JPH06298739A

JPH06298739A - 低酸素性細胞放射線増感剤

Info

Publication number: JPH06298739A
Application number: JP9305993A
Authority: JP
Inventors: Toshimitsu Suzuki; 利光鈴木; Azuma Nishio; 東西尾; Takahiro Namako; 孝広生子; Tomoyuki Mori; 知之母里
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 1993-04-20
Filing date: 1993-04-20
Publication date: 1994-10-25

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式で表わされる２−ニトロイミダゾ
ール誘導体、及びこれを有効成分とする低酸素性細胞放
射線増感剤。【化１】【効果】この化合物は、高い低酸素性細胞放射線増感
効果を有し、且つ低毒性であると共に、優れた酸に対す
る安定性を有しているため、経口投与が可能であり、癌
化学療法における低酸素性細胞放射線増感剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は癌放射線治療における放
射線に対して抵抗を示す低酸素性細胞を再酸素化するこ
とにより、放射線治療の奏功率を向上させ、且つ、癌の
再発を防止する低酸素性細胞放射線増感剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌組織内に存在する低酸素性細胞は、癌
放射線治療において用いられる放射線に対して抵抗性を
示し、治療の奏功率を下げる大きな要因であると共に、
癌再発の重要な原因となっている。これに対しては従
来、高圧酸素療法などによる低酸素性細胞の再酸素化が
図られてきたが、充分な再酸素化を行うことはできず、
治療の奏功率の著しい向上には至らなかった。

【０００３】一方、近年、電子親和性の高い２−ニトロ
イミダゾール誘導体に低酸素性細胞の放射線に対する感
受性を増大させる作用（低酸素性細胞放射線増感作用）
があることが見いだされた。そのうち、ミソニダゾール
〔１−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）−３−メ
トキシ−２−プロパノール〕は特にその作用が強く、広
く臨床試験が行われたが、体内に蓄積しやすいため２−
ニトロイミダゾール骨格由来の神経毒性が発現し、開発
が中断された。

【０００４】これらの知見をもとに、本発明者らは２−
ニトロイミダゾールの１位にアシクロシュガーの側鎖を
導入して核酸類縁体構造として、代謝速度を速め蓄積毒
性の軽減を成功し、先に特許出願した（特公昭６１−４
０６６９号報、特開平１−１１０６７５号報）。

【０００５】しかしながら、これらの核酸誘導体はイミ
ダゾールに結合しているメチレン部分がニトロイミダゾ
ールと酸素原子に電子を吸引されているため、酸により
容易に加水分解されるので単純な剤形での経口投与は不
可能であり、実際に医薬品として用いる場合、適切な剤
形化の検討に多くの困難が伴っている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、蓄積による神経毒性がなく、酸に対する安定性に優
れた、経口投与の可能な低酸素性細胞放射線増感剤を提
供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは数多
くの２−ニトロイミダゾール誘導体を合成し、低酸素性
細胞放射線増感作用、毒性及び酸に対する安定性を指標
にスクリーニングしてきたところ、後記一般式（１）、
（２）又は（３）で表わされる２−ニトロイミダゾール
誘導体が、酸素原子による電子吸引効果をやわらげ、耐
酸安定性が向上することを見出し、本発明を完成した。

【０００８】すなわち、第一の本発明は次の一般式
（１）

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低鎖長アシル基
又はベンジル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す〕で表
わされる２−ニトロイミダゾール誘導体を提供するもの
である。

【００１１】第二の本発明は、次の一般式（２）

【００１２】

【化５】

【００１３】〔式中、Ｒ¹及びｎは前記と同じ意味を示
す〕で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体を提供
するものである。

【００１４】第三の本発明は次の一般式（３）

【００１５】

【化６】

【００１６】で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導
体を提供するものである。

【００１７】また、第四の本発明は、前記一般式（１）
〜（３）のいずれかで表わされる２−ニトロイミダゾー
ル誘導体を有効成分とする低酸素性細胞放射線増感剤を
提供するものである。

【００１８】一般式（１）〜（３）で表わされる２−ニ
トロイミダゾール誘導体は何れも新規化合物である。ま
たＲ¹の定義中、低鎖長アシル基の例としては、アセチ
ル基、プロピオニル基、ｎ−ブタノイル基等の炭素数２
〜６のアルカノイル基が挙げられるが、特にアセチル基
が好ましい。

【００１９】本発明の一般式（１）で表わされる２−ニ
トロイミダゾール誘導体の具体例としては、以下の化合
物が例示できる。（１）１−（２−（２−（アセトキシ）−１−（アセト
キシメチル）エトキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物１）（２）１−（２−（２−（ヒドロキシ）−１−（ヒドロ
キシメチル）エトキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物２）（３）１−（２−（２−（ベンジルオキシ）−１−（ベ
ンジルオキシメチル）エトキシ）エチル）−２−ニトロ
イミダゾール（化合物３）（４）１−（３−（２−（アセトキシ）−１−（アセト
キシメチル）エトキシ）プロピル）−２−ニトロイミダ
ゾール（化合物４）（５）１−（３−（２−（ヒドロキシ）−１−（ヒドロ
キシメチル）エトキシ）プロピル）−２−ニトロイミダ
ゾール（化合物５）（６）１−（３−（２−（ベンジルオキシ）−１−（ベ
ンジルオキシメチル）エトキシ）プロピル）−２−ニト
ロイミダゾール（化合物６）（７）１−（４−（２−（アセトキシ）−１−（アセト
キシメチル）エトキシ）ブチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物７）（８）１−（４−（２−（ヒドロキシ）−１−（ヒドロ
キシメチル）エトキシ）ブチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物８）（９）１−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１−（ベ
ンジルオキシメチル）エトキシ）ブチル）−２−ニトロ
イミダゾール（化合物９）

【００２０】また、本発明の一般式（２）で表わされる
２−ニトロイミダゾール誘導体の具体例としては、以下
の化合物が例示できる。（１０）１−（２−（（４−アセトキシブタン−２−エ
ン−１−イル）オキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物１０）（１１）１−（２−（（４−ヒドロキシブタン−２−エ
ン−１−イル）オキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物１１）（１２）１−（２−（（４−ベンジルオキシブタン−２
−エン−１−イル）オキシ）エチル）−２−ニトロイミ
ダゾール（化合物１２）（１３）１−（３−（（４−アセトキシブタン−２−エ
ン−１−イル）オキシ）プロピル）−２−ニトロイミダ
ゾール（化合物１３）（１４）１−（３−（（４−ヒドロキシブタン−２−エ
ン−１−イル）オキシ）プロピル）−２−ニトロイミダ
ゾール（化合物１４）（１５）１−（３−（（４−ベンジルオキシブタン−２
−エン−１−イル）オキシ）プロピル）−２−ニトロイ
ミダゾール（化合物１５）（１６）１−（４−（（４−アセトキシブタン−２−エ
ン−１−イル）オキシ）ブチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物１６）（１７）１−（４−（（４−ヒドロキシブタン−２−エ
ン−１−イル）オキシ）ブチル）−２−ニトロイミダゾ
ール（化合物１７）（１８）１−（４−（（４−ベンジルオキシブタン−２
−エン−１−イル）オキシ）ブチル）−２−ニトロイミ
ダゾール（化合物１８）

【００２１】更に、本発明の一般式（３）で表わされる
２−ニトロイミダゾール誘導体の具体例としては、以下
の化合物が例示される。（１９）１−（４−（アセトキシ）−３−（アセトキシ
メチル）ブチル）−２−ニトロイミダゾール（化合物１
９）（２０）１−（４−（ヒドロキシ）−３−（ヒドロキシ
メチル）ブチル）−２−ニトロイミダゾール（化合物２
０）（２１）１−（４−（ベンジルオキシ）−３−（ベンジ
ルオキシメチル）ブチル）−２−ニトロイミダゾール
（化合物２１）（２２）１−（２−（２，２−ジメチルジオキソラニ
ル）エチル）−２−ニトロイミダゾール（化合物２２）

【００２２】本発明の一般式（１）で表わされる２−ニ
トロイミダゾール誘導体は、例えば次の反応式に従っ
て、容易、且つ高収率に製造することができる。

【００２３】

【化７】

【００２４】〔式中、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｒは
低鎖長アシル基を示す〕

【００２５】すなわち、トリエチルアミンの存在下、化
合物（４）と２−ニトロイミダゾールとを反応させれ
ば、ベンジル体である化合物（１−ａ）が得られる。

【００２６】この化合物（１−ａ）に酸無水物をルイス
酸を触媒として反応させればアシル体である化合物（１
−ｂ）が得られる。

【００２７】更に、この化合物（１−ｂ）をアルカリ存
在下、加水分解すればヒドロキシル体である化合物（１
−ｃ）が得られる。

【００２８】また、本発明の一般式（２）で表わされる
２−ニトロイミダゾール誘導体は次の反応式に従って、
容易、且つ高収率で製造することができる。

【００２９】

【化８】

【００３０】〔式中、ｎ及びＲは前記と同じ意味を示
す〕

【００３１】すなわち、アルカリ存在下、化合物（５）
と２−ニトロイミダゾールとを縮合させればアシル体で
ある化合物（２−ａ）が得られる。

【００３２】この化合物（２−ａ）をトリエチルアミン
存在下、含水アルコール中で加水分解すればヒドロキシ
ル体である化合物（２−ｂ）が得られる。

【００３３】更に、この化合物（２−ｂ）の水酸基を常
法によりベンジル化すればベンジル体である化合物（２
−ｃ）が得られる。

【００３４】また、本発明の一般式（３）で表わされる
２−ニトロイミダゾール誘導体は次の反応式に従って、
容易、且つ高収率で製造することができる。

【００３５】

【化９】

【００３６】〔式中、Ｒは前記と同じ意味を示す〕

【００３７】すなわち、５−（ブロモエチル）−２，２
−ジメチルー１，３−ジオキサンと２−ニトロイミダゾ
ールをアルカリ存在下、縮合させれば化合物（３−ａ）
が得られる。

【００３８】化合物（３−ａ）を酸を触媒として加水分
解すれば化合物（３−ｂ）が得られる。

【００３９】更に、化合物（３−ｂ）を常法によりアシ
ル化すれば化合物（３−ｃ）が得られ、また化合物（３
−ｂ）を常法によりベンジル化すれば化合物（３−ｄ）
が得られる。

【００４０】かくして得られる本発明の２−ニトロイミ
ダゾール誘導体（１）、（２）及び（３）の性状は置換
基の種類等により異なるが、液状、アモルファス状、固
体状であり、その溶解性は、ヒドロキシ体は水溶性であ
り、アセチル体及びベンジル体は脂溶性である。

【００４１】本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体
（１）、（２）及び（３）は、後記実施例に示す如く、
酸安定性及び安全性に優れ、高い低酸素性細胞放射線増
感効果を有しているので、癌放射線療法に有益である。

【００４２】本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体
（１）、（２）及び（３）を低酸素性細胞放射線増感剤
として投与する場合、その投与量は患者の年齢、体重、
性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、成人１
人１回当たり経口投与の場合５０〜５０００mg、非経口
投与の場合１０〜３０００mgが適当であり、投与後１時
間以内に、更に好ましくは３０分に放射線照射治療を受
けることが望ましい。

【００４３】また、本発明の２−ニトロイミダゾール誘
導体（１）、（２）及び（３）は通常の方法で錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等の種々の剤形とするこ
とができる。固形製剤を製造するにはこれらの化合物に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、顆粒剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等
を加えた後、常法にのっとり錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、坐剤とすることが好ましい。注射剤を調製する
場合はこれらの化合物を注射用生理食塩水等の水性担体
に予め溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末に
して用時に溶解等すれば良い。注射剤の投与としては静
脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮下
投与、病巣内直接投与等が挙げられる。

【００４４】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
ではない。

【００４５】実施例１１−（２−（２−（ベンジルオキシ）−１−（ベンジル
オキシメチル）エトキシ）エチル）２−ニトロイミダゾ
ール（化合物３）の合成：１，３−ジベンジロキシ−２
−２′ブロムエトキシプロパン３７．９ｇ、２−ニトロ
イミダゾール１１．３ｇ及びトリエチルアミン１５．２
ｇをナスフラスコに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）１００mlを加えて撹拌溶解させた。反応混
合物を５０〜７０℃に加熱撹拌し、約３時間反応させ
た。室温に冷却後析出したトリエチルアミン臭化水素塩
を濾別し、エバポレータで濃縮した。濃縮物を酢酸エチ
ル５００mlに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。洗液が黄色でなくなるまで充分洗浄した後、水
洗、乾燥した。酢酸エチル層を濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液ベンゼン：酢酸エチル
＝１：１）で精製し、標題化合物を得た。収率７６．６
％、淡黄色粘稠液体。

【００４６】ＭＳ：４１２（Ｍ＋１）元素分析：Ｃ６４．３１％Ｈ６．０４％（計算値Ｃ６４．２９％Ｈ６．０８％）¹ H-NMR δppm(CDCl₃):3.43-3.50(m,4H),3.65-3.72(m,1
H),3.97(t,2H),4.50(s,4H),4.60(t,2H),6.98(s,1H),7.1
7-7.38(m,11H).

【００４７】実施例２１−（２−（２−（アセトキシ）−１−（アセトキシメ
チル）エトキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾール
（化合物１）の合成：実施例１で得られた１−（２−
（２−（ベンジルオキシ）−１−（ベンジルオキシメチ
ル）エトキシ）エチル）２−ニトロイミダゾール２０．
６ｇを無水酢酸５０mlに溶解した。氷水で冷却しなが
ら、三フッ化ホウ素エーテラート１０mlを滴下した。氷
冷下、撹拌反応を４時間させた。冷却下、エタノールを
加え、過剰の無水酢酸を分解した。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し飽和重ソウ水、次いで水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、エバポレータで濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムで精製単離し、標題化合物を粘稠な
淡黄色液体として得た。収率７５．１％。

【００４８】ＭＳ：３１５（Ｍ＋１）元素分析：Ｃ４５．８６％Ｈ５．４０％¹ H-NMR δppm(CDCl₃):2.07(s,6H),3.64-3.71(m,1H),3.9
6(t,2H),4.03(t,2H),4.19(dd,2H),4.62(t,2H),7.13(d,1
H),7.19(d,1H).

【００４９】実施例３１−（２−（２−（ヒドロキシ）−１−（ヒドロキシメ
チル）エトキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾール
（化合物２）の合成：実施例２で得られた１−（２−
（２−（アセトキシ）−１−（アセトキシメチル）エト
キシ）エチル）−２−ニトロイミダゾール３１．５ｇ、
水２０ml及びトリエチルアミン４０ｇをフラスコにと
り、均一な溶液になるまでメタノールを加えた。室温
下、一夜撹拌反応させ加水分解させた。エバポレーター
で濃縮したところ、ほぼ純粋な標題化合物が収率９２％
で得られた。淡黄色粘稠液体。

【００５０】ＭＳ：２３１（Ｍ＋１）元素分析：Ｃ４１．６７％Ｈ５．７０％¹ H-NMR δppm(DMSO-d₆):3.16-3.34(m,3H),3.46(s,2H),
3.96(t,2H),4.62(t,4H),7.24(d,1H),7.78(d,1H).

【００５１】実施例４１−（２−（（４−アセトキシブタン−２−エン−１−
イル）オキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾール（化
合物１０）の合成：２−ニトロイミダゾール２．３ｇと
トリエチルアミン２．２ｇをジメチルホルムアミド１０
mlに溶解した。これに１−アセトキシ−４−（２−ブロ
モエトキシ）ブタン−２−エン４．８ｇを滴下し、一昼
夜撹拌し反応させた。析出したトリエチルアミンＨＢｒ
塩を濾別後、ＤＭＦを留去した。酢酸エチル１００mlを
加え、未反応の２−ニトロイミダゾールを濾別し飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液１００mlで２回洗浄した後、水
洗乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液５０％酢酸エチルベンゼン溶液）で
精製し標題化合物を淡黄色粘稠な液体として１．９４ｇ
得た。収率７２％。

【００５２】ＭＳ：２６１（Ｍ＋）¹ H-NMR δppm(CDCl₃):2.07(s,3H),3.62-3.71(m,1H),3.8
6-4.04(m,5H),4.15(dd,2H),4.60(t,2H),7.10(s,1H),7.1
4(s,1H).

【００５３】実施例５１−（２−（（４−ヒドロキシブタン−２−エン−１−
イル）オキシ）エチル）−２−ニトロイミダゾール（化
合物１１）の合成：実施例４で得られた１−（２−
（（４−アセトキシブタン−２−エン−１−イル）オキ
シ）エチル）−２−ニトロイミダゾール１．９２ｇをメ
タノール２０ml、水１０ml及びトリエチルアミン１０ml
の混液に溶解させ室温で２４時間撹拌し加水分解した。
反応終了後、反応物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル）にて精製し、
標題化合物を淡黄色油状物質として１．５ｇ得た。収率
９２％。

【００５４】ＭＳ：２２８（Ｍ＋１）¹ H-NMR δppm(DMSO-d₆):3.78(t,1H),3.91-4.05(m,2H),
4.20(t,2H),4.65(t,1H),4.65(t,6H),4.93(t,1H),5.14
(d,2H),5.57-5.71(m,1H),5.76-5.89(m,1H),7.21(s,1H),
7.74(s,1H).

【００５５】実施例６１−（３−（（４−アセトキシブタン−２−エン−１−
イル）オキシ）プロピル）−２−ニトロイミダゾール
（化合物１３）の合成：２−ニトロイミダゾール２．３
ｇとトリエチルアミン２．２ｇをジメチルホルムアミド
１０mlに溶解させ、これに１−アセトキシ−４−（３−
ブロモプロポキシ）−ブタン−２−エン５．１ｇを滴下
し、室温で一昼夜撹拌した。反応物を減圧濃縮後、水１
００ml酢酸エチル１００mlで抽出し、水層を捨て、酢酸
エチル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlで２回洗
い、１００mlの水で水洗した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ濾過後、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶出液５０％酢酸エ
チルベンゼン溶液）標題化合物を２．３ｇ得た。収率３
２．４％。

【００５６】ＭＳ：２８２（Ｍ＋）¹ H-NMR δppm(CDCl₃):2.04-2.21(m,5H),3.41(t,2H),3.9
5(d,2H),4.12(d,2H),4.49(t,3H),5.58-5.68(m,1H),5.74
-5.86(m,1H),7.12(d,2H).

【００５７】実施例７１−（３−（（４−ヒドロキシブタン−２−エン−１−
イル）オキシ）プロピル）−２−ニトロイミダゾール
（化合物１４）の合成：実施例６で得られた１−（３−
（（４−アセトキシブタン−２−エン−１−イル）オキ
シ）プロピル）−２−ニトロイミダゾール２．０ｇをメ
タノール２０ml、トリエチルアミン１０ml及び水１０ml
の混液に溶し室温で２４時間撹拌し加水分解した。反応
終了後、反応物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液酢酸エチル）にて精製し、標題
化合物を淡黄色油状物質として１．３ｇ得た。収率５５
％。

【００５８】ＭＳ：２４１（Ｍ＋１）¹ H-NMR δppm(CDCl₃):2.04-2.21(m,2H),3.41(t,2H),3.9
5(d,2H),4.12(d,2H),4.49(t,3H),5.58-5.68(m,1H),5.74
-5.86(m,1H),7.12(d,2H).

【００５９】実施例８１−（２−（２，２−ジメチルジオキソラニル）エチ
ル）−２−ニトロイミダゾール（化合物２２）の合成：
２．３ｇの２−ニトロイミダゾールを２０mlのジメチル
ホルムアミドと２．３ｇのトリエチルアミンに溶かしこ
れに５−（ブロモエチル）−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキサン５．０ｇを滴下し、室温で一昼夜撹拌し
た。反応物を減圧濃縮し水１００mlと酢酸エチル１００
mlで抽出し、水層を捨て、酢酸エチル層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１００mlで２回、水１００mlで１回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し減圧濃
縮した。濃縮物とシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液５０％酢酸エチル−ベンゼン溶液）で精製
し、標題化合物を３．１ｇ淡黄色油状物質として得た。
収率６０％。

【００６０】ＭＳ：２５５（Ｍ＋１）¹ H-NMR δppm(CDCl₃):1.42(s,6H),1.76-1.85(m,1H),1.8
8-1.90(m,2H),3.63-3.70(m,2H),3.93-4.00(m,2H),4.47
(dd,2H),7.13(d,1H),7.16(d,1H).

【００６１】１−（４−（ヒドロキシ）−３−（ヒドロ
キシメチル）ブチル）−２−ニトロイミダゾール（化合
物２０）の合成：実施例８で得られた１−（２−（２，
２−ジメチルジオキソラニル）エチル）−２−ニトロイ
ミダゾール２ｇを２０mlのメタノール、１０mlのトリエ
チルアミン及び１０mlの水に溶解し、室温で一昼夜撹拌
した後減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液酢酸エチル）で精製し、１．１ｇ
の標題化合物を淡黄色油状物質として得た。収率６５
％。

【００６２】ＭＳ：２１５（Ｍ＋１）¹ H-NMR δppm(CDCl₃):1.78-1.85(m,1H),1.88-1.91(m,2
H),3.65(d,2H),3.95(d,2H),4.47(t,2H),7.15(s,1H), 7.
23(s,1H).

【００６３】試験例１急性毒性：雄性ＩＣＲマウス（５週令、２５−３０ｇ）
を用いて、０．２ｇ／mlの濃度の表１に示す各被験物質
の生理食塩水溶液を経口投与し、急性毒性を求めた。
尚、生死の判別は投与後１４日に行ない、最高の投与量
は４０００mg／kgとした。結果を表１に示す。本発明の
化合物は公知の化合物ＲＰ−１７０と同様、ミソニダゾ
ールより毒性が低いことが明らかである。

【００６４】

【表１】

【００６５】試験例２ｉｎｖｉｔｒｏでの低酸素性細胞放射線増感効果：Ｂ
ａｌｂ／ｃマウス由来の乳ガン細胞ＥＭＴ６／ＫＵを用
いて放射線増感効果を検討した。即ち、最終濃度が１mM
になる様に表２に示す各被験物質を加えた、４×１０⁵
個／mlの濃度のＥＭＴ６／ＫＵ細胞のＭＥＭ懸濁液を５
％ＣＯ₂含有の窒素ガス気流下、室温で１時間軽く振と
うして低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対して、ガン
マ線照射を行い、コロニー形成法により、線量−生存率
曲線を求めた。この線量−生存率曲線より被験物質無添
加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量
を、被験物質添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げ
させる放射線量で除した値を求めて増感率とした。結果
を表２に示す。本発明の化合物はいずれもミソニダゾー
ル及びＲＰ−１７０と同程度の強い低酸素性細胞放射線
増感効果を示した。

【００６６】

【表２】

【００６７】試験例３ｉｎｖｉｖｏ−ｉｎｖｉｔｏｒｏでの低酸素性細胞
放射線増感効果：ＥＭＴ６／ＫＵ担癌Ｂａｌｂ／ｃマウ
スを用いて、ｉｎｖｉｖｏ−ｉｎｖｉｔｏｒｏ法に
よる低酸素性細胞放射線増感効果を検討した。各被験物
質は２００mg／kgの投与量で投与し、投与後３０分でガ
ンマ線を２０Ｇｙ照射し、癌を取り出してトリプシン処
理を行い、細胞浮遊液を作り、コロニー形成法により生
存率を求めた。コントロールとしては、生理食塩水投与
とオリーブ油投与の２つの群を用いた。結果を表３に示
す。本発明の化合物はミソニダゾール及びＲＰ−１７０
と同程度の低酸素性細胞放射線増感効果を示した。従っ
て本発明化合物は癌放射線治療に有益であることは明ら
かである。

【００６８】

【表３】

【００６９】試験例４人工胃液中での安定性：本発明化合物の人工胃液（局
方）中における安定性を調べた。各被験物質は１％の人
工胃液溶液とし、３７℃の温浴槽におき、１、４、８、
１２、２４、４８時間後にサンプリングし、ＨＰＬＣに
て絶対検量線法により定量した。ＨＰＬＣ条件は１０％
ＣＨ₃ＣＮ水溶液，３２０nmUV，１ml／min，４０℃であ
った。これより半減期をもとめた。結果を表４に示す。
本発明化合物はＲＰ−１７０より酸安定性が優れている
ことが明らかである。

【００７０】

【表４】

【００７１】

【発明の効果】本発明の２−イミダゾール誘導体は、高
い低酸素性細胞放射線増感効果を有し、且つ低毒性であ
ると共に、優れた酸に対する安定性を有しているため、
経口投与が可能であり、癌化学療法における低酸素性細
胞放射線増感剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者母里知之神奈川県横浜市保土ヶ谷区狩場町164−33 グリーンヒルズ横浜Ｅ608

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低鎖長アシル基又はベンジル
基を示し、ｎは２〜４の整数を示す〕で表わされる２−
ニトロイミダゾール誘導体。
【請求項２】次の一般式（２）【化２】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低鎖長アシル基又はベンジル
基を示し、ｎは２〜４の整数を示す〕で表わされる２−
ニトロイミダゾール誘導体。
【請求項３】次の一般式（３）【化３】で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体。
【請求項４】請求項１〜３のいずれか１項記載の２−
ニトロイミダゾール誘導体を有効成分とする低酸素性細
胞放射線増感剤。