JP3133448B2 - ３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法 - Google Patents
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−アミノ−９，１３
ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ
〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法に関する。
ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ
〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】この化合物は２−アミノイミダゾリン誘
導体を含むグループに属し、特にその抗アレルギー及び
抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有
用な物質である（EP 35749）。多数の２−アミノイミダ
ゾリン誘導体が公知である。それらを合成するのに、ジ
アミンをＯ−アルキルイソ尿素またはＳ−アルキルイソ
チオ尿素、特にＮ−アシル化またはＮ−アルコキシカル
ボニル化Ｏ−アルキルイソ尿素またはＳ−アルキルイソ
チオ尿素の如き環化剤と反応させる。しかしながら、こ
の合成方法は多くの工程を有し、かつ、手間のかかる精
製操作を必要とする。それは、アルキルイソ（チオ）尿
素のアシル化またはアルコキシ化、ジアミンとの縮合、
環化反応及びアシル基のケン化を含む。
導体を含むグループに属し、特にその抗アレルギー及び
抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有
用な物質である（EP 35749）。多数の２−アミノイミダ
ゾリン誘導体が公知である。それらを合成するのに、ジ
アミンをＯ−アルキルイソ尿素またはＳ−アルキルイソ
チオ尿素、特にＮ−アシル化またはＮ−アルコキシカル
ボニル化Ｏ−アルキルイソ尿素またはＳ−アルキルイソ
チオ尿素の如き環化剤と反応させる。しかしながら、こ
の合成方法は多くの工程を有し、かつ、手間のかかる精
製操作を必要とする。それは、アルキルイソ（チオ）尿
素のアシル化またはアルコキシ化、ジアミンとの縮合、
環化反応及びアシル基のケン化を含む。
【０００３】もう一つの欠点は、Ｓ−アルキルイソチオ
尿素を使用した場合に等モル量のアルキルメルカプタン
を発生することである。アルカリ金属シアネートを使用
する環化反応も類似の問題を引き起こす。しかしなが
ら、ブロモシアノーゲンで２−アミノイミダゾリン誘導
体を生成する環化反応は一反応工程で起こる。
尿素を使用した場合に等モル量のアルキルメルカプタン
を発生することである。アルカリ金属シアネートを使用
する環化反応も類似の問題を引き起こす。しかしなが
ら、ブロモシアノーゲンで２−アミノイミダゾリン誘導
体を生成する環化反応は一反応工程で起こる。
【０００４】３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
・塩酸塩を合成するためのこの種の方法は、EP 35749で
公知となっている。その反応工程は次のように記載され
ている。６−クロロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピンをシアン化ナトリウムと反応させ、生成したニトリ
ル体をリチウムアルミニウムハイドライドで還元し、次
いで、ブロモシアノーゲンと反応させて対応する２−ア
ミノイミダゾリン誘導体塩基を形成させ、最終的に塩酸
塩の形でメタノール懸濁液から析出させて単離する。そ
の収率は４１．８％である。
−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
・塩酸塩を合成するためのこの種の方法は、EP 35749で
公知となっている。その反応工程は次のように記載され
ている。６−クロロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピンをシアン化ナトリウムと反応させ、生成したニトリ
ル体をリチウムアルミニウムハイドライドで還元し、次
いで、ブロモシアノーゲンと反応させて対応する２−ア
ミノイミダゾリン誘導体塩基を形成させ、最終的に塩酸
塩の形でメタノール懸濁液から析出させて単離する。そ
の収率は４１．８％である。
【０００５】しかしながら、工業的規模で合成する範囲
内では、高収率を達成するだけでなく最小限の技術的経
費で最大限可能な処理量を得ることも重要である。しか
しながら、例えば、非常に揮発性で、かつ、有毒な物質
であるブロモシアノーゲンを使用することを考慮する
と、複雑な安全処置なしには反応容量を増加することは
できないので、EP 35749に提案された方法でこれを可能
にすることはできない。更に、各反応工程の後に精製操
作があり、これが収率の実質的な損失をもたらす。
内では、高収率を達成するだけでなく最小限の技術的経
費で最大限可能な処理量を得ることも重要である。しか
しながら、例えば、非常に揮発性で、かつ、有毒な物質
であるブロモシアノーゲンを使用することを考慮する
と、複雑な安全処置なしには反応容量を増加することは
できないので、EP 35749に提案された方法でこれを可能
にすることはできない。更に、各反応工程の後に精製操
作があり、これが収率の実質的な損失をもたらす。
【０００６】更なる欠点は、塩酸塩を生成するために行
う生成した塩基の反応である。EP 35749に提案されてい
るような析出法におけるアルコールの使用は、生成物の
ゆるやかな分解を原因とする品質の低下をもたらす。こ
の種の操作は複雑で非経済的でかつ原材料を浪費するの
で、工業的生産に適していない。
う生成した塩基の反応である。EP 35749に提案されてい
るような析出法におけるアルコールの使用は、生成物の
ゆるやかな分解を原因とする品質の低下をもたらす。こ
の種の操作は複雑で非経済的でかつ原材料を浪費するの
で、工業的生産に適していない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、最終
製品の品質を向上させつつ、上記の先行技術の欠点を有
さず、かつ、特に該物質のより大量の処理を行うことを
可能にする工業的方法を提供することにある。
製品の品質を向上させつつ、上記の先行技術の欠点を有
さず、かつ、特に該物質のより大量の処理を行うことを
可能にする工業的方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】驚いたことに、６−フタ
ルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン
（Ｉ）の水素化、それに続くアルカリ性ヒドラジン分
解、現場調製したブロモシアノーゲンとの反応及び生成
した塩基（IV）の塩酸塩の形での沈澱によって、３−ア
ミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩（Ｖ）の
合成が有利に行え、その結果、工業的生産が可能である
ことが分かった。更に、本発明による方法では収率も実
質的に増加する。
ルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン
（Ｉ）の水素化、それに続くアルカリ性ヒドラジン分
解、現場調製したブロモシアノーゲンとの反応及び生成
した塩基（IV）の塩酸塩の形での沈澱によって、３−ア
ミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，
ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩（Ｖ）の
合成が有利に行え、その結果、工業的生産が可能である
ことが分かった。更に、本発明による方法では収率も実
質的に増加する。
【０００９】
【化１】
【００１０】水素化は、公知の方法で得られる６−フタ
ルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを
ジメチルホルムアミド（ギ酸を使用する場合）またはジ
メチルアセトアミド（酢酸を使用する場合）中で、１〜
１０バール、好ましくは６〜８バール、より好ましくは
７バールの圧力で、パラジウム炭触媒を使用して、４０
〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃、より好ましくは
７０℃で水素と反応させる。０．５〜５モル／モル、好
ましくは１〜３モル／モル、そしてより好ましくは２モ
ル／モルの酢酸またはギ酸を反応混合液に添加する。水
素化を純粋な有機酸中で行った場合には、反応生成物が
析出するので該生成物を触媒から手間をかけて分離する
必要がある。
ルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを
ジメチルホルムアミド（ギ酸を使用する場合）またはジ
メチルアセトアミド（酢酸を使用する場合）中で、１〜
１０バール、好ましくは６〜８バール、より好ましくは
７バールの圧力で、パラジウム炭触媒を使用して、４０
〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃、より好ましくは
７０℃で水素と反応させる。０．５〜５モル／モル、好
ましくは１〜３モル／モル、そしてより好ましくは２モ
ル／モルの酢酸またはギ酸を反応混合液に添加する。水
素化を純粋な有機酸中で行った場合には、反応生成物が
析出するので該生成物を触媒から手間をかけて分離する
必要がある。
【００１１】この効果は、該物質の大量処理を有利に可
能にする。更に、抽出操作を加えることによって、水素
化生成物を触媒から分離することを必要としない。水素
化反応後、触媒を濾別し、溶媒を幾らか留去したのち、
アセトンを加えることによって９０％収率で生成物を析
出させることができる。本発明の方法においては、水素
化生成物をアルカリ性ヒドラジン分解反応に付し、該反
応からの抽出物を直接に現場調製したブロモシアノーゲ
ンと反応させる。この目的のため、６−（フタルイミド
メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン（II）を、水と、例えば、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、グリセロール、好ましく
はエチレングリコール等の高沸点液体であるが塩素化炭
化水素と混和しない液体とのアルカリ性混合液中で抱水
ヒドラジンと、１００〜１５０℃、好ましくは１１０〜
１２０℃で２時間反応させる。アルカリとしてはアルカ
リ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを使用す
る。
能にする。更に、抽出操作を加えることによって、水素
化生成物を触媒から分離することを必要としない。水素
化反応後、触媒を濾別し、溶媒を幾らか留去したのち、
アセトンを加えることによって９０％収率で生成物を析
出させることができる。本発明の方法においては、水素
化生成物をアルカリ性ヒドラジン分解反応に付し、該反
応からの抽出物を直接に現場調製したブロモシアノーゲ
ンと反応させる。この目的のため、６−（フタルイミド
メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン（II）を、水と、例えば、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、グリセロール、好ましく
はエチレングリコール等の高沸点液体であるが塩素化炭
化水素と混和しない液体とのアルカリ性混合液中で抱水
ヒドラジンと、１００〜１５０℃、好ましくは１１０〜
１２０℃で２時間反応させる。アルカリとしてはアルカ
リ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを使用す
る。
【００１２】ヒドラジン分解反応後のアルカリ加水分解
は公知である〔ギブソン（Gibson,M.S.)及びブラッドシ
ャウ（Bradshaw,R.W.)，Angew. Chem., 80,986-996（19
68）〕が、アルカリ溶液中でのヒドラジンとの直接反応
（これは生成アミン(III）の直接抽出を可能にする）は
知られていない。更に、アルカリ条件下でのヒドラジン
分解は、使用するヒドラジンの量を化学理論量に減少せ
しめ、その結果、この発癌性物質の取扱いをかなり容易
にする。
は公知である〔ギブソン（Gibson,M.S.)及びブラッドシ
ャウ（Bradshaw,R.W.)，Angew. Chem., 80,986-996（19
68）〕が、アルカリ溶液中でのヒドラジンとの直接反応
（これは生成アミン(III）の直接抽出を可能にする）は
知られていない。更に、アルカリ条件下でのヒドラジン
分解は、使用するヒドラジンの量を化学理論量に減少せ
しめ、その結果、この発癌性物質の取扱いをかなり容易
にする。
【００１３】グリセロールの如き水混和性で高沸点の液
体を使用することによって、本発明の方法は、反応温度
を高めることを可能にし、それによって、反応時間を短
縮することを可能にする。この方法において、ブロモシ
アノーゲンとの後の反応のために、塩素化炭化水素で純
粋な生成物を直接抽出することも可能である。例えば、
反応中に生成するフタル酸ヒドラジド・ナトリウム塩の
ような全ての不純物が水相に残るので、別個の精製操作
は不要である。抽出は、ヒドラジン分解の反応混合物と
混和せず、かつ、大きな比重を有する塩素化炭化水素を
使用して１５℃で行われる。そのような塩素化炭化水素
として、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタンがある。
体を使用することによって、本発明の方法は、反応温度
を高めることを可能にし、それによって、反応時間を短
縮することを可能にする。この方法において、ブロモシ
アノーゲンとの後の反応のために、塩素化炭化水素で純
粋な生成物を直接抽出することも可能である。例えば、
反応中に生成するフタル酸ヒドラジド・ナトリウム塩の
ような全ての不純物が水相に残るので、別個の精製操作
は不要である。抽出は、ヒドラジン分解の反応混合物と
混和せず、かつ、大きな比重を有する塩素化炭化水素を
使用して１５℃で行われる。そのような塩素化炭化水素
として、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタンがある。
【００１４】ブロモシアノーゲンとの反応のために、５
〜２５℃、好ましくは１０〜１５℃で臭素と反応した水
性臭化ナトリウム溶液から形成した水溶液に該抽出相を
添加し、次いで、１０〜１５℃で水性シアン化ナトリウ
ム溶液と反応させる。かくして現場調製したブロモシア
ノーゲンが該アミンと反応する。この結果、大量のブロ
モシアノーゲンを直接に扱う必要がない。
〜２５℃、好ましくは１０〜１５℃で臭素と反応した水
性臭化ナトリウム溶液から形成した水溶液に該抽出相を
添加し、次いで、１０〜１５℃で水性シアン化ナトリウ
ム溶液と反応させる。かくして現場調製したブロモシア
ノーゲンが該アミンと反応する。この結果、大量のブロ
モシアノーゲンを直接に扱う必要がない。
【００１５】反応が終了した後、ブロモシアノーゲンと
それとの反応生成物が水中またはベンゼン、トルエン若
しくはキシレン中に溶解する不揮発性塩基性物質を添加
して、過剰のブロモシアノーゲンを分解する。そのよう
な塩基性物質の例として、Ｎ−エチルベンジルアミン、
サルコシン・Ｎａ塩のほか、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン、ジエタノールアミン、ジ
イソプロピルアミンの如き第２級モノアミン、好ましく
はＮ−メチルベンジルアミンがある。塩基性物質を添加
した後、該混合液を１５分間還流する。
それとの反応生成物が水中またはベンゼン、トルエン若
しくはキシレン中に溶解する不揮発性塩基性物質を添加
して、過剰のブロモシアノーゲンを分解する。そのよう
な塩基性物質の例として、Ｎ−エチルベンジルアミン、
サルコシン・Ｎａ塩のほか、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン、ジエタノールアミン、ジ
イソプロピルアミンの如き第２級モノアミン、好ましく
はＮ−メチルベンジルアミンがある。塩基性物質を添加
した後、該混合液を１５分間還流する。
【００１６】工業的規模でのブロモシアノーゲンの取扱
いは大規模な安全手順を必要とする。本発明ではブロモ
シアノーゲンを現場調製するので、工業的規模であって
も該反応を安全に実施することが可能であると同時に複
雑な精製操作なしに純粋な形で生成物を単離することを
可能である。３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
（IV）の選択的析出のため、有機溶媒を留去し、ベンゼ
ンまたはキシレンまたはハロゲン化ベンゼン好ましくは
トルエンと混合し、水酸化ナトリウム溶液を添加するこ
とによって該塩基を沈澱させる。高純度の生成アミンが
収率７６％で得られる。
いは大規模な安全手順を必要とする。本発明ではブロモ
シアノーゲンを現場調製するので、工業的規模であって
も該反応を安全に実施することが可能であると同時に複
雑な精製操作なしに純粋な形で生成物を単離することを
可能である。３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
（IV）の選択的析出のため、有機溶媒を留去し、ベンゼ
ンまたはキシレンまたはハロゲン化ベンゼン好ましくは
トルエンと混合し、水酸化ナトリウム溶液を添加するこ
とによって該塩基を沈澱させる。高純度の生成アミンが
収率７６％で得られる。
【００１７】塩酸塩製造用の溶媒として、EP 35749に記
載されている通りに、メタノールの如きアルコールを使
用すると、該化合物のゆるやかな分解が起こる。驚いた
ことに、実質的に定量的にかつ良好な安定性を維持しつ
つ、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベン
ズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピンを塩酸塩
の形でジメチルホルムアミドから析出させることができ
ることを見出した。
載されている通りに、メタノールの如きアルコールを使
用すると、該化合物のゆるやかな分解が起こる。驚いた
ことに、実質的に定量的にかつ良好な安定性を維持しつ
つ、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベン
ズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピンを塩酸塩
の形でジメチルホルムアミドから析出させることができ
ることを見出した。
【００１８】これを行うため、２．０〜７．０重量％、
好ましくは４．７重量％の濃度で溶解した塩酸ガスを含
有するジメチルホルムアミドに、該アミンを加熱しなが
ら溶解し、濾過し、溶媒を一部留去した後、該混合液を
冷却する。かくして塩酸塩が析出する。遠心分離、洗浄
及び乾燥を行い、９０％の収率が達成される。この方法
の通算収率は、EP 35749に記載されている方法が４１．
８％であるのに対して、６１．６％である。
好ましくは４．７重量％の濃度で溶解した塩酸ガスを含
有するジメチルホルムアミドに、該アミンを加熱しなが
ら溶解し、濾過し、溶媒を一部留去した後、該混合液を
冷却する。かくして塩酸塩が析出する。遠心分離、洗浄
及び乾燥を行い、９０％の収率が達成される。この方法
の通算収率は、EP 35749に記載されている方法が４１．
８％であるのに対して、６１．６％である。
【００１９】従って、本発明の方法は先行技術の方法に
対して有意な改善を示す。これは、特に水素化生成物の
向上した溶解性によって増加する処理量並びに必要とさ
れる合成工程及び精製操作の数の減少の両方に当てはま
る。更に、反応収率は有意に向上している。以下の実施
例は本発明の説明のために役立てるもので、本発明を限
定するものではない。
対して有意な改善を示す。これは、特に水素化生成物の
向上した溶解性によって増加する処理量並びに必要とさ
れる合成工程及び精製操作の数の減少の両方に当てはま
る。更に、反応収率は有意に向上している。以下の実施
例は本発明の説明のために役立てるもので、本発明を限
定するものではない。
【００２０】
【実施例】実施例１ （１）６−（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ 〔ｂ，ｅ〕アゼピン（II）の製造 ９１１．４リットルのジメチルホルムアミド中に分散さ
せた１１０．０kgの６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、２８．７kgのギ酸、及び２
５リットルのジメチルホルムアミド中に分散させた１
２．５kgの１０％パラジウム炭を１２００リットル容量
のＶＡ‐推進ジェットループ式反応器に仕込んだ。該反
応混合液を７０℃に加熱し、７バールの絶対水素圧で水
素化した。触媒を濾別し、反応装置及び触媒を８０リッ
トルのジメチルホルムアミドで洗浄した後、合わせた濾
液から９６０リットルのジメチルホルムアミドを７０〜
８０℃で留去した。５０℃に冷却した後１５０リットル
のアセトンを加え、更に１５℃に冷却した後、析出した
結晶を遠心分離し、アセトンで洗浄して乾燥した。収
量：６−（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン９９．５kg（理論
の９０％）
ロ−５Ｈ−ジベンズ 〔ｂ，ｅ〕アゼピン（II）の製造 ９１１．４リットルのジメチルホルムアミド中に分散さ
せた１１０．０kgの６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、２８．７kgのギ酸、及び２
５リットルのジメチルホルムアミド中に分散させた１
２．５kgの１０％パラジウム炭を１２００リットル容量
のＶＡ‐推進ジェットループ式反応器に仕込んだ。該反
応混合液を７０℃に加熱し、７バールの絶対水素圧で水
素化した。触媒を濾別し、反応装置及び触媒を８０リッ
トルのジメチルホルムアミドで洗浄した後、合わせた濾
液から９６０リットルのジメチルホルムアミドを７０〜
８０℃で留去した。５０℃に冷却した後１５０リットル
のアセトンを加え、更に１５℃に冷却した後、析出した
結晶を遠心分離し、アセトンで洗浄して乾燥した。収
量：６−（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン９９．５kg（理論
の９０％）
【００２１】（２）３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ
−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン（IV）の製造 ６２．３kgの６−（フタルイミドメチル）−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、１７６
リットルのグリセロール、９kgの抱水ヒドラジン及び１
０．８リットルの４５％水酸化ナトリウム溶液を１００
０リットル容量のＶＡ容器の中に攪拌しながら連続的に
仕込み、１１０℃に２時間加熱した（溶液１）。
−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン（IV）の製造 ６２．３kgの６−（フタルイミドメチル）−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、１７６
リットルのグリセロール、９kgの抱水ヒドラジン及び１
０．８リットルの４５％水酸化ナトリウム溶液を１００
０リットル容量のＶＡ容器の中に攪拌しながら連続的に
仕込み、１１０℃に２時間加熱した（溶液１）。
【００２２】その間に、５００リットル容量のほうろう
容器で１９．９kgの無水臭化ナトリウムを８８リットル
の水に溶解し、２９．６kgの臭素を１０〜１５℃で加え
た。次いで、１０〜１５℃で、３４．０kgの２６．５％
シアン化ナトリウム溶液及び３５．２リットルの水の混
合液を加えた（溶液２）。溶液１を１５℃に冷却し、３
１５リットルの水を加え、１４０．８リットルのジクロ
ロメタンで抽出した。該ジクロロメタン相を１５〜２０
℃で溶液２と混合した。９５リットル及び１０リットル
のジクロロメタンで溶液１を２回繰り返して抽出し、該
抽出液も溶液２に加えた。この２相混合液を２０〜２５
℃で一夜攪拌し、次いで、１０．７kgのＮ−メチルベン
ジルアミンを加え、該混合液を１５分間還流した。
容器で１９．９kgの無水臭化ナトリウムを８８リットル
の水に溶解し、２９．６kgの臭素を１０〜１５℃で加え
た。次いで、１０〜１５℃で、３４．０kgの２６．５％
シアン化ナトリウム溶液及び３５．２リットルの水の混
合液を加えた（溶液２）。溶液１を１５℃に冷却し、３
１５リットルの水を加え、１４０．８リットルのジクロ
ロメタンで抽出した。該ジクロロメタン相を１５〜２０
℃で溶液２と混合した。９５リットル及び１０リットル
のジクロロメタンで溶液１を２回繰り返して抽出し、該
抽出液も溶液２に加えた。この２相混合液を２０〜２５
℃で一夜攪拌し、次いで、１０．７kgのＮ−メチルベン
ジルアミンを加え、該混合液を１５分間還流した。
【００２３】有機溶媒を留去した後、８８リットルのト
ルエンと３９．６リットルの４５％水酸化ナトリウム溶
液を６０℃で加え、次いで、３０分後に該混合液を５℃
に冷却し３０分間攪拌した。沈澱を遠心分離し、洗浄、
乾燥した。収量：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−
１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼ
ピン３３．３kg（理論の７６％）
ルエンと３９．６リットルの４５％水酸化ナトリウム溶
液を６０℃で加え、次いで、３０分後に該混合液を５℃
に冷却し３０分間攪拌した。沈澱を遠心分離し、洗浄、
乾燥した。収量：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−
１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼ
ピン３３．３kg（理論の７６％）
【００２４】（３）３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ
−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン・塩酸塩（Ｖ）の製造 ２５０リットル容量のほうろう容器に、６０kgの６−
（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、１５７．９リットルのジ
メチルホルムアミド及び４８．４kgの２０％塩酸ガス・
ジメチルホルムアミド溶液を仕込んだ。１２０℃に加熱
したのち該溶液を濾過し、容器を２３．６リットルのジ
メチルホルムアミドで洗浄したあと、７５〜８０リット
ルの溶媒を留去し、反応器の内容物を５℃に冷却した。
得られた結晶を遠心分離、洗浄、次いで乾燥した。収
量：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベン
ズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩
６１．９kg（理論の９０％）
−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン・塩酸塩（Ｖ）の製造 ２５０リットル容量のほうろう容器に、６０kgの６−
（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、１５７．９リットルのジ
メチルホルムアミド及び４８．４kgの２０％塩酸ガス・
ジメチルホルムアミド溶液を仕込んだ。１２０℃に加熱
したのち該溶液を濾過し、容器を２３．６リットルのジ
メチルホルムアミドで洗浄したあと、７５〜８０リット
ルの溶媒を留去し、反応器の内容物を５℃に冷却した。
得られた結晶を遠心分離、洗浄、次いで乾燥した。収
量：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベン
ズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩
６１．９kg（理論の９０％）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 150 A61K 31/5517 A61P 37/08 A61P 43/00 113 B01J 23/44 C07B 61/00 300 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 ６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを水素化し、該生成物をヒドラジ
ン、次いで、ブロモシアノーゲンと反応させ、生成した
塩基を塩酸塩にすることを特徴とする、３−アミノ−
９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法。 - 【請求項２】 水素化が、ジメチルホルムアミド中で、
０．５〜５モル／モルの濃度でギ酸を添加して、触媒と
してパラジウム炭を使用し、１〜１０バールの水素圧
で、４０〜１００℃で行われる請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 ヒドラジン分解反応が、アルカリ溶液中
で行われる請求項１の製造方法。 - 【請求項４】 ａ）ヒドラジン分解反応がアルカリ溶液
中抱水ヒドラジンで１００〜１５０℃で行われ、ｂ）使
用するアルカリがアルカリ金属水酸化物溶液であり、
ｃ）該反応は高沸点水混和性溶媒中で行われ、そして、
ｄ）該ヒドラジン分解生成物を単離するために塩素化炭
化水素で抽出する請求項１の製造方法。 - 【請求項５】 ａ）水溶液中の臭化ナトリウムを５〜２
５℃で臭素と反応させ、次いで、１０〜１５℃でシアン
化ナトリウムと反応させ、ｂ）該溶液を５〜３５℃でヒ
ドラジン分解生成物を含有する抽出相と撹拌し、次い
で、ｃ）塩基性物質を添加し、そして、ｄ）生成した３
−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピンをベンゼ
ン、トルエン、キシレンまたはハロゲン化ベンゼン中に
取り込ませ、水酸化ナトリウム溶液を添加することによ
って析出させる請求項１の製造方法。 - 【請求項６】 生成した塩基を２．０〜７．０重量％の
濃度で溶解した塩酸ガスを含有するジメチルホルムアミ
ドに加熱しながら溶解し、濾過及び約１／３の溶媒を留
去した後、該混合液を冷却して、その結果、３−アミノ
−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩を析出する請求
項１の製造方法。
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-
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- 1992-01-18 AT AT92100798T patent/ATE127802T1/de not_active IP Right Cessation
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