HU215843B - Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-enamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-enamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215843B
HU215843B HU9300022A HU9300022A HU215843B HU 215843 B HU215843 B HU 215843B HU 9300022 A HU9300022 A HU 9300022A HU 9300022 A HU9300022 A HU 9300022A HU 215843 B HU215843 B HU 215843B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
cyano
hydroxy
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU9300022A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300022D0 (en
HUT63377A (en
Inventor
Robert R. Bartlett
David Paul Kay
Elizabeth Anne Kuo
Rudolf Schleyerbach
Wilfried Schwab
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of HU9300022D0 publication Critical patent/HU9300022D0/hu
Publication of HUT63377A publication Critical patent/HUT63377A/hu
Publication of HU215843B publication Critical patent/HU215843B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

A találmány szerint új (I) általánős képletű vegyületeket állítanakelő, ahől R1 jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általánős képletűcsőpőrt, ahől R13, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenülhidrőgénatőm vagy 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt, és n értéke 1, 2 vagy3, R2 jelentése hidrőgénatőm, R3, R4, R5, R6 és R7 közül 2, 3 vagy 4jelentése hidrőgénatőm, a többi szűbsztitűens jelentése halőgénatőm,nitrő-, cianőcsőpőrt, 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, egy –(CH2)m–CF3,–O–(CH2)m–CF3, –S–(CH2)m–CF3, F/ –CF2–Hal, –O–CF2–Hal, –(CF2)n–C–Hal1\Hal2 F F// –O–(CF2)n– C–Hal1, –S–(CF2)n–C–Hal1 \\Hal2 Hal2 vagy–O–(CF2)n–CF–CF3 |Hal3 általánős képletű csőpőrt, ahől m értéke 0, 1,2 vagy 3, n értéke 1, 2 vagy 3, Hal, Hal1, Hal2 és Hal3 jelentésehalőgénatőm; vagy egy (e) általánős képletű csőpőrt, amelyben R8, R9,R10, R11 és R12 közül 2, 3 vagy 4 hidrőgénatőm, a többi szűbsztitűensjelentése halőgénatőm vagy triflűőr-metil-csőpőrt. A vegyületekgyűlladásgátló és az imműnrendszert befőlyásőló hatásúak. A találmányvőnatkőzik a vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-ciano-3-hidroxi-enamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületeket gyógyszerként lehet felhasználni.
Találmányunk egyrészt új I általános képletü vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R, jelentése a, b, c vagy d általános képletü csoport, ahol
R|3, R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3, R4, R5, R^ és R7 közül 2, 3 vagy 4 jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése halogénatom, nitro-, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy
-(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)m-CF3,
F /
-CF2-Hal, -O-CF2-Hal, -(CF2)„-C-Hal, \
Hal2
F F / /
-O-(CF2)„- C-Hal,, -S-(CF2)„-C-Hal, \ \
Hal2 Hal2 vagy -O-(CF2)n-CF-CF3 I
Hal3 általános képletü csoport, ahol m értéke 0, 1,2 vagy 3, n értéke 1,2 vagy 3,
Hal, Halb Hal2 és Hal3 jelentése halogénatom; vagy egy e általános képletü csoport, amelyben
R8, R9, Rlo, Ru és R,2 közül 2, 3 vagy 4 hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány vonatkozik az I általános képletü vegyületek bázikus addíciós sói előállítására is.
Magától értetődik, hogy a találmányunk vonatkozik az I általános képletü vegyület valamennyi tautomer alakjára is.
1-3 szénatomos alkilcsoporton metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoportot értünk.
1-6 szénatomos alkilcsoporton metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoportot vagy lineráris vagy elágazó láncú butil-, pentil- vagy hexilcsoportot értünk.
Halogénatomon fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
A bázikus addíciós sók lehetnek szerves vagy szervetlen bázissal alkotott sók. A szervetlen bázisokkal alkotott sók közül példaként megemlítjük a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumsókkal alkotott sókat, a szerves bázisokkal alkotott sók közül a metil-aminnal, propil-aminnal, trimetil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, N,N-dietil-etanolaminnal, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal, etanolaminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal, morfolinnal, benzil-aminnal, prokainnal, lizinnel, vagy argininnal, hisztidinnel vagy N-metil-glukaminnal alkotott addíciós sókat.
A találmány szerint előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében
R3, R4, R5, R3 és R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, t-butil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluor-metoxi-, ciano-, nitrovagy p-klór-fenoxi-csoport, és
Rí jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése f, g, h, i, j, c vagy k képletü csoport, és R3, R4, R5 R^ és R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, vagy metil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, ciano- vagy fenoxicsoport. Különösen előnyösek a következő vegyületek :
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metil-fenil)penta-2,4-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hexa-2,5dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-klór-3-trifluor-metilfenil)-penta-2,4-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metoxi-fenil)penta-2,4-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-bróm-fenil)-penta-2,4dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2-én6-inamid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-hexa2,5-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil)hepta-2,6-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2,6dién-amid.
Különösen előnyösek ezeknek a vegyületeknek a bázisos addíciós sói is.
Az I általános képletü vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy
a) egy II általános képletü vegyületet, ahol R2, R3, R4, R5, R^ és R7 jelentése a fenti, nátrium-hidriddel reagáltatunk, adott esetben katalizátor jelenlétében, majd a kapott vegyületet egy III általános képletü vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom és R] jelentése a fenti, vagy egy IIIA általános képletü vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom és RA jelentése ugyanaz, mint R, jelentése, valamint jelenthet még egy védőcsoporttal ellátott R, csoportot is, reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott IA általános képletü vegyületről, ahol RA, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol R, jelentése b vagy d általános képletü csoport, ahol R|3, R,4 és R15 jelentése a fenti, és n értéke 2 vagy 3, a többi szubsztituens jelentése a fenti, egy V általános képletü vegyületet, ahol R2-R7 jelentése a fenti, erős bázis jelenlétében egy VI, illetve VI’ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése kilépő2
HU 215 843 Β csoport, előnyösen jódatom, n, Ri3, R14 és R,5 jelentése a fenti.
Bármely fenti eljárás esetén kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet ismert eljárással bázisos addíciós sójává alakíthatjuk.
A II általános képletű vegyület és a nátrium-hidrid reakcióját előnyösen vízmentes szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében és adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük, amely utóbbi képes a nátrium-hidrid szolvatálására, például ilyen az imidazol.
A II általános képletű vegyület és a nátrium-hidrid reakciójának termékét a III vagy IIIA általános képletű vegyülettel előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten. Néhány esetben az optimális hőmérséklet 0 °C körüli tartomány, más esetekben az optimális hőmérséklet -80 és -50 °C közötti.
A III általános képletű vegyületek közül példaként megemlítjük a propinoil-fluoridot, amelyet például úgy állíthatunk elő, hogy propinsavat benzoil-fluoriddal reagáltatunk, majd a kapott terméket az azt követő reakcióelegybe desztilláljuk.
Ha Ra jelentése védőcsoporttal ellátott R[ csoport, akkor ez a védőcsoport lehet például aril-szeleno- vagy fenil-szeleno-csoport. Az ilyen védőcsoportok eltávolítását végezhetjük például oxidációval, amelyet végezhetünk peroxiddal, például hidrogén-peroxiddal, akár oldószer nélkül, akár szerves oldószerelegyben, például metanol/diklór-metán elegyben.
Az V általános képletű vegyület reakcióját a VI vagy VI’ általános képletű vegyülettel előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük alacsony hőmérsékleten. Az erős bázisok közül példaként megemlítjük a butil-lítiumot.
Az I általános képletű vegyületek savas jellegűek. Az I általános képletű vegyületek bázisos addíciós sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy közelítőleg sztöchiometriai arányban reagáltatunk egy szerves vagy szervetlen bázist az I általános képletű vegyülettel. A sót előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő savat nem izoláljuk előzetesen.
A II általános képletű vegyületeket például a 91402890.7. számú 1991. október 29-én benyújtott európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Amint az idézett dokumentumból kiderül, ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4, R5, R^ és R7 jelentése a fenti, reagáltatunk az 1. reakcióvázlat szerinti reakcióval, hasonló eljárásban, mint amely az az A. Nohara, T. Ishiguro és munkatársai, J. Med. Chem. (1985) 28 (5), 559-566 irodalmi helyről ismert.
A fenti reakcióhoz alkalmazott IV általános képletű vegyületek általában ismertek vagy előállíthatok diazotálással, a diazóniumsó megfelelő réz- vagy alkálifémsóval való reagáltatásával (például CuCl, KI, NaCN), majd a megfelelő nitro-anilinek ismert eljárással történő redukálásával. A felhasznált nitro-anilinek előállíthatok az említett módon, például a TP. Sura és munkatársai, Synthetic Communications (1988) 18 (16-17) 2161-5 irodalmi helyen ismertetett eljárással.
Bizonyos IV általános képletű anilinszármazék előállítható az EP-A-206951. számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy a megfelelő nitro-benzolok redukálásával, amelyek közül néhány vegyület ismert.
A IV és II általános képletű vegyületek az R3, R4, R5, R6, R7 valamennyi fenti jelentése esetén előállíthatok hasonló eljárásokkal.
A fenti eljáráshoz alkalmazott V általános képletű vegyületek általában ismertek vagy előállíthatok a 91/17748. számú nemzetközi bejelentésben ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással.
A találmány szerinti vegyületek igen érdekes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Az egyik jellemzőjük a figyelemreméltó gyulladás gátló hatás. A vegyületek mind az irritáló szerek által okozott gyulladásos reakciókat, mind a későbbi hiperérzékenységi reakciókat gátolják, oly módon, hogy megakadályozzák, hogy egy specifikus antigén aktiválja az immunsejteket.
Ezeket a tulajdonságokat a későbbiekben illusztráljuk.
Az I általános képletű vegyületek és bázisos addíciós sóik tehát gyógyszerként használhatók.
Találmányunk vonatkozik ezért az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóik gyógyszerként történő felhasználására.
A gyógyszerként történő felhasználáshoz előnyösek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, t-butil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluor-metoxi-, ciano-, nitro- vagy p-klór-fenoxi-csoport, és
Rt jelentése a fenti.
A gyógyszerként történő felhasználás szempontjából különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol
Rí jelentése f, g, h, i, j, c vagy k képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R3, R4, R5 Rrt és R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, vagy metil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, ciano- vagy fenoxicsoport.
Gyógyszerként különösen előnyösen használhatók a következő vegyületek:
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metil-fenil)-penta-2,4-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hexa-2,5dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-penta-2,4-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metoxi-fenil)penta-2,4-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-bróm-fenil)-penta-2,4dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2-én6-inamid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-hexa2,5-dién-amid;
2-ciano-3-hidroxi-N-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2,6-dién-amid;
HU 215 843 Β
2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2,6dién-amid.
Ugyancsak különösen előnyösek az említett vegyületek bázisos addíciós sói.
A vegyületek például a következő betegségek kezelésére használhatók: reumatoid arthritis, krónikus gyulladásos megbetegedések, mind azok, amelyek immunrendszeri, mind azok, amelyek nem immunrendszeri eredetűek (például szerv- vagy bőrátültetésnél a kilökődési vagy gyulladásos reakciók, uveagyulladás) és a rák.
Az alkalmazandó dózis általában függ az alkalmazott vegyülettől, a kezelt betegtől és a kezelendő betegségtől, általában 0,1 és 200 mg/nap közötti orális adagolás esetén.
Találmányunk vonatkozik az olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként egy vagy több I általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituens jelentése a fenti — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadott hígítószer, hordozóanyag és/vagy vivőanyag mellett.
A gyógyszerként történő felhasználáshoz az I általános képletű vegyületek és bázisos addíciós sóik gyógyszerkészítményekké formázhatok, amelyek lehetnek orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmasak.
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak, és előfordulhatnak bármely olyan alakban, amelyet általában az emberi gyógyászatban alkalmazni szoktak. Ilyenek például a sima vagy bevont tabletták, a kapszulák (beleértve a zselatinkapszulákat is), a granulátumok, kúpok, oldatok, például az injekciók. Az említett készítményeket ismert eljárással állíthatjuk elő. A hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal keverhetjük össze, ilyenek például: a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, vizes vagy nem vizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek és a konzerválószerek.
A találmány szerinti vegyületet és készítményt reumatoid arthritis, immunrendszeri vagy nem immunrendszeri eredetű krónikus gyulladásos betegségek és rák kezelésére lehet használni embernél vagy állatnál, amelyet úgy végzünk, hogy a beteg egyénnek hatékony mennyiségű I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóját adagoljuk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott II általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében R3, R4, R5, R^ és R7 közül az egyik szubsztituens jelentése egy e általános képletű csoport, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti és a többi szubsztituens jelentése a fenti, újak.
Ezek a vegyületek különösen hasznos intermedierek I általános képletű vegyületek előállítása során.
A II általános képletű vegyületek közül különösen előnyösen alkalmazhatók a következők:
[4-(4’-klór-fenoxi)-fenil]-ciano-acetanilid és [4-(4’-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-ciano-acetanilid.
A 4-trifIuor-metoxi-ciano-acetaniIid, amely ugyancsak II általános képletű intermedier, szintén új vegyület és találmányunk erre is vonatkozik.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk ezekre korlátozni.
1. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metil-fenil)penta-2,4-dién-amid
A vegyületet a megfelelő kiindulási vegyületekből a 8. példánál ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
2. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-penta-2,4dién-amid
1. lépés
7,0 g (0,0307 mól) 4’-trifluor-metil-ciano-acetanilid 200 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatát nitrogénáramban keveijük, miközben hozzáadunk 0,02 g (katalitikus mennyiség) imidazolt és 2,3 g (0,077 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 9,11 g (0,037 mól) 3-(fenil-szeleno)-propionil-kloridot, amelyet a J. Med. Chem. (1988) 31, 1190-6 irodalmi hely szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet -78 °Con 90 percig keverjük, majd híg sósavoldat/jég keverékbe öntjük és leszűijük. A szilárd anyagot diklór-metánban feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és így 13,40 g 2-ciano-3-hidroxi-5-fenil-szeleno-N-(4-trifluor-metil-fenil)-penta-2,4-dién-amidot kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 99%.
2. lépés
8,0 g (0,018 mól) 2-ciano-3-hidroxi-5-fenil-szelenoN-(4-trifluor-metil-fenil)-penta-2,4-dién-amid 200 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 4,0 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot, majd az elegyet erőteljesen keveijük 30 percig. Színtelen szuszpenziót kapunk, amely az intermedier szelén-oxid szuszpenziója. A reakcióelegyet 40 ml metanollal és 200 ml diklór-metánnal felhígítjuk, szobahőmérsékleten egy órán keresztül keveijük, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az eluenst vákuumban bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk meg. 2,8 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 54%.
3. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-bróm-3-metil-fenil)penta-2,4-dién-amid
6,3 g (0,025 mól) 4’-bróm-3’-metil-ciano-acetanilid 200 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatban nitrogénáramban keveijük, miközben hozzáadunk 0,02 g (katalitikus mennyiség) imidazolt és 1,85 g (0,0625 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd -78 °C-ra lehűtjük. Ezen hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,95 ml (0,03 mól) fenotiazinról frissen desztillált metakriloil-kloridot, majd az elegyet
HU 215 843 Β perc alatt -20 °C-ra felmelegítjük. A reakcióelegyet jeges sósavra öntjük és leszűrjük. A kapott szilárd anyagot diklór-metánban feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 99,7%.
4. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-penta-2én-4-inamid
5,0 g (0,22 mól) 4’-trifluor-metil-ciano-acetanilid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten nitrogénáramban keveijük, és hozzáadunk 2,0 g (0,066 mól) 80 tömeg%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót. A kapott szuszpenziót egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd -78 °C-ra lehűtjük. A lombikot aceton/szárazjég hűtővel látjuk el és ebbe desztillálunk 3,01 ml (0,05 mól) propiolsavat és 15 g (0,12 mól) benzoil-fluoridot. Az eljárás ismert [lásd J. A. C. S. (1974) 96(18) 5855-9], A desztillálólombikot olajfürdőn 150 °C-ra melegítjük és a felszabaduló propinoil-fluorid levegőhűtőn keresztül közvetlenül a karbanion lehűtött oldatába lép be. Az elegyet -70 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd befagyasztjuk oly módon, hogy híg jeges sósavra öntjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és így a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában nyerjük ki. Az anyalúg kromatografálásával, amelyet szilikagélen végzünk és eluensként diklór-metánt használunk, további 49 g termék nyerhető ki. Kitermelés: 40%.
5. példa (E)-2-Ciano-3 -hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hexa2,4-dién-amid
6,0 g (0,026 mól) 4’-trifluor-metil-ciano-acetanilid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénáramban keveijük, miközben hozzáadunk 0,02 g (katalitikus mennyiség) imidazolt és 1,95 g (0,065 mól) 80 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd -78 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 3,06 ml (0,031 mól) frissen desztillált krotonil-kloridot. Az elegyet -78 °C-on 2 órán keresztül keveijük, majd híg jeges sósavra öntjük és leszűrjük. A szilárd anyagot diklór-metánban feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 7,65 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 99%.
6. példa
2-Ciano-3-hidroxi-n-(4-trifluor-metil-fenil)-hexa-2,5dién-amid
6,0 g (0,026 mól) 4’-trifluor-metil-ciano-acetanilid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogénáramban keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,95 g (0,065 mól) 80 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet további 30 percig keveijük szobahőmérsékleten, majd -50 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 3,3 g (0,033 mól) 3-butenoil-kloridot, amelyet ismert módon állítunk elő (lásd J. Chem. Soc. (1948), 661). A reakcióelegyet 2 órán keresztül -50 °C-on keveijük, majd híg jeges sósavoldatra öntjük és leszűrjük. A szilárd anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 31%. 3 g kiindulási vegyületet szintén visszanyerünk.
7. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-klór-3-trifluor-metilfenil)-penta-2,4-dién-amid
A vegyületet a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből a következő, 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
8. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metoxi-fenil)penta-2,4-dién-amid
0,5 g (2,05 mmol) 4-trifluor-metoxi-ciano-acetanilid 22 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénáramban szobahőmérsékleten keverjük és hozzáadunk katalitikus mennyiségű imidazolt, valamint 0,15 g (5,12 mmol) 80 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. 10 perc elteltével az oldatot -78 °C-ra lehűtjük és gyorsan hozzáadunk 0,24 ml (2,46 mmol) fenotiazinról frissen desztillált metakriloil-kloridot. 30 perc múlva a reakció befejeződik. Ekkor 0,3 ml jégecetet adunk az elegyhez és azt még 30 percig keveijük. A reakcióelegyet híg sósavra öntjük 0 °C-on, a képződő csapadékot leszűrjük, háromszor 5 ml vízzel és 5 ml dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 575 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 90%.
9. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-[4-(4’-klór-fenoxi)fenil]-penta-2,4-dién-amid
A vegyületet a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből a 8. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy nem alkalmazunk imidazolkatalizátort.
10. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-bróm-fenil)-penta2,4-dién-amid
A vegyületet a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből a 8. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
11. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-[4-(4’-trifluor-metilfenoxi)-fenil]-penta-2,4-dién-amid
A vegyületet a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből a 8. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
12. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2,6dién-amid
HU 215 843 Β
6,75 g (0,025 mól) 5-metil-4-(N-(4-trifluor-metil)fenil-karbamoil-izoxazolt 500 ml abszolút tetrahidrofuránban argonatmoszférában feloldunk. Az oldathoz lassan -78 °C-on hozzáadunk 32 ml 2,5 n (0,08 mól) hexánnal készített butil-lítium-oldatot. Másfél óra elteltével az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10,8 ml (0,1 mól) allil-jodidot. További 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és a szárazjeges fürdőt eltávolítjuk. Amikor a reakcióelegy mintegy 0 °C hőmérsékletre felmelegedik, hozzáadunk 500 ml etil-acetátot és 200 ml 1 n sósavoldatot. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A terméket aceton/víz elegyből kis mennyiségű 1 n sósav alkalmazásával átkristályosítjuk. 6,35 g vegyületet kapunk, olvadáspont: 145 °C.
13. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-klór-3-metil-fenil)-hepta2,6-dién-amid
A vegyületet 5-metil-4-(N-(4-klór-3-metil)-fenil)karbamoil-izoxazolból állítjuk elő a 12. példában ismertetett eljárás szerint. 7,5 g vegyületet kapunk. Olvadáspont : 134 °C.
14. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2én-6-inamid
A vegyületet a 12. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, kiindulási vegyületként 5-metil-4-(N-(4-trifluor-metil)-fenil)-karbamoil-izoxazolt, alkilezőszerként propargiljodidot használunk. 4,0 g vegyületet kapunk, olvadáspont: 172 °C.
75. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-klór-3-metil-fenil)-hepta-2én-6-inamid
A vegyületet a 12. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, kiindulási vegyületként 5-metil-4-(N-(4-klór-3metil)-fenil)-karbamoil-izoxazolt, alkilezőszerként propargil-jodidot használunk. 3,2 g vegyületet kapunk, olvadáspont: 147 °C.
A 16-31. példa szerinti vegyületeket a megfelelő N-helyettesített kiindulási vegyületekből állítjuk elő, a fentiekhez hasonló eljárással.
16. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-klór-fenil)-penta-2,4dién-amid
7. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-jód-fenil)-penta-2,4dién-amid
18. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-fluor-fenil)-penta-2,4dién-amid
19. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(3-metil-4-trifluor-metilfenil)-penta-2,4-dién-amid
20. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-ciano-fenil)-penta2.4- dién-amid
27. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-nitro-fenil)-penta-2,4dién-amid
22. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metoxi-fenil)-hexa2.5- dién-amid
23. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-tio-fenil)-hexa2,5-dién-amid
24. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)hexa-2,5-dién-amid
25. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-fluor-fenil)-hexa-2,5-diénamid
26. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(3,4-difluor-fenil)-hexa-2,5dién-amid
27. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(2,4-difluor-fenil)-hexa-2,5dién-amid
28. példa
2-Ciano-3-hidroxÍ-4-metil-N-(3-trifluor-metil-fenil)penta-2,4-dién-amid
29. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(3,4-difluor-fenil)-penta2,4-dién-amid
30. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(3-klór-4-fluor-fenil)penta-2,4-dién-amid
37. példa
2-Ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(3,4-diklór-fenil)-penta2,4-dién-amid
32. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(4-klór-fenil)-hepta-2,6-diénamid
A vegyületet a 12. példában leírt eljárás sze rint állítjuk elő 5-metil-4-N-(4-klór-fenil)-karbamoil izoxazolból. 4,3 g vegyületet kapunk, olvadáspont 138 °C.
33. példa
2-Ciano-3-hidroxi-N-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil)hepta-2,6-dién-amid
HU 215 843 Β
A vegyületet a 12. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 5-metil-4-(N-(4-trifluor-metil-3-metil)-fenil)karbamoil-izoxazolból, 4,29 g vegyületet kapunk, olvadáspont: 133 °C.
A vegyületek spektrumait, kitermelési adatait, olva dáspontjait és analitikai adatait az I. táblázatban tüntet jük fel.
HU 215 843 B
I. táblázat (folytatás)
HU 215 843 B
I. táblázat (folytatás)
HU 215 843 B
I. táblázat (folytatás)
HU 215 843 B
I. táblázat (folytatás)
HU 215 843 B
/. táblázat (folytatás)
-P dP *d r-l nj a É-» Ki 56.97 4.20 15.20 01 ért 01 φ X © 01 CN n m x © Ül «rt
Elemanalí: Számított Γ« (ΝΠ Hf* o cn ο cn <n O f Cl o co Ül »rt r-4 UXZOfc o x οι cn rj· m in \ű © ^ © CN lű «rt «rt U X z o ^ © X non r- üi Ül rrt ü X z ©©(»© © Ül 01 CN η rn x © Ül rrt Ü X Z u.
o> ♦* o te TÍ.*3 -M W O i 1 O r- CN CN SS Π o Π r-t X m ω rn ü CM cn O to <·> CN z •ί m •h m X CN «r »rt u O f*l CN Z . H f*J ι-t C*. X CN í*l rrt u 1 O vo M CN z . r cn X rn ·* rn rNfa Ο rn
*<J z X rrt Q (Q *o n to X X X X X ©»-t n cn m n 1 o O © cn x ül r* w · Φ 0* X irt . » . Q HMfi (Ν H (Ο Ο Ό O X X X X ©rrt CN CO 1 0i O cn ω m cn W · r· π σ' X CN · · · Q rt Γ· l/l H DMSO-dg 12.48(lH,s); 8.22 (2H,d); 7.80 (2H,d); 5.37 (2H,d), 1.92 (3H,s). ·*·*·*·***·« · ** »* β ® E Ό 6 6 *0 X X X X X X X rrt rrt CN CN rrt ÍN CN no HX©cN5rcncNr* U » χ ω cn σι rn m O ül...... Űrt Mn mm
rrt c m ü s X M o o © o o o · * *o ^ © © οι o — —»© 5Γ <n CN »rt O CN IZHrlHHrlrlCO z u OOinOOOOOO öCimmc'Ori'in <N«Hvűin<*><*>rN»-*o ΠΝΗΗΗΗΗΗΗ m ο ο ο σ ο o w * fll Oű CŰ rt Irt rt —in «a· m m cm r-4 XZrtrtrtrtrtrtrt z u 00©00©000© CltNrtOCIrtmCOClrt tNCNCiiűm^rnfSrio HtNrtrtrtrtrtrtrlrt oo ωο * s *rtOOCOO · *-»-*© © cn η σι o XZrlrtrlHClU! z ü co Ο O ül Ο O ül ül * (Ν o no oo η tNiomn cs h*? nCNrtrlrtrtrtffl * * *. X ül o * *r* σ» σι — —»© rrt E Z Hrt rt z u O Ül © ül o o χ χ σι φ © cn CN rt Ül Ül CN rt D CNrtrt rt rt
o o o. o θ' •rt 1 r* r* Γ* rrt 1 Ül Γ» •rt o rrt CN 1 CO o CN o Ül rrt 1 X «Τ irt
Kitermelés X-ban 00 r* r* in X o f*
Λ z x y* z X z X
U < Ft Λ a* Cu = fi z n O Λ fiú
25 •Φ N O. (A σΐ rrt ó CN W CN CN CN
HU 215 843 B
/. táblázat (folytatás)
-, Elemanalízis (%) Számított Talált © r* in © © © © r4 © 00 © © © © ^ r-l CO r- o sr r* cn om ® o f*» in H r| r* r- cn © © © • · · · m νήγ* © Γ-»
C 51.22 H 3.38 N 8.53 S 9.76 © © r* cn co o r* cn o © © o r* Ül rl r| rH ο χ z o fe C 63.41 H 4.50 N .11.38 F 7.72
Képlet molekulatömeg 1 ÍN O m CN Cl Z · r-l β rt CN x Cl sr ci •Hfe. o w 1 fe <n Λ o 2 CN Z ~ o o •-I X ©U ü <n C13H11N2°2P 246.24
« X Z X r-4 ·« κ .» .» ii .» .. a — rj « ~ mg» Ε ε - *0 η * Ό * * Ό X * ·* X X * ·* X X * ♦ HE-•HrlXr.rlNKr» H N *-r*—r-l N *-*—* CN H ©CN *-*x *-x *-*x r-l o CN © r-l © rN © U ·©©©©©©©©©© q m · · ........ U©>cNr*r*r*©©©©©
·* *S ó D O £ £ Ό ·* * * * « « « ·*» Ό X X X SC X H · rí rt i-< rl S K N X ** π E N H ©cn · — —* χ r-íin’ro^^'irtOcN© O · r* © © © η © · © © Q © a a a a || . O · · Ο«ηρ*γ*»©©©©μ©© >—·rj ηηεεεΌΝ ·. * fe fe fe **0 X *0 X X X X X feW fe . HHíNIMrtlHl — — — fe* fe^ fe* CN -CN N CXN fe^lO r-ι t— -# ιλ ο σ> rí · r~ ü . <e t r-ι oo ci in ci ia Q ΙΛ . . . . .r-l · . U n r r- Mn in iiciiű
rH Ε n υ £ « M Ο O r-l Cl Ο O CN «. .βωσίΟΡ-ίΝΓ^•^líll/l Cl Π rd H o XZrlrlrlrlrlrlrl z υ ΟΓ*Ο©©©Φ€ΝΟ ©©©©γ*©γ**τ«-ι nCNHHrlrlrlHrt te * te te p* p* © ^ te *00 © CN M· -* — © © r-l X Z H r-ι r-4 ·—♦ Z O r-l XT © iH Η Γ* CN O CN CN © © C* © © CN © © © r-f rN Γ) CN r| H rl rl rl fe fe fe fe Ű C0 rl p* * fe© HCN H —·—«.© ^ © CN ϊ 2HHHH z □ *»* *fe-» fe fe fe fe o © © © © r* · CN <H © fH © © © © CN © © © CN © Π CNHHH rl CO
o β ά Ο r* r4 i in r-4 CN © r-4 1 o © r*4 H © «Η 1 © CM rH
Kitermelés %-ban © © © ©
r4 K
u < w o &Γ A r-é r» U fe fe
Példa- szám © CN CN tri CN ------
HU 215 843 B
I. táblázat (folytatás)
HU 215 843 B
I. táblázat (folytatás)
HU 215 843 Β
34. példa
Tablettát állítunk elő a következő összetétellel:
1. példa szerinti vegyület 20 mg
Vivőanyag 1 tablettához 150 mg-ra kiegészítve (A vivőanyag a következő komponensekből áll: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.)
35. példa
Tablettát állítunk elő a következő összetétellel:
2. példa szerinti vegyület 20 mg
Vivőanyag 1 tablettához 150 mg-ra kiegészítve (A vivőanyag a következő komponensekből áll: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.)
Farmakológiai vizsgálatok
Biokémiai vizsgálati eljárások
1. teszt: Karragén által kiváltott patkánylábödéma (PO-R)
6-12 hím CFHB, 160-180 grammos patkányból álló csoportnak orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületet vagy kontroll vivőanyagot. Egy órával ezután 1 mg karragént, amelyet 0,2 ml sóoldatban oldottunk fel, injektálunk a jobb hátsó lábba. Az ellenoldali lábba összehasonlító sóoldatot injektálunk. Három órával ezután vizsgáljuk a lábödéma-reakciöt.
2. teszt: Késleltetett típusú hiperérzékenység egérlábödéma (DTH-M)
8-10, hím, CD-I, 25-30 g testtömegű egérből álló csoportokat érzékenyítünk 1 mg metilezett szarvasmarha-szérumalbumin (MBSA) 0,2 ml térfogat sóoldat/Freund-féle komplex adjuváns (FCA) emulzió szubkután injektálásával. A negatív kontrollcsoportok sóoldat/FCA-emulzió injekciót kapnak. A DTHlábödéma-reakciót 24 órával azután értékeljük, miután
0,1 mg MBSA-t 0,5 ml térfogat sóoldatban az érzékenyítés utáni 7. napon a jobb hátsó lábba adtunk. Az ellenoldalú lábba összehasonlító sóoldatot injektálunk. A vizsgálandó vegyületeket vagy az összehasonlító vivőanyagot orálisan adagoljuk naponta egyszer a 4., 5. és
6. napon, és naponta kétszer a 7. napon, egy órával az MBSA-adagolás előtt és 6 órával az után.
3. teszt: Késleltetett típusú hiperérzékenység egérlábödéma (DTH-R)
8-12 hím CFHB, 160-180 g testtömegű patkány15 ból álló csoportokat érzékenyítünk 0,1 ml térfogat FCA faroktőbe történő szubkután injektálásával. A negatív összehasonlító csoportok Freund-féle inkomplett adjuváns injekciót kapnak. A DTH lábödéma-reakciókat 24 órával azután értékeljük, hogy az érzékenyítés utáni
7. napon a jobb hátsó lábba 0,1 mg MBSA-t juttatunk, ami 0,4 mg Mycobacterium tuberculosis extraktum antigénben van 0,2 térfogat sóoldatban. Az ellenoldalú lábba összehasonlító sóoldatot injektálunk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk naponta egyszer a 4., 5. és 6. napon, és naponta kétszer a 7. napon az antigénadagolás előtt egy órával és után 6 órával.
A fenti tesztekkel kapott eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel, ahol megadjuk az ödémaképződés százalékos gátlását. A dózist mg/kg egységekben oráli30 san értjük.
II. táblázat
^ldaszám 1. teszt 2. teszt 3. teszt
százalékos gátlás dózis százalékos gátlás dózis százalékos gátlás dózis
1 31 (50) 54 (100) 78 (50)
2 16 . (50) 7 (100) 65 (50)
3 30 (50) 36 (100) 20 (50)
4 -24 (50) 45 (100) 4 (50)
5 23 (50) 50 (100) 16 (50)
6 30 (50) 75 (30) 79 (50)
7 43 (50) 62 (100) 65 (50)
8 23 (50) 60 (100) 92 (50)
9 12 (50) 44 (100) 64 (50)
10 24 (50) 61 (100) 41 (50)
11 24 (50) 26 (100) 33 (10)
12 -3 (10) 43 (30) 43 (10)
13 24 (50) 62 (100) -10 (50)
14 14 (10) 66 (30) 28 (10)
15 - - - - - -
HU 215 843 Β
II. táblázat (folytatás)
éldaszám 1. teszt 2. teszt 3. teszt
százalékos gátlás dózis százalékos gátlás dózis százalékos gátlás dózis
16 8 (50) 17 (100) 62 (50)
17 -24 (50) 15 (100) 60/39 (50)
18 15 (50) 19 (100) 9 (50)
• 19 39 (50) 55/62 (100) 24 (50)
20 7 (50) 47 (100) 26 (50)
21 -5 (50) 16 (100) 30 (50)
22 11 (50) 16 (30) 78 (50)
23 22 (50) 23 (30) 62 (50)
24 - - 64 (30) 78 (50)
25 24 (50) toxikus (100) 46 (50)
26 39 (50) toxikus (100) 54 (50)
27 14 (50) 6 (100) 7 (50)
28 39 (50) 20 (100) 13 (50)
29 39 (50) 18 (100) 34 (50)
30 - - 52 (100) 37 (50)
31 - - 53 (100) 66 (50)
32 - - - - - -
33 - - - - - -
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és bázisos addíciós sóik előállítására, ahol R, jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
    R13, R]4 és R|5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3, Rj, R5, R5 és R7 közül 2, 3 vagy 4 jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése halogénatom, nitro-, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy
    -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)m-CF3,
    F /
    -CF2-HaI, -O-CF2-Hal, -(CF2)n-C-Hal, \
    Hal2
    F F / /
    -O-(CF2)„- C-Hal„ -S-(CF2)„-C-Hal, \ \
    Hal2 Hal2 vagy -O-(CF2)„-CF-CF3
    I
    Hal3 általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 1, 2 vagy 3,
    35 Hal, Hal,, Hal2 és Hal3 jelentése halogénatom; vagy egy (e) általános képletű csoport, amelyben R8, Rg, R,o, Rí| és R|2 közül 2, 3 vagy 4 hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
    40 azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4, R5, Ré és R7 jelentése a fenti, nátrium-hidriddel reagáltatunk, adott esetben katalizátor jelenlétében, majd a kapott vegyületet egy (III) általános képletű ve45 gyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom és R, jelentése a fenti, vagy egy (IIIA) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom és RA jelentése ugyanaz, mint R, jelentése, valamint jelenthet még egy védőcsoporttal ellátott R, csoportot is, reagáltatjuk, majd
    50 adott esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületről, ahol Ra, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése (b) vagy (d) általános képletű cso55 port, ahol R13, R14 és R,5 jelentése a tárgyi kör szerinti, és n értéke 2 vagy 3, a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R2-R7 jelentése a tárgyi kör szerinti, erős bázis jelenlétében egy (VI), illetve (VI’) általános képletű
    60 vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése kilépő17
    HU 215 843 Β csoport, előnyösen jódatom, n, Rl3, R,4 és R,5 jelentése a fenti, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a nátriumhidrid és a (III) vagy (IIIA) általános képletű vegyület reakcióját vízmentes tetrahidrofuránban végezzük alacsony hőmérsékleten.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a nátrium-hidrid reakcióját vízmentes tetrahidrofuránban, katalizátorként imidazol jelenlétében végezzük.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy amikor (IIIA) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében RA jelentése egy védőcsoporttal ellátott Rí csoport, akkor védőcsoportként aril-szeleno-, előnyösen fenil-szeleno-csoportot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) vagy (VI’) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X jelentése jódatom.
  6. 6. Az 5. vagy az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) és (VI) vagy (VI’) általános képletű vegyület reakcióját vízmentes tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten végezzük, és erős bázisként butil-lítiumot alkalmazunk.
  7. 7. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    R3, R4, R5, R3 és R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, t-butil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluor-metoxi-, ciano-, nitro- vagy p-klór-fenoxi-csoport.
  8. 8. Az 1-4. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (III) vagy (IIIA), illetve (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    R, jelentése (f), (g), (h), (i), (j), (c) vagy (k) képletű csoport,
    R3, R4, R5 R6 és R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, vagy metil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, ciano- vagy fenoxicsoport.
  9. 9. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    R3, R4, R5 Rfi és R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, vagy metil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, ciano- vagy fenoxicsoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metil-fenil)penta-2,4-dién-amid;
    2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hexa-2,5dién-amid;
    2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-klór-3-trifluor-metilfenil)-penta-2,4-dién-amid;
    2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-trifluor-metoxi-fenil)penta-2,4-dién-amid;
    2-ciano-3-hidroxi-4-metil-N-(4-bróm-fenil)-penta-2,4dién-amid;
    2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2én-6-inamid;
    2-ciano-3-hidroxi-N-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)hexa-2,5-dién-amid;
    2-ciano-3-hidroxi-N-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil)hepta-2,6-dién-amid;
    2-ciano-3-hidroxi-N-(4-trifluor-metil-fenil)-hepta-2,6dién-amid és bázisos addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóját - a képletben Rh R2, R3, R4, R5, Rf, és R7 jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2-9. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóját - a képletben Rb R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a 2-9. igénypontok szerinti - gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 10. igénypontban felsorolt vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU9300022A 1992-01-08 1993-01-07 Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-enamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215843B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929200275A GB9200275D0 (en) 1992-01-08 1992-01-08 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300022D0 HU9300022D0 (en) 1993-04-28
HUT63377A HUT63377A (en) 1993-08-30
HU215843B true HU215843B (hu) 1999-09-28

Family

ID=10708234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300022A HU215843B (hu) 1992-01-08 1993-01-07 Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-enamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5308865A (hu)
EP (1) EP0551230B1 (hu)
JP (1) JP3145824B2 (hu)
KR (1) KR100276182B1 (hu)
CN (1) CN1034499C (hu)
AT (1) ATE125252T1 (hu)
AU (1) AU652088B2 (hu)
BR (1) BR9300035A (hu)
CA (1) CA2086908C (hu)
CZ (1) CZ285586B6 (hu)
DE (1) DE69300261T2 (hu)
DK (1) DK0551230T3 (hu)
ES (1) ES2074916T3 (hu)
FI (1) FI111361B (hu)
GB (1) GB9200275D0 (hu)
HU (1) HU215843B (hu)
IL (1) IL104225A (hu)
NO (1) NO179444C (hu)
NZ (1) NZ245631A (hu)
RU (1) RU2112772C1 (hu)
TW (1) TW234116B (hu)
ZA (1) ZA93134B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994024095A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
DE19711800A1 (de) * 1997-03-21 1998-09-24 Hoechst Ag Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
MXPA00010150A (es) * 1998-04-17 2002-05-14 Parker Hughes Inst Inhibidores de btk y metodos para su identificacion y uso.
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
EP1494669A1 (en) * 2002-04-16 2005-01-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for preventing and/or treating chronic rejection
WO2004085383A1 (ja) * 2003-03-24 2004-10-07 Astellas Pharma Inc. ２－シアノ－３－ヒドロキシ－ｎ－（４－トリフルオロメチルフェニル）ヘプタ－２－エン－６－インアミドの製造法およびその結晶多形の製造法
WO2005085290A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Astellas Pharma Inc. Anti fk778antibodies and high sensitive immunoassay methods
DE102005017592A1 (de) * 2005-04-16 2006-10-19 Lindner, Jürgen, Dr. med. Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem
KR101585848B1 (ko) * 2007-11-16 2016-01-15 애브비 인코포레이티드 관절염의 치료 방법
DK2632451T3 (en) 2010-10-29 2017-12-18 Algiax Pharmaceuticals Gmbh USE OF MALONNITRILAMIDS IN NEUROPATHIC PAIN
WO2015077535A2 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CN112979509B (zh) * 2021-03-10 2022-04-22 江西师范大学 一种三氟甲磺酰基炔酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR484223A (fr) * 1916-03-21 1917-09-14 Zenith Carburateur Soc Du Perfectionnements aux carburateurs de moteurs à explosions
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4346097A (en) * 1980-09-30 1982-08-24 Warner-Lambert Company Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
HU222234B1 (hu) * 1990-05-18 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TW234116B (en) 1994-11-11
AU652088B2 (en) 1994-08-11
CZ285586B6 (cs) 1999-09-15
FI111361B (fi) 2003-07-15
ES2074916T3 (es) 1995-09-16
EP0551230B1 (fr) 1995-07-19
KR930016395A (ko) 1993-08-26
NO179444C (no) 1996-10-09
US5308865A (en) 1994-05-03
NO179444B (no) 1996-07-01
NO930036L (no) 1993-07-09
KR100276182B1 (ko) 2000-12-15
IL104225A0 (en) 1993-05-13
JP3145824B2 (ja) 2001-03-12
DK0551230T3 (da) 1997-03-10
CN1034499C (zh) 1997-04-09
CZ382692A3 (en) 1994-03-16
GB9200275D0 (en) 1992-02-26
BR9300035A (pt) 1993-07-13
CA2086908C (en) 2005-06-14
DE69300261D1 (de) 1995-08-24
RU2112772C1 (ru) 1998-06-10
DE69300261T2 (de) 1995-12-07
ZA93134B (en) 1994-01-10
CA2086908A1 (en) 1993-07-09
CN1079216A (zh) 1993-12-08
HU9300022D0 (en) 1993-04-28
AU3103593A (en) 1993-07-15
HUT63377A (en) 1993-08-30
FI930048A (fi) 1993-07-09
IL104225A (en) 1998-01-04
FI930048A0 (fi) 1993-01-07
EP0551230A1 (fr) 1993-07-14
JPH05310672A (ja) 1993-11-22
NO930036D0 (no) 1993-01-07
NZ245631A (en) 1994-12-22
ATE125252T1 (de) 1995-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215843B (hu) Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-enamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA1152507A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DES ARYL-1 ARYLSULFONYL-4 .alpha.-AMINO-PROPOXY-3 1H-PYRAZOLES
EP0484223B1 (fr) Nouveaux 3-cycloalkyl-propanamides, leurs formes tautomères et leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
CA1212380A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole
JPS6139943B2 (hu)
JP4469174B2 (ja) インポテンス治療用の新規化合物
EP0606175B1 (fr) Nouveaux dérivés 2-cyano 3-hydroxy propénamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB2053897A (en) Piperazine derivatives
CA2078466C (fr) Nouveaux derives du 3-cycloalkyl-propen-2-amide, leurs formes tautomeres et leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
EP0632017B1 (fr) Nouveaux N-phényl 2-cyano 3-hydroxy propénamides, leurs formes tautomères et leurs sels, leur procédé de préparation, l&#39;application à titre de médicaments de ces nouveaux produits et les compositions les renfermant
JP2001513108A (ja) ニコチン酸の調製プロセス
FR2510576A1 (fr) Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0196943B1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
CH627473A5 (fr) Procede de preparation de nouveaux derives thiazoliques.
JPH0717598B2 (ja) ３―フェニルピロール誘導体の製造方法
BE858864A (fr) Nouveaux esters d&#39;acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation
KR0135516B1 (ko) 3-페닐피롤 유도체의 제조방법
KR800001142B1 (ko) 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법
EP0057141B1 (fr) Esters d&#39;halogéno biphénylcarboxylates, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments
FR2505833A1 (fr) 4-(arylaliphatique)-isoxazoles, leur preparation et leur utilisation comme agents antiviraux
BE886513A (fr) Derives de l&#39;ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR