JP3207184B2

JP3207184B2 - 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造方法および製造中間体

Info

Publication number: JP3207184B2
Application number: JP19697299A
Authority: JP
Inventors: 武男吉岡; 良一宮田; 弘刀根; 六郎岡本; 博行熊谷; 雅章石塚; 富雄竹内
Original assignee: Mercian Corp
Current assignee: Mercian Corp
Priority date: 1999-07-12
Filing date: 1999-07-12
Publication date: 2001-09-10
Anticipated expiration: 2016-09-10
Also published as: JP2000026448A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は制癌抗生物質MI43-3
7F11の製造方法、製造中間体及び該製造中間体の製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】制癌抗生物質MI43-37F11は下記の式で示
される物質であり、以下の理化学的性質を有する。

【化５】

【０００３】（１）形状：白色粉状（２）分子量：２２２（ｍ／ｚ、ＦＤマススペクトロ
メトリーによる）（３）元素分析（実測値）：炭素59.40％、水素4.54
％、酸素35.79％（４）分子式：Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｏ₅ （５）比旋光度：０°（ｃ0.2、アセトニトリル）（６）融点：148.5〜149.5℃ （７）紫外部吸収スペクトル：メタノール中の吸収極
大(nm)、括弧内は(logε) 238 (4.63)，244（4.65），2
56（sh，4.05），274（sh，3.82）286（sh,3.67），330
（3.78）（８）赤外部吸収スペクトル（cm^-1）：3480，1680，
1630，1570，1510，1230，1190，1170，1100，1090，98
0，860，840，710，690に特徴的な吸収帯を有する。（９）溶解性：アセトニトリルに易溶、メタノール、
クロロホルムに可溶、水、ヘキサンに難溶。

【０００４】（10）該磁気共鳴スペクトル（重アセト
ニトリル中のプロトン核磁気共鳴スペクトル、内部基準
はテトラメチルシラン）：（１１）重アセトニトリル中の¹³Ｃ核磁気共鳴スペク
トル：

【０００５】

【表１】表注：ｓは１重線、ｄは２重線、ｔは３重線ｑは４重線内部基準：テトラメチルシラン

【０００６】該抗生物質はストレプトバーチシリウム属
に属するMI43-37F11生産菌、例えばストレプトバーチシ
リウム・ユーロシディクム(Streptoverticillium euroc
idicum、微工研菌寄第１０５１３号)を培養することに
より生産されるが、化学合成による製造方法は未だ報告
されていなかった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗生物質MI
43-37F11を化学的に製造する方法を提供することを目的
とする。あわせて本発明は、該製造方法で使用する抗生
物質MI43-37F11の製造中間体を提供することを目的とす
るものである。本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭
意努力した結果、抗生物質MI43-37F11の重要な製造中間
体を見出すともに、該製造中間体を用いた抗生物質MI43
-37F11の製造方法を完成するに至った。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は(1) 下
記の一般式（Ｉ）で示される化合物

【化６】 (I)（式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に水素原子又は低級アル
キル基を示し、Ｌは脱離基を示す）、(2) (a)上記の一
般式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＬは
上記定義の通りである）をルイス酸で処理する工程、
(b)工程(a)により得られた化合物を必要により一般式(I
I) Ｒ³−ＣＯＯＸ ……（II）（式中、Ｒ³は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
は水素原子若しくはアルカリ金属、有機塩基を示す）と
反応させた後加水分解する工程、及び(c)工程(b)の前
に、及び／又は工程(b)に引き続き必要によりアルキル
化剤で処理する工程を含む抗生物質MI43-37F11の製造方
法、及び

【０００９】(3) (a)下記の一般式で示される化合物

【化７】（III）（式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に水素原子又は低級
アルキル基を示し、Ｒ⁴は低級アルキル基、又はエステ
ル残基を示す）を塩基の存在下に下記の一般式（IV）で
示される化合物

【化８】（IV）（式中、Ｌは前記定義の通りであり、Ｒ⁵及びＲ⁶
は独立に低級アルキル基を示す）と反応させた後、塩基
で処理し、必要によりアルキル化剤で処理することを特
徴とする下記一般式（Ｉ）

【化９】（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＬは前記定義の通りであ
る）で示される化合物の製造方法を提供するものであ
る。

【発明の実施の形態】

【００１０】本発明で提供される一般式（Ｉ）で示され
る化合物は新規化合物であり、抗生物質MI43-37F11の製
造中間体として有用である。式（Ｉ）中、Ｒ¹及びＲ²は
独立に水素原子を示すか、又は低級アルキル基を示す。
本明細書において低級アルキル基とは、例えば炭素数１
〜４の直鎖若しくは分枝していてもよいアルキル基をい
い、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基等を例示することができる。式
（Ｉ）においてＲ¹及びＲ²はメチル基であることが好ま
しい。一般式（Ｉ）中Ｌは脱離基を示すが、本明細書に
おいて脱離基とは置換反応、脱離反応又は加水分解反応
において反応基質から離れていく原子または官能基を有
していればよく、例えば、ベンジルオキシ基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、ホルミルオキシ基、低級アル
カノイルオキシ基等を挙げることができる。ただし、こ
れらに限定されることなく当業者に周知の脱離基も含ま
れる。

【００１１】上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、一
般式（III）で示される化合物と一般式（IV）で示され
る化合物とを塩基の存在下に反応させて得られる下記の
一般式（Ｖ）で示される化合物

【化１０】（Ｖ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＬは前記定義と同じ
である）を、さらに塩基で処理し、必要によりアルキル
化剤で処理することにより得られる。一般式（III）及
び（Ｖ）においてＲ¹、Ｒ²は独立に水素原子又は低級ア
ルキル基を示し、Ｒ¹及びＲ²がメチル基であることが好
ましい。一般式（IV）及び（Ｖ）においてＬは脱離基を
示し、一般式（III）及び（Ｖ）においてＲ⁴は低級アル
キル基又はエステル残基を示す。

【００１２】一般式（III）で示される化合物と一般式
（IV）の化合物を反応させるには、例えばエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中
で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウ
ムジシクロへキシルアミド、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド等の塩基の存在下に反応させればよい。
一般式（III）で示される化合物に対して該塩基を1.０
〜2.０モルで、一般式（IV）で示される化合物を1.０〜
3.０モルで使用すればよく、通常反応温度−７８℃〜０
℃で0.５〜2.０時間反応させればよい。反応は好ましく
はアルゴン、窒素等の不活性ガス下で行われる。

【００１３】一般式（Ｖ）で示される化合物をさらに塩
基で処理し、必要によりアルキン化剤で処理することに
より一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。使用す
る塩基としては例えば水素化ナトリウム、tert−ブトキ
シカリウム、ナトリウム、低級アルコキシナトリウム等
を挙げることができ、これらの塩基は化合物（Ｖ）に対
して通常1.０〜1.５モルで使用される。反応は好ましく
は無水ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で０〜１０
０℃の温度下に行われ、反応時間は通常0.５〜２時間で
ある。反応は好ましくは窒素、アルゴン等の不活性気流
下に行われる。

【００１４】さらに必要な場合には上記の様にして得ら
れる化合物をアルキル化剤で処理することにより一般式
（Ｉ）で示される化合物が得られる。使用されるアルキ
ル化剤としてはジメチル硫酸、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル、ヨウ化ブチル、ジアゾメタン等を挙げることがで
き、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジク
ロルメタン等の溶媒中でアルキル化剤を1.０〜5.０当量
使用し、０°〜室温若しくは加熱下で0.５〜１０時間反
応させればよい。以下の様にして得られた一般式（Ｉ）
で示される化合物をルイス酸で処理するか、又は、必要
により一般式（II）で示される化合物と反応させた後に
加水分解することにより抗生物質ＭＩ43−37Ｆ１１が製
造される。

【００１５】ルイス酸としてはBBr₃、BCl₃、ZnCl₂、ZnB
r₂、ZnI₂、AlCl₃、BF₃・O(Et)₂、SnCl₄、AlBr₃等を使用
することができ、一般式（Ｉ）で示される化合物に対し
て1.０〜１０モルのルイス酸を用いて、例えば無水ジク
ロルメタン、クロロホルム、トルエン等の不活性溶媒中
で−７８℃〜室温の温度下に0.５〜５時間反応させるこ
とにより抗生物質MI43-37F11が製造できる。ルイス酸と
の反応で生成するハロゲン体は、さらに一般式（II）で
示される化合物と反応させた後に加水分解しても抗生物
質MI43-37F11が製造できる。式（II）中Ｒ³は水素原子
又は低級アルキル基を示し、Ｘは水素原子、アルカリ金
属若しくは有機塩基を示し、アルカリ金属としてはナト
リウム、カリウム、リチウム等、有機塩基としてはアン
モニア、トリエチルアミン、トリブチルアミン、メチル
ジメチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等を例示できる。Ｒ³が水素原
子でありＸがナトリウムである一般式（II）で示される
化合物と一般式（Ｉ）で示される化合物の反応はジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル等の溶媒中で−５〜５０℃の温度下に１〜２
４時間反応させればよい。上記の反応を行うにあたって
は、一般式（Ｉ）の化合物をルイス酸で処理して得られ
る化合物においてＬが臭素原子であることが好ましい。
反応終了後生成物を単離し、若しくは反応液をそのまま
加水分解処理に付することにより抗生物質MI43-37F11が
得られる。

【００１６】加水分解反応は酸若しくは塩基による処理
で行えばよく、酸として例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸等を例示することができ、塩基として例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ホウ
酸ナトリウム等を例示することができる。加水分解反応
は−５℃〜５０℃で１〜２４時間行えばよい。上記の一
般式（II）で示される化合物と処理する工程に先だっ
て、若しくは加水分解処理の後に、得られた生成物をア
ルキル化剤で処理してもよい。使用されるアルキル化剤
及び処理方法は前述したものと同様である。以上の各反
応工程において製造された化合物は次工程にそのまま用
いてもよいが通常は当業者に周知の方法、例えばシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の操作により
精製して次工程の反応に用いるのがよい。以上の各反応
工程の一例を具体例として以下の反応スキームに示す
が、本発明はこれらの工程に限定されることはない。
尚、スキーム中Bnはベンジル基を示す。

【００１７】

【化１１】

【００１８】

【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
尚、実施例中の化合物番号は前述のスキーム中の化合物
番号である。実施例１エチル−２−メチル−４，６−ジメトキシベンゾエート
８の合成

【化１２】化合物７ 5.0ｇ（２５mmol）をアセトン２００mlに溶
解し、ジメチル硫酸15.8ｇ（１２５mmol）、炭酸カリウ
ム6.9ｇ（５０mmol）を加え加熱還流した。１晩反応
後、１当量の炭酸カリウムを加え、さらに原料がなくな
るまで還流した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水
で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（Merck Art．7734、(a)トルエン、(b)トルエン
／酢酸エチル＝２０：１、(c)トルエン／酢酸エチル＝
１０：１、(d)トルエン／酢酸エチル＝５：１）で精製
し、化合物８を4.９４ｇ（収率：88.１％）得た。

【００１９】融点：51.0−52.0℃（オイル状から結晶
化） IR(CHCl₃)cm^-1： 1705(C=0) 1600(Ar) 1150（エステル） NMR(CDCl₃) δPPM： 1.36(3H, t, J=7.0, CH₂ CH ₃) 3.79(6H, s, OCH₃) 4.36(2H, q, J=7.0, CH ₂CH₃)

【００２０】エチル２−（３−ベンジルオキシアセト
ニル）−４，６−ジメトキシベンゾエート10の合成

【化１３】化合物８ 1.０ｇ（4.４６mmol）を窒素気流下にて無水
ＴＨＦに溶解し、−７2.０℃に冷却し攪拌しながら、1.
４７Ｍリチウムジイソプロピルアミド3.９４mlを加え
た。５分間攪拌後別途に調製した試薬９を無水ＴＨＦに
溶解し−７2.０℃に冷却して加えた。−７2.０℃で１時
間２０分攪拌し、１Ｎ塩酸１1.６mlを加え室温に戻し
た。酢酸エチル２００mlを加え、飽和食塩水で洗い有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Merck
Art．7734、(a)トルエン、(b)トルエン／酢酸エチル＝
２０：１、(c)トルエン／酢酸エチル＝１０：１、(d)ト
ルエン／酢酸エチル＝７：１、(e)トルエン／酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し化合物10を４４５mg（収率：４6.
６％）得た。

【００２１】オイル状 IR(CHCl₃)cm^-1： 1720(C=0) 1600(Ar) NMR(CDCl₃) δPPM： 1.31(3H, t, J=6.8, CH₂ CH ₃) 3.78(2H, s, CH₂) 3.79(3H, s, OCH₃) 3.81(3H, s, OCH₃) 4.16(2H, s, CH₂O) 4.29(2H, q, J=6.8, CH ₂CH₃) 4.58(2H, s, CH ₂Ph) 6.31(1H, d, J=2.2, CH) 6.40(1H, d, J=2.2 CH) 7.30(5H, m, Ph)

【００２２】３−ベンジルオキシメチル−６，８−ジメ
トキシ１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン11の合成

【化１４】化合物10 777mg（2.０８６mmol）を窒素気流下にて無
水トルエンに溶解し、NaH８3.５mg（2.０８６mmol）と
触媒量のｔ−BuOHを加え、８０℃で１時間攪拌した。反
応液に0.１Ｎ塩酸を加え水層を酢酸エチル１００mlで２
回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（Merck Art．7734、
(a)トルエン、(b)トルエン／酢酸エチル＝５：１、(c)
トルエン／酢酸エチル＝２：１）で精製し化合物11（式
Ｉ中、R¹＝CH₃、R²＝CH₃、Ｌ＝OBnの化合物）を５４3.
６mg（収率：７9.６％）得た。

【００２３】融点：86.0−89.0℃（オイル状から結晶
化） IR(CHCl₃)cm^-1： 1715(C=0) 1595(Ar) NMR(CDCl₃) δPPM： 3.89(3H, s, OCH₃) 3.96(3H, s, OCH₃) 4.32(2H, s, CH₂O) 4.65(2H, s, CH ₂Ph) 6.38(1H, d, J=2.2, CH) 6.42(1H, s, 4-CH) 6.46(1H, d, J=2.2, CH) 7.37(5H, m, Ph)

【００２４】実施例２３−ブロモメチル−６−メトキシ−８−ヒドロキシ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン２及び３−ヒドロキ
シメチル−６−メトキシ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−オン（抗生物質MI43-37F11）化合物11 ７８mg（０.２３８mmol）を窒素気流下にて
無水ジクロルメタン１０mlに溶解し、−７０℃に冷却
後、BBｒ₃を４5.３μｌ（0.479mmol）を加えて１０分間
攪拌した。さらに室温で２時間攪拌した後、反応液に水
とエーテルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Merck Art．7
734、(a)トルエン／酢酸エチル＝１０：１、(b)トルエ
ン／酢酸エチル＝５：１、(c)トルエン／酢酸エチル＝
２：１）で精製し化合物２及び抗生物質MI43-37F11をそ
れぞれ9.６mg（収率：１4.１％）と３8.０mg（収率：７
1.８％）得た。これらは、酢酸エチル／ヘキサンより再
結晶した。

【００２５】化合物２：針状結晶融点：137.0−138.0℃ IR(CHCl₃)cm^-1： 1680(C=0)，1610(Ar) NMR (CDCl₃) δPPM 3.88 (3H, s, OCH₃), 4.21 (2H, s, CH₂),6.40 (1H, d,
J=2.0, CH), 6.51 (1H, s, 4-CH),6.53 (1H, d, J=2.
0, CH), 11.00 (1H, s, OH) 抗生物質MI43-37F11：針状結晶融点： 149.0−150.0℃ IR(CHCl₃)cm^-1 1680 (C＝O), 1610 (Ar) NMR (CDCl₃) δPPM 2.16 (1H, t, J=6.4Hz, OH), 3.88 (3H, s, OCH₃),4.47
(2H, d, J=6.4, CH₂), 6.38 (1H, d, J=2.0, CH),6.47
(1H, s, 4-CH), 6.50 (1H, d, J=2.0, CH)

【００２６】実施例３３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−８−ヒドロキシ
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（抗生物質MI43-3
7F11）の合成化合物11 ２０mg(0.０６１１mmol)を窒素気流下にて無
水ジクロメタン３mlに溶解し、−７０℃に冷却して、１
Ｍ BCl₃／CH₂Cl₂を１８３μｌ（0.１８３mmol）加え１
時間撹拌した。さらに室温で１時間撹拌した後反応液に
水とエーテルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をＴＬＣ（酢酸エチル＝４：１）で精製し抗生
物質MI43-37F11 9.２mg（収率：６2.８％）を得た。

【００２７】実施例４化合物11 ５２０mg(1.５８８mmol)を窒素気流下にて無
水ジクロメタン５０mlに溶解し、−７０℃に冷却して、
BBr₃を2.４ml（２5.６mmol）加えて１０分間撹拌した。
さらに室温で２時間撹拌した後、反応液に水とエーテル
を加えた。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（Merck Art 7734、(a)
トルエン／酢酸エチル＝２０：１、(b)トルエン／酢酸
エチル＝１０：１、(c)トルエン／酢酸エチル５：１、
トルエン／酢酸エチル１：１、(e)トルエン／酢酸エチ
ル＝１：２）で精製し化合物２、抗生物質MI43-37F11、
１及び３をそれぞれぞれ８7.２mg（収率：１9.２％）、
１０0.９mg（収率：２8.６％）、４2.０mg（収率：9.７
％）と５7.７mg（収率：１7.５％）を得た。これらは、
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶した。

【００２８】化合物１：針状結晶融点： 184.0−185.5℃ IR(CHCl₃)cm^-1 ： 1680 (C＝O), 1610 (Ar) NMR (CD₃CN) δPPM ：4.34 (2H, s, CH₂), 6.44 (2H,
s, 5.7, CH),6.65 (1H, s, 4-CH), 10.93 (1H, s, 8-O
H), 化合物３：針状結晶融点： 249.0−252.0℃ IR(CHCl₃)cm^-1 ： 1670 (C＝O), 1610 (Ar) NMR (CD₃CN) δPPM ：4.32 (2H, s, CH₂), 6.37 (1H,
d, J=2.0, CH),6.40 (1H, d, J=2.0, CH), 6.52 (1H,
s, 4-CH),11.0 (1H, bs, 8-OH)

【００２９】上記の化合物１５０mg(0.２４mmol)をア
セトン５mlに溶解し、ジメチル硫酸３３mg（0.２６mmo
l）、炭酸カリウム３６mg（0.２６mmol）を加えて２時
間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水
で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（Merck Art 7734、(a)トルエン、トルエン／酢
酸エチル＝１０：１、(c)トルエン／酢酸エチル５：
１）で精製し、抗生物質MI43-37F11を４８mg得た。

【００３０】実施例５３−ホルミルオキシメチル−６−メトキシ−８−ヒドロ
キシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン−５の合成化合物２５０mg（0.１７５mmol）を無水DMFに溶解し、
ギ酸ナトリウム６０mg（0.８８２mmol）を加え、室温で
８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル３０mlを加え飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮乾固した。ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し化
合物５を３６mg（収率：８2.２％）得た。

【００３１】針状結晶融点： 134.5−135.5℃ IR(CHCl₃)cm^-1 ： 1710 (C＝O) 1680 (C＝O) 1610 (Ar) NMR (CDCl₃) δPPM ： 3.87 (3H, s, OCH₃) 4.97 (2H, s, CH₂) 6.40 (1H, d, J=2.0, CH) 6.51 (1H, s, 4-CH) 6.53 (1H, d, J=2.0, CH) 8.15 (1H, s, COH) 10.98 (1H, s, 8-OH)

【００３２】化合物５ 6.０mg（0.０２４mmol）をアセ
トニトリルに溶解し、１Ｎ塩酸２００μｌを加え、室温
で１晩撹拌した。反応液に酢酸エチル２５mlを加え飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮乾固した。ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し抗
生物質MI43-37F11を定量的に得た。機器データは標品の
ものと一致した。

【００３３】参考例抗生物質MI43-37F11の各種動物細胞及び人癌細胞に対す
る増殖阻害活性（ＩＣ ₅₀）値を、第１表に示した。

【表２】第１表 MI43-37F11の各種動物癌細胞および人癌細胞の増殖に対
する阻害活性

【００３４】(イ) 抗生物質MI43-37F11のエールリッヒ固
型癌担癌マウスに対する治療実験は次のように行なっ
た。すなわち雌性ＩＣＲマウスにエールリッヒ腹水癌細
胞の懸濁液を細胞数が２×１０⁶ 個／マウスとなるよう
に腹側皮下に移植し、移植後７日目に１回、または移植
後７日目から１４日目まで隔日に５回、抗生物質MI43-3
7F11を１０、2.５、1.２５、0.６２５mg／kg、または、
2.５、1.２５、0.６２５mg／kgの投与量で腹腔内に注射
した(１群４匹、対照群８匹)。細胞移植後１５日目に固
型癌を取り出しその重量を測定し、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの固形癌の重量を１００としたときの
MI43-37F11投与群の固形癌の重量の減少の割合を抑制率
として第２表に示した。

【００３５】

【表３】第２表 MI43-37F11のEhrlich固形癌担癌マウスに対する効果

【００３６】(ロ) 抗生物質MI43-37F11の腹腔内マクロフ
ァージの活性化実験は次のように行った。すなわち、雌
雄ＣＤＦ₁マウスに抗生物質MI43-37F11をマクロファー
ジ採取前１日に５０、１2.５、3.１２５mg／kgの投与量
となるよう腹腔内に投与した。１日後に腹腔内からマク
ロファージを採取し、1x10⁶ 個／mlとなるようプラスチ
ックシャーレで培養し、更に、フォルボールミリステー
トアセテートを１００ng／mlとなるように加えマクロフ
ァージを活性化した。そして生成したＯ₂ ^- をチトクロ
ームＣの還元により測定した。結果は対照群として生理
食塩水を投与したマウスの腹腔内マクロファージのＯ₂ ^-
産生量を１００とした時のＯ₂ ^-産生増加率を第３表に示
した。

【００３７】

【表４】第３表 MI43-37F11の腹腔内マクロファージのＯ₂ ^-産生に対する
効果＊マクロファージ採取前１日に腹腔内投与。

【００３８】(ハ) 抗生物質MI43-37F11の腹腔内マクロフ
ァージの食作用に対する効果を調べる実験は次のように
行った。すなわち、雌雄ＣＤＦ₁マウスにMI43-37F11を
マクロファージ採取３日前および１日前に５０、５、0.
５mg／kgとなるように腹腔内に投与した。そして、腹腔
内よりマクロファージを採取し、５×１０⁵ 個／mlとな
るようプラスチックシャーレで培養し、その中に熱処理
酵母を7.５×１０⁶個／mlとなるように加え、更に培養
した。そして、メタノールで固定し、ギムザ染色を行い
４００個のマクロファージに食作用を受けた酵母の数を
調べた。結果は対照群として、生理食塩水を投与したマ
ウスの腹腔内マクロファージの４００個当りの食作用を
受けた酵母の数を１００とした時の食作用増加率を第４
表に示した。

【００３９】

【表５】第４表 MI43-37F11の腹腔内マクロファージの食作用に対する結
果＊マクロファージ採取前３日および１日に腹腔内投
与。

【００４０】

【発明の効果】本発明により、抗生物質MI43-37F11の有
用な製造中間体及び効率的な該抗生物質の製造方法が提
供された。さらに該製造中間体の効率的な製造方法も提
供された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岡本六郎神奈川県藤沢市花の木２−18 (72)発明者熊谷博行静岡県沼津市東椎路1388 (72)発明者石塚雅章静岡県三島市西若町６番５号 (72)発明者竹内富雄東京都品川区東五反田５−１−11 (56)参考文献特開平３−2177（ＪＰ，Ａ) Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．64, Ｎｏ．５，1986，ｐｐ．904−909 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/76 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式(VII)で表される化合物
（式中R¹およびR²は独立に水素原子または低級アルキル
基を表すが、R¹が水素またはメチル基の場合は、R²は低
級アルキル基である。）。【化１】 (VII)
【請求項２】 R¹が水素原子又は低級アルキル基を表
し、R²が低級アルキル基を表す、請求項１に記載の化合
物。
【請求項３】下記の一般式(VIII)で表される化合物
（式中、R²およびR³は独立に水素原子または低級アルキ
ル基を表す。）。【化２】 (VIII)
【請求項４】（ａ）下記の一般式(I)で表される化合
物（式中R¹、R²は独立に水素または低級アルキル基を表
し、Ｌはベンジルオキシ基を表す。）をルイス酸で処理
する工程、【化３】 (I)（ｂ）（ａ）で得られた化合物を下記の一般式(II)
(式中、R³は水素原子又は低級アルキル基を示し、Xは水
素原子若しくはアルカリ金属、有機塩基を表す）で表さ
れる化合物と反応させたのち加水分解する工程、 R³-COOX (II) （ｃ）工程（ｂ）によって得られた化合物をアルキル化
剤で処理する工程、を含む抗生物質MI43-37F11の製造方
法。
【請求項５】（ａ）下記の一般式(I)で表される化合
物（式中R¹、R²は独立に水素または低級アルキル基を表
し、Ｌはベンジルオキシ基を表す。）をルイス酸で処理
する工程、【化４】 (I)（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物をアルキル化剤
で処理する工程、を含む、抗生物質MI43-37F11の製造方
法。