JP2002226395A - 皮膚創傷治癒促進剤 - Google Patents
皮膚創傷治癒促進剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍、火傷
などの皮膚創傷に対する治癒促進剤を探索する。 【解決手段】 Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨ２またはＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２とインシュリン様成長因子−Ｉが共存すれば、皮膚創
傷の顕著な治癒促進作用を奏する。したがって、サブス
タンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の
少なくとも１つとインシュリン様成長因子を併用して投
与すれば、皮膚表皮伸長の促進効果および皮膚創傷の治
癒促進効果を奏する。
などの皮膚創傷に対する治癒促進剤を探索する。 【解決手段】 Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨ２またはＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２とインシュリン様成長因子−Ｉが共存すれば、皮膚創
傷の顕著な治癒促進作用を奏する。したがって、サブス
タンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の
少なくとも１つとインシュリン様成長因子を併用して投
与すれば、皮膚表皮伸長の促進効果および皮膚創傷の治
癒促進効果を奏する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サブスタンスＰ類
縁体およびこれらの医薬として許容される塩類の少なく
とも１つとインシュリン様成長因子を有効成分として含
有する皮膚創傷治癒促進剤に関する。
縁体およびこれらの医薬として許容される塩類の少なく
とも１つとインシュリン様成長因子を有効成分として含
有する皮膚創傷治癒促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚創傷は、裂傷、擦過傷、外科的切
開、皮膚潰瘍、火傷などの表面組織の損傷である。かか
る皮膚創傷の治療は、受傷部位に応急処置を施した後、
生体自身の回復力によって自然に治癒するのを待つのが
一般である。
開、皮膚潰瘍、火傷などの表面組織の損傷である。かか
る皮膚創傷の治療は、受傷部位に応急処置を施した後、
生体自身の回復力によって自然に治癒するのを待つのが
一般である。
【０００３】しかし、このような自然治癒では回復まで
に長期間を要し、また、痛みも継続することから、受傷
部位に創傷治療剤を投与するなどして積極的に創傷治癒
を促進させることが望ましい。
に長期間を要し、また、痛みも継続することから、受傷
部位に創傷治療剤を投与するなどして積極的に創傷治癒
を促進させることが望ましい。
【０００４】創傷の治癒過程では、細胞の移動や増殖に
よって新らしい上皮組織や結合組織が形成されるので、
創傷治癒に関与する細胞の移動・分化・増殖を促進若し
くは刺激する薬剤が創傷治療剤となり得る。このような
創傷治療剤として、塩化リゾチーム、ソルコセリンなど
が知られている。
よって新らしい上皮組織や結合組織が形成されるので、
創傷治癒に関与する細胞の移動・分化・増殖を促進若し
くは刺激する薬剤が創傷治療剤となり得る。このような
創傷治療剤として、塩化リゾチーム、ソルコセリンなど
が知られている。
【０００５】しかし、既存の創傷治療剤は、創傷治癒の
促進作用が充分でなく、短期間には創傷を完治できない
という問題点がある。これらの創傷治療剤では、創傷の
治癒過程で重要な要素となる表皮の再被覆、コラーゲン
の合成、末梢循環の改善、肉芽形成、血管新生などへの
寄与が小さいことに原因があると考えられている。
促進作用が充分でなく、短期間には創傷を完治できない
という問題点がある。これらの創傷治療剤では、創傷の
治癒過程で重要な要素となる表皮の再被覆、コラーゲン
の合成、末梢循環の改善、肉芽形成、血管新生などへの
寄与が小さいことに原因があると考えられている。
【０００６】ところで、サブスタンスＰ類縁体は、米国
特許３８６２１１４号公報に具体的に開示されている３
〜１２個のアミノ酸で構成されるポリペプチドであり、
これらのポリペプチドは降圧作用を有することが知られ
ている。サブスタンスＰ類縁体の一つであるサブスタン
スＰは、神経末端より放出および生成されるポリペプチ
ドでありＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇ
ｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２で表される１１個のアミノ酸からなるポリペプチドで
あり、血管拡張、平滑筋収縮、唾液腺の分泌促進、利尿
作用等を示すことが知られている。また、眼科領域にお
いては、眼障害における結膜杯細胞の異常分泌のサブス
タンスＰによる改善効果（国際特許ＷＯ９５／１３０８
７号公開公報）や、角膜炎等の炎症時におけるサブスタ
ンスＰの動態（日本眼科学会雑誌，91, 982-987 (198
7)、日本眼科学会雑誌，92, 448-452 (1988)）などが報
告されている。さらに、サブスタンスＰのＣ末端側のテ
トラペプチドであるＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
ＮＨ２（以下、ＦＧＬＭとする）は、角膜障害治療剤と
しての効果を有することが特開平１０−１７４８９号公
報に記載されている。
特許３８６２１１４号公報に具体的に開示されている３
〜１２個のアミノ酸で構成されるポリペプチドであり、
これらのポリペプチドは降圧作用を有することが知られ
ている。サブスタンスＰ類縁体の一つであるサブスタン
スＰは、神経末端より放出および生成されるポリペプチ
ドでありＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇ
ｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
２で表される１１個のアミノ酸からなるポリペプチドで
あり、血管拡張、平滑筋収縮、唾液腺の分泌促進、利尿
作用等を示すことが知られている。また、眼科領域にお
いては、眼障害における結膜杯細胞の異常分泌のサブス
タンスＰによる改善効果（国際特許ＷＯ９５／１３０８
７号公開公報）や、角膜炎等の炎症時におけるサブスタ
ンスＰの動態（日本眼科学会雑誌，91, 982-987 (198
7)、日本眼科学会雑誌，92, 448-452 (1988)）などが報
告されている。さらに、サブスタンスＰのＣ末端側のテ
トラペプチドであるＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
ＮＨ２（以下、ＦＧＬＭとする）は、角膜障害治療剤と
しての効果を有することが特開平１０−１７４８９号公
報に記載されている。
【０００７】一方、インシュリン様成長因子は、表皮成
長因子、繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形
質転換成長因子等のように、正常ヒト細胞の成長を調節
している因子の１つで、これにはインシュリン様成長因
子−Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉとする）とインシュリン様成
長因子−II（以下、ＩＧＦ−IIとする）がある。ＩＧＦ
−Ｉについては甲状腺細胞の増殖を刺激すること（J. B
iol. Chem., 264, 18485-18488 (1989)）が、また、Ｉ
ＧＦ−IIについては筋の成長や分化を調節すること（Hu
m. Mol. Genet., 3, 1117-1121 (1994)）等が報告され
ている。
長因子、繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形
質転換成長因子等のように、正常ヒト細胞の成長を調節
している因子の１つで、これにはインシュリン様成長因
子−Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉとする）とインシュリン様成
長因子−II（以下、ＩＧＦ−IIとする）がある。ＩＧＦ
−Ｉについては甲状腺細胞の増殖を刺激すること（J. B
iol. Chem., 264, 18485-18488 (1989)）が、また、Ｉ
ＧＦ−IIについては筋の成長や分化を調節すること（Hu
m. Mol. Genet., 3, 1117-1121 (1994)）等が報告され
ている。
【０００８】しかしながら、サブスタンスＰ類縁体およ
びインシュリン様成長因子のいずれについても皮膚疾患
に対する作用は報告されていない。
びインシュリン様成長因子のいずれについても皮膚疾患
に対する作用は報告されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】このようなことから、
サブスタンスＰ類縁体とインシュリン様成長因子を組み
合わせて皮膚表皮に関する薬理試験を行い、皮膚表皮伸
長の促進効果および皮膚創傷の治癒促進効果を検討する
ことは興味深い課題であった。
サブスタンスＰ類縁体とインシュリン様成長因子を組み
合わせて皮膚表皮に関する薬理試験を行い、皮膚表皮伸
長の促進効果および皮膚創傷の治癒促進効果を検討する
ことは興味深い課題であった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記薬理
試験を実施することにより、サブスタンスＰやＦＧＬＭ
に代表されるサブスタンスＰ類縁体とＩＧＦ−Ｉに代表
されるインシュリン様成長因子が共存すれば、これらの
薬剤が相乗的に作用して皮膚表皮の伸長および皮膚創傷
の治癒を顕著に促進すること、さらには、難治性の糖尿
病性皮膚潰瘍に対しても優れた治癒効果を発揮すること
を見い出した。すなわち、サブスタンスＰ類縁体および
その医薬として許容される塩類の少なくとも１つとイン
シュリン様成長因子を有効成分とする本発明の皮膚創傷
治癒促進剤は、裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍
（糖尿病性皮膚潰瘍を含む）、火傷などの皮膚創傷やそ
れに起因する壊疽などの疾患に対して治癒促進効果を有
する。なお、本発明の皮膚創傷治癒促進剤には、既に創
傷治癒効果の認められているアスコルビン酸、アスコル
ビン酸エステル、アスコルビン酸の塩、パントテン酸、
パントテン酸の塩などを添加して使用することができ
る。
試験を実施することにより、サブスタンスＰやＦＧＬＭ
に代表されるサブスタンスＰ類縁体とＩＧＦ−Ｉに代表
されるインシュリン様成長因子が共存すれば、これらの
薬剤が相乗的に作用して皮膚表皮の伸長および皮膚創傷
の治癒を顕著に促進すること、さらには、難治性の糖尿
病性皮膚潰瘍に対しても優れた治癒効果を発揮すること
を見い出した。すなわち、サブスタンスＰ類縁体および
その医薬として許容される塩類の少なくとも１つとイン
シュリン様成長因子を有効成分とする本発明の皮膚創傷
治癒促進剤は、裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍
（糖尿病性皮膚潰瘍を含む）、火傷などの皮膚創傷やそ
れに起因する壊疽などの疾患に対して治癒促進効果を有
する。なお、本発明の皮膚創傷治癒促進剤には、既に創
傷治癒効果の認められているアスコルビン酸、アスコル
ビン酸エステル、アスコルビン酸の塩、パントテン酸、
パントテン酸の塩などを添加して使用することができ
る。
【００１１】
【発明の実施の形態】サブスタンスＰ類縁体としては、
例えばＴｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨ２、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−
Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ２（サブスタンスＰ）、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、
Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ
−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
ＮＨ２、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ−ＮＨ２（ＦＧＬＭ）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２などが挙げられる。より好ましい例
としては、サブスタンスＰ、ＦＧＬＭがある。
例えばＴｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨ２、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−
Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ２（サブスタンスＰ）、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、
Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ
−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−
ＮＨ２、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ−ＮＨ２（ＦＧＬＭ）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２などが挙げられる。より好ましい例
としては、サブスタンスＰ、ＦＧＬＭがある。
【００１２】サブスタンスＰ類縁体のアミノ酸構造につ
いては L-体、D-体、DL-体が存在するが、それらはすべ
て本発明に含まれる。本発明におけるより好ましい形態
はすべての立体構造が L-体のポリペプチドである。
いては L-体、D-体、DL-体が存在するが、それらはすべ
て本発明に含まれる。本発明におけるより好ましい形態
はすべての立体構造が L-体のポリペプチドである。
【００１３】また、サブスタンスＰ類縁体、サブスタン
スＰおよびＦＧＬＭの医薬として許容される塩類として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
スＰおよびＦＧＬＭの医薬として許容される塩類として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１４】本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、汎用され
ている技術を用いて製剤化することができる。その製剤
形態としては、軟膏剤、ゼリー剤、パップ剤、貼付剤、
ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール
剤、硬膏剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤などを例示で
き、また、適当な溶剤を選定することにより、液剤とし
ても使用できる。また、皮膚創傷治癒促進剤を調製する
ために、その剤形に応じて充填剤、賦形剤、基剤、崩壊
剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調
整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存
剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、
溶解剤、溶解補助剤などを添加できる。
ている技術を用いて製剤化することができる。その製剤
形態としては、軟膏剤、ゼリー剤、パップ剤、貼付剤、
ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール
剤、硬膏剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤などを例示で
き、また、適当な溶剤を選定することにより、液剤とし
ても使用できる。また、皮膚創傷治癒促進剤を調製する
ために、その剤形に応じて充填剤、賦形剤、基剤、崩壊
剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調
整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存
剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、
溶解剤、溶解補助剤などを添加できる。
【００１５】上記製剤用の担体としては、例えば、白色
ワセリン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、セチルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コーン
スターチ、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、プラスティベースハイドロフィリック、ゼラチ
ン、デキストリン、セチルアルコール、ステアリルアル
コール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコー
ル、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリ
ビニルエーテル、ビニルピロリドンを構成成分とする重
合体・共重合体、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、
ツバキ油、ダイズ油等の油脂類、乳糖、水などが挙げら
れる。
ワセリン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、セチルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コーン
スターチ、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、プラスティベースハイドロフィリック、ゼラチ
ン、デキストリン、セチルアルコール、ステアリルアル
コール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコー
ル、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリ
ビニルエーテル、ビニルピロリドンを構成成分とする重
合体・共重合体、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、
ツバキ油、ダイズ油等の油脂類、乳糖、水などが挙げら
れる。
【００１６】皮膚創傷治癒促進剤中に含まれるサブスタ
ンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の量
は、いずれも０．００１〜１０重量％であって、より好
ましくは０．００５〜５重量％の範囲である。また、皮
膚創傷治癒促進剤中に含まれるインシュリン様成長因子
の量は、０．０００１〜５重量％であって、より好まし
くは０．００１〜１重量％の範囲である。
ンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の量
は、いずれも０．００１〜１０重量％であって、より好
ましくは０．００５〜５重量％の範囲である。また、皮
膚創傷治癒促進剤中に含まれるインシュリン様成長因子
の量は、０．０００１〜５重量％であって、より好まし
くは０．００１〜１重量％の範囲である。
【００１７】本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、創傷部位
や創傷の程度に応じて各種の形態で投与できる。例えば
外用剤として使用する場合は、本剤を皮膚などの所要部
位（患部）に直接塗布、噴霧または貼付することが望ま
しい。
や創傷の程度に応じて各種の形態で投与できる。例えば
外用剤として使用する場合は、本剤を皮膚などの所要部
位（患部）に直接塗布、噴霧または貼付することが望ま
しい。
【００１８】本発明の皮膚創傷治癒促進剤の投与量は、
症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択できる。サブス
タンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類に
ついては、通常１日当たりいずれも０．０１〜５０００
ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇであって、１回
または数回に分けてインシュリン様成長因子と併用（混
合）して投与する。また、インシュリン様成長因子の投
与量は通常１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ、好ま
しくは０．０１〜５００ｍｇであって、１回または数回
に分けてサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許
容される塩類のうちの少なくとも１つと併用（混合）し
て投与する。本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、１日１〜
５回に分けて投与することができる。
症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択できる。サブス
タンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類に
ついては、通常１日当たりいずれも０．０１〜５０００
ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇであって、１回
または数回に分けてインシュリン様成長因子と併用（混
合）して投与する。また、インシュリン様成長因子の投
与量は通常１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ、好ま
しくは０．０１〜５００ｍｇであって、１回または数回
に分けてサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許
容される塩類のうちの少なくとも１つと併用（混合）し
て投与する。本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、１日１〜
５回に分けて投与することができる。
【００１９】以下に、製剤例および薬理試験の結果を示
すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。
すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２０】
【実施例】［製剤例］本発明の代表的な製剤例を以下に
示す。
示す。
【００２１】 実施例１（軟膏Ａ−１） １００ｇ中 サブスタンスＰ １００ｍｇ ＩＧＦ−Ｉ １０ｍｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン 適量
【００２２】サブスタンスＰの添加量を変えることによ
り、濃度が０．２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−２）、０．５
％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−３）、１．０％（ｗ／ｗ）（軟
膏Ａ−４）の軟膏を調製できる。
り、濃度が０．２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−２）、０．５
％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−３）、１．０％（ｗ／ｗ）（軟
膏Ａ−４）の軟膏を調製できる。
【００２３】 実施例２（軟膏Ｂ−１） １００ｇ中 ＦＧＬＭ １００ｍｇ ＩＧＦ−Ｉ ５ｍｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン 適量
【００２４】ＦＧＬＭの添加量を変えることにより、濃
度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−２）、１％（ｗ／
ｗ）（軟膏Ｂ−３）、２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−４）の
軟膏を調製できる。
度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−２）、１％（ｗ／
ｗ）（軟膏Ｂ−３）、２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−４）の
軟膏を調製できる。
【００２５】 実施例３（軟膏Ｃ−１） １００ｇ中 ＦＧＬＭ ５０ｍｇ ＩＧＦ−Ｉ １０ｍｇ アスコルビン酸 ３ｍｇ 流動パラフィン １０ｇ プラスティベースハイドロフィリック 適量
【００２６】ＦＧＬＭの添加量を変えることにより、濃
度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−２）、１％（ｗ／
ｗ）（軟膏Ｃ−３）、３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−４）の
軟膏を調製できる。
度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−２）、１％（ｗ／
ｗ）（軟膏Ｃ−３）、３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−４）の
軟膏を調製できる。
【００２７】［薬理試験］ （１）皮膚表皮伸長に対する作用 ラット（Spraque-Dawley）にペントバルビタールを過剰
投与後、約２×４ｍｍの耳の組織片を作製した。６０ｍ
ｍシャーレに第１表の各被験薬物［サブスタンスＰ、Ｆ
ＧＬＭ、ＩＧＦ−Ｉ、サブスタンスＰ＋ＩＧＦ−Ｉおよ
びＦＧＬＭ＋ＩＧＦ−Ｉ］を含んだＴＣＭ１９９培地を
それぞれ１８ｍｌ入れ、各シャーレに組織片を３個ずつ
加えた（各群１２例：３切片）。ＣＯ２インキュベータ
ー（３７℃・５％ＣＯ２）で２４時間培養した後、組織
片をエタノール−酢酸（容積比９５：５）で固定し、常
法に従って、１つの組織片につき３枚の組織切片を作製
した。ヘマトキシリン−エオジンで染色した後、切断面
の伸長した表皮細胞層の長さを測定した。コントロール
としては被験薬物を含まない培養液を用いて、上記と同
一の条件で組織片を培養したものを用いた。これらの結
果を表１を示す。なお、表中の値は１２例の平均値を示
す。
投与後、約２×４ｍｍの耳の組織片を作製した。６０ｍ
ｍシャーレに第１表の各被験薬物［サブスタンスＰ、Ｆ
ＧＬＭ、ＩＧＦ−Ｉ、サブスタンスＰ＋ＩＧＦ−Ｉおよ
びＦＧＬＭ＋ＩＧＦ−Ｉ］を含んだＴＣＭ１９９培地を
それぞれ１８ｍｌ入れ、各シャーレに組織片を３個ずつ
加えた（各群１２例：３切片）。ＣＯ２インキュベータ
ー（３７℃・５％ＣＯ２）で２４時間培養した後、組織
片をエタノール−酢酸（容積比９５：５）で固定し、常
法に従って、１つの組織片につき３枚の組織切片を作製
した。ヘマトキシリン−エオジンで染色した後、切断面
の伸長した表皮細胞層の長さを測定した。コントロール
としては被験薬物を含まない培養液を用いて、上記と同
一の条件で組織片を培養したものを用いた。これらの結
果を表１を示す。なお、表中の値は１２例の平均値を示
す。
【００２８】
【表１】
【００２９】（２） 皮膚創傷治癒に対する作用 ラット(Wistar)にジエチルエーテルの吸入麻酔下で、ク
エン酸緩衝液に溶解したストレプトゾトシン（70mg/kg
BW）を尾静脈より注射し、糖尿病ラット(DM Rat)を作成
した（各群５匹）。また、ラット(Wistar)にクエン酸緩
衝液のみを同量静注して非糖尿病ラット(non DM Rat)を
作成した（各群５匹）。静注から４週間後にすべてのラ
ットの背部体毛をジエチルエーテル吸入麻酔下でバリカ
ンで剃毛し，脱毛用クリームで除毛した。２４時間後に
５ｍｍ径の皮膚生検用トレパンを用いて背部皮膚に表皮
・真皮の全層性の創傷を等間隔で５箇所作成し、止血を
確認した後に表２および表３の各軟膏を１日１回塗布し
た。また、１日１回の軟膏塗布の直前に背部の創傷を写
真撮影しその面積を測定した。非糖尿病ラット(nonDM R
at)についての面積測定結果を表２に、また、糖尿病ラ
ット(DM Rat)についての面積測定結果を表３に示す。な
お、各表中の値は５例の平均値を示す。
エン酸緩衝液に溶解したストレプトゾトシン（70mg/kg
BW）を尾静脈より注射し、糖尿病ラット(DM Rat)を作成
した（各群５匹）。また、ラット(Wistar)にクエン酸緩
衝液のみを同量静注して非糖尿病ラット(non DM Rat)を
作成した（各群５匹）。静注から４週間後にすべてのラ
ットの背部体毛をジエチルエーテル吸入麻酔下でバリカ
ンで剃毛し，脱毛用クリームで除毛した。２４時間後に
５ｍｍ径の皮膚生検用トレパンを用いて背部皮膚に表皮
・真皮の全層性の創傷を等間隔で５箇所作成し、止血を
確認した後に表２および表３の各軟膏を１日１回塗布し
た。また、１日１回の軟膏塗布の直前に背部の創傷を写
真撮影しその面積を測定した。非糖尿病ラット(nonDM R
at)についての面積測定結果を表２に、また、糖尿病ラ
ット(DM Rat)についての面積測定結果を表３に示す。な
お、各表中の値は５例の平均値を示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【００３３】
【発明の効果】表１から明らかなように、サブスタンス
Ｐ、ＦＧＬＭおよびＩＧＦ−Ｉをそれぞれ単独使用して
組織片を培養しても、皮膚表皮の伸長はコントロール
（無添加）使用の場合と同程度であるのに対して、サブ
スタンスＰ若しくはＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉを共存させて
組織片を培養した場合は、これらの薬剤を単独使用した
場合の２〜２．５倍もの伸長（相乗的効果）を示す。ま
た、表２は、サブスタンスＰおよびＩＧＦ−Ｉを併用す
る軟膏がサブスタンスＰ若しくはＩＧＦ−Ｉを単独で使
用する場合よりも顕著に皮膚の創傷治癒を促進すること
を示し、表３は難治性の糖尿病ラット(DM Rat)に対して
も優れた効果を発揮することを示すものである。したが
って、サブスタンスＰやＦＧＬＭに代表されるサブスタ
ンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の少
なくとも１つとＩＧＦ−Ｉに代表されるインシュリン様
成長因子を併用（混合）して投与すれば、これらの薬剤
が相乗的に作用して裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰
瘍、とりわけ糖尿病患者の難治性皮膚潰瘍、火傷などの
皮膚創傷の治癒を効果的に促進できる。
Ｐ、ＦＧＬＭおよびＩＧＦ−Ｉをそれぞれ単独使用して
組織片を培養しても、皮膚表皮の伸長はコントロール
（無添加）使用の場合と同程度であるのに対して、サブ
スタンスＰ若しくはＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉを共存させて
組織片を培養した場合は、これらの薬剤を単独使用した
場合の２〜２．５倍もの伸長（相乗的効果）を示す。ま
た、表２は、サブスタンスＰおよびＩＧＦ−Ｉを併用す
る軟膏がサブスタンスＰ若しくはＩＧＦ−Ｉを単独で使
用する場合よりも顕著に皮膚の創傷治癒を促進すること
を示し、表３は難治性の糖尿病ラット(DM Rat)に対して
も優れた効果を発揮することを示すものである。したが
って、サブスタンスＰやＦＧＬＭに代表されるサブスタ
ンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の少
なくとも１つとＩＧＦ−Ｉに代表されるインシュリン様
成長因子を併用（混合）して投与すれば、これらの薬剤
が相乗的に作用して裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰
瘍、とりわけ糖尿病患者の難治性皮膚潰瘍、火傷などの
皮膚創傷の治癒を効果的に促進できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中田 勝彦 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製薬 株式会社研究所内 (72)発明者 中村 雅胤 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製薬 株式会社研究所内 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA16 BA16 BA18 DB58 MA02 MA13 MA16 MA23 MA28 MA32 MA63 ZA892 ZC542
Claims (8)
- 【請求項１】 サブスタンスＰ類縁体またはその医薬と
して許容される塩類とインシュリン様成長因子を有効成
分として含有する皮膚創傷治癒促進剤。 - 【請求項２】 ０．００１〜１０重量％のサブスタンス
Ｐ類縁体またはその医薬として許容される塩類と０．０
００１〜５重量％のインシュリン様成長因子を有効成分
として含有する皮膚創傷治癒促進剤。 - 【請求項３】 Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２お
よびこれらの医薬として許容される塩類の少なくとも１
つとインシュリン様成長因子−Ｉを有効成分として含有
する皮膚創傷治癒促進剤。 - 【請求項４】 ０．００１〜１０重量％のＡｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２およびこれらの医薬として許容
される塩類の少なくとも１つと０．０００１〜５重量％
のインシュリン様成長因子−Ｉを有効成分として含有す
る皮膚創傷治癒促進剤。 - 【請求項５】 皮膚創傷が裂傷、擦過傷、外科的切開、
皮膚潰瘍または火傷である請求項１〜４のいずれかに記
載の皮膚創傷治癒促進剤。 - 【請求項６】 請求項５記載の皮膚潰瘍が糖尿病性皮膚
潰瘍である皮膚創傷治癒促進剤。 - 【請求項７】 サブスタンスＰ類縁体またはその医薬と
して許容される塩類とインシュリン様成長因子を有効成
分として含有する皮膚表皮伸長促進剤。 - 【請求項８】 ０．００１〜１０重量％のサブスタンス
Ｐ類縁体またはその医薬として許容される塩類と０．０
００１〜５重量％のインシュリン様成長因子を有効成分
として含有する皮膚表皮伸長促進剤。
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|---|---|---|---|
| JP2001243071A JP4096115B2 (ja) | 2000-08-10 | 2001-08-10 | 皮膚創傷治癒促進剤 |
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|---|---|---|---|
| JP2000-242489 | 2000-08-10 | ||
| JP2000242489 | 2000-08-10 | ||
| JP2000-361388 | 2000-11-28 | ||
| JP2000361388 | 2000-11-28 | ||
| JP2001243071A JP4096115B2 (ja) | 2000-08-10 | 2001-08-10 | 皮膚創傷治癒促進剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002226395A true JP2002226395A (ja) | 2002-08-14 |
| JP4096115B2 JP4096115B2 (ja) | 2008-06-04 |
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-
2001
- 2001-08-10 JP JP2001243071A patent/JP4096115B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
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