間で差を持つ可能性が有ることから、そ
の光学的純粋な化合物を簡便に得る方法が望まれてい
た。これまで、これらの光学活性誘導体を得る方法とし
ては、まず光学分割法があげられる。しかし、適当な分
割剤を見いだし、数回の結晶化を行って光学純度を上げ
たのち目的物を回収しなくてはならず、しかも、目的の
立体を持つ化合物は５０％以下、通常３０−４０％程度
しか得ることはできない。このため製造コスト上に問題
があった。また、近年、酸化反応、還元反応や加水分解
反応などでの不斉合成法の進歩が目ざましいが、応用範
囲が限られ、必ずしも目的化合物に適応できるとは限ら
ず、しかも十分満足のゆく高い光学純度が得られないこ
とが多い。そこで、光学活性化合物を得るために有力な
手段として、容易に変換可能な官能基を備えた光学活性
な原料を用いる方法がある。これらの原料として古くか
ら糖やアミノ酸などの天然物が用いられてきたが、近
年、グリシドール誘導体すなわちグリシジルトシレー
ト、エピクロルヒドリン、グリシジル ｍ−ニトロベン
ゼンスルホネート等の光学純度の高い化合物が容易に入
手できるようになり、これらを用いた光学活性化合物の
合成法が報告されている。特に、これらの誘導体は１−
アミノ−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の合
成に有用であるが、グリシジルトシレート、エピクロル
ヒドリンは容易に１位と３位に置換基を導入できる反
面、反応位置を完全に制御出来ないとラセミ化し光学純
度の低下を引き起こすという問題点があった。グリシジ
ルトシレートを用いて１−アミノ−３−アルコキシ−２
−プロパノール構造の光学活性体を合成している例は、
特開平１−１２１２８２、特開平１−２７９８９０、特
開平１−２７９８８７、ＥＰ４５４３８５に報告されて
いるが、何れもフェノール性水酸基の金属塩やアミンの
金属塩と反応させ選択的に１位スルフォネート基と反応
させ光学活性エポキシ化合物を得ている。これらの報告
のうち、高い光学純度を持った反応が詳細に示されてい
るのはピペラジン誘導体のナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩と反応させているＥＰ４５４３８５であり有
効な手段を提示している。しかしながら、Ｊ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．１０１，３６６６−３６６８，（１９７９）に明ら
かなようにグリシジルスルフォネートに比べエピクロル
ヒドリンは反応の位置選択性が得られにくい上、塩素イ
オン存在下での１，３−ジクロロ−２−プロパノ−ルの
生成などにより光学純度の低下を起こし易い。そのた
め、光学活性エピクロルヒドリンを用いた光学活性な１
−アミノ−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の
合成報告は少なく、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．３５，３６９１（１９８７）や同３８（８）２０
９２−２０９６（１９９０）に見られるが貴重な光学活
性エピクロルヒドリンを過剰に用いなければならず、高
い光学純度も得られにくい。そこで、商業的に比較的容
易に得られる光学活性エピクロルヒドリンを用いた、よ
り簡便で、収率が高く光学純度も高い化合物を得られる
方法が望まれていた。BACKGROUND OF THE INVENTION Chemicals having an asymmetric carbon generally exist as racemates in which the respective enantiomers are mixed in equal amounts. Until now, pharmaceuticals have used optically active substance separation technology,
Since selective synthetic methods were not well established, they were often used as racemates. However, biological substances are composed of optically active substances, and drugs acting on them are often considered to have different pharmacological activities in different isomers. In rare cases, the respective isomers and racemates may show similar activities, but generally there is some difference between the intended drug activity and the undesired drug activity, that is, side effects. Accidents have also been known in the past. Where there is little difference in action between the isomers, there is probably no need to produce an optically pure drug, but the need arises when there is a clear difference, especially when there is a difference in toxicity. The 2-propanol structure intended for the present invention, especially 1-amino-3-alkoxy-2-
The propanol structure is a common partial structure for many pharmaceuticals, but has an asymmetric carbon. For this reason, there is a possibility that there is a difference between activity and toxicity between optical isomers. Therefore, a method for easily obtaining an optically pure compound has been desired. Hitherto, as a method for obtaining these optically active derivatives, first, an optical resolution method can be mentioned. However, an appropriate resolving agent must be found, the crystallization must be performed several times to increase the optical purity, and then the target substance must be recovered. In addition, the compound having the target stereo is 50% or less, usually 30 to 30%. Only about 40% can be obtained. For this reason, there was a problem in manufacturing cost. In recent years, the progress of asymmetric synthesis methods such as oxidation, reduction, and hydrolysis has been remarkable, but the range of application is limited, and it is not always applicable to the target compound, and it is also highly satisfactory and high optical. Purity is often not obtained. Therefore, as an effective means for obtaining an optically active compound, there is a method using an optically active raw material having a functional group which can be easily converted. Natural materials such as sugars and amino acids have been used as these raw materials since ancient times.In recent years, glycidol derivatives, i.e., glycidyl tosylate, epichlorohydrin, and glycidyl m-nitrobenzene sulfonate. Thus, a method for synthesizing an optically active compound using these has been reported. In particular, these derivatives are 1-
Although useful for the synthesis of amino-3-alkoxy-2-propanol derivatives, glycidyl tosylate and epichlorohydrin can easily introduce substituents at the 1- and 3-positions, but racemization cannot completely control the reaction position. There is a problem that the optical purity is reduced. 1-amino-3-alkoxy-2 using glycidyl tosylate
-Examples of synthesizing an optically active substance having a propanol structure include:
JP-A-1-121282, JP-A-1-279890, JP-A-1-27987, and EP454385, all of which are reacted with a metal salt of a phenolic hydroxyl group or a metal salt of an amine to selectively form a 1-position sulfonate group. The reaction is performed to obtain an optically active epoxy compound. Of these reports, reactions with high optical purity are shown in detail in sodium and potassium salts of piperazine derivatives,
EP 454385, which is reacted with a lithium salt, and provides an effective means. However, J. et al. A. C.
S. 101, 3666-3668, (1979), epichlorohydrin is more difficult to obtain regioselectivity in the reaction than glycidylsulfonate and 1,3-dichloro-2-propanol in the presence of chloride ion. Of the optical purity is liable to occur due to the formation of sucrose. Therefore, optically active 1 using optically active epichlorohydrin
There are few reports on the synthesis of -amino-3-alkoxy-2-propanol derivatives, for example, Chem. Pharm. Bu
ll. 35, 3691 (1987) and 38 (8) 20
92-2096 (1990), it is necessary to use precious optically active epichlorohydrin in excess, and it is difficult to obtain high optical purity. Therefore, there has been a demand for a simpler method for obtaining a compound having a high yield and a high optical purity by using an optically active epichlorohydrin which is relatively easily obtained commercially.

【０００３】[0003]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、光学活性なエピク
ロルヒドリンとピペラジン誘導体から容易に得られる光
学的に純粋な一般式（Ｉ）で表される３−クロロ−１−
アミノ−２−プロパノール誘導体を、水酸基を有するさ
まざまの芳香環、複素芳香環と反応させ、光学的に純粋
な２−プロパノール誘導体を得る方法を見いだし本発明
を完成させた。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）［化
４］Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that the optically pure general formula (I) easily obtained from optically active epichlorohydrin and piperazine derivatives. 3-Chloro-1- represented
The inventors have found a method of reacting an amino-2-propanol derivative with various aromatic rings and heteroaromatic rings having a hydroxyl group to obtain an optically pure 2-propanol derivative, thereby completing the present invention. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):

【０００４】[0004]

【化４】 （式中、Ｒ¹は２，２−ジフェニルアセチル基、ジフェ
ニルメチル基、５−ジベンゾスベラニル基を、＊は不斉
炭素であることを示す。）で表される光学活性３−クロ
ロ−２−プロパノール誘導体を塩基で処理し、しかる
後、塩基存在下芳香族ヒドロキシ化合物または複素環式
ヒドロキシ化合物と反応させることを特徴とする一般式
（ＩＩ）［化５］Embedded image (In the formula, R ¹ represents a 2,2-diphenylacetyl group, a diphenylmethyl group, or a 5-dibenzosuberanyl group, and * represents an asymmetric carbon.) A general formula (II) wherein the 2-propanol derivative is treated with a base and then reacted with an aromatic hydroxy compound or a heterocyclic hydroxy compound in the presence of a base.

【０００５】[0005]

【化５】 （式中、Ｒ¹は前記と同じ、Ｒ²は非置換または低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基で置換されているフェニル基、ナフチル基また
は複素芳香環を示す。）で表される光学活性２−プロパ
ノール誘導体の製造法に関するものである。Embedded image (Wherein, R ¹ is the same as above, R ² is an unsubstituted or lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group,
It represents a phenyl group, a naphthyl group or a heteroaromatic ring substituted with a nitro group. The present invention relates to a method for producing an optically active 2-propanol derivative represented by the following formula:

【０００６】ここで、芳香族ヒドロキシ化合物とは非置
換、または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基で置換されているフェノー
ル、ナフトール等を意味し、複素環式ヒドロキシ化合物
とは非置換、または低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基で置換されてい
るキノリノール、イソキノリノール、キノキサリノー
ル、キナゾリノール等を意味する。低級アルキル基とは
炭素数１から４のメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等を意味し、低級アルコキシ基とはメトキシ基、
エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等を意
味し、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等を意味する。複素芳香環とはキノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン環等を意
味する。ここで用いられる塩基とは、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ
−ブトキシド等の無機塩基、トリエチルアミン、ＤＢ
Ｕ、ピリジン等の有機塩基を意味する。この反応での光
学純度の低下を避けるために適当な溶媒中、クロロヒド
リン体を塩基での前処理を行うことが必要である。適当
な溶媒とは、非プロトン性で一般の有機合成反応に用い
られる溶媒を意味するが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ＤＭＩ等が好ましい。この時の前処理は氷冷下また
は室温で、特に制限はないが通常３０分から数時間行う
のが良く、そののち相当するフェノール、ナフトール等
と室温から１１０℃の範囲で、特に制限はないが通常数
時間から１日加熱下反応させることでクロルプロパノー
ル体のラセミ化を最小限に抑えることができ目的の光学
活性体を得ることができる。Here, the aromatic hydroxy compound means phenol, naphthol, or the like, which is unsubstituted or substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, or a nitro group, and is a heterocyclic hydroxy compound. Means quinolinol, isoquinolinol, quinoxalinol, quinazolinol, and the like, which are unsubstituted or substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, or a nitro group. The lower alkyl group means a methyl group having 1 to 4 carbon atoms, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like, and the lower alkoxy group means a methoxy group,
An ethoxy group, a propyloxy group, a butyloxy group and the like are meant, and a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like. The heteroaromatic ring means a quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline ring or the like. The base used here is sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate,
Sodium hydride, sodium methoxide, potassium t
-Inorganic bases such as butoxide, triethylamine, DB
It means an organic base such as U and pyridine. In order to avoid a decrease in optical purity in this reaction, it is necessary to pretreat the chlorohydrin derivative with a base in a suitable solvent. The suitable solvent means an aprotic solvent used in a general organic synthesis reaction, and is preferably DMF, THF, dioxane, DMI, or the like. The pretreatment at this time is performed under ice-cooling or at room temperature, and is not particularly limited, but is usually preferably performed for 30 minutes to several hours, and then with the corresponding phenol, naphthol, or the like in the range of room temperature to 110 ° C, although there is no particular limitation. Usually, by reacting under heating for several hours to one day, racemization of the chlorpropanol compound can be minimized and the desired optically active compound can be obtained.

【０００７】一般式（Ｉ）で表される光学活性クロロプ
ロパノール誘導体は、光学活性エピクロルヒドリンとピ
ペラジン誘導体を付加反応させ容易に安定な結晶として
得ることができる。この反応は、氷冷下または室温で、
特に制限はないが通常数時間から１日、無溶媒条件下ま
たは溶媒存在下の非常に穏和な条件で反応できるが、適
当な溶媒、好ましくはエタノール、２−プロパノール等
を用い室温で行うのがよい。The optically active chloropropanol derivative represented by the general formula (I) can be easily obtained as a stable crystal by subjecting an optically active epichlorohydrin and a piperazine derivative to an addition reaction. This reaction is performed under ice cooling or at room temperature.
Although there is no particular limitation, the reaction can be usually carried out for several hours to one day under no solvent conditions or under very mild conditions in the presence of a solvent. Good.

【０００８】[0008]

【実施例】以下に実施例において本発明を詳しく説明す
るが、これらに限定されるものではない。 比較例１ ラセミ−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール ｔ−ブトキシカリウム０．１８ｇをＤＭＦ５ｍｌに懸濁
し、５−ヒドロキシキノリン０．２１ｇを加え室温で３
０分攪拌した。ついで、（２Ｒ）−３−クロロ−１−
｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１
−イル｝−２−プロパノール０．５ｇを加え１夜攪拌
し、さらに２時間８０度に加熱した。酢酸エチルを加え
４％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後濃縮し
シリカゲルカラムで精製し目的物を得た。収率６０％
１：１のラセミ混合物であった。 （ダイセル キラルセルＯＤ ヘキサン：エタノール＝
３：１，０．８ｍｌ／ｍｉｎ．で分離、確認），（Ｒ）
体９．１分，（Ｓ）体１９分The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the invention is limited thereto. Comparative Example 1 Racemic-1- {4- (dibenzosuberan-5-yl) piperazin-1-yl} -1--3- (quinolin-5-yl) oxy-2-propanol 0.18 g of potassium t-butoxy in 5 ml of DMF , And 0.21 g of 5-hydroxyquinoline was added thereto.
Stirred for 0 minutes. Then, (2R) -3-chloro-1-
{4- (dibenzosuberan-5-yl) piperazine-1
-Ill-2-propanol (0.5 g) was added, and the mixture was stirred overnight, and further heated to 80 ° C for 2 hours. Ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a 4% aqueous sodium hydroxide solution. After drying, concentration and purification on a silica gel column gave the desired product. 60% yield
It was a 1: 1 racemic mixture. (Daicel chiral cell OD hexane: ethanol =
3: 1, 0.8 ml / min. Separated and confirmed), (R)
Body 9.1 minutes, (S) body 19 minutes

【０００９】比較例２ ラセミ−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール ５−ヒドロキシキノリン１４１ｍｇをアセトニトリル３
０ｍｌに加えさらにＤＢＵ１４１ｍｇを加えた。つい
で、（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベ
ラン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパ
ノール３１３ｍｇを加え１夜攪拌し、さらに２時間加熱
還流した。酢酸エチルを加え４％水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。乾燥後濃縮しシリカゲルカラムで精製し
目的物を得た。収率４９％ １：１のラセミ混合物であ
った。Comparative Example 2 141 mg of racemic-1- {4- (dibenzosuberan-5-yl) piperazin-1-yl} -1--3- (quinolin-5-yl) oxy-2-propanol 5-hydroxyquinoline Acetonitrile 3
In addition to 0 ml, 141 mg of DBU was further added. Then, (2R) -3-chloro-1- {4- (dibenzosuberan-5-yl) piperazin-1-yl} -2-propanol (313 mg) was added, and the mixture was stirred overnight, and further heated under reflux for 2 hours. Ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a 4% aqueous sodium hydroxide solution. After drying, concentration and purification on a silica gel column gave the desired product. The yield was 49%, a 1: 1 racemic mixture.

【００１０】参考例１ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン１．０
８ｇをイソプロピルアルコール１０ｍｌに懸濁し（Ｒ）
−（−）−エピクロルヒドリン１．０８ｇを加え溶解し
た。室温で５時間攪拌し析出晶をろ取、乾燥した。 収量１．０５ｇ [α]_D（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃） ＋１９．５
゜，光学純度 ＞９８％ｅ．ｅ．（ダイセル キラルセ
ルＯＤ ヘキサン／エタノール／メタノール＝１００／
２／２，１．２ｍｌ／ｍｉｎ），（Ｒ）体９．５分，
（Ｓ）体８．４分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ₃）２．２〜２．９（ｍ，
８Ｈ），３．５〜４．１（ｍ，９Ｈ），３．９６（ｓ，
１Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，８Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
に反応することで（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノールを得ることが出来る。Reference Example 1 (2R) -3-Chloro-1- {4- (dibenzosuberan-5-yl) piperazin-1-yl} -2-propanol N- (dibenzosuberan-5-yl) piperazine 0
8 g is suspended in 10 ml of isopropyl alcohol (R)
1.08 g of-(-)-epichlorohydrin was added and dissolved. After stirring at room temperature for 5 hours, the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Yield 1.05 g [α] _D (25 ° C., c = 1.0, CHCl ₃ ) +19.5
゜, optical purity> 98% e. e. (Daicel chiral cell OD hexane / ethanol / methanol = 100 /
2/2, 1.2 ml / min), (R) body 9.5 minutes,
(S) Form 8.4 min NMR (δ ppm; CDCl ₃ ) 2.2 to 2.9 (m,
8H), 3.5-4.1 (m, 9H), 3.96 (s,
1H), 7.0 to 7.2 (m, 8H) By using (2S) -epichlorohydrin and reacting in the same manner as described above, (2S) -3-chloro-1- {4-
(Dibenzosuberan-5-yl) piperazin-1-yl} -2-propanol can be obtained.

【００１１】参考例２ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（２，２−ジフェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン０．５
ｇを２−プロパノール７ｍｌ中に懸濁し、（２Ｒ）−エ
ピクロルヒドリン０．４２ｇを加えた。室温で１夜攪拌
の後、ヘキサン２ｍｌを加え析出晶をろ取、乾燥した。 収量０．５２ｇ [α]_D ＋２１．７゜（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ₃）光学純度 ＞９９％（ダイセル キラルセルＯ
Ｄ，ヘキサン：エタノール＝５：１，１．２ｍｌ／ｍｉ
ｎ．で分離） （Ｒ）体６．５８分，（Ｓ）体５．８３
分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ₃）２．１〜２．７（ｍ，
６Ｈ），３．４〜４．９５（ｍ，７Ｈ），５．１９
（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１０Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
に反応することで（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノールを得ることが出来る。Reference Example 2 (2R) -3-chloro-1- {4- (2,2-diphenylacetyl) piperazin-1-yl} -2-propanol N- (2,2-diphenylacetyl) piperazine 5
g was suspended in 7 ml of 2-propanol, and 0.42 g of (2R) -epichlorohydrin was added. After stirring overnight at room temperature, 2 ml of hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Yield 0.52 g [α] _D + 21.7 ° (25 ° C., c = 1.0, CHC
l ₃ ) Optical purity> 99% (Daicel Chiral Cell O)
D, hexane: ethanol = 5: 1, 1.2 ml / mi
n. (R) form 6.58 minutes, (S) form 5.83
NMR (δ ppm; CDCl ₃ ) 2.1 to 2.7 (m,
6H), 3.4-4.95 (m, 7H), 5.19.
(S, 1H), 7.2 to 7.4 (m, 10H) By using (2S) -epichlorohydrin and reacting in the same manner as described above, (2S) -3-chloro-1- {4-
(2,2-Diphenylacetyl) piperazin-1-yl} -2-propanol can be obtained.

【００１２】実施例１ （２Ｒ）−１−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール 参考例２で得られた（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノール０．５ｇと水酸化リチウム１水
塩７０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し室温で５時間攪拌し
た。ついで５−ヒドロキシキノリン２２０ｍｇと２８％
ナトリウムメトキシド０．３ｍｌを加えた。１１０℃で
５時間加熱したのち酢酸エチルを加え水で洗浄した。乾
燥後濃縮し、シリカゲルカラムで精製し目的物を得た。 [α]_D ＋１４．２゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ₃）光学純度 ９６．９％ｅ．ｅ．（ダイセル キラ
ルパックＡＤ メタノール：エタノール＝１：１，０．
５ｍｌ／ｍｉｎ．で分離）（Ｒ）体１０．９分，（Ｓ）
体１３．６分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ₃）３．３〜３．６（ｍ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．
２５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，１Ｈ），７．１〜７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．
５７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４〜
８．５５（ｍ，１Ｈ）Example 1 (2R) -1- {4- (2,2-diphenylacetyl)
Piperazin-1-yl} -1--3- (quinolin-5-yl) oxy-2-propanol (2R) -3-chloro-1- {4- obtained in Reference Example 2
0.5 g of (2,2-diphenylacetyl) piperazin-1-yl} -2-propanol and 70 mg of lithium hydroxide monohydrate were dissolved in 5 ml of DMF and stirred at room temperature for 5 hours. Then 220 mg of 5-hydroxyquinoline and 28%
0.3 ml of sodium methoxide was added. After heating at 110 ° C. for 5 hours, ethyl acetate was added and washed with water. After drying, concentration and purification on a silica gel column gave the desired product. [α] _D +14.2 ゜ (23 ° C., C = 1.0, CHC
l ₃ ) Optical purity 96.9% e. e. (Daicel Chiral Pack AD methanol: ethanol = 1: 1,0.
5 ml / min. (R) body 10.9 minutes, (S)
13.6 minutes NMR (δ ppm; CDCl ₃ ) 3.3-3.6 (m,
3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.05-4.0.
25 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 6.83
(D, 1H), 7.1 to 7.45 (m, 11H), 7.
57 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.4 ~
8.55 (m, 1H)

【００１３】実施例２ （２Ｓ）−１−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール （２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−（２，２−ジフェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ルを原料とし、実施例１と同様の反応を行い上記化合物
を得た。 [α]_D −１４．２゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ₃）光学純度 ９６．５％ｅ．ｅ．Example 2 (2S) -1- {4- (2,2-diphenylacetyl)
Piperazin-1-yl {-1--3- (quinolin-5-yl) oxy-2-propanol (2S) -3-chloro-1- {4- (2,2-diphenylacetyl) piperazin-1-yl} Using -2-propanol as a raw material, the same reaction as in Example 1 was carried out to obtain the above compound. [α] _D -14.2 ゜ (23 ° C., C = 1.0, CHC
l ₃ ) Optical purity 96.5% e. e.

【００１４】実施例３ （２Ｒ）−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール 参考例１で得られた（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノール０．５ｇとｔ−ブトキシカリウ
ム０．１８ｇを氷冷下ＴＨＦ５ｍｌに加え３０分攪拌し
た。ついで、５−ヒドロキシキノリン０．２１ｇとｔ−
ブトキシカリウム０．１６ｇとＤＭＦ１．５ｍｌを加え
２０時間加熱還流した。酢酸エチルを加え４％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。乾燥後濃縮しシリカゲルカ
ラムで精製し目的物を得た。（この時点での光学純度９
７．４％ｅ．ｅ．，収率６１．３％） [α]_D ＋２０．８゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ₃）光学純度 ９８．９％ｅ．ｅ．（ダイセル キラ
ルセルＯＤ ヘキサン：エタノール＝３：１，０．８ｍ
ｌ／ｍｉｎ．で分離，確認），（Ｒ）体９．１分，
（Ｓ）体１９分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ₃）２．１〜３．０（ｍ，
１２Ｈ），３．１〜３．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７
〜４．４（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９〜
７．９（ｍ，１１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．８
（ｄ，１Ｈ） ＩＲ νｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９００，２８００，１６
２０，１５９０，１５７０，１４５０，１２６０，１１
４０，１１００Example 3 (2R) -1- {4- (dibenzosuberan-5-yl)
Piperazin-1-yl} -1--3- (quinolin-5-yl) oxy-2-propanol (2R) -3-chloro-1- {4- obtained in Reference Example 1
0.5 g of (dibenzosuberan-5-yl) piperazin-1-yl} -2-propanol and 0.18 g of potassium t-butoxide were added to 5 ml of THF under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes. Then, 0.21 g of 5-hydroxyquinoline and t-
0.16 g of potassium butoxide and 1.5 ml of DMF were added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. Ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a 4% aqueous sodium hydroxide solution. After drying, concentration and purification on a silica gel column gave the desired product. (The optical purity at this point is 9
7.4% e. e. [Α] _D + 20.8 ° (23 ° C., C = 1.0, CHC
l ₃ ) Optical purity 98.9% e. e. (Daicel Chiral Cell OD Hexane: Ethanol = 3: 1,0.8m
1 / min. (R) body 9.1 minutes,
(S) 19-minute NMR (δ ppm; CDCl ₃ ) 2.1 to 3.0 (m,
12H), 3.1-3.6 (br.s, 1H), 3.7
~ 4.4 (m, 3H), 6.8 (s, 1H), 6.9 ~
7.9 (m, 11H), 8.5 (d, 1H), 8.8
(D, 1H) IR νcm ^-1 (KBr): 2900, 2800, 16
20, 1590, 1570, 1450, 1260, 11
40,1100

【００１５】実施例４ （２Ｓ）−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール （２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ルを原料とし、実施例３と同様の反応を行い上記化合物
を得た。 [α]_D −２１．４゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ₃） 光学純度 ９８．４％ｅ．ｅ．Example 4 (2S) -1- {4- (dibenzosuberan-5-yl)
Piperazin-1-yl {-1--3- (quinolin-5-yl) oxy-2-propanol (2S) -3-chloro-1- {4- (dibenzosuberan-5-yl) piperazin-1-yl} Using -2-propanol as a raw material, the same reaction as in Example 3 was performed to obtain the above compound. [α] _D −21.4 ° (23 ° C., C = 1.0, CHC
l ₃ ) Optical purity 98.4% e. e.

【００１６】[0016]

【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される光学活性クロロ
プロパノール誘導体は、比較的反応性の高い化合物であ
り、容易に他の誘導体へ導くことができる。その結果得
られる２−プロパノール誘導体は多くの医薬品にみられ
る部分構造であり非常に重要な合成中間体として利用で
きるが、ラセミ化する可能性がある。実際、比較例１、
比較例２に示すように、通常、３−クロロ−２−プロパ
ノール誘導体の反応に多様される金属アルコキシドを用
いる直接合成反応では、光学活性クロロプロパノール誘
導体を用いる反応では、原料の立体配置が保持されず、
生成物は１：１のラセミ混合物として得られる。しかし
ながら、予め光学活性クロロプロパノール誘導体を適当
な塩基で処理した後、その処理した液中において、フェ
ノール、キノリノール等を加えて、更なる反応をさせる
本発明の方法を用いることで、原料である光学活性クロ
ロプロパノール誘導体に由来する立体配置を維持し、光
学純度の低下を引き起こすことなしに、容易に目的の光
学活性化合物を得ることができるようになった。２−プ
ロパノール誘導体はこれまでも述べてきたように医薬品
に多くみられる部分構造でありその光学活性体の簡便な
合成法は強く望まれるものであったが、特に特開平３−
１０１６６２号に含有される制癌効果増強作用を有する
複素環化合物の光学活性体の合成にも非常に有用な方法
となる。すなわち、本発明は、光学活性３−クロロ−２
−プロパノール誘導体とキノリノール誘導体、イソキノ
リノール誘導体を反応させ簡便に、収率良く、光学純度
の高い制癌効果増強剤を得ることが出来る非常に有益な
方法を提供するものである。The optically active chloropropanol derivative represented by the general formula (I) is a compound having relatively high reactivity, and can be easily led to another derivative. The resulting 2-propanol derivative is a partial structure found in many pharmaceuticals and can be used as a very important synthetic intermediate, but may be racemic. In fact, Comparative Example 1,
As shown in Comparative Example 2, in a direct synthesis reaction using a metal alkoxide that is generally used for the reaction of a 3-chloro-2-propanol derivative, in a reaction using an optically active chloropropanol derivative, the configuration of the raw material is maintained. Without
The product is obtained as a 1: 1 racemic mixture. However, after the optically active chloropropanol derivative is previously treated with an appropriate base, phenol, quinolinol, and the like are added to the treated solution, and the reaction of the present invention is performed, whereby the optically active chloropropanol derivative is used as a raw material. By maintaining the configuration derived from the active chloropropanol derivative, the desired optically active compound can be easily obtained without causing a decrease in optical purity. As described above, the 2-propanol derivative is a partial structure frequently found in pharmaceuticals, and a simple method for synthesizing the optically active substance has been strongly desired.
This is also a very useful method for synthesizing an optically active heterocyclic compound having an anticancer effect contained in 101662. That is, the present invention relates to optically active 3-chloro-2.
-It is intended to provide a very useful method by which a propanol derivative can be reacted with a quinolinol derivative or an isoquinolinol derivative to easily obtain an anticancer effect enhancer having high optical purity and high optical purity.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−101662（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−37765（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／10642（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．40，ｐ．5173 −5176（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 215/20 C07B 53/00 C07D 295/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (56) References JP-A-3-101662 (JP, A) JP-A-61-37765 (JP, A) WO 91/10642 (WO, A1) Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 40, p. 5173-5176 (1988) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 215/20 C07B 53/00 C07D 295/08 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹は２，２−ジフェニルアセチル基、ジフェ
ニルメチル基、５−ジベンゾスベラニル基を、＊は不斉
炭素であることを示す。）で表される光学活性３−クロ
ロ−２−プロパノール誘導体を、非プロトン性溶媒中に
て、塩基により処理し、この処理により形成される生成
物を含有する液を調製する工程と、 しかる後、前記処理により形成される生成物を含有する
液に、新たに塩基ならびに、下記一般式（ＩＶ）： Ｒ²−ＯＨ （式中、Ｒ²は、非置換あるいは、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基で
置換されているフェニル基、ナフチル基または複素芳香
環を示す。）で表される芳香族ヒドロキシ化合物または
複素環式ヒドロキシ化合物を加え、塩基の存在下、前記
処理により形成される生成物と反応させる工程とを有
し、 この反応により、下記一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ¹は前記一般式（Ｉ）のＲ¹と同じ、Ｒ²は前
記一般式（ＩＶ）のＲ²と同じであり、＊は不斉炭素で
あることを示し、前記一般式（Ｉ）における対応する不
斉炭素と同じ立体配置を示す。）で表される対応する光
学活性２−プロパノール誘導体を得ることを特徴とする
光学活性２−プロパノール誘導体の製造法。1. The following general formula (I): (In the formula, R ¹ represents a 2,2-diphenylacetyl group, a diphenylmethyl group, or a 5-dibenzosuberanyl group, and * represents an asymmetric carbon.) A step of treating the 2-propanol derivative with a base in an aprotic solvent to prepare a liquid containing the product formed by this treatment, and then containing the product formed by the treatment; In the solution to be added, a new base and the following general formula (IV): R ² —OH (where R ² is unsubstituted or substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, or a nitro group) A phenyl group, a naphthyl group or a heteroaromatic ring), and a product formed by the above-described treatment in the presence of a base. And reacting the compound by the following general formula (II): (Wherein, R ¹ is the same as R ¹ in the general formula (I), R ² is the same as R ² of formula (IV), indicate that * is an asymmetric carbon, the formula A method for producing an optically active 2-propanol derivative, characterized by obtaining a corresponding optically active 2-propanol derivative represented by the following formula (I). 【請求項２】 前記反応により、一般式（ＩＶ）で表さ
れる複素環式ヒドロキシ化合物として、５−ヒドロキシ
キノリンを用い、一般式（ＩＩ）において、Ｒ²がキノ
リン環である下記一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹、＊は前記一般式（ＩＩ）と同様であ
る。）で表される光学活性２−プロパノール誘導体を得
ることを特徴とする請求項１に記載の製造法。2. According to the above reaction, 5-hydroxyquinoline is used as the heterocyclic hydroxy compound represented by the general formula (IV), and in the general formula (II), R ² is a quinoline ring. III): embedded image The method according to claim ¹ , wherein an optically active 2-propanol derivative represented by the formula (where R ¹ and * are the same as in the general formula (II)) is obtained.