JP3157631B2 - 1−アルキニル−2−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 - Google Patents
1−アルキニル−2−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は癌放射線治療において放
射線に対して抵抗を示す低酸素性細胞を再酸素化し放射
線治療の奏効率を向上させ、かつ癌の再発を防止する低
酸素性細胞放射線増感剤に関する。
射線に対して抵抗を示す低酸素性細胞を再酸素化し放射
線治療の奏効率を向上させ、かつ癌の再発を防止する低
酸素性細胞放射線増感剤に関する。
【0002】
【従来の技術】癌組織内にある低酸素性細胞は、癌放射
線治療において放射線に対して抵抗性を示し、治療の奏
効率を下げる大きな要因であるとともに、癌再発の重要
な原因である。これに対し、高圧酸素療法などにより低
酸素細胞の再酸素化が図られてきたが、充分に再酸素化
できなかった。
線治療において放射線に対して抵抗性を示し、治療の奏
効率を下げる大きな要因であるとともに、癌再発の重要
な原因である。これに対し、高圧酸素療法などにより低
酸素細胞の再酸素化が図られてきたが、充分に再酸素化
できなかった。
【0003】近年、電子親和性の高い2−ニトロイミダ
ゾール誘導体に低酸素細胞の放射線に対する感受性を増
大させる作用(低酸素性細胞放射線増感作用)があるこ
とが見出された(特開平1−110675号公報)。そ
のうち、マイソナイダゾール〔1−(2−ニトロ−1−
イミダゾリル)−3−メトキシ−2−プロパノール〕
は、特にその作用が強く、広く臨床試験が行なわれた
が、蓄積による神経毒性の発現により開発が中断され
た。
ゾール誘導体に低酸素細胞の放射線に対する感受性を増
大させる作用(低酸素性細胞放射線増感作用)があるこ
とが見出された(特開平1−110675号公報)。そ
のうち、マイソナイダゾール〔1−(2−ニトロ−1−
イミダゾリル)−3−メトキシ−2−プロパノール〕
は、特にその作用が強く、広く臨床試験が行なわれた
が、蓄積による神経毒性の発現により開発が中断され
た。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、蓄積性がなく、安全性の高い、優れた低酸素性細胞
放射線増感剤を提供することにある。
は、蓄積性がなく、安全性の高い、優れた低酸素性細胞
放射線増感剤を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは数
多くの2−ニトロイミダゾール誘導体を合成し、低酸素
性細胞放射線増感作用、毒性及び代謝速度等を指標とし
てスクリーニングしてきたところ、脂肪族三重結合を有
する2−ニトロイミダゾール誘導体が、代謝率が高いた
め蓄積性がなく、毒性も低く、かつ低酸素性細胞放射線
増感作用が強く、さらに低酸素性細胞中で放射線に対し
て防護的に働くとされている非蛋白性チオール類を著し
く抑制する作用を併せ持つことを見出し、本発明を完成
するに至った。
多くの2−ニトロイミダゾール誘導体を合成し、低酸素
性細胞放射線増感作用、毒性及び代謝速度等を指標とし
てスクリーニングしてきたところ、脂肪族三重結合を有
する2−ニトロイミダゾール誘導体が、代謝率が高いた
め蓄積性がなく、毒性も低く、かつ低酸素性細胞放射線
増感作用が強く、さらに低酸素性細胞中で放射線に対し
て防護的に働くとされている非蛋白性チオール類を著し
く抑制する作用を併せ持つことを見出し、本発明を完成
するに至った。
【0006】すなわち、本発明は次の一般式(1)
【0007】
【化2】
【0008】〔式中、Rは水素原子、アシル基、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又は
アリール基を示す〕で表わされる1−アルキニル−2−
ニトロイミダゾール誘導体を提供するものである。
ル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又は
アリール基を示す〕で表わされる1−アルキニル−2−
ニトロイミダゾール誘導体を提供するものである。
【0009】また、本発明は当該1−アルキニル−2−
ニトロイミダゾール誘導体(1)を有効成分とする低酸
素性細胞放射線増感剤を提供するものである。
ニトロイミダゾール誘導体(1)を有効成分とする低酸
素性細胞放射線増感剤を提供するものである。
【0010】本発明化合物を表わす一般式(1)中、R
で示されるアシル基としては芳香族アシル基、飽和又は
不飽和の脂肪族アシル基のいずれも挙げられるが、脂肪
族アシル基、さらに炭素数1〜18の直鎖又は分岐鎖の
飽和脂肪族アシル基、特に炭素数1〜8の飽和脂肪族ア
シル基が好ましい。その具体例としては、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル
基、カプリル基等が挙げられる。アルキル基としては炭
素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
その具体例としてはメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オ
クチル基等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素
数2〜8の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、
その具体例としてはビニル基、アリル基、ブテニル基等
が挙げられる。アルキニル基としては炭素数2〜8の直
鎖又は分岐鎖のアルキニル基が挙げられ、その具体例と
してはプロパルギル基等が挙げられる。アラルキル基と
してはベンジル基、フェネチル基等が挙げられ、アリー
ル基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙
げられる。
で示されるアシル基としては芳香族アシル基、飽和又は
不飽和の脂肪族アシル基のいずれも挙げられるが、脂肪
族アシル基、さらに炭素数1〜18の直鎖又は分岐鎖の
飽和脂肪族アシル基、特に炭素数1〜8の飽和脂肪族ア
シル基が好ましい。その具体例としては、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル
基、カプリル基等が挙げられる。アルキル基としては炭
素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
その具体例としてはメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オ
クチル基等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素
数2〜8の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、
その具体例としてはビニル基、アリル基、ブテニル基等
が挙げられる。アルキニル基としては炭素数2〜8の直
鎖又は分岐鎖のアルキニル基が挙げられ、その具体例と
してはプロパルギル基等が挙げられる。アラルキル基と
してはベンジル基、フェネチル基等が挙げられ、アリー
ル基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙
げられる。
【0011】本発明化合物(1)の代表例としては以下
の化合物を挙げることができる。1−(4−アセトキシ
ブタン−2−イン−1−イル)−2−ニトロイミダゾー
ル、1−(4−ヒドロキシブタン−2−イン−1−イ
ル)−2−ニトロイミダゾール、1−(4−アリルオキ
シブタン−2−イン−1−イル)−2−ニトロイミダゾ
ール、1−(4−メトキシブタン−2−イン−1−イ
ル)−2−ニトロイミダゾール、1−(4−フェノキシ
ブタン−2−イン−1−イル)−2−ニトロイミダゾー
ル、2−ニトロ−1−(4−プロパノイルオキシブタン
−2−イン−1−イル)イミダゾール、2−ニトロ−1
−(4−プロパルギルオキシブタン−2−イン−1−イ
ル)イミダゾール、1−(4−ベンジルオキシ−2−イ
ン−1−イル)−2−ニトロイミダゾール。
の化合物を挙げることができる。1−(4−アセトキシ
ブタン−2−イン−1−イル)−2−ニトロイミダゾー
ル、1−(4−ヒドロキシブタン−2−イン−1−イ
ル)−2−ニトロイミダゾール、1−(4−アリルオキ
シブタン−2−イン−1−イル)−2−ニトロイミダゾ
ール、1−(4−メトキシブタン−2−イン−1−イ
ル)−2−ニトロイミダゾール、1−(4−フェノキシ
ブタン−2−イン−1−イル)−2−ニトロイミダゾー
ル、2−ニトロ−1−(4−プロパノイルオキシブタン
−2−イン−1−イル)イミダゾール、2−ニトロ−1
−(4−プロパルギルオキシブタン−2−イン−1−イ
ル)イミダゾール、1−(4−ベンジルオキシ−2−イ
ン−1−イル)−2−ニトロイミダゾール。
【0012】本発明化合物(1)は、例えば次の反応式
に従って製造される。
に従って製造される。
【0013】
【化3】
【0014】〔式中、R1 はアシル基、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はアリール
基を示し、Xはハロゲン原子又はアルコキシカルボニル
オキシ基を示す〕
ルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はアリール
基を示し、Xはハロゲン原子又はアルコキシカルボニル
オキシ基を示す〕
【0015】すなわち、2−ブタン−1,4−ジオール
(2)に酸無水物、酸ハライド、ハロゲン化物等(3)
を反応させてモノアルコール体(4)を得、これに塩化
チオニルを反応させてクロル体(5)となし、当該クロ
ル体に2−ニトロイミダゾールを反応させることにより
化合物(1A)が製造される。
(2)に酸無水物、酸ハライド、ハロゲン化物等(3)
を反応させてモノアルコール体(4)を得、これに塩化
チオニルを反応させてクロル体(5)となし、当該クロ
ル体に2−ニトロイミダゾールを反応させることにより
化合物(1A)が製造される。
【0016】モノアルコール体(4)を得る反応は、2
−ブタン−1,4−ジオールに酸無水物、酸ハライド等
のアシル化剤を反応させる場合には通常のエステル合成
法に従って行なえばよい。また、2−ブタン−1,4−
ジオールにアルキルハライド等のハロゲン化物を反応さ
せる場合には、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下に
行なう。また、モノアルコール体(4)と塩化チオニル
を反応させるには、通常氷冷下から室温下で数分〜数時
間攪拌すればよい。また、クロル体(5)と2−ニトロ
イミダゾールの反応は、トリエチルアミン、等の塩基の
存在下、氷冷下から還流下で1〜20時間攪拌すればよ
い。
−ブタン−1,4−ジオールに酸無水物、酸ハライド等
のアシル化剤を反応させる場合には通常のエステル合成
法に従って行なえばよい。また、2−ブタン−1,4−
ジオールにアルキルハライド等のハロゲン化物を反応さ
せる場合には、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下に
行なう。また、モノアルコール体(4)と塩化チオニル
を反応させるには、通常氷冷下から室温下で数分〜数時
間攪拌すればよい。また、クロル体(5)と2−ニトロ
イミダゾールの反応は、トリエチルアミン、等の塩基の
存在下、氷冷下から還流下で1〜20時間攪拌すればよ
い。
【0017】また、Rが水素原子である本発明化合物
(1)は、R1 がアシル基である化合物(1A)を常
法、例えばメタノール性水酸化カリウム等を用いて脱ア
シル化すればよい。
(1)は、R1 がアシル基である化合物(1A)を常
法、例えばメタノール性水酸化カリウム等を用いて脱ア
シル化すればよい。
【0018】上記反応は、すべての工程を連続して行な
うことも、またそれぞれ中間体を単離しつつ行なっても
よい。また、反応混合物からの目的物の単離は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより容易
に行なうことができる。
うことも、またそれぞれ中間体を単離しつつ行なっても
よい。また、反応混合物からの目的物の単離は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより容易
に行なうことができる。
【0019】かくして得られる本発明化合物(1)は、
後記実施例に示すように優れた低酸素性細胞放射線増感
作用を有し、かつ毒性が弱く、代謝速度が高く蓄積性が
なく安全性も高いため低酸素性放射線増感剤として有用
である。
後記実施例に示すように優れた低酸素性細胞放射線増感
作用を有し、かつ毒性が弱く、代謝速度が高く蓄積性が
なく安全性も高いため低酸素性放射線増感剤として有用
である。
【0020】本発明化合物(1)を低酸素性細胞放射線
増感剤として使用する場合、その投与量は患者の年令、
体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが成
人1人1日あたり、経口投与の場合30mg〜3000m
g、非経口投与の場合10mg〜2000mgが適当であ
る。
増感剤として使用する場合、その投与量は患者の年令、
体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが成
人1人1日あたり、経口投与の場合30mg〜3000m
g、非経口投与の場合10mg〜2000mgが適当であ
る。
【0021】本発明化合物(1)は通常の方法で錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の
種々の剤形とすることができる。固形製剤を製造するに
は、化合物(1)に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆
剤、糖衣剤などを加えた後、常法にのっとり錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることが好ましい。注
射剤を調製する場合は化合物(1)を注射用生理食塩水
などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、
又は、注射用の粉末にして用事に溶解等すればよい。注
射剤の投与方法としては静脈内投与、動脈内投与、門脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与等が挙
げられる。
顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の
種々の剤形とすることができる。固形製剤を製造するに
は、化合物(1)に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆
剤、糖衣剤などを加えた後、常法にのっとり錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることが好ましい。注
射剤を調製する場合は化合物(1)を注射用生理食塩水
などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、
又は、注射用の粉末にして用事に溶解等すればよい。注
射剤の投与方法としては静脈内投与、動脈内投与、門脈
内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与等が挙
げられる。
【0022】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではな
い。
が、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではな
い。
【0023】実施例1 1−(4−アセトキシブタン−2−イン−1−イル)−
2−ニトロイミダゾール〔化合物1〕の合成:2−ブタ
ン−1,4−ジオール8.6gを50mlのピリジンに溶
解し、氷冷下10.0gの無水酢酸を滴下し、室温で3
時間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで(溶出溶媒、ベンゼン:酢酸エチ
ル=3:2)精製して8.1gの4−アセトキシ−2−
ブチン−1−オールを得た。これを300mlのクロロホ
ルムに溶解し、氷冷下塩化チオニル12.0gを加え、
氷冷下3時間攪拌し、減圧濃縮した。これを50mlのジ
メチルホルムアミド(DMF)に溶解し、5.6gの2
−ニトロイミダゾールと10mlのトリエチルアミンを5
0mlのDMFに溶した中へ加え、12時間攪拌した。反
応物を減圧濃縮後クロロホルム100mlで抽出し、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液50mlで3回洗い、飽和塩化
ナトリウム液50mlで1回洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒、ベンゼン:酢酸エチル=3:7)で精製
し、0.87gの1−(4−アセトキシブタン−2−イ
ン−1−イル)−2−ニトロイミダゾールを粘稠な液体
として得た。
2−ニトロイミダゾール〔化合物1〕の合成:2−ブタ
ン−1,4−ジオール8.6gを50mlのピリジンに溶
解し、氷冷下10.0gの無水酢酸を滴下し、室温で3
時間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで(溶出溶媒、ベンゼン:酢酸エチ
ル=3:2)精製して8.1gの4−アセトキシ−2−
ブチン−1−オールを得た。これを300mlのクロロホ
ルムに溶解し、氷冷下塩化チオニル12.0gを加え、
氷冷下3時間攪拌し、減圧濃縮した。これを50mlのジ
メチルホルムアミド(DMF)に溶解し、5.6gの2
−ニトロイミダゾールと10mlのトリエチルアミンを5
0mlのDMFに溶した中へ加え、12時間攪拌した。反
応物を減圧濃縮後クロロホルム100mlで抽出し、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液50mlで3回洗い、飽和塩化
ナトリウム液50mlで1回洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒、ベンゼン:酢酸エチル=3:7)で精製
し、0.87gの1−(4−アセトキシブタン−2−イ
ン−1−イル)−2−ニトロイミダゾールを粘稠な液体
として得た。
【0024】 NMR δppm(CDCl3):2.18(s,3H), 4.36-4.43(m,2H), 6.2
0-6.26(m,1H), 7.13(s,1H),7.30(s,1H), 7.88-7.92(m,1
H) Mass:224(M+H)
0-6.26(m,1H), 7.13(s,1H),7.30(s,1H), 7.88-7.92(m,1
H) Mass:224(M+H)
【0025】実施例2 1−(4−ヒドロキシブタン−2−イン−1−イル)−
2−ニトロイミダゾール〔化合物2〕の合成:0.7g
の1−(4−アセトキシブタン−2−イン−1−イル)
−2−ニトロイミダゾールを100mlのメタノールに溶
解し、20mlのトリエチルアミンと20mlの水を加え7
2時間室温で攪拌した。反応物を減圧濃縮したのち、分
取クロマトグラフィー(カラム:ODS,溶出溶媒:1
0%アセトニトリル水溶液)で精製した。粗結晶をイソ
プロピルアルコールから再結晶し0.26gの1−(4
−ヒドロキシブタン−2−イン−1−イル)−2−ニト
ロイミダゾールを得た。
2−ニトロイミダゾール〔化合物2〕の合成:0.7g
の1−(4−アセトキシブタン−2−イン−1−イル)
−2−ニトロイミダゾールを100mlのメタノールに溶
解し、20mlのトリエチルアミンと20mlの水を加え7
2時間室温で攪拌した。反応物を減圧濃縮したのち、分
取クロマトグラフィー(カラム:ODS,溶出溶媒:1
0%アセトニトリル水溶液)で精製した。粗結晶をイソ
プロピルアルコールから再結晶し0.26gの1−(4
−ヒドロキシブタン−2−イン−1−イル)−2−ニト
ロイミダゾールを得た。
【0026】 NMR δppm(CDCl3):1.51(s,1H), 4.34-4.39(m,2H), 6.2
0-6.26(m,1H), 7.12(s,1H),7.29(s,1H), 7.88-7.92(m,1
H) Mass:182(M+H) 元素分析:H 3.96%, C 46.14%, N 22.95%
0-6.26(m,1H), 7.12(s,1H),7.29(s,1H), 7.88-7.92(m,1
H) Mass:182(M+H) 元素分析:H 3.96%, C 46.14%, N 22.95%
【0027】実施例3 急性毒性:ICRマウス(♂,5週令,体重20〜25
g)を用い急性毒性試験を行なった。被験物質は0.1
%CMCに溶解もしくは分散させ、100mg/mlの濃度
に調整した。投与経路は腹腔内投与とした。観察は投与
後、14日まで行なった。結果を表1に示す。
g)を用い急性毒性試験を行なった。被験物質は0.1
%CMCに溶解もしくは分散させ、100mg/mlの濃度
に調整した。投与経路は腹腔内投与とした。観察は投与
後、14日まで行なった。結果を表1に示す。
【0028】
【表1】
【0029】実施例4 代謝試験:ICRマウス(♂,5週令,体重20〜25
g)を用いて代謝速度についてマイソナイダゾールとの
比較を行なった。200mg/kgの割合で腹腔内投与し、
8時間後採血及び脳の摘出を行ない、血清中及び脳中の
化合物の残存量を測定した。測定はHPLCを用いて行
なった。HPLC条件は(カラム:ODS、4.6×1
50mm,カラム温度:40℃,注入量:10μl,流
速:1ml/min,溶出溶媒:10%アセトニトリル水溶
液,検知:紫外320nm)で、絶対検量線法により定量
した。血清は4倍量のメタノールを加え抽出、脱蛋白
後、上清をサンプルとし、脳は10倍量のメタノール中
でホモジナイズ後上清をサンプルとした。残存量の測定
結果を表2に示す。表2から明らかに化合物2は、マイ
ソナイダゾールよりも血清中残存量、脳中残存量ともに
著しく低いことがわかった。従って本発明化合物は、神
経組織への蓄積が少なく、神経毒性発現がないことがわ
かる。
g)を用いて代謝速度についてマイソナイダゾールとの
比較を行なった。200mg/kgの割合で腹腔内投与し、
8時間後採血及び脳の摘出を行ない、血清中及び脳中の
化合物の残存量を測定した。測定はHPLCを用いて行
なった。HPLC条件は(カラム:ODS、4.6×1
50mm,カラム温度:40℃,注入量:10μl,流
速:1ml/min,溶出溶媒:10%アセトニトリル水溶
液,検知:紫外320nm)で、絶対検量線法により定量
した。血清は4倍量のメタノールを加え抽出、脱蛋白
後、上清をサンプルとし、脳は10倍量のメタノール中
でホモジナイズ後上清をサンプルとした。残存量の測定
結果を表2に示す。表2から明らかに化合物2は、マイ
ソナイダゾールよりも血清中残存量、脳中残存量ともに
著しく低いことがわかった。従って本発明化合物は、神
経組織への蓄積が少なく、神経毒性発現がないことがわ
かる。
【0030】
【表2】
【0031】実施例5 低酸素性細胞放射線増感効果:チャイニーズ・ハムスタ
ーV79肺線維芽細胞を腫瘍細胞として用い放射線増感
効果を検討した。すなわち、最終濃度が1mMになる様に
被験化合物を加えた。4×105個/mlの濃度のV79
細胞のMEM懸濁液を5%CO2含有のN2ガス気流下、
室温で1時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得
た。これに対してγ線照射を行ない、コロニー形成法に
より、放射線量−生存率曲線を求めた。この放射線量−
生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生
存率を1%下げさせる放射線量を被験化合物添加時の低
酸素性細胞の生存率を1%下げさせる放射線量で除した
値を求めて増感率とした。その結果、表3に示すように
本発明化合物はマイソナイダゾールに比べて著しく高い
増感率を示した。
ーV79肺線維芽細胞を腫瘍細胞として用い放射線増感
効果を検討した。すなわち、最終濃度が1mMになる様に
被験化合物を加えた。4×105個/mlの濃度のV79
細胞のMEM懸濁液を5%CO2含有のN2ガス気流下、
室温で1時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得
た。これに対してγ線照射を行ない、コロニー形成法に
より、放射線量−生存率曲線を求めた。この放射線量−
生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生
存率を1%下げさせる放射線量を被験化合物添加時の低
酸素性細胞の生存率を1%下げさせる放射線量で除した
値を求めて増感率とした。その結果、表3に示すように
本発明化合物はマイソナイダゾールに比べて著しく高い
増感率を示した。
【0032】
【表3】
【0033】実施例6 非蛋白チオール(NPSH)に対する作用:すなわちE
MT−6細胞(2.8×107〜5.5×107)に5mM
の被験化合物を溶解したHanks液を加え、細胞浮遊
液を作成した。これを5%CO2含有窒素気流中、37
℃90分間培養した後、被験化合物の溶けているHan
ks液をとり除き、氷冷蒸留水2ml、氷冷15%−スル
ホサリチル酸水溶液1mlを加え、90分間氷水中に放置
した後遠心分離し、上澄をメンブランフィルター(0.
22μm)でろ過し、検液とした。検液0.8mlを取
り、0.4M−トリス緩衝液(pH8.9)1.6ml、
2.5mM−ジチオ−ビス(2−ニトロ安息香酸)メタノ
ール溶液(用事調整)0.1mlを加えてよく攪拌した
後、412nmで吸光度を測定し細胞内NPSHを測定し
コントロールとの比(%)でNPSH低減効果を検討し
た。その結果、表4に示すように本発明化合物はマイソ
ナイダゾールに比べて著しく強いNPSH低減作用を示
した。
MT−6細胞(2.8×107〜5.5×107)に5mM
の被験化合物を溶解したHanks液を加え、細胞浮遊
液を作成した。これを5%CO2含有窒素気流中、37
℃90分間培養した後、被験化合物の溶けているHan
ks液をとり除き、氷冷蒸留水2ml、氷冷15%−スル
ホサリチル酸水溶液1mlを加え、90分間氷水中に放置
した後遠心分離し、上澄をメンブランフィルター(0.
22μm)でろ過し、検液とした。検液0.8mlを取
り、0.4M−トリス緩衝液(pH8.9)1.6ml、
2.5mM−ジチオ−ビス(2−ニトロ安息香酸)メタノ
ール溶液(用事調整)0.1mlを加えてよく攪拌した
後、412nmで吸光度を測定し細胞内NPSHを測定し
コントロールとの比(%)でNPSH低減効果を検討し
た。その結果、表4に示すように本発明化合物はマイソ
ナイダゾールに比べて著しく強いNPSH低減作用を示
した。
【0034】
【表4】
【0035】
【発明の効果】本発明化合物(1)は低酸素性細胞に対
して優れた放射線増感作用を示し、かつ放射線に対して
防護作用を持つ細胞内非蛋白チオールを著しく低減化
し、さらに加えてマイソナイダゾールに比して蓄積性も
非常に低く、蓄積神経毒性も低いため、放射線治療にお
いて放射性に対して強い抵抗を示す癌の治療に有用であ
るので数10万人にのぼる癌患者の放射線治療に極めて
有意義である。
して優れた放射線増感作用を示し、かつ放射線に対して
防護作用を持つ細胞内非蛋白チオールを著しく低減化
し、さらに加えてマイソナイダゾールに比して蓄積性も
非常に低く、蓄積神経毒性も低いため、放射線治療にお
いて放射性に対して強い抵抗を示す癌の治療に有用であ
るので数10万人にのぼる癌患者の放射線治療に極めて
有意義である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平6−16647(JP,A) 特開 平2−193979(JP,A) 特開 昭62−12763(JP,A) 特開 昭61−110675(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 233/91 A61K 31/4164 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式(1) 【化1】 〔式中、Rは水素原子、アシル基、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アラルキル基又はアリール基を
示す〕で表わされる1−アルキニル−2−ニトロイミダ
ゾール誘導体。 - 【請求項2】 請求項1記載の1−アルキニル−2−ニ
トロイミダゾール誘導体を有効成分とする低酸素性細胞
放射線増感剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31521192A JP3157631B2 (ja) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 1−アルキニル−2−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31521192A JP3157631B2 (ja) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 1−アルキニル−2−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06157474A JPH06157474A (ja) | 1994-06-03 |
JP3157631B2 true JP3157631B2 (ja) | 2001-04-16 |
Family
ID=18062742
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP31521192A Expired - Fee Related JP3157631B2 (ja) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 1−アルキニル−2−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを含有する低酸素性細胞放射線増感剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3157631B2 (ja) |
-
1992
- 1992-11-25 JP JP31521192A patent/JP3157631B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06157474A (ja) | 1994-06-03 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |