JP3191038B2 - 眼科用医薬組成物 - Google Patents
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- C07K5/10—Tetrapeptides
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はサブスタンスＰのＣ
末端側のテトラペプチドであるＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ−ＮＨ２ （以下、ＦＧＬＭとする）またはそ
の医薬として許容される塩類を有効成分とする角膜障害
治療剤に関するものである。本発明は、また、上記成分
に加えて、成長因子の１つであるインシュリン様成長因
子−Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉとする）をもう一つの有効成
分とし、それらの成分を配合または併用することを特徴
とした、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有する角膜障害
治療剤に関するものである。
末端側のテトラペプチドであるＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ−ＮＨ２ （以下、ＦＧＬＭとする）またはそ
の医薬として許容される塩類を有効成分とする角膜障害
治療剤に関するものである。本発明は、また、上記成分
に加えて、成長因子の１つであるインシュリン様成長因
子−Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉとする）をもう一つの有効成
分とし、それらの成分を配合または併用することを特徴
とした、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有する角膜障害
治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】角膜は直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透
明な無血管の組織である。角膜の透明性は視機能に重要
な影響を与えており、角膜における種々の生理生化学的
現象は、主として角膜の透明性の維持ということを目的
として機能している。
明な無血管の組織である。角膜の透明性は視機能に重要
な影響を与えており、角膜における種々の生理生化学的
現象は、主として角膜の透明性の維持ということを目的
として機能している。
【０００３】角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはド
ライアイ等の種々の疾患により引き起こされた角膜上皮
欠損は、混合感染の併発がなければ自然に修復する。し
かし、何らかの理由で修復が遅延したりあるいは修復が
行われずに上皮欠損が遷延化すると、上皮の正常な構築
に悪影響を与えるのみならず、実質や内皮の構造や機能
まで害される。従来からの治療法の原理は、外界の刺激
から角膜表面を保護することにより自然に上皮が伸展し
て欠損部の再被覆をはかるという受動的なものである。
近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の***・移動・接
着・伸展等に関与する因子が解明されており、角膜上皮
欠損の修復には、角膜上皮の伸展を促進する化合物が重
要な役割を担うことが報告されている（臨眼，46, 738-
743 (1992)、眼科手術，5 , 719-727 (1992) ）。
ライアイ等の種々の疾患により引き起こされた角膜上皮
欠損は、混合感染の併発がなければ自然に修復する。し
かし、何らかの理由で修復が遅延したりあるいは修復が
行われずに上皮欠損が遷延化すると、上皮の正常な構築
に悪影響を与えるのみならず、実質や内皮の構造や機能
まで害される。従来からの治療法の原理は、外界の刺激
から角膜表面を保護することにより自然に上皮が伸展し
て欠損部の再被覆をはかるという受動的なものである。
近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の***・移動・接
着・伸展等に関与する因子が解明されており、角膜上皮
欠損の修復には、角膜上皮の伸展を促進する化合物が重
要な役割を担うことが報告されている（臨眼，46, 738-
743 (1992)、眼科手術，5 , 719-727 (1992) ）。
【０００４】ところで、ＦＧＬＭはアメリカ特許３８６
２１１４号公報に開示されているサブスタンスＰのＣ末
端側のテトラペプチドであり、降圧作用を有することが
該公報に記載されている。サブスタンスＰは血管拡張、
平滑筋収縮、唾液腺の分泌促進、利尿作用等を示す１１
個のアミノ酸からなるポリペプチドである。サブスタン
スＰについては眼科領域においても、眼障害における結
膜杯細胞の異常分泌の改善が開示されていたり（国際特
許ＷＯ９５／１３０８７号公開公報）、角膜炎等の炎症
時におけるサブスタンスＰの動態が報告されている（日
本眼科学会雑誌，91, 982-987 (1987)、日本眼科学会雑
誌，92, 448-452 (1988)）等、さまざまな研究がなされ
ているが、その部分ペプチドであるＦＧＬＭについての
眼科領域に関する報告はない。
２１１４号公報に開示されているサブスタンスＰのＣ末
端側のテトラペプチドであり、降圧作用を有することが
該公報に記載されている。サブスタンスＰは血管拡張、
平滑筋収縮、唾液腺の分泌促進、利尿作用等を示す１１
個のアミノ酸からなるポリペプチドである。サブスタン
スＰについては眼科領域においても、眼障害における結
膜杯細胞の異常分泌の改善が開示されていたり（国際特
許ＷＯ９５／１３０８７号公開公報）、角膜炎等の炎症
時におけるサブスタンスＰの動態が報告されている（日
本眼科学会雑誌，91, 982-987 (1987)、日本眼科学会雑
誌，92, 448-452 (1988)）等、さまざまな研究がなされ
ているが、その部分ペプチドであるＦＧＬＭについての
眼科領域に関する報告はない。
【０００５】一方、インシュリン様成長因子は、表皮成
長因子、繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形
質転換成長因子等のように、正常ヒト細胞の成長を調節
している成長因子の１つで、ＩＧＦ−Ｉとインシュリン
様成長因子−II（以下、ＩＧＦ−IIとする）がある。最
近、ＩＧＦ−Ｉが甲状腺細胞の増殖を刺激すること（J.
Biol. Chem., 264 , 18485-18488 (1989)）や、ＩＧＦ
−IIが筋の成長や分化を調節すること（Hum. Mol. Gene
t., 3 , 1117-1121 (1994)）等も報告されている。眼科
領域においても、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−IIおよびそれら
の機能的誘導体が網膜ニューロンの生存を促進させるこ
と（特表平７−５００８３９号公報）、ＩＧＦ−IIが角
膜移植時の損傷を始めとする広範囲のあらゆる傷の治療
に有効であること（特開昭６３−２３３９２５号公
報）、上記の成長因子を含む溶液を用いることによって
移植に供される角膜等の眼組織を低温状態で新鮮な組織
状態で保存することが可能であること（特開平５−２５
００１号公報、特開平６−４８９０１号公報）が開示さ
れている。さらに、一般的に成長因子を含むゲル配合物
が前眼部を始めとする創傷の治癒に有効であることも開
示されている（特開平２−１１２号公報）。しかしなが
ら、該公報で具体的に開示されている成長因子は表皮成
長因子だけであり、ＩＧＦ−Ｉの効果については記載さ
れていない。ところで、ＩＧＦ−IIは上述のように角膜
移植時の損傷等の治療に有用であることは知られている
が、ＩＧＦ−Ｉについては角膜上皮の創傷治癒に影響を
及ぼさないことが報告されているにすぎない（Connect.
Tissue, 27, 65 (1995) ）。
長因子、繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形
質転換成長因子等のように、正常ヒト細胞の成長を調節
している成長因子の１つで、ＩＧＦ−Ｉとインシュリン
様成長因子−II（以下、ＩＧＦ−IIとする）がある。最
近、ＩＧＦ−Ｉが甲状腺細胞の増殖を刺激すること（J.
Biol. Chem., 264 , 18485-18488 (1989)）や、ＩＧＦ
−IIが筋の成長や分化を調節すること（Hum. Mol. Gene
t., 3 , 1117-1121 (1994)）等も報告されている。眼科
領域においても、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−IIおよびそれら
の機能的誘導体が網膜ニューロンの生存を促進させるこ
と（特表平７−５００８３９号公報）、ＩＧＦ−IIが角
膜移植時の損傷を始めとする広範囲のあらゆる傷の治療
に有効であること（特開昭６３−２３３９２５号公
報）、上記の成長因子を含む溶液を用いることによって
移植に供される角膜等の眼組織を低温状態で新鮮な組織
状態で保存することが可能であること（特開平５−２５
００１号公報、特開平６−４８９０１号公報）が開示さ
れている。さらに、一般的に成長因子を含むゲル配合物
が前眼部を始めとする創傷の治癒に有効であることも開
示されている（特開平２−１１２号公報）。しかしなが
ら、該公報で具体的に開示されている成長因子は表皮成
長因子だけであり、ＩＧＦ−Ｉの効果については記載さ
れていない。ところで、ＩＧＦ−IIは上述のように角膜
移植時の損傷等の治療に有用であることは知られている
が、ＩＧＦ−Ｉについては角膜上皮の創傷治癒に影響を
及ぼさないことが報告されているにすぎない（Connect.
Tissue, 27, 65 (1995) ）。
【０００６】サブスタンスＰは、それだけでは角膜上皮
の創傷治癒に影響を及ぼさないが、成長因子のうち表皮
成長因子（Prog. Med., 13, 2626-2627 (1993)）やＩＧ
Ｆ−Ｉ（Connect. Tissue, 27, 65 (1995) ）と共存す
ると角膜上皮の創傷治癒を促進することが報告されてい
る。しかしながら、サブスタンスＰのどの部分が活性発
現部位なのかは明らかにされていない。
の創傷治癒に影響を及ぼさないが、成長因子のうち表皮
成長因子（Prog. Med., 13, 2626-2627 (1993)）やＩＧ
Ｆ−Ｉ（Connect. Tissue, 27, 65 (1995) ）と共存す
ると角膜上皮の創傷治癒を促進することが報告されてい
る。しかしながら、サブスタンスＰのどの部分が活性発
現部位なのかは明らかにされていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、サブス
タンスＰの最小活性発現部位を見つけ出し、その最小単
位の化合物の眼科領域についての作用、特に角膜障害に
対する作用についての研究は非常に興味ある課題であっ
た。
タンスＰの最小活性発現部位を見つけ出し、その最小単
位の化合物の眼科領域についての作用、特に角膜障害に
対する作用についての研究は非常に興味ある課題であっ
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等はサブスタン
スＰのＣ末端側の部分ペプチドに着目し、角膜障害に対
する作用を検討した。その結果、サブスタンスＰのＣ末
端側のテトラペプチドであるＦＧＬＭが、ＩＧＦ−Ｉと
共存することで角膜上皮の創傷治癒を促進し、かつ、Ｆ
ＧＬＭがこの作用を発現するサブスタンスＰの部分ペプ
チドの最小単位であることを見い出した。すなわち、Ｆ
ＧＬＭの眼科用医薬組成物としての新しい用途を見い出
すとともにＦＧＬＭまたはその医薬として許容される塩
類に、もう一つの有効成分としてＩＧＦ−Ｉを用いる
と、種々の要因により角膜が損傷を受けた状態にある角
膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の角
膜障害の治療剤として有用であることが見い出された。
スＰのＣ末端側の部分ペプチドに着目し、角膜障害に対
する作用を検討した。その結果、サブスタンスＰのＣ末
端側のテトラペプチドであるＦＧＬＭが、ＩＧＦ−Ｉと
共存することで角膜上皮の創傷治癒を促進し、かつ、Ｆ
ＧＬＭがこの作用を発現するサブスタンスＰの部分ペプ
チドの最小単位であることを見い出した。すなわち、Ｆ
ＧＬＭの眼科用医薬組成物としての新しい用途を見い出
すとともにＦＧＬＭまたはその医薬として許容される塩
類に、もう一つの有効成分としてＩＧＦ−Ｉを用いる
と、種々の要因により角膜が損傷を受けた状態にある角
膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の角
膜障害の治療剤として有用であることが見い出された。
【０００９】
【発明の実施の形態】ＦＧＬＭはサブスタンスＰのＣ末
端側のテトラペプチドで、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍ
ｅｔ−ＮＨ2 の構造を有するものである。Ｐｈｅ、Ｌｅ
ｕおよびＭｅｔについては L- 体、D-体、DL- 体が存在
するが、それらはすべて本発明に含まれる。より好まし
い形態はすべて L- 体の化合物である。
端側のテトラペプチドで、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍ
ｅｔ−ＮＨ2 の構造を有するものである。Ｐｈｅ、Ｌｅ
ｕおよびＭｅｔについては L- 体、D-体、DL- 体が存在
するが、それらはすべて本発明に含まれる。より好まし
い形態はすべて L- 体の化合物である。
【００１０】ＦＧＬＭの医薬として許容される塩類とし
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１１】本発明でいう角膜障害とは、種々の要因に
より角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上皮
剥離、角膜炎、ドライアイ等をいう。
より角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上皮
剥離、角膜炎、ドライアイ等をいう。
【００１２】ＦＧＬＭおよびＩＧＦ−Ｉの有用性を調べ
るべく、角膜障害への影響を検討した。詳細については
後述の薬理試験の項で示すが、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉの
共存によって、角膜片の組織培養系における角膜上皮の
伸展ならびに角膜上皮剥離後の創傷治癒を促進すること
を認めた。このことから、ＦＧＬＭおよびＩＧＦ−Ｉ
は、角膜障害、すなわち種々の要因により角膜が損傷を
受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、ド
ライアイ等、特に角膜上皮剥離およびドライアイの治療
に有用であることが明らかとなった。
るべく、角膜障害への影響を検討した。詳細については
後述の薬理試験の項で示すが、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉの
共存によって、角膜片の組織培養系における角膜上皮の
伸展ならびに角膜上皮剥離後の創傷治癒を促進すること
を認めた。このことから、ＦＧＬＭおよびＩＧＦ−Ｉ
は、角膜障害、すなわち種々の要因により角膜が損傷を
受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、ド
ライアイ等、特に角膜上皮剥離およびドライアイの治療
に有用であることが明らかとなった。
【００１３】ＦＧＬＭまたはその医薬として許容される
塩類、およびＩＧＦ−Ｉは、経口でも、非経口でも投与
することができ、それらの有効成分を配合または別々に
調剤したものを併用してもよい。投与剤型としては、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙
げられ、特に点眼液、眼軟膏等の点眼剤が好ましい。こ
れらは汎用されている技術を用いて製剤化することがで
きる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経
口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物
油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の
滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カ
ルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マ
クロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチ
ン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。ま
た、点眼液であれば、塩化ナトリウム等の等張化剤、リ
ン酸ナトリウム等の緩衝化剤、塩化ベンザルコニウム等
の防腐剤等を用いて製剤化することができる。ｐＨは眼
科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範
囲が好ましい。眼軟膏であれば、白色ワセリン、流動パ
ラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することがで
きる。
塩類、およびＩＧＦ−Ｉは、経口でも、非経口でも投与
することができ、それらの有効成分を配合または別々に
調剤したものを併用してもよい。投与剤型としては、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙
げられ、特に点眼液、眼軟膏等の点眼剤が好ましい。こ
れらは汎用されている技術を用いて製剤化することがで
きる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経
口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物
油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の
滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カ
ルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マ
クロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチ
ン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。ま
た、点眼液であれば、塩化ナトリウム等の等張化剤、リ
ン酸ナトリウム等の緩衝化剤、塩化ベンザルコニウム等
の防腐剤等を用いて製剤化することができる。ｐＨは眼
科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範
囲が好ましい。眼軟膏であれば、白色ワセリン、流動パ
ラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することがで
きる。
【００１４】投与量は症状、年令、剤型等によって適宜
選択できる。経口剤であればＦＧＬＭまたはその医薬と
して許容される塩類、およびＩＧＦ−Ｉの投与量は通常
１日当りそれぞれ０．１〜５０００ｍｇ（ＦＧＬＭとし
て）および０．００１〜１００ｍｇ、好ましくはそれぞ
れ１〜１０００ｍｇ（ＦＧＬＭとして）および０．０１
〜１０ｍｇであり、投与は１回でまたは数回に分けて行
なうことができる。また、点眼剤であればそれぞれの有
効成分の濃度は０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）（ＦＧＬ
Ｍとして）および０．００００１〜０．１％（ｗ／
ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（ｗ／ｖ）（ＦＧＬＭ
として）および０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）で
あり、投与は１日１〜数回点眼する形で行なうことがで
きる。
選択できる。経口剤であればＦＧＬＭまたはその医薬と
して許容される塩類、およびＩＧＦ−Ｉの投与量は通常
１日当りそれぞれ０．１〜５０００ｍｇ（ＦＧＬＭとし
て）および０．００１〜１００ｍｇ、好ましくはそれぞ
れ１〜１０００ｍｇ（ＦＧＬＭとして）および０．０１
〜１０ｍｇであり、投与は１回でまたは数回に分けて行
なうことができる。また、点眼剤であればそれぞれの有
効成分の濃度は０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）（ＦＧＬ
Ｍとして）および０．００００１〜０．１％（ｗ／
ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（ｗ／ｖ）（ＦＧＬＭ
として）および０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）で
あり、投与は１日１〜数回点眼する形で行なうことがで
きる。
【００１５】以下に、製剤例および薬理試験の結果を示
すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。
すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】
［製剤例］本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に
示す。
示す。
【００１７】１．点眼剤 以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製し
た。
た。
【００１８】 処方例１（点眼液） １００ｍｌ中 ＦＧＬＭ １００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 滅菌精製水 適量 処方例１と同様にして、ＦＧＬＭを１００ｍｌ中１ｍ
ｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、５００ｍｇ、１００
０ｍｇ含有する点眼液を調製することができる。
ｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、５００ｍｇ、１００
０ｍｇ含有する点眼液を調製することができる。
【００１９】 処方例２（点眼液） １００ｍｌ中 ＩＧＦ−Ｉ １ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 滅菌精製水 適量 処方例２と同様にして、ＩＧＦ−Ｉを１００ｍｌ中０．
０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、５
ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ含有する点眼液
を調製することができる。
０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、５
ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ含有する点眼液
を調製することができる。
【００２０】 処方例３（点眼液） １００ｍｌ中 ＦＧＬＭ １００ｍｇ ＩＧＦ−Ｉ １ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 滅菌精製水 適量 処方例３と同様にして、ＦＧＬＭ、１ｍｇ、５ｍｇ、１
０ｍｇ、５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ及びＩＧ
Ｆ−Ｉ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１、０．５
ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇを任意の組み合
わせで配合した点眼液を調製することができる。
０ｍｇ、５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ及びＩＧ
Ｆ−Ｉ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１、０．５
ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇを任意の組み合
わせで配合した点眼液を調製することができる。
【００２１】 処方例４（眼軟膏） １００ｇ中 ＦＧＬＭ １００ｍｇ ＩＧＦ−Ｉ １ｍｇ 白色ワセリン ９０ｇ 流動パラフィン 適量 処方例４と同様にして、ＦＧＬＭ、１ｍｇ、５ｍｇ、１
０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００
ｍｇ及びＩＧＦ−Ｉ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、
０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇを任意の組み合わせで配合した眼軟膏を
調製することができる。
０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００
ｍｇ及びＩＧＦ−Ｉ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、
０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇを任意の組み合わせで配合した眼軟膏を
調製することができる。
【００２２】２．錠剤 以下の処方の錠剤を汎用される方法を用いて調製した。
【００２３】 処方例５ １００ｍｇ中 ＦＧＬＭ １０ｍｇ 乳糖 ５９．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ 上記処方の錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロース等の
コーティング剤２ｍｇを用いてコーティングすることが
できる。
コーティング剤２ｍｇを用いてコーティングすることが
できる。
【００２４】処方例５と同様にして、ＦＧＬＭを１００
ｍｇ中０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、５０
ｍｇ含有する錠剤を得ることができる。
ｍｇ中０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、５０
ｍｇ含有する錠剤を得ることができる。
【００２５】 処方例６ １００ｍｇ中 ＩＧＦ−Ｉ ０．１ｍｇ 乳糖 ６９．３ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ 上記処方の錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロース等の
コーティング剤２ｍｇを用いてコーティングすることが
できる。
コーティング剤２ｍｇを用いてコーティングすることが
できる。
【００２６】処方例６と同様にして、ＩＧＦ−Ｉを１０
０ｍｇ中０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍ
ｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ
含有する錠剤を得ることができる。
０ｍｇ中０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍ
ｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ
含有する錠剤を得ることができる。
【００２７】 処方例７ １００ｍｇ中 ＦＧＬＭ １０ｍｇ ＩＧＦ−Ｉ ０．１ｍｇ 乳糖 ５９．３ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ 上記処方の錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロース等の
コーティング剤２ｍｇを用いてコーティングすることが
できる。
コーティング剤２ｍｇを用いてコーティングすることが
できる。
【００２８】処方例７と同様にして、ＦＧＬＭ、０．１
ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及びＩＧ
Ｆ−Ｉ、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍ
ｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍ
ｇを任意の組み合わせで配合した錠剤を得ることができ
る。
ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及びＩＧ
Ｆ−Ｉ、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍ
ｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍ
ｇを任意の組み合わせで配合した錠剤を得ることができ
る。
【００２９】［薬理試験］ １）角膜上皮伸展に対する作用（in vitro） 雄性日本白色ウサギの角膜を用い、Nishida らの方法
（J. Cell Biol., 97,1653-1657 (1983)）に準じ、角
膜片の組織培養系での角膜上皮伸展長を指標にして角膜
上皮伸展に対する影響を検討した。
（J. Cell Biol., 97,1653-1657 (1983)）に準じ、角
膜片の組織培養系での角膜上皮伸展長を指標にして角膜
上皮伸展に対する影響を検討した。
【００３０】（実験方法）ウサギ角膜片より切り出した
角膜ブロック（１群６個）を、被験化合物を含む培養液
（ＴＣ−１９９）中、３７℃・５％ＣＯ2 の条件下で２
４時間培養した。培養後、角膜ブロックをエタノール−
氷酢酸（容積比９５：５）混合液中で固定し、パラフィ
ンで包埋して切片を作製した。切片を脱パラフィンした
後、ヘマトキシリン−エオジン染色し、顕微鏡下で上皮
細胞層の伸展長を測定した。
角膜ブロック（１群６個）を、被験化合物を含む培養液
（ＴＣ−１９９）中、３７℃・５％ＣＯ2 の条件下で２
４時間培養した。培養後、角膜ブロックをエタノール−
氷酢酸（容積比９５：５）混合液中で固定し、パラフィ
ンで包埋して切片を作製した。切片を脱パラフィンした
後、ヘマトキシリン−エオジン染色し、顕微鏡下で上皮
細胞層の伸展長を測定した。
【００３１】コントロールとしては被験化合物を含まな
い培養液で同様に培養したものを用いた。
い培養液で同様に培養したものを用いた。
【００３２】（結果）実験結果の一例として、ＦＧＬＭ
単独、ＩＧＦ−Ｉ単独、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉの両方を
含む培養液で培養したときの結果を表１に示す。また、
ＩＧＦ−Ｉとともに培養液に添加するペプチドをＧｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以下、ＧＬＭとする）、Ｆ
ＧＬＭ、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以
下、ＶＧＬＭとする）、Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅ
ｔ−ＮＨ2 （以下、ＩＧＬＭとする）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以下、ＹＧＬＭとする）、
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以
下、ＦＦＧＬＭとする）としたときの結果を表２に示
す。
単独、ＩＧＦ−Ｉ単独、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉの両方を
含む培養液で培養したときの結果を表１に示す。また、
ＩＧＦ−Ｉとともに培養液に添加するペプチドをＧｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以下、ＧＬＭとする）、Ｆ
ＧＬＭ、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以
下、ＶＧＬＭとする）、Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅ
ｔ−ＮＨ2 （以下、ＩＧＬＭとする）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以下、ＹＧＬＭとする）、
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 （以
下、ＦＦＧＬＭとする）としたときの結果を表２に示
す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】表１に示すように、ＦＧＬＭ単独またはＩ
ＧＦ−Ｉ単独では角膜上皮の伸展に対する影響は認めら
れなかったが、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉを両方含む培養液
で培養をすると、角膜上皮の伸展に対して顕著な促進が
認められた。
ＧＦ−Ｉ単独では角膜上皮の伸展に対する影響は認めら
れなかったが、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉを両方含む培養液
で培養をすると、角膜上皮の伸展に対して顕著な促進が
認められた。
【００３６】また、表２に示すように、培養液にＩＧＦ
−Ｉとともに添加するペプチドについては、ＦＧＬＭま
たはＦＦＧＬＭを添加した場合は角膜上皮の伸展に対し
て顕著な促進が認められたが、サブスタンスＰのＣ末端
トリペプチドやＦＧＬＭの類似ペプチドを添加した場合
は角膜上皮の伸展に対する影響は認められなかった。
−Ｉとともに添加するペプチドについては、ＦＧＬＭま
たはＦＦＧＬＭを添加した場合は角膜上皮の伸展に対し
て顕著な促進が認められたが、サブスタンスＰのＣ末端
トリペプチドやＦＧＬＭの類似ペプチドを添加した場合
は角膜上皮の伸展に対する影響は認められなかった。
【００３７】２）角膜創傷治癒促進作用（in vivo ） 雄性日本白色ウサギを用い、Cintron らの方法（Ophtha
lmic Res., 11, 90-96 (1979)）に準じて角膜上皮剥離
を起こさせ、フルオレセイン染色面積を指標として創傷
面積を測定し、角膜創傷治癒に対する影響を検討した。
lmic Res., 11, 90-96 (1979)）に準じて角膜上皮剥離
を起こさせ、フルオレセイン染色面積を指標として創傷
面積を測定し、角膜創傷治癒に対する影響を検討した。
【００３８】（実験方法）角膜上皮剥離を起こさせた
後、被験化合物を含む点眼液を２時間間隔で１日６回
（５０μｌ／回）点眼した。創傷面積を測定する際に、
フルオレセイン染色を行い角膜の写真を測定した。撮影
した角膜のフルオレセイン染色面積は、画像解析処理シ
ステムを用いて算出した。
後、被験化合物を含む点眼液を２時間間隔で１日６回
（５０μｌ／回）点眼した。創傷面積を測定する際に、
フルオレセイン染色を行い角膜の写真を測定した。撮影
した角膜のフルオレセイン染色面積は、画像解析処理シ
ステムを用いて算出した。
【００３９】コントロールとしては被験化合物を含まな
い基剤を点眼したウサギを用いた。
い基剤を点眼したウサギを用いた。
【００４０】（結果）実験結果の一例として、０．０５
％（ｗ／ｖ）ＦＧＬＭ点眼液（点眼液Ｆ−３）単独、
０．０００１％（ｗ／ｖ）ＩＧＦ−Ｉ点眼液（点眼液Ｉ
−６）単独、０．０５％（ｗ／ｖ）ＦＧＬＭ点眼液（点
眼液Ｆ−３）と０．０００１％（ｗ／ｖ）ＩＧＦ−Ｉ点
眼液（点眼液Ｉ−６）の両方を点眼したときの、上皮剥
離直後、１２、２４、３６、４８時間後における創傷面
積を表３に示す。
％（ｗ／ｖ）ＦＧＬＭ点眼液（点眼液Ｆ−３）単独、
０．０００１％（ｗ／ｖ）ＩＧＦ−Ｉ点眼液（点眼液Ｉ
−６）単独、０．０５％（ｗ／ｖ）ＦＧＬＭ点眼液（点
眼液Ｆ−３）と０．０００１％（ｗ／ｖ）ＩＧＦ−Ｉ点
眼液（点眼液Ｉ−６）の両方を点眼したときの、上皮剥
離直後、１２、２４、３６、４８時間後における創傷面
積を表３に示す。
【００４１】
【表３】
【００４２】表３に示すように、ＦＧＬＭ単独またはＩ
ＧＦ−Ｉ単独では角膜上皮剥離後の創傷治癒に対する影
響は認められなかったが、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉの両方
を点眼すると、創傷治癒に対して顕著な促進が認められ
た。
ＧＦ−Ｉ単独では角膜上皮剥離後の創傷治癒に対する影
響は認められなかったが、ＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉの両方
を点眼すると、創傷治癒に対して顕著な促進が認められ
た。
【００４３】
【発明の効果】上記の薬理試験から、サブスタンスＰの
部分ペプチドの１つであるＦＧＬＭまたはその医薬とし
て許容される塩類が成長因子の１つであるＩＧＦ−Ｉと
共存することで、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有し、
種々の要因により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰
瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の角膜障
害の治療剤として有用であることが見い出された。
部分ペプチドの１つであるＦＧＬＭまたはその医薬とし
て許容される塩類が成長因子の１つであるＩＧＦ−Ｉと
共存することで、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有し、
種々の要因により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰
瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の角膜障
害の治療剤として有用であることが見い出された。
【００４４】また、サブスタンスＰのＣ末端側のテトラ
ペプチドやペンタペプチドではＩＧＦ−Ｉと共存して角
膜上皮伸展促進作用を認められたが、サブスタンスＰの
Ｃ末端側のトリペプチドでは認められなかったことか
ら、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有するために必要な
ＩＧＦ−Ｉと共存するサブスタンスＰの部分ペプチドの
最小単位はＣ末端側のテトラペプチドであることが明ら
かとなった。さらに、そのテトラペプチドのＮ末端のア
ミノ酸がＰｈｅ以外では角膜上皮伸展促進作用が認めら
れなかったことから、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有
するために必要なＩＧＦ−Ｉと共存するテトラペプチド
はサブスタンスＰのＣ末端側のテトラペプチドであるＦ
ＧＬＭでなければならないことが明らかとなった。
ペプチドやペンタペプチドではＩＧＦ−Ｉと共存して角
膜上皮伸展促進作用を認められたが、サブスタンスＰの
Ｃ末端側のトリペプチドでは認められなかったことか
ら、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有するために必要な
ＩＧＦ−Ｉと共存するサブスタンスＰの部分ペプチドの
最小単位はＣ末端側のテトラペプチドであることが明ら
かとなった。さらに、そのテトラペプチドのＮ末端のア
ミノ酸がＰｈｅ以外では角膜上皮伸展促進作用が認めら
れなかったことから、角膜上皮の創傷治癒促進作用を有
するために必要なＩＧＦ−Ｉと共存するテトラペプチド
はサブスタンスＰのＣ末端側のテトラペプチドであるＦ
ＧＬＭでなければならないことが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−93195（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−503701（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／13087（ＷＯ，Ａ１) 米国特許3862114（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２ またはその医薬として許容される塩類を有効成分と
する角膜障害治療剤。 - 【請求項２】 Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２ またはその医薬として許容される塩類、およびイン
シュリン様成長因子−Ｉを有効成分とする角膜障害治療
剤。 - 【請求項３】 角膜障害が角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角
膜炎またはドライアイである請求項１または請求項２記
載の角膜障害治療剤。 - 【請求項４】 角膜障害が角膜上皮剥離またはドライア
イである請求項１または請求項２記載の角膜障害治療
剤。 - 【請求項５】 剤型が点眼剤である請求項１から請求項
４のいずれかに記載の角膜障害治療剤。 - 【請求項６】 Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２ またはその医薬として許容される塩類、およびイン
シュリン様成長因子−Ｉを有効成分とする角膜上皮伸展
促進剤。 - 【請求項７】 剤型が点眼剤である請求項６記載の角膜
上皮伸展促進剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16561296A JP3191038B2 (ja) | 1996-06-26 | 1996-06-26 | 眼科用医薬組成物 |
| DE69736554T DE69736554T2 (de) | 1996-06-26 | 1997-06-11 | Ophthalmische arzneimittelzusammenstellung |
| EP97926223A EP0914827B1 (en) | 1996-06-26 | 1997-06-11 | Ophthalmic drug compositions |
| PCT/JP1997/002015 WO1997049419A1 (fr) | 1996-06-26 | 1997-06-11 | Compositions medicamenteuses ophtalmiques |
| ES97926223T ES2268730T3 (es) | 1996-06-26 | 1997-06-11 | Composiciones farmacologicas oftalmicas. |
| AT97926223T ATE337333T1 (de) | 1996-06-26 | 1997-06-11 | Ophthalmische arzneimittelzusammenstellung |
| US09/202,820 US6221846B1 (en) | 1996-06-26 | 1997-06-11 | Ophthalmic drug compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16561296A JP3191038B2 (ja) | 1996-06-26 | 1996-06-26 | 眼科用医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1017489A JPH1017489A (ja) | 1998-01-20 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0914827B1 (ja) |
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| ES (1) | ES2268730T3 (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101549639B1 (ko) | 2014-11-07 | 2015-09-03 | 신지혜 | 스틱 |
| KR20180019971A (ko) * | 2016-08-17 | 2018-02-27 | (주)진셀팜 | 미백 활성이 우수한 펩타이드, 및 이의 용도 |
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|---|---|---|---|---|
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| ATE289800T1 (de) * | 1998-12-09 | 2005-03-15 | Chiron Corp | Verwendung eines neurologischen wirkstoffes zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
| EP1308165B1 (en) * | 2000-08-10 | 2010-06-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Skin wound healing promoters |
| JP4253743B2 (ja) * | 2001-12-03 | 2009-04-15 | 輝夫 西田 | 新規ペプチドおよびその医薬用途 |
| TWI305778B (en) * | 2001-12-03 | 2009-02-01 | Nishida Teruo | Peptides of an expressing unit for igf-i minimal activity and their pharmaceutical use |
| JP4313033B2 (ja) | 2002-12-27 | 2009-08-12 | 株式会社日本点眼薬研究所 | 眼科用治療組成物 |
| US20070154448A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-07-05 | Ted Reid | Methods and compositions using Substance P to promote wound healing |
| CA2772220A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Eye drops |
| CN102612373B (zh) * | 2009-11-11 | 2016-03-02 | 国立大学法人山口大学 | 消化器官疾病治疗剂 |
| EP3262060B1 (en) * | 2015-02-25 | 2019-12-25 | MacKay Memorial Hospital | Peptides for use in the prevention and treatment of dry eye |
| WO2019061491A1 (en) * | 2017-09-30 | 2019-04-04 | Pro Sunfun Biotech Research And Development Co., Ltd. | PEPTIDE FOR OCULAR CARE, COMPOSITION AND METHOD OF USE THEREOF |
| CN109912685B (zh) * | 2017-12-13 | 2022-05-06 | 三凡生技研发股份有限公司 | 眼睛保护胜肽及其组合物及使用该胜肽的用途 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0176436A3 (en) | 1984-09-26 | 1987-12-16 | Merck & Co. Inc. | Analogs of substance p and eledoisin |
| US4885163A (en) | 1987-02-24 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | Topical use of IGF-II for wound healing |
| NZ226171A (en) | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
| US5104787A (en) | 1990-03-05 | 1992-04-14 | Lindstrom Richard L | Method for apparatus for a defined serumfree medical solution useful for corneal preservation |
| US5616562A (en) | 1990-04-27 | 1997-04-01 | Murphy; Christopher J. | Methods and compositions using substance P to promote wound healing |
| GB9113219D0 (en) | 1991-06-19 | 1991-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JPH0525001A (ja) | 1991-07-08 | 1993-02-02 | L Lyndstrom Richard | 血清不含有医療用溶液および眼組織の品質を高める方法 |
| US6310040B1 (en) | 1991-11-08 | 2001-10-30 | Cephalon, Inc. | Treating retinal neuronal disorders by the application of insulin-like growth factors and analogs |
| US5545617A (en) | 1993-11-12 | 1996-08-13 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutic regulation of abnormal conjunctival goblet cell mucous secretion |
-
1996
- 1996-06-26 JP JP16561296A patent/JP3191038B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
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- 1997-06-11 AT AT97926223T patent/ATE337333T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1997-06-11 DE DE69736554T patent/DE69736554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 ES ES97926223T patent/ES2268730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 US US09/202,820 patent/US6221846B1/en not_active Expired - Lifetime
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| KR20180019971A (ko) * | 2016-08-17 | 2018-02-27 | (주)진셀팜 | 미백 활성이 우수한 펩타이드, 및 이의 용도 |
| KR101869783B1 (ko) | 2016-08-17 | 2018-06-22 | (주)진셀팜 | 미백 활성이 우수한 펩타이드, 및 이의 용도 |
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| EP0914827A4 (en) | 1999-08-04 |
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| JPH1017489A (ja) | 1998-01-20 |
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| EP0914827A1 (en) | 1999-05-12 |
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