JP3705614B2 - 化合物 - Google Patents
化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3705614B2 JP3705614B2 JP16752394A JP16752394A JP3705614B2 JP 3705614 B2 JP3705614 B2 JP 3705614B2 JP 16752394 A JP16752394 A JP 16752394A JP 16752394 A JP16752394 A JP 16752394A JP 3705614 B2 JP3705614 B2 JP 3705614B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- cyclopropyl
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 Cc1ccc(*c2c(*)c(*)c(C)c(S)c2*)cc1 Chemical compound Cc1ccc(*c2c(*)c(*)c(C)c(S)c2*)cc1 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/20—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、新規なＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用に関する。
【０００２】
【発明の概要】
しかして、本発明の一観点に従えば、次の一般式（Ｉ）
【化１２】
［ここで、
Ｒ1 は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし、
Ｒ2は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
Ｙは次式
【化１３】
（ここで、Ｚ1 及びＺ2 は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基、ＮＯ2基又はシアノ基を表わし、Ｒ3は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ｍは０〜６の整数を表わす）
のうちから選択される基を表わし、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2）n −ＣＸ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3及び−Ｓ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3（ここで、ｎは０、１、２又は３を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6及びＲ7は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を表わすが、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8は前記の通りである］
の化合物並びにそれらの塩基付加塩が提供される。
【０００３】
【発明の具体的な説明】
もちろん、本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体まで及ぶことを理解されたい。
ここで、用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、本発明で使用するときは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチル、ペンチル若しくはヘキシル基を意味する。
用語「３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味する。
【０００４】
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブトキシ、ペンチルオキシ若しくはヘキシルオキシ基を意味する。
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ若しくはイソプロピルチオ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチルチオ、ペンチルチオ若しくはヘキシルチオ基を意味する。
【０００５】
用語「ハロゲン原子」とは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を包含し、好ましくは弗素、塩素又は臭素原子をいう。
【０００６】
式−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 の基の例としては、下記の基が挙げられる。
【化１６】
【０００７】
次式
【化１７】
の基は、例えば、下記の好ましい基を包含する。
４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル−、４−［Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル］フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニルエチニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフェニルエチニル）フェニル−、４−（フェニルエチル）フェニル−、４−ビフェニリル−及び４−（４' −フルオルフェニル）フェニル−。
【０００８】
塩基付加塩は無機又は有機塩基との塩類であってよく、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩基により形成された塩類及びアンモニウム塩、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基により形成された塩類である。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1がシクロプロピル基を表わし、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載の通りである化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載の通りである化合物である。
【００１０】
本発明の特に好ましい化合物は、
Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
【化１９】
の基を表わし、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又はシクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである
化合物である。
【００１１】
本発明のさらに好ましい化合物は、
Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
【化２０】
の基を表わし、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わす化合物である。
【００１２】
さらに詳しくは、本発明の好ましい化合物は、下記の化合物である。
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
【００１３】
本発明の化合物は、例えば、下記の製造法によって製造することができる。これらの製造法はさらに本発明の主題をなす。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、
ａ）次式（II）
【化２１】
（ここで、Ｒ2 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は上で記載の通りである）
の化合物を水素化ナトリウムと（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を次式（III)
【化２２】
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 は上で記載の通りである）
の化合物と反応させるか、又は
ｂ）前記の式（II）の化合物を水素化ナトリウムと（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を次式（IIIA)
【化２３】
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲA は保護基をさらに有する前記のＲ1 基を表わす）
の化合物と反応させて次式（ＩA ）
【化２４】
（ここで、ＲA 、Ｒ2 、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は前記の通りである）
の化合物を得、次いでこの化合物の保護基を解裂させて、ＲA が上で記載のＲ1 基を表わす式（ＩA ）の相当する化合物を得ることからなる方法によって製造することができる。
【００１５】
前記の製造法のいずれにおいても、所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物は、続いて慣用の方法によってその塩基付加塩に変換することができる。
式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に、そして場合によっては水素化ナトリウムを溶媒和できる触媒、例えばイミダゾールの存在下に行なわれる。
式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応生成物と式（III)又は（IIIA) の化合物との反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒中でイミダゾールの存在下に周囲温度で又は低温で行なわれる。
式（III)又は（IIIA) の化合物は好ましくは酸塩化物又は酸弗化物である。式（III)の化合物の例としては、弗化プロピノイルが挙げられる。このものは、好ましくは、プロピオール酸を弗化ベンゾイルと反応させることにより製造され、次ぎの反応混合物中に蒸留により導入することができる。
【００１６】
基ＲA が保護基を有する基Ｒ1 を表わす場合には、この保護基は、例えば、アリールセレノ基、好ましくはフェニルセレノ基であってよい。このような保護基の脱保護は、例えば、溶媒の不存在下に又は例えばメタノール／ジクロルメタンのような有機溶媒混合物の存在下に過酸化物、例えば過酸化水素を使用する酸化によって行なうことができる。
【００１７】
式（II）の化合物は、次式（IV）
【化２５】
（ここで、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は上で記載の通りである）
の化合物をシアン酢酸と、好ましくはジシクロカルボジイミド又は五塩化リンの存在下に、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に反応させることによって製造することができる。
【００１８】
知られていない式（IV）の化合物は、次式（Ｖ）
【化２６】
（ここで、Ｙ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は上で記載の通りである）
の相当するニトロ化合物の還元によって製造することができる。
式（Ｖ）の化合物の製造例は、後記の実験の部に示す。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、その性質が酸性である。したがって、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又は有機塩基を式（Ｉ）の化合物とほぼ化学量論的量で反応させることにより有利に製造することができる。塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離することなく製造することができる。
【００２０】
本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的性質を有する。特にいえるのは、その顕著な抗炎症活性である。それらは、特異的抗原による免疫細胞の活性化を阻害することによって、刺激剤に起因する炎症性応答と遅延過敏反応の双方を抑止する。
これらの性質は、実験の部でさらに例示する。
【００２１】
従って、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩は薬剤として有用である。
しかして、本発明の他の観点に従えば、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩からなる薬剤が提供される。
【００２２】
薬剤として使用するのに好ましいのは、Ｒ1がシクロプロピル基を表わし、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載した通りである本発明の化合物である。
また、薬剤として使用するのに好ましいのは、Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載した通りである本発明の化合物である。
【００２３】
薬剤として使用するのに特に好ましいのは、
Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
【化２８】
の基を表わし、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又はシクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである
本発明の化合物である。
【００２４】
さらに特定すれば、薬剤として好ましいのは、下記の化合物である。
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
【００２５】
これらの薬剤は、例えば、リュウマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、対宿主性移植片病、移植反応、ぶどう膜炎）及び癌の治療に有用である。
有効薬量は、使用する化合物、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例えば、経口投与によって１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであろう。
【００２６】
式（II）及び式（IV）の化合物は新規であて、本発明のさらに他の主題を構成する。
【００２７】
本発明のさらに他の観点に従えば、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩を、１種以上の製薬上許容できる希釈剤、キャリアー及び（又は）補助剤と共に含有する製薬組成物が提供される。
薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩は、経口、直腸経路又は非経口的投与を意図した製薬組成物中に配合することができる。
【００２８】
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセルを含む）、顆粒、座薬、溶液、例えば注射用溶液の形で提供できる。これらは慣用の方法により調製することができる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００２９】
さらに本発明の観点に従えば、前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の有効量を人又は動物に投与することからなるリューマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病及び癌の治療方法が提供される。
【００３０】
本発明を下記の実施例によりさらに例示するが、本発明はこれらによって何ら制限されるものではない。
【００３１】
例１：Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
水素化ナトリウム（８０％油中分散液、１．９７ｇ、６５．５ミリモル、３当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えてなる懸濁液にＮ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミド（６．５２ｇ、２１．８ミリモル）を数回に分けて１時間で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで塩化シクロプロパンカルボニル（３．４２ｇ、２．９７ｍｌ、３２．７ミリモル、１．５当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌してから酢酸（３．７５ｍｌ、６５．５ミリモル、３当量）を連続的に添加して反応を終らせた。２０分後に、混合物を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）と氷水（４００ｍｌ）との激しく撹拌した混合物中に添加した。懸濁液をろ過し、固形分を水洗し（２×５０ｍｌ）、次いで真空乾燥した。エーテル（１５０ｍｌ）中で３０分間撹拌し、ろ過した。固形分を４０−６０石油エーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して６．８４ｇ（８６％）の所期化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３９（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；１５．８５（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン
塩化４−ニトロベンゾイル（１８．６ｇ、１００ミリモル）をクロルベンゼン（６６ｍｌ、６５０ミリモル、６．５当量）に溶解してなる溶液に塩化アルミニウム（１４．７ｇ、１１０ミリモル、１．１当量）を数回に分けて４０分間で添加した。混合物を５０℃で２２時間撹拌し、次いで室温に冷却させ、濃塩酸（２０ｍｌ）を氷水（１８０ｍｌ）に溶解してなる溶液を注意深く添加した。混合物をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を２％ＫＯＨ水溶液（３×１００ｍｌ）、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて２２．２ｇの淡いクリーム色の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル）すると１９．３０ｇ（７４％）の所期化合物がクリーム色の固体として得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．５１（２Ｈ，ｄ）；７．７６（２Ｈ，ｄ）；７．９２（２Ｈ，ｄ）；８．３６（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン
４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン（１４．４ｇ、５４．８ミリモル）と酸化白金（６６．９ｍｇ、０．５モル％）の懸濁液をエタノール（３００ｍｌ）中で水素雰囲気下に２時間撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２−８％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製して１０．０５ｇ（７２％）の黄色固体を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
４．１６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；７．４３（２Ｈ，ｄ）；７．６８（２Ｈ，ｄ）；７．６９（２Ｈ，ｄ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミド五塩化リン（１４．８ｇ、７１．１ミリモル、１．５当量）をジクロルメタン（１５０ｍｌ）に懸濁させてなる懸濁液にシアン酢酸（６．０５ｇ、７１．１ミリモル、１．５当量）を分けて３０分間で添加した。溶液を３０分間還流させ、次いで４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン（１１．０ｇ、４７．４ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を添加した。混合物を２時間２０分還流させ、次いで室温に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）を注意深く添加した。１時間撹拌した後、混合物をろ過し、固形物を水洗し（２×５０ｍｌ）、真空乾燥した。１３．１４ｇ（９３％）の所期化合物が得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
３．６４（２Ｈ，ｓ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；７．８０（２Ｈ，ｄ）
【００３３】
例２：Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８６％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．３６（２Ｈ，ｍ）；２．０６−２．１８（１Ｈ，ｍ）；３．４７（３Ｈ，ｓ）；６．９７（２Ｈ，ｄ）；７．２１（２Ｈ，ｄ）；７．３０（２Ｈ，ｄ）；７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）；１５．６６（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
塩化４−ニトロベンゾイル（８．５５ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解してなる溶液に、Ｎ−メチル−４−クロルアニリン（６．５３ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を８０分間で滴下した。２０分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）を添加し、層分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて結晶を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．０７ｇ（６０％）の所期化合物が得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．５０（３Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．２４（２Ｈ，ｄ）；７．４５（２Ｈ，ｄ）；８．０８（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−アミノ−Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
鉄屑（６．３４ｇ、１１４ミリモル、３当量）とＮ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（１１．０ｇ、３７．８ミリモル）をエタノール（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）に加えて還流させた懸濁液に、濃塩酸（４ｍｌ、約４０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を２時間で滴下した。
混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液により約ｐＨ１１まで塩基性にした。懸濁液をろ過し、残留物を熱酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で洗浄した。溶液を蒸発させて有機物を除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）により抽出した。一緒にした有機相を水洗し（２×２５０ｍｌ）、塩水で洗浄し（１００ｍｌ）、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて１０．４ｇのオレンジ色の固体を得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．５３ｇ（８７％）の所期化合物がクリーム色固体として得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．４４（３Ｈ，ｓ）；３．８１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．４４（２Ｈ，ｄ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．１３（２Ｈ，ｄ）；７．２１（２Ｈ，ｄ）
工程３：Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９６％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
３．４６（３Ｈ，ｓ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；６．９９（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）
【００３５】
例３：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５６％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３７（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；１５．８５（１Ｈ，ｓ）
【００３６】
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン
塊状のナトリウム（２．２１ｇ、９６．１ミリモル、１．０５当量）をエタノール（１００ｍｌ）に１．７５時間で添加した。溶液を２０分間撹拌し、次いでナトリウムを溶解させてから、４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（２５ｇ、９１．５ミリモル）と４−クロルベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９１．５ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解してなる溶液上に５０分間で滴下した。混合物を１６時間撹拌し、次いでろ過した。黄色固体を石油エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して１５．３５ｇ（６５％）の所期化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．１１（１Ｈ，ｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄ）；７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．６３（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）
工程２：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエテン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６８（２Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；７．２５−７．４２（６Ｈ，ｍ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８０％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
３．５９（２Ｈ，ｓ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３３−７．５９（９Ｈ，ｍ）
【００３７】
例４：Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８８％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１２−１．２０（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３８（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ）；７．３３（２Ｈ，ｄ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；７．５１（４Ｈ，ｓ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；１５．７４（１Ｈ，ｓ）
【００３８】
Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造
工程１：１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジブロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン
臭素（１４．１７ｇ、４．５７ｍｌ、８８．９ミリモル、１．５当量）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を、Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン（１５．４ｇ、５９．１ミリモル）をＣＨＣｌ3 （７００ｍｌ）に溶解してなる溶液に１００分間で滴下した。懸濁液を２２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留臭素を除去すべくジクロルメタン（２×１００ｍｌ）を固体から蒸発させて２３．４ｇ（９５％）の化合物をモクレン色の固体として得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
５．４０（１Ｈ，ｄ）；５．４８（１Ｈ，ｄ）；７．４１（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．６９（２Ｈ，ｄ）；８．２９（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン
Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （６８．３ｇ、２０１ミリモル、３当量）と１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジブロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン（２８．１ｇ、６７．０ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）及びヘキサンＣ6 Ｈ14（２００ｍｌ）に添加してなる懸濁液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を１．２５時間で滴下した。３０分後に、水（５００ｍｌ）、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）を添加した。混合物をろ過し、相分離させ、水性画分をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水洗し（４×２５０ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し，次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させて２９．９ｇの暗緑色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５→１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル、次いで→６０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）すると１６．２９ｇ（９４％）の所期化合物が得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．６７（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）
工程３：４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエチン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７０％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．８４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６４（２Ｈ，ｄ）；７．２６−７．４４（６Ｈ，ｍ）
工程４：Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．５１−７．７０（８Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
例５：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドを使用して、上記の化合物を８４％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
０．９６−１．０２（４Ｈ，ｍ）；２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ）；６．５７（１Ｈ，ｄ）；６．６６（１Ｈ，ｄ）；７．１８（２Ｈ，ｄ）；７．２９（２Ｈ，ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；１１．０６（１Ｈ，ｓ）
【００４０】
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｚ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン
４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン（９．０ｇ、３４．９ミリモル）、鉛で被毒させたパラジウム担持炭酸カリウム（リンドラー触媒、９００ｍｇ）及びキノリン（９０２ｍｇ、８２５μｌ、７．００モル、０．２当量）の混合物を酢酸エチル（１リットル）中で水素圧下で水素の吸収が止むまで撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させた。 1ＨＮＭＲは出発物質と生成物との混合物を示した。しかして、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１７５ｍｌ）に溶解し、キノリン（１ｍｌ）及びリンドラー触媒（１．５ｇ）を添加し、水素化を再開させた。水素の吸収が終ったならば、混合物をろ過し、蒸発発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５−２０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル）により精製して７．９８ｇ（８８％）の所期化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
６．６３（１Ｈ，ｄ）；６．７５（１Ｈ，ｄ）；７．１２（２Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．３６（２Ｈ，ｄ）；８．０９（２Ｈ，ｄ）
工程２：Ｚ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエテン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を５３％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．６９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．３５（１Ｈ，ｄ）；６．５０（１Ｈ，ｄ）；６．５４（２Ｈ，ｄ）；７．０４（２Ｈ，ｄ）；７．２０（４Ｈ，ｓ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８６％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９４（２Ｈ，ｓ）；６．５９（１Ｈ，ｄ）；６．６８（１Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．２７（２Ｈ，ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）
【００４１】
例６：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５４％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．０７−１．１３（４Ｈ，ｍ）；２．１３−２．２８（１Ｈ，ｍ）；７．１４−７．４４（４Ｈ，ｍ）；７．５９−７．７５（６Ｈ，ｍ）；１０．６９（１Ｈ，ｓ）
【００４２】
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｅ−４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン
例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を６９％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．０１−７．２８（４Ｈ，ｍ）；７．５３（２Ｈ，ｄｄ）；７．６２（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）
工程２：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −フルオルフェニルエテン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．７５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；６．９０（２Ｈ，ｍ）；７．０２（２Ｈ，ｔ）；７．３２（２Ｈ，ｄ）；７．４３（４Ｈ，ｄｄ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９７（２Ｈ，ｓ）；７．２２（２Ｈ，ｓ）；７．２７（２Ｈ，ｄ）；７．６１−７．７１（６Ｈ，ｍ）
【００４３】
例７：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）エチニル）］フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８４％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．１０−１．１７（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２５（１Ｈ，ｍ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．４６−７．６９（７Ｈ，ｍ）；１０．７４（１Ｈ，ｓ）
【００４４】
Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造
工程１：１，２−ジブロム−１−（４−フルオルフェニル）−２−（４' −ニトロフェニル）エタン
例４の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．１２（２Ｈ，ｔ）；７．５０（２Ｈ，ｄｄ）；７．６７（２Ｈ，ｄ）；８．２８（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン
例４の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．０９（２Ｈ，ｔ）；７．５５（２Ｈ，ｄｄ）；７．６５（２Ｈ，ｄ）；８．５５（２Ｈ，ｄ）
工程３：４−アミノフェニル−４' −フルオルフェニルエチン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．８３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６５（２Ｈ，ｄ）；７．０３（２Ｈ，ｔ）；７．３４（２Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄｄ）
工程４：Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．５４−７．６８（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００４５】
例８：Ｎ−［４−（フェニルエチル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−｛４−［２−（フェニルエチル）］フェニル｝シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を２８％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．１５−１．２６（４Ｈ，ｍ）；２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ）；２．９０（４Ｈ，ｓ）；７．１８−７．３６（７Ｈ，ｍ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；１０．２４（１Ｈ，ｓ）
【００４６】
Ｎ−［４−［２−（フェニルエチル）］フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｅ−４−（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン
例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７６％の収率で得た。これはｔｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体のほぼ３：１混合物である。
工程２：１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタン
Ｅ−４−（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン（１４．７ｇ、６５．４ミリモル）及び酸化白金（８２ｍｇ、３２７μモル、５モル％）の混合物をエタノール（５００ｍｌ）中で水素圧下に１９時間撹拌した。懸濁液をセライトによりろ過し、蒸発させて１４．７ｇ（＞１００％）の所期化合物を黄色結晶として得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
２．７６−２．８７（４Ｈ，ｍ）；３．５３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６１（２Ｈ，ｄ）；６．９６（２Ｈ，ｄ）；７．１３−７．３１（５Ｈ，ｍ）
工程３：Ｎ−［４−［２−（フェニルエチル）］フェニル］シアンアセトアミド例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８０％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
２．８８（４Ｈ，ｓ）；３．９１（２Ｈ，ｓ）；７．１９−７．３１（７Ｈ，ｍ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００４７】
例９：Ｎ−［４−ビフェニリル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を６７％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１１−１．２４（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．４３（２Ｈ，ｍ）；２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ）；７．２６−７．６３（１０Ｈ，ｍ）；１５．８９（１Ｈ，ｓ）
【００４８】
Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミドの製造
工程１：４−ニトロビフェニル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５８ｍｇ、３１０μモル、０．５モル％）をジメトキシエタン（２００ｍｌ）に加えてなる懸濁液に１−ブロム−４−ニトロベンゼン（１２．５０ｇ、６１．９ミリミル）を添加した。１０分間撹拌した後、フェニルボロン酸（１１．３ｇ、９２．８ミリモル、１．５当量）及びエタノール（１００ｍｌ）を添加した。さらに１０分後に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２６３ｍｌ、５２６ミリモル、８．５当量）を添加し、懸濁液を２０分間加熱還流し、次いで室温に冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）及びＨ2 Ｏ（２００ｍｌ）で溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を水（２×２５０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて１５．７ｇの固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル）して１１．８ｇ（９６％）の所期化合物を淡黄色固体として得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．４３−７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．５８−７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；８．２９（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−アミノビフェニル
例８の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．７２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．７６（２Ｈ，ｄ）；７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）；７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ）；７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍｄ）
工程３：Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７２％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３７−７．５４（３Ｈ，ｍ）；７．６７−７．７３（６Ｈ，ｍ）；１０．４６（１Ｈ，ｓ）
【００４９】
例１０：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を６５％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．０２−１．０８（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２８（１Ｈ，ｍ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．６４−７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．６８−７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００５０】
例１１：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１１−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２５−１．３５（２Ｈ，ｍ）；２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ）；３．９３（２Ｈ，ｓ）；７．００−７．４０（８Ｈ，ｍ）；７．４７（１Ｈ，ｓ）；１５．８７（１Ｈ，ｓ）
【００５１】
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン
例１の工程１に記載のように製造した。
工程２：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン
例１の工程２に記載のように製造した。
工程３：４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリン
４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン（４．２９ｇ、１８．４ミリモル）と亜鉛アマルガム（８．５４ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）（４ｍｌの水を含有）に加えてなる懸濁液を加熱還流した。濃塩酸（６ｍｌ）を１．５時間で添加した。２２．５時間後に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を添加した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした油器物を水洗し（２×１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて３．０３ｇのオレンジ色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２０−３５％酢酸エチル／石油エーテル）して上記の化合物をオレンジ色液体として得た。９１５ｍｇ（２４．６％の収率）。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．５８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３．８２（２Ｈ，ｓ）；６．６２（２Ｈ，ｄ）；６．９４（２Ｈ，ｄ）；７．０８（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）
工程４：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンアセトアミド
４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリンを出発物質として使用し、例の工程３で記載した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８３％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９２（４Ｈ，ｓ）；７．２３（２Ｈ，ｄｄ）；７．２８（２Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００５２】
例１２：Ｎ−［４−［２−（４' −クロルフェニル）エチル］フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を得た。
【００５３】
前記の実施例の化合物についてスペクトルデータ、収率、融点及び分析データを表Ｉに示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【００５４】
例１３
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例１の化合物：２０ｍｇ
・補助剤：１錠１５０ｍｇとするのに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
例１４
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例２の化合物：２０ｍｇ
・補助剤：１錠１５０ｍｇとするのに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００５５】
薬理学的活性：
生化学的試験方法
・試験１
カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯ−Ｒ）
ラットの群（ｎ＝６〜１２、雄ＣＦＨＢ、体重１６０〜１８０ｇ）に被検化合物又は対照用ビヒクルを経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの塩水に溶解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足の底部ふくらみに注射する。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。足の水腫反応を３時間後に評価する。
・試験２
遅延型過敏性マウスの足の水腫（ＤＴＨ−Ｍ）
マウスの群（ｎ＝８〜１０、雄ＣＤ−１、体重２５〜３０ｇ））に、０．２ｍｌ容量の塩水／フロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）エマルジョンに加えた１ｍｇのメチル化ウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を皮下注射することにより感作させる。反応のない対照群は塩水／ＦＣＡエマルジョンの注射を受ける。感作させてから７日目に、ＤＴＨマウスの足の水腫反応を、０．５ｍｌ容量の塩水に加えた０．１ｍｇのＭＢＳＡで右後ろ足の底部ふくらみに誘発を行ってから２４時間後に評価する。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。被検化合物又は対照用ビヒクルは、４日目、５日目及び６日目に毎日、そして７日目に２回、即ち、ＭＢＳＡによる誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。
・試験３
遅延型過敏性ラットの足の水腫（ＤＴＨ−Ｒ）
ラットの群（ｎ＝８〜１２、雄ＣＦＨＢ、体重１６０〜１８０ｇ）に、０．１ｍｌ容量のＦＣＡを尾の付け根に皮下注射することにより感作させる。反応のない対照群はフロインド不完全アジュバントの注射を受ける。感作させてから７日目に、ＤＴＨラットの足の水腫反応を、０．２ｍｌ容量の塩水に加えた０．４ｍｇのヒト結核菌抽出抗原で右後ろ足の底部ふくらみに誘発を行ってから２４時間後に評価する。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。
被検化合物は４日目、５日目及び６日目に毎日、そして７日目に２回、即ち、抗原による誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。
【００５６】
これらの試験の結果を下記の表IIに示す。表IIには水腫の形成の抑止率を示す。
薬用量はｍｇ／ｋｇ（経口）単位で示す。
【表４】
【産業上の利用分野】
この発明は、新規なＮ−フェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用に関する。
【０００２】
【発明の概要】
しかして、本発明の一観点に従えば、次の一般式（Ｉ）
【化１２】
Ｒ1 は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし、
Ｒ2は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
Ｙは次式
【化１３】
のうちから選択される基を表わし、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2）n −ＣＸ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3及び−Ｓ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3（ここで、ｎは０、１、２又は３を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6及びＲ7は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を表わすが、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8は前記の通りである］
の化合物並びにそれらの塩基付加塩が提供される。
【０００３】
【発明の具体的な説明】
もちろん、本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体まで及ぶことを理解されたい。
ここで、用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、本発明で使用するときは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチル、ペンチル若しくはヘキシル基を意味する。
用語「３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意味する。
【０００４】
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブトキシ、ペンチルオキシ若しくはヘキシルオキシ基を意味する。
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ若しくはイソプロピルチオ基、又は直鎖状若しくは分岐鎖状のブチルチオ、ペンチルチオ若しくはヘキシルチオ基を意味する。
【０００５】
用語「ハロゲン原子」とは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を包含し、好ましくは弗素、塩素又は臭素原子をいう。
【０００６】
式−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 及び−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＸ3 の基の例としては、下記の基が挙げられる。
【化１６】
次式
【化１７】
４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル−、４−［Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル］フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニルエチニル）フェニル−、４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル−、４−（４' −フルオルフェニルエチニル）フェニル−、４−（フェニルエチル）フェニル−、４−ビフェニリル−及び４−（４' −フルオルフェニル）フェニル−。
【０００８】
塩基付加塩は無機又は有機塩基との塩類であってよく、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩基により形成された塩類及びアンモニウム塩、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基により形成された塩類である。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1がシクロプロピル基を表わし、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載の通りである化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載の通りである化合物である。
【００１０】
本発明の特に好ましい化合物は、
Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
【化１９】
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又はシクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである
化合物である。
【００１１】
本発明のさらに好ましい化合物は、
Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
【化２０】
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わす化合物である。
【００１２】
さらに詳しくは、本発明の好ましい化合物は、下記の化合物である。
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
【００１３】
本発明の化合物は、例えば、下記の製造法によって製造することができる。これらの製造法はさらに本発明の主題をなす。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、
ａ）次式（II）
【化２１】
の化合物を水素化ナトリウムと（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を次式（III)
【化２２】
の化合物と反応させるか、又は
ｂ）前記の式（II）の化合物を水素化ナトリウムと（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を次式（IIIA)
【化２３】
の化合物と反応させて次式（ＩA ）
【化２４】
の化合物を得、次いでこの化合物の保護基を解裂させて、ＲA が上で記載のＲ1 基を表わす式（ＩA ）の相当する化合物を得ることからなる方法によって製造することができる。
【００１５】
前記の製造法のいずれにおいても、所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物は、続いて慣用の方法によってその塩基付加塩に変換することができる。
式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に、そして場合によっては水素化ナトリウムを溶媒和できる触媒、例えばイミダゾールの存在下に行なわれる。
式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応生成物と式（III)又は（IIIA) の化合物との反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒中でイミダゾールの存在下に周囲温度で又は低温で行なわれる。
式（III)又は（IIIA) の化合物は好ましくは酸塩化物又は酸弗化物である。式（III)の化合物の例としては、弗化プロピノイルが挙げられる。このものは、好ましくは、プロピオール酸を弗化ベンゾイルと反応させることにより製造され、次ぎの反応混合物中に蒸留により導入することができる。
【００１６】
基ＲA が保護基を有する基Ｒ1 を表わす場合には、この保護基は、例えば、アリールセレノ基、好ましくはフェニルセレノ基であってよい。このような保護基の脱保護は、例えば、溶媒の不存在下に又は例えばメタノール／ジクロルメタンのような有機溶媒混合物の存在下に過酸化物、例えば過酸化水素を使用する酸化によって行なうことができる。
【００１７】
式（II）の化合物は、次式（IV）
【化２５】
の化合物をシアン酢酸と、好ましくはジシクロカルボジイミド又は五塩化リンの存在下に、テトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に反応させることによって製造することができる。
【００１８】
知られていない式（IV）の化合物は、次式（Ｖ）
【化２６】
の相当するニトロ化合物の還元によって製造することができる。
式（Ｖ）の化合物の製造例は、後記の実験の部に示す。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、その性質が酸性である。したがって、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又は有機塩基を式（Ｉ）の化合物とほぼ化学量論的量で反応させることにより有利に製造することができる。塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離することなく製造することができる。
【００２０】
本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的性質を有する。特にいえるのは、その顕著な抗炎症活性である。それらは、特異的抗原による免疫細胞の活性化を阻害することによって、刺激剤に起因する炎症性応答と遅延過敏反応の双方を抑止する。
これらの性質は、実験の部でさらに例示する。
【００２１】
従って、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩は薬剤として有用である。
しかして、本発明の他の観点に従えば、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基付加塩からなる薬剤が提供される。
【００２２】
薬剤として使用するのに好ましいのは、Ｒ1がシクロプロピル基を表わし、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載した通りである本発明の化合物である。
また、薬剤として使用するのに好ましいのは、Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上で記載した通りである本発明の化合物である。
【００２３】
薬剤として使用するのに特に好ましいのは、
Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2 ）m −基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
【化２８】
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又はシクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 若しくは−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −ＣＦ3 （ここで、ｎは０、１、２又は３を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を表わすが、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ8 が前記の通りである
本発明の化合物である。
【００２４】
さらに特定すれば、薬剤として好ましいのは、下記の化合物である。
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
並びにこれらの化合物の塩基付加塩。
【００２５】
これらの薬剤は、例えば、リュウマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症病（例えば、対宿主性移植片病、移植反応、ぶどう膜炎）及び癌の治療に有用である。
有効薬量は、使用する化合物、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例えば、経口投与によって１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇであろう。
【００２６】
式（II）及び式（IV）の化合物は新規であて、本発明のさらに他の主題を構成する。
【００２７】
本発明のさらに他の観点に従えば、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩を、１種以上の製薬上許容できる希釈剤、キャリアー及び（又は）補助剤と共に含有する製薬組成物が提供される。
薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩は、経口、直腸経路又は非経口的投与を意図した製薬組成物中に配合することができる。
【００２８】
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセルを含む）、顆粒、座薬、溶液、例えば注射用溶液の形で提供できる。これらは慣用の方法により調製することができる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００２９】
さらに本発明の観点に従えば、前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の有効量を人又は動物に投与することからなるリューマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病及び癌の治療方法が提供される。
【００３０】
本発明を下記の実施例によりさらに例示するが、本発明はこれらによって何ら制限されるものではない。
【００３１】
例１：Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
水素化ナトリウム（８０％油中分散液、１．９７ｇ、６５．５ミリモル、３当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えてなる懸濁液にＮ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミド（６．５２ｇ、２１．８ミリモル）を数回に分けて１時間で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで塩化シクロプロパンカルボニル（３．４２ｇ、２．９７ｍｌ、３２．７ミリモル、１．５当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌してから酢酸（３．７５ｍｌ、６５．５ミリモル、３当量）を連続的に添加して反応を終らせた。２０分後に、混合物を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）と氷水（４００ｍｌ）との激しく撹拌した混合物中に添加した。懸濁液をろ過し、固形分を水洗し（２×５０ｍｌ）、次いで真空乾燥した。エーテル（１５０ｍｌ）中で３０分間撹拌し、ろ過した。固形分を４０−６０石油エーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して６．８４ｇ（８６％）の所期化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３９（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；１５．８５（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン
塩化４−ニトロベンゾイル（１８．６ｇ、１００ミリモル）をクロルベンゼン（６６ｍｌ、６５０ミリモル、６．５当量）に溶解してなる溶液に塩化アルミニウム（１４．７ｇ、１１０ミリモル、１．１当量）を数回に分けて４０分間で添加した。混合物を５０℃で２２時間撹拌し、次いで室温に冷却させ、濃塩酸（２０ｍｌ）を氷水（１８０ｍｌ）に溶解してなる溶液を注意深く添加した。混合物をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を２％ＫＯＨ水溶液（３×１００ｍｌ）、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて２２．２ｇの淡いクリーム色の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル）すると１９．３０ｇ（７４％）の所期化合物がクリーム色の固体として得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．５１（２Ｈ，ｄ）；７．７６（２Ｈ，ｄ）；７．９２（２Ｈ，ｄ）；８．３６（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン
４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン（１４．４ｇ、５４．８ミリモル）と酸化白金（６６．９ｍｇ、０．５モル％）の懸濁液をエタノール（３００ｍｌ）中で水素雰囲気下に２時間撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２−８％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製して１０．０５ｇ（７２％）の黄色固体を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
４．１６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；７．４３（２Ｈ，ｄ）；７．６８（２Ｈ，ｄ）；７．６９（２Ｈ，ｄ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −クロルベンゾイル）フェニル］シアンアセトアミド五塩化リン（１４．８ｇ、７１．１ミリモル、１．５当量）をジクロルメタン（１５０ｍｌ）に懸濁させてなる懸濁液にシアン酢酸（６．０５ｇ、７１．１ミリモル、１．５当量）を分けて３０分間で添加した。溶液を３０分間還流させ、次いで４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン（１１．０ｇ、４７．４ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を添加した。混合物を２時間２０分還流させ、次いで室温に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）を注意深く添加した。１時間撹拌した後、混合物をろ過し、固形物を水洗し（２×５０ｍｌ）、真空乾燥した。１３．１４ｇ（９３％）の所期化合物が得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
３．６４（２Ｈ，ｓ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；７．８０（２Ｈ，ｄ）
【００３３】
例２：Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８６％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．３６（２Ｈ，ｍ）；２．０６−２．１８（１Ｈ，ｍ）；３．４７（３Ｈ，ｓ）；６．９７（２Ｈ，ｄ）；７．２１（２Ｈ，ｄ）；７．３０（２Ｈ，ｄ）；７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）；１５．６６（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
塩化４−ニトロベンゾイル（８．５５ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解してなる溶液に、Ｎ−メチル−４−クロルアニリン（６．５３ｇ、４６．１ミリモル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を８０分間で滴下した。２０分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）を添加し、層分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて結晶を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．０７ｇ（６０％）の所期化合物が得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．５０（３Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．２４（２Ｈ，ｄ）；７．４５（２Ｈ，ｄ）；８．０８（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−アミノ−Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
鉄屑（６．３４ｇ、１１４ミリモル、３当量）とＮ−（４−クロルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（１１．０ｇ、３７．８ミリモル）をエタノール（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）に加えて還流させた懸濁液に、濃塩酸（４ｍｌ、約４０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を２時間で滴下した。
混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液により約ｐＨ１１まで塩基性にした。懸濁液をろ過し、残留物を熱酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で洗浄した。溶液を蒸発させて有機物を除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）により抽出した。一緒にした有機相を水洗し（２×２５０ｍｌ）、塩水で洗浄し（１００ｍｌ）、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて１０．４ｇのオレンジ色の固体を得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）すると８．５３ｇ（８７％）の所期化合物がクリーム色固体として得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．４４（３Ｈ，ｓ）；３．８１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．４４（２Ｈ，ｄ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．１３（２Ｈ，ｄ）；７．２１（２Ｈ，ｄ）
工程３：Ｎ−［４−（Ｎ' −（４−クロルフェニル）−Ｎ' −メチル）アミノカルボニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９６％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
３．４６（３Ｈ，ｓ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；６．９９（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）
【００３５】
例３：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５６％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１２−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３７（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１８（１Ｈ，ｍ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５５（９Ｈ，ｍ）；１５．８５（１Ｈ，ｓ）
【００３６】
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン
塊状のナトリウム（２．２１ｇ、９６．１ミリモル、１．０５当量）をエタノール（１００ｍｌ）に１．７５時間で添加した。溶液を２０分間撹拌し、次いでナトリウムを溶解させてから、４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（２５ｇ、９１．５ミリモル）と４−クロルベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９１．５ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解してなる溶液上に５０分間で滴下した。混合物を１６時間撹拌し、次いでろ過した。黄色固体を石油エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して１５．３５ｇ（６５％）の所期化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．１１（１Ｈ，ｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄ）；７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．６３（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）
工程２：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエテン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６８（２Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｄ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；７．２５−７．４２（６Ｈ，ｍ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８０％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
３．５９（２Ｈ，ｓ）；７．０３（２Ｈ，ｓ）；７．３３−７．５９（９Ｈ，ｍ）
【００３７】
例４：Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８８％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１２−１．２０（２Ｈ，ｍ）；１．２８−１．３８（２Ｈ，ｍ）；２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ）；７．３３（２Ｈ，ｄ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；７．５１（４Ｈ，ｓ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；１５．７４（１Ｈ，ｓ）
【００３８】
Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造
工程１：１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジブロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン
臭素（１４．１７ｇ、４．５７ｍｌ、８８．９ミリモル、１．５当量）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を、Ｅ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン（１５．４ｇ、５９．１ミリモル）をＣＨＣｌ3 （７００ｍｌ）に溶解してなる溶液に１００分間で滴下した。懸濁液を２２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留臭素を除去すべくジクロルメタン（２×１００ｍｌ）を固体から蒸発させて２３．４ｇ（９５％）の化合物をモクレン色の固体として得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ／ＣＤ 3 ＯＤ）δ
５．４０（１Ｈ，ｄ）；５．４８（１Ｈ，ｄ）；７．４１（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．６９（２Ｈ，ｄ）；８．２９（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン
Ｂｕ4 ＮＨＳＯ4 （６８．３ｇ、２０１ミリモル、３当量）と１−［４−（クロルフェニル）］−１，２−ジブロム−２−［４' −（ニトロフェニル）］エタン（２８．１ｇ、６７．０ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）及びヘキサンＣ6 Ｈ14（２００ｍｌ）に添加してなる懸濁液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を１．２５時間で滴下した。３０分後に、水（５００ｍｌ）、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）を添加した。混合物をろ過し、相分離させ、水性画分をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水洗し（４×２５０ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し，次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させて２９．９ｇの暗緑色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５→１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル、次いで→６０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）すると１６．２９ｇ（９４％）の所期化合物が得られた。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．６７（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）
工程３：４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエチン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７０％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．８４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６４（２Ｈ，ｄ）；７．２６−７．４４（６Ｈ，ｍ）
工程４：Ｎ−｛［４−（４' −クロルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．５１−７．７０（８Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
例５：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドを使用して、上記の化合物を８４％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
０．９６−１．０２（４Ｈ，ｍ）；２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ）；６．５７（１Ｈ，ｄ）；６．６６（１Ｈ，ｄ）；７．１８（２Ｈ，ｄ）；７．２９（２Ｈ，ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；１１．０６（１Ｈ，ｓ）
【００４０】
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｚ−４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン
４−クロルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン（９．０ｇ、３４．９ミリモル）、鉛で被毒させたパラジウム担持炭酸カリウム（リンドラー触媒、９００ｍｇ）及びキノリン（９０２ｍｇ、８２５μｌ、７．００モル、０．２当量）の混合物を酢酸エチル（１リットル）中で水素圧下で水素の吸収が止むまで撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させた。 1ＨＮＭＲは出発物質と生成物との混合物を示した。しかして、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１７５ｍｌ）に溶解し、キノリン（１ｍｌ）及びリンドラー触媒（１．５ｇ）を添加し、水素化を再開させた。水素の吸収が終ったならば、混合物をろ過し、蒸発発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５−２０％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル）により精製して７．９８ｇ（８８％）の所期化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
６．６３（１Ｈ，ｄ）；６．７５（１Ｈ，ｄ）；７．１２（２Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．３６（２Ｈ，ｄ）；８．０９（２Ｈ，ｄ）
工程２：Ｚ−４−アミノフェニル−４' −クロルフェニルエテン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を５３％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．６９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．３５（１Ｈ，ｄ）；６．５０（１Ｈ，ｄ）；６．５４（２Ｈ，ｄ）；７．０４（２Ｈ，ｄ）；７．２０（４Ｈ，ｓ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニル−Ｚ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８６％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９４（２Ｈ，ｓ）；６．５９（１Ｈ，ｄ）；６．６８（１Ｈ，ｄ）；７．２３（２Ｈ，ｄ）；７．２７（２Ｈ，ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）
【００４１】
例６：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を５４％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．０７−１．１３（４Ｈ，ｍ）；２．１３−２．２８（１Ｈ，ｍ）；７．１４−７．４４（４Ｈ，ｍ）；７．５９−７．７５（６Ｈ，ｍ）；１０．６９（１Ｈ，ｓ）
【００４２】
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｅ−４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェニルエテン
例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を６９％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．０１−７．２８（４Ｈ，ｍ）；７．５３（２Ｈ，ｄｄ）；７．６２（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｄ）
工程２：Ｅ−４−アミノフェニル−４' −フルオルフェニルエテン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．７５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６７（２Ｈ，ｄ）；６．９０（２Ｈ，ｍ）；７．０２（２Ｈ，ｔ）；７．３２（２Ｈ，ｄ）；７．４３（４Ｈ，ｄｄ）
工程３：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９７（２Ｈ，ｓ）；７．２２（２Ｈ，ｓ）；７．２７（２Ｈ，ｄ）；７．６１−７．７１（６Ｈ，ｍ）
【００４３】
例７：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）エチニル）］フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８４％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．１０−１．１７（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２５（１Ｈ，ｍ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．４６−７．６９（７Ｈ，ｍ）；１０．７４（１Ｈ，ｓ）
【００４４】
Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミドの製造
工程１：１，２−ジブロム−１−（４−フルオルフェニル）−２−（４' −ニトロフェニル）エタン
例４の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．１２（２Ｈ，ｔ）；７．５０（２Ｈ，ｄｄ）；７．６７（２Ｈ，ｄ）；８．２８（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−フルオルフェニル−４' −ニトロフェニルエチン
例４の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．０９（２Ｈ，ｔ）；７．５５（２Ｈ，ｄｄ）；７．６５（２Ｈ，ｄ）；８．５５（２Ｈ，ｄ）
工程３：４−アミノフェニル−４' −フルオルフェニルエチン
例２の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７１％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．８３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６５（２Ｈ，ｄ）；７．０３（２Ｈ，ｔ）；７．３４（２Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄｄ）
工程４：Ｎ−｛４−［（４' −フルオルフェニル）エチニル］フェニル｝シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３１（２Ｈ，ｔ）；７．５４−７．６８（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００４５】
例８：Ｎ−［４−（フェニルエチル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−｛４−［２−（フェニルエチル）］フェニル｝シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を２８％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．１５−１．２６（４Ｈ，ｍ）；２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ）；２．９０（４Ｈ，ｓ）；７．１８−７．３６（７Ｈ，ｍ）；７．４６（２Ｈ，ｄ）；１０．２４（１Ｈ，ｓ）
【００４６】
Ｎ−［４−［２−（フェニルエチル）］フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：Ｅ−４−（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン
例３の製造例の工程１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７６％の収率で得た。これはｔｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体のほぼ３：１混合物である。
工程２：１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタン
Ｅ−４−（ニトロフェニル）−２−フェニルエテン（１４．７ｇ、６５．４ミリモル）及び酸化白金（８２ｍｇ、３２７μモル、５モル％）の混合物をエタノール（５００ｍｌ）中で水素圧下に１９時間撹拌した。懸濁液をセライトによりろ過し、蒸発させて１４．７ｇ（＞１００％）の所期化合物を黄色結晶として得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
２．７６−２．８７（４Ｈ，ｍ）；３．５３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．６１（２Ｈ，ｄ）；６．９６（２Ｈ，ｄ）；７．１３−７．３１（５Ｈ，ｍ）
工程３：Ｎ−［４−［２−（フェニルエチル）］フェニル］シアンアセトアミド例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８０％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
２．８８（４Ｈ，ｓ）；３．９１（２Ｈ，ｓ）；７．１９−７．３１（７Ｈ，ｍ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００４７】
例９：Ｎ−［４−ビフェニリル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用し、Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を６７％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１１−１．２４（２Ｈ，ｍ）；１．２７−１．４３（２Ｈ，ｍ）；２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ）；７．２６−７．６３（１０Ｈ，ｍ）；１５．８９（１Ｈ，ｓ）
【００４８】
Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミドの製造
工程１：４−ニトロビフェニル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５８ｍｇ、３１０μモル、０．５モル％）をジメトキシエタン（２００ｍｌ）に加えてなる懸濁液に１−ブロム−４−ニトロベンゼン（１２．５０ｇ、６１．９ミリミル）を添加した。１０分間撹拌した後、フェニルボロン酸（１１．３ｇ、９２．８ミリモル、１．５当量）及びエタノール（１００ｍｌ）を添加した。さらに１０分後に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２６３ｍｌ、５２６ミリモル、８．５当量）を添加し、懸濁液を２０分間加熱還流し、次いで室温に冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）及びＨ2 Ｏ（２００ｍｌ）で溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を水（２×２５０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて１５．７ｇの固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２．５−１５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル）して１１．８ｇ（９６％）の所期化合物を淡黄色固体として得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
７．４３−７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．５８−７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．７３（２Ｈ，ｄ）；８．２９（２Ｈ，ｄ）
工程２：４−アミノビフェニル
例８の製造例の工程２で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を得た。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．７２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；６．７６（２Ｈ，ｄ）；７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）；７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ）；７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍｄ）
工程３：Ｎ−［４−ビフェニリル］シアンアセトアミド
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を７２％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３７−７．５４（３Ｈ，ｍ）；７．６７−７．７３（６Ｈ，ｍ）；１０．４６（１Ｈ，ｓ）
【００４９】
例１０：Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を６５％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
１．０２−１．０８（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２８（１Ｈ，ｍ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．６４−７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
Ｎ−［４−（４' −フルオルフェニル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
例１の製造例の工程３で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を９１％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３２（２Ｈ，ｄｄ）；７．６８−７．７７（６Ｈ，ｍ）；１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００５０】
例１１：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンアセトアミドから出発して、上記の化合物を８３％の収率で得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
１．１１−１．２２（２Ｈ，ｍ）；１．２５−１．３５（２Ｈ，ｍ）；２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ）；３．９３（２Ｈ，ｓ）；７．００−７．４０（８Ｈ，ｍ）；７．４７（１Ｈ，ｓ）；１５．８７（１Ｈ，ｓ）
【００５１】
Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンアセトアミドの製造
工程１：４−クロル−４' −ニトロベンゾフェノン
例１の工程１に記載のように製造した。
工程２：４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン
例１の工程２に記載のように製造した。
工程３：４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリン
４−アミノ−４' −クロルベンゾフェノン（４．２９ｇ、１８．４ミリモル）と亜鉛アマルガム（８．５４ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）（４ｍｌの水を含有）に加えてなる懸濁液を加熱還流した。濃塩酸（６ｍｌ）を１．５時間で添加した。２２．５時間後に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を添加した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした油器物を水洗し（２×１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて３．０３ｇのオレンジ色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２０−３５％酢酸エチル／石油エーテル）して上記の化合物をオレンジ色液体として得た。９１５ｍｇ（２４．６％の収率）。
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ
３．５８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３．８２（２Ｈ，ｓ）；６．６２（２Ｈ，ｄ）；６．９４（２Ｈ，ｄ）；７．０８（２Ｈ，ｄ）；７．２２（２Ｈ，ｄ）
工程４：Ｎ−［４−（４' −クロルフェニルメチル）フェニル］シアンアセトアミド
４−（４' −クロルフェニルメチル）アニリンを出発物質として使用し、例の工程３で記載した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を８３％の収率で得た。
1 ＨＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ）δ
３．９２（４Ｈ，ｓ）；７．２３（２Ｈ，ｄｄ）；７．２８（２Ｈ，ｄ）；７．３９（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００５２】
例１２：Ｎ−［４−［２−（４' −クロルフェニル）エチル］フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
例１で使用した方法と類似の方法を使用して、上記の化合物を得た。
【００５３】
前記の実施例の化合物についてスペクトルデータ、収率、融点及び分析データを表Ｉに示す。
【表１】
例１３
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例１の化合物：２０ｍｇ
・補助剤：１錠１５０ｍｇとするのに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
例１４
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例２の化合物：２０ｍｇ
・補助剤：１錠１５０ｍｇとするのに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００５５】
薬理学的活性：
生化学的試験方法
・試験１
カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯ−Ｒ）
ラットの群（ｎ＝６〜１２、雄ＣＦＨＢ、体重１６０〜１８０ｇ）に被検化合物又は対照用ビヒクルを経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの塩水に溶解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足の底部ふくらみに注射する。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。足の水腫反応を３時間後に評価する。
・試験２
遅延型過敏性マウスの足の水腫（ＤＴＨ−Ｍ）
マウスの群（ｎ＝８〜１０、雄ＣＤ−１、体重２５〜３０ｇ））に、０．２ｍｌ容量の塩水／フロインド完全アジュバント（ＦＣＡ）エマルジョンに加えた１ｍｇのメチル化ウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を皮下注射することにより感作させる。反応のない対照群は塩水／ＦＣＡエマルジョンの注射を受ける。感作させてから７日目に、ＤＴＨマウスの足の水腫反応を、０．５ｍｌ容量の塩水に加えた０．１ｍｇのＭＢＳＡで右後ろ足の底部ふくらみに誘発を行ってから２４時間後に評価する。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。被検化合物又は対照用ビヒクルは、４日目、５日目及び６日目に毎日、そして７日目に２回、即ち、ＭＢＳＡによる誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。
・試験３
遅延型過敏性ラットの足の水腫（ＤＴＨ−Ｒ）
ラットの群（ｎ＝８〜１２、雄ＣＦＨＢ、体重１６０〜１８０ｇ）に、０．１ｍｌ容量のＦＣＡを尾の付け根に皮下注射することにより感作させる。反応のない対照群はフロインド不完全アジュバントの注射を受ける。感作させてから７日目に、ＤＴＨラットの足の水腫反応を、０．２ｍｌ容量の塩水に加えた０．４ｍｇのヒト結核菌抽出抗原で右後ろ足の底部ふくらみに誘発を行ってから２４時間後に評価する。反対側の足は対照のための塩水の注射を受ける。
被検化合物は４日目、５日目及び６日目に毎日、そして７日目に２回、即ち、抗原による誘発の１時間前及び６時間後に経口投与する。
【００５６】
これらの試験の結果を下記の表IIに示す。表IIには水腫の形成の抑止率を示す。
薬用量はｍｇ／ｋｇ（経口）単位で示す。
【表４】
Claims (15)
- 次の一般式（Ｉ）
Ｒ1 は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし、
Ｒ2は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
Ｙは次式
のうちから選択される基を表わし、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2）n −ＣＸ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3及び−Ｓ−（ＣＨ2）n −ＣＸ3（ここで、ｎは０、１、２又は３を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6及びＲ7は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を表わすが、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8は前記の通りである］
の化合物並びにそれらの塩基付加塩。 - Ｒ1がシクロプロピル基を表わし、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１に記載の通りである請求項１記載の化合物。
- Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ1、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１に記載の通りである請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ1がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2）m−基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メチルチオ基、−ＣＯ−Ｒ10基（ここで、Ｒ10は水素原子、メチル基又はシクロプロピル基を表わす）、又は式−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＦ3若しくは−Ｓ−（ＣＨ2）n−ＣＦ3（ここで、ｎは０、１、２又は３を表わす）のうちから選択される基を表わすか、或いは
Ｒ6及びＲ7が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を表わすが、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8が前記の通りである
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - Ｒ1がシクロプロピル基を表わし、
Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｙが−（ＣＨ2）m−基（ここで、ｍは０、１又は２を表わす）又は次式
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素、塩素、臭素若しくは弗素原子、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表わす
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 下記の化合物：
Ｎ−［４−（４'−クロルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４'−フルオルフェニル−Ｅ−エテニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−（４−ビフェニリル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
Ｎ−［４−（４'−フルオルフェニル）フェニル］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
並びにこれらの化合物の塩基付加塩
のうちから選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）
の化合物を水素化ナトリウムと（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を次式（III)
の化合物と反応させるか、又は
ｂ）前記の式（II）の化合物を水素化ナトリウムと（要すれば触媒の存在下に）反応させ、続いてその化合物を次式（IIIA)
の化合物と反応させて次式（ＩA）
の化合物を得、次いでこの化合物の保護基を解裂させて、ＲAが請求項１に記載のＲ1 基を表わす式（ＩA）の相当する化合物を得ることからなる式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応を無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下にイミダゾールの存在下に行なう請求項７記載の製造法。
- 式（II）の化合物と水素化ナトリウムとの反応生成物と式（III)又は（IIIA) の化合物との反応を無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下にイミダゾールの存在下に周囲温度で又は低温で行なう請求項７又は８記載の製造法。
- 式（IIIA) の化合物において、ＲAがアリールセレノ保護基、好ましくはフェニルセレノ基を表わす請求項７〜９のいずれかに記載の製造法。
- 式（II）の化合物が次式（IV）
の化合物をシアン酢酸と反応させることによって製造される請求項７〜９のいずれかに記載の製造法。 - 式（IV）の化合物とシアン酢酸との反応を無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下に無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下に行なう請求項１１記載の製造法。
- 式（IV）の化合物が次式（Ｖ）
の相当するニトロ化合物の還元によって製造される請求項１１又は１２記載の製造法。 - 活性成分として請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩を、１種以上の製薬上許容できる希釈剤、キャリアー及び（又は）補助剤と共に、含有するリューマチ様関節炎又は免疫性若しくは非免疫性の慢性炎症病の治療用製薬組成物。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩からなるリューマチ様関節炎又は免疫性若しくは非免疫性の慢性炎症病の治療用薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939313365A GB9313365D0 (en) | 1993-06-29 | 1993-06-29 | Chemical compounds |
| GB9313365.0 | 1993-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717936A JPH0717936A (ja) | 1995-01-20 |
| JP3705614B2 true JP3705614B2 (ja) | 2005-10-12 |
Family
ID=10737965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16752394A Expired - Lifetime JP3705614B2 (ja) | 1993-06-29 | 1994-06-28 | 化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5416112A (ja) |
| EP (1) | EP0632017B1 (ja) |
| JP (1) | JP3705614B2 (ja) |
| AT (1) | ATE165815T1 (ja) |
| CA (1) | CA2126917C (ja) |
| DE (1) | DE69410021T2 (ja) |
| DK (1) | DK0632017T3 (ja) |
| ES (1) | ES2115893T3 (ja) |
| GB (1) | GB9313365D0 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| WO2003009807A2 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Galileo Laboratories, Inc. | Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods |
| WO2003099763A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors |
| AU2004283452A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors |
| EA201691057A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Джензим Корпорейшн | Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
| CN115322120B (zh) * | 2021-05-11 | 2024-04-30 | 四川大学 | 一类小分子化合物及在制备治疗dhodh介导疾病药物中的用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR551230A (fr) * | 1922-05-10 | 1923-03-30 | Moreaux Fils & Boyer | Fixation des boutons ou béquilles doubles sur les carrés des serrures |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE59010701D1 (de) * | 1990-05-18 | 1997-05-22 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
| GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-06-29 GB GB939313365A patent/GB9313365D0/en active Pending
-
1994
- 1994-06-06 US US08/254,162 patent/US5416112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-28 ES ES94401458T patent/ES2115893T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-28 JP JP16752394A patent/JP3705614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-28 AT AT94401458T patent/ATE165815T1/de active
- 1994-06-28 DE DE69410021T patent/DE69410021T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-28 DK DK94401458T patent/DK0632017T3/da active
- 1994-06-28 EP EP94401458A patent/EP0632017B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-28 CA CA002126917A patent/CA2126917C/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0632017T3 (da) | 1999-03-15 |
| ATE165815T1 (de) | 1998-05-15 |
| CA2126917C (fr) | 2007-01-30 |
| ES2115893T3 (es) | 1998-07-01 |
| CA2126917A1 (fr) | 1994-12-30 |
| DE69410021D1 (de) | 1998-06-10 |
| EP0632017B1 (fr) | 1998-05-06 |
| US5416112A (en) | 1995-05-16 |
| GB9313365D0 (en) | 1993-08-11 |
| JPH0717936A (ja) | 1995-01-20 |
| EP0632017A1 (fr) | 1995-01-04 |
| DE69410021T2 (de) | 1999-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Medwid et al. | Preparation of triazolo [1, 5-c] pyrimidines as potential antiasthma agents | |
| JP3145824B2 (ja) | 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JP2594855B2 (ja) | 新規な３−シクロアルキルプロパンアミド、それらの互変異性形及び塩類、それらの製造法、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| JPH06779B2 (ja) | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| JP3705614B2 (ja) | 化合物 | |
| JP3723589B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| JP3642797B2 (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP3334988B2 (ja) | 新規の２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、その製造方法、それを含有する製薬組成物及びその薬剤としての使用 | |
| PL190265B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych | |
| HU210164B (en) | Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them | |
| GB1571990A (en) | Process for the preparation of cyanoacetic acid anilide derivatives | |
| FR2879601A1 (fr) | Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation | |
| KR100259686B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 | |
| KR100211480B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로판아미드, 그의 호변이성체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유한 조성물 | |
| TW201100378A (en) | New carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase | |
| Katritzky et al. | C-Imidoylation of esters, sulfones, sulfoxides, amides and nitro compounds | |
| EP0319254A2 (en) | Intermediates for the production of pyridobenzocycloheptene | |
| JPH0670036B2 (ja) | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 | |
| WO2004014883A1 (ja) | アクリロニトリル類の製造方法 | |
| JPH0676381B2 (ja) | 新規ジアミン類及びその製法 | |
| JPH0457662B2 (ja) | ||
| JPH1149720A (ja) | アズレン誘導体の製造方法 | |
| JPH0324472B2 (ja) | ||
| JPH0128734B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041005 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041228 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050712 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050726 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080805 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090805 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090805 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100805 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110805 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110805 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120805 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130805 Year of fee payment: 8 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |