JP3119488B2 - 水溶性ステロイド用イオントフォレーシスデバイス - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、水溶性ステロイド用イオントフォレーシス
デバイスに関する。更に詳細には、慢性関節リウマチや
変形性関節症等の治療に優れた薬理効果を示す水溶性ス
テロイドをパルス脱分極型イオントフォレーシス電源装
置と非分極性電極を有する関導子及び不関導子を用いて
関節等の支障部位に経皮投与を行う水溶性ステロイド用
イオントフォレーシスデバイスに関するものである。

背景技術 従来、生体の皮膚から薬物を吸収させることは、一般
的な医薬品の投与方法として知られる経口投与と比べ、
血中濃度の持続化、消化管に対する薬物の副作用の軽減
化、更に投与の簡便さ等、数々の利点を有することが知
られている。しかしながら、生体の皮膚の物質透過性が
低いために、生体内に治療効果に十分な薬効量を送達で
きる薬物は限られていた。しかし、経皮吸収製剤の研究
が進むにつれ、化学的吸収促進法を用いた製剤が上市さ
れ、また一方では、フォノフォレーシスやイオントフォ
レーシスを利用した物理的吸収促進法が開発され、薬物
の経皮吸収が期待されている。中でも、イオントフォレ
ーシスは、イオン化した薬物を電流によって皮膚から吸
収させる投与方法であり、前述の利点を期待でき、投与
時に痛みを伴う注射剤に代わる投与方法として、USP.N
o.4250878号公報やUSP.No.4141359号公報、USP.No.3991
755号公報に開示されている。しかしながら、これらは
いずれも直流型の通電方法であったため、投与時（通電
時）皮膚に対する電気的刺激が生じたり、皮膚に帯電
（又は分極電位）が生じたりする等、安全性や実用性に
欠けるという問題点を有していた。また、前述の直流型
のイオントフォレーシス用デバイスの他にパルス型のイ
オントフォレーシス用デバイスも開発されているが、直
流型と同様、皮膚に対する電気的刺激等が問題となって
いる。

ところで、生理活性を有する水溶性ステロイドは、注
射剤として種々の投与ルートで用いられている。この水
溶性ステロイドは、デキサメタゾンやベタメタゾン、プ
レドニゾロンなどの脂溶性ステロイドをリン酸または酢
酸などでエステル化し、水溶性を向上させたものであ
る。我が国では、慢性関節リウマチや変形性関節症等の
治療において、この水溶性ステロイドが関節内投与され
ている。しかしながら、この水溶性ステロイドを関節内
投与等する場合、リドカイン等の表面麻酔を行わねばな
らず、また、注射に際し痛みを有し、医師の高度な技術
が必要となり、更に投与部位から感染症を引き起こす可
能性もあり、決して簡便で安全性に優れた医薬上有用性
の高い投与方法ではなかった。

そこで、ジェームズ エム グラス（James.M.Glas
s）らがインターナショナル ジャーナル オブ ダー
マトロジィ 19巻（1990年）第519〜525頁（Int.J.Derm
atol.19.（1990）519−525）において、また、ペテレン
ツ（T.J.Petelenz）らがジャーナル オブ コントロー
ルド リリース 20巻，（1992年）第55〜66頁（Journa
l of Controlled Release 20.（1992）55−66）に
おいて、水溶性ステロイドの一種であるリン酸デキサメ
タゾンナトリウムを直流型のイオントフォレーシスを用
いた経皮投与について発表を行っている。

一方、特公平２−45461号公報には、皮膚に対する電
気的刺激の少ないパルス脱分極型イオントフォレーシス
用デバイスが開示されているが、この技術を用いて水溶
性ステロイドの経皮吸収投与について検討した例はな
く、また、電極層に銀／塩化銀等の非分極性電極が特に
有効であるとの開示や示唆もされていない。

しかしながらこれら上記従来の構成では、以下のよう
な問題点を有していた。すなわち、 a,直流型のイオントフォレーシスを水溶性ステロイドの
投与に適用した場合、適用電流を約1mA/cm²以上に上げ
ると、電気的刺激が生じていた。このため、ペテレンツ
らはこの電気的刺激や痛みを抑えるために局所麻酔薬で
あるリドカインを共投与している。しかしながら、投与
の度に、リドカインを投与するため、実用上決して簡便
で無痛の投与法とはいえなかった。また、過去に公表さ
れた特許公報で、リン酸デキサメタゾンナトリウムのイ
オントフォレーシスによる経非吸収投与の可能性は示唆
されているが、いずれも直流型の通電方法についてのも
のであり、前述と同様、通電時に電気的刺激や皮膚に帯
電を引き起こしてしまい、安全性に欠け、また、前述の
皮膚への帯電等のために、慢性関節リウマチや変形性関
節症等の炎症部位である滑膜や、この滑膜及び繊維膜か
らなる関節包等の関節深部まで、薬効成分を十分送達で
きず、薬物治療に効果的なものではなかった。

b,水溶性ステロイドは、慢性関節リウマチや変形性関節
症等の治療において、注射剤として関節内投与されてい
るが、生体状況、例えば副作用等を考慮しながら投与す
るため、２週間以上間隔を開けて投与しなければなら
ず、また、通院等が必要であり、必ずしも治療効果を求
める上で簡便で有効性の高い投与方法とは言い難く、効
果的な投与方法が希求されていた。

本発明は上記従来の問題点を解決するもので、生理活
性を有する水溶性ステロイドを、投与時の皮膚に対する
電気的刺激や皮膚への帯電等がなく、高い吸収性で経皮
投与でき、特に関節内、例えば関節包や滑膜等の関節深
部まで送達させることができ、安全性や薬理効果に優れ
た医薬上有用性の高い水溶性ステロイド用イオントフォ
レーシスデバイスを提供することを目的とする。

発明の開示 この目的を達成するために本発明の水溶性ステロイド
用イオントフォトレーシスデバイスは、以下の構成を有
している。すなわち、 請求項第１項に記載の水溶性ステロイド用イオントフ
ォレーシスデバイスは、イオントフォレーシス電源装置
と、関導子及び不関導子を用いた水溶性ステロイド用イ
オントフォレーシスデバイスであって、 a.前記イオンフォトレーシス電源装置としてパルス脱分
極型イオントフォレーシス電源装置を有し、かつ、前記
関導子及び前記不関導子の電極層に銀，塩化銀等からな
る非分極性電極を有し、 b.前記パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置
が、前記関導子及び前記不関導子間に電流／電圧を供給
する電源部と、前記電源部からの前記電流／電圧をパル
ス変調するパルス発振器と、前記パルス発振器からのパ
ルス電圧休止時に前記関導子及び前記不関導子間の分極
電位を脱分極するスイッチ部と、を備え、 c.前記関導子が、前記非分極性電極と薬物貯蔵層との間
に配設されたイオン交換膜を備えた構成を有している。

請求項第２項に記載の水溶性ステロイド用イオントフ
ォレーシスデバイスは、請求項第１項において、前記非
分極性電極と前記薬物貯蔵層との間に配設された通電性
の材質からなる電極保護層を備えている構成を有してい
る。

請求項第３項に記載の水溶性ステロイド用イオントフ
ォレーシスデバイスは、請求項第１項において、前記水
溶性ステロイドが、リン酸デキサメタゾンナトリウム，
酢酸デキサメタゾン，メタスルホ安息香酸デキサメタゾ
ンナトリウム，コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム，
リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム，コハク酸プレドニ
ゾロンナトリウム，リン酸ベタメタゾンナトリウム等、
又はこれらの混合物からなる構成を有している。

請求項第４項に記載の水溶性ステロイド用イオントフ
ォレーシスデバイスは、請求項第１項において、前記パ
ルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置の電流値が
0.001〜10mA/cm²であり、電流の出力が0.5V〜18Vである
構成を有している。

請求項第５項に記載の水溶性ステロイド用イオントフ
ォレーシスデバイスは、請求項第１項において、前記パ
ルス発振器が、前記電源部から供給される電流／電圧を
1000Hz〜100kHzのパルス電圧にパルス変調する構成を有
している。

ここで、パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装
置としては、関導子及び不関導子の各電極層間に電流／
電圧を供給する電源部と，電源部から出力される電流／
電圧をパルス変調するパルス発振器と，パルス発振器か
ら出力されるパルス電圧の休止時に関導子及び不関導子
間の分極電位を脱分極するスイッチ部と，を備えたもの
等が好適に用いられる。

パルス発振器から出力されるパルス電圧の休止時と
は、パルス間隔（又はパルス周期）におけるパルス幅を
除く期間を指すものである。

パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置は、関
導子や不関導子を一体化して形成されたり、また関導子
や不関導子を分離してこの関導子や不関導子を接続コー
ド等で接続してもよい。

パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置の電流
値は、通常、0.001〜10mA/cm²、好ましくは0.01〜1mA/c
m²であり、電流の出力は皮膚と関導子や不関導子との接
触面積にもよるが大略0.5〜18V程度、好ましくは３〜9V
である。従って、所要の場合は後述する電源部である軽
量電池を数個配設又は枚数積層或いはチップ化された増
幅素子等を組み合わせて使用してもよい。また、必要に
応じて、定電流素子や通電を表示する発光素子等を付加
してもよい。

パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置は、水
溶性ステロイドの投与量に応じて生体の状況が変化する
場合や、生体の状況に応じて水溶性ステロイドの投与量
を制御しなくてはいけない場合において、生体状況を監
視しながら出力電流を自動的に制御するためのフィード
バック機構を内設したものであってもよい。

電源部としては、イオントフォレーシス用デバイスと
分離されて接続コード等で接続されてもよく、該デバイ
スと一体化されてもよい。

特に、パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置
を関導子や不関導子と一体化して用いる場合は、電源部
として、マンガン乾電池，アルカリ乾電池，リチウム電
池，ユニカド電池，酸化銀電池，水銀電池，空気電池，
アルカリ・マンガン電池，プラスチック電池等及びそれ
らをボタン状やペーパー状に加工したボタン状電池，シ
ート状電池等が好適に使用される。

パルス発振機は、電源部からの電流／電圧をパルス変
調するものである。

パルス発振機は、水溶性ステロイドの投与量や生体の
状況等に応じて周期的パルス、非周期的パルス等のよう
にパルス電圧を適宜使い分けるものであってもよい。

また、パルス発振機は、パルス電圧の立上り立下り時
に人体に流れる大きなピーク電流を制限するための出力
制限回路を設けたものであってもよい。

スイッチ部は、パルス電圧の休止時に関導子及び不関
導子間、すなわち生体の皮膚等に蓄積される分極電位
（又は分極電圧）を除去するものである。この目的で、
スイッチ部としては、FETスイッチ等のトランジスタス
イッチ等が好適に用いられる。

関導子は、水溶性ステロイドを付着または分散あるい
は含浸等させた薬物貯蔵層と、皮膚等を介して対極側の
不関導子と電気的に接続される電極層と、これら薬物貯
蔵層や電極層を支持するバッキング層と、を備え、ま
た、不関導子は、導電性層と、対極側の関導子と電気的
に接続される電極層と、導電性層や電極層を支持する支
持体層と、を備えたものである。

バッキング層等の大きさおよび薬物貯蔵層の面積等
は、患者に適用した際にあらかじめ設定された有効な血
中濃度を有効な時間得られるように決定される。

バッキング層や支持体層としては、少なくとも水溶性
ステロイドに対して非透過性の材料が使用される。水溶
性ステロイドや添加剤等の漏洩を防止するためである。
その材料の例としては、高分子フィルムもしくはシート
あるいは天然繊維やフェルト、合成樹脂製のフィルムや
繊維等から形成された織布や不織布、紙、合成紙等もし
くはこれらの複合物やこれらの１種以上に合成樹脂フィ
ルムをラミネート加工したものが用いられる。具体例と
しては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン
テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、可塑化酢酸ビニルコポリマー、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ポリアミド、セロファン、酢酸セ
ルロース、エチルセルロース等の合成樹脂製のフィルム
やシート等が単独で又は複数層積層して用いられる。ま
た、これらの合成樹脂製のフィルムやシートは、アルミ
箔のラミネートやアルミ蒸着やセラミックコートしたも
の若しくはこれらの素材を積層したものも使用すること
が可能である。

バッキング層や支持体層は、必要に応じて薬剤を入れ
て保持するための窪みを形成してもよい。バッキング層
や支持体層の形状及び窪みの形状については特に限定す
るものではないが、一般的には円形あるいは楕円形や略
長方形等に形成されるのが望ましい。

電極層としては、銀／塩化銀等の非分極性材料が好ま
しい。尚、電極層の種類によって水溶性ステロイドによ
る劣化等の影響を防止するため通電性の材質からなる電
極保護層を薬物貯蔵層との間に部分的又は全面的に積層
形成してもよい。電極層の耐久性を向上させることがで
きる。

また、電極層は、皮膚に直接接触しないよう積層され
るのが好ましい。電気的刺激をより軽減できるからであ
る。

バッキング層や支持体層への電極層の形成は、電気配
線用プリントインク等に前記材料を混合して塗膏して乾
燥する方法や前記材料を展延し固定する方法又は前記材
料を蒸着させる方法、前記電極層をフォトエッチングに
よって作成する方法等公知の方法が用いられる。

イオン交換膜としては、薬物イオンが陰イオンの場合
は陽イオン交換膜、陽イオンの場合は陰イオン交換膜が
使用される。好ましいイオン交換膜としては陽イオン交
換膜ではネオセプタCMS（徳山曹達社製）等、陰イオン
交換膜ではネオセプタACM（徳山曹達社製）等が挙げら
れる。

イオン交換膜を用いることによい通電時に電極層より
遊離する電極材のイオンの透過を防止し水溶性ステロイ
ドの経皮吸収を著しく向上させることができる。

導電性層としては、カラヤガム、トラガカントガム、
ザンサンガム等の天然樹脂多糖類又はポリビニルアルコ
ールやその部分ケン化物、ポリビニルホルマール、ポリ
ビニルメチルエーテル及びそのコポリマー、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルメタクリレート等のビニル系樹
脂、ポリアクリル酸及びそのナトリウム塩、ポリアクリ
ルアミド及びその部分加水分解物、ポリアクリル酸エス
テル部分ケン化物、ポリ（アクリル酸−アクリルアミ
ド）等のアクリル系樹脂など、親水性を有する各種天然
樹脂又は合成樹脂類を水及び／又はエチルアルコール，
エチレングリコール，グリセリン等の多価アルコール類
で柔軟可塑化して自己保形性、皮膚接着性を有する柔軟
フィルム乃至シート状ゲルとして利用される。

導電性層は、柔軟フィルム乃至シート状であって皮膚
に密着し得るものであるため、皮膚接触抵抗が低く水溶
性ステロイドの経皮浸透に効果的であるのみならず、接
着テープ等の他の皮膚接着手段を要せずに粘着支持し得
るという使用上の利点をも併せ有するものである。特に
導電性層の基材としてカラヤガム等の天然樹脂多糖類を
使用した場合は、その天然高分子酸構造によるpH緩衝性
乃至皮膚保護性、著しく高い保水能力、適度な皮膚粘着
性等により好適な皮膚適合性が得られるものである。ま
た、充分な導電性を付与すべく塩化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、クエン酸カリウム等の電界質が所要量（通常
１〜15％程度）添加されてもよい。また、これら導電性
層の組成配合に当たっては、主として使用する水溶性ス
テロイドの種類と所要投与量、粘着使用時間、使用電池
の出力及び皮膚接触面積等の電気化学的配慮がなされる
ことにより、そのイオン・モビリティ乃至電導度が所要
値になるよう適宜決定される。

薬物貯蔵層の形成材料としては、水溶性ステロイドを
付着あるいは分散もしくは含浸させることができる高分
子フィルムもしくはシートあるいは天然繊維やフェル
ト、合成樹脂製のフィルムや繊維等から形成された織布
や不織布が用いられる。これらの材料としては広く従来
公知の水溶解性高分子材料、親水性合成高分子材料、疎
水性高分子材料及び天然素材及びそれらの複合物が用い
られるが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、可塑化酢酸ビニルコポリマー、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ポリアミド、セロファン、酢酸セ
ルロース、エチルセルロース等の合成樹脂製のフィルム
やシートあるいはイオン交換樹脂膜等が単独で又は複数
層積層して用いられる。その他、綿、麻、絹、レーヨ
ン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天、デンプ
ン、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴ
ム、カラヤゴム、エコーガム、ローカストビーンガム、
アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、
エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
セルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロース
アセテートフタレート、ポリメチルビニルエーテル、ポ
リビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カゼ
イン、アルブミン、キチン、キトサン、ポリアクリル酸
ナトリウム及びその架橋体と必要に応じて従来公知の可
塑剤あるいは軟化剤を混合して用いられる。

また、吸水紙等の紙材、ガーゼ等の布材、脱脂綿等の
繊維材、スポンジ等の合成樹脂連続発泡体、吸水性樹脂
ないし、多孔質材等の薬液含浸用吸水性部材を封入する
ことも可能である。

水溶性ステロイドとしては、リン酸デキサメタゾンナ
トリウム，酢酸デキサメタゾン，メタスルホ安息香酸デ
キサメタゾンナトリウム，コハク酸ヒドロコルチゾンナ
トリウム，リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム，コハク
酸プレドニゾロンナトリウム，リン酸ベタメタゾンナト
リウム等を用いることができるがこれらに限定されるこ
とはない。

水溶性ステロイドを含むイオントフォレーシスデバイ
スの形状としては、リザーバー型，マトリックス型等を
用いることができる。

また、水溶液中で不安定な水溶性ステロイドを用いる
ときは、予め水溶性ステロイドのみを乾燥状態で製剤中
に適用し、使用直前に水溶液を加えるか、又は薬物貯蔵
層中には水溶性ステロイドを混合せず、乾燥状態の水溶
性ステロイドと水溶液とをそれぞれ別容器等に分けて保
存し、使用直前に乾燥した水溶性ステロイドと溶液を混
合し、溶解した水溶性ステロイドや溶液を薬物貯蔵層に
加えてもよい。この目的で、水溶液を貯蔵する水溶液貯
蔵層をリザーバー型製剤や，マトリックス型製剤等のバ
ッキング層または支持体層、電極層、薬物貯蔵層、導電
性層に隣接して設けてもよい。水溶液貯蔵層としては、
吸水紙等の紙材、ガーゼ等の布材、脱脂面等の繊維材、
スポンジ等の合成樹脂連続発泡体、吸水性樹脂ないし、
多孔質材等の薬液含浸用吸水性部材、不織布等が挙げら
れる。

薬物貯蔵層に含有及び／又は付着される水溶性ステロ
イドの量は、患者に適用した際にあらかじめ設定された
有効な血中濃度を有効な時間得られるように決定され
る。

また必要に応じて充分な導電性を付与するため、塩化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム等の電
解質を加えることも可能である。

水溶性ステロイドの他、添加剤として、必要に応じて
水、エタノール等の溶媒、ホスフアジド酸誘導体、レシ
チン、セファリン、ポリアルキレングリコール等の乳化
剤、ラウリン酸メチル、カプリン酸メチル、エイゾン、
オレイン酸、ピロチオデカン、１−メントール、リモネ
ン、ハッカ油等の吸収促進剤、クロタミトン、エチレン
グリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルラウリルアミド、イソソルビトール、オリーブ
油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリン等の溶解剤または
溶解補助剤、さらに酢酸セルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ステアリルアルコール等の増粘剤、グリセリンモ
ノオレイン酸、グリセリンモノラウレート、ソルビタン
モノラウレート等の刺激低減剤、カラヤガム、トラガカ
ントガム、ポリビニルアルコールおよびその部分ケン化
物、デキストラン、アルブミン、ポリアミノ酸、ポリビ
ニルピロリドン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリアク
リル酸及びそのナトリウム塩、ポリアクリルアミドおよ
びその部分加水分解物等の親水性および吸水性高分子、
グリセリン等の可塑剤等を加えることも可能である。

これらの添加剤は、水溶性ステロイドの種類毎に最適
と思われる種類および濃度が、治療上有益であり薬理学
的に許容されると認められる範囲において決定される。

薬物貯蔵層や導電性層は、その表面に粘着層を備えて
もよい。粘着層としては、感圧性粘着剤又はゲル粘着剤
が好適に用いられる。感圧性粘着剤又はゲル粘着剤とし
ては、患者の皮膚にイオントフォレーシス用デバイスま
たは関導子，不関導子を保持することができ、皮膚学的
に許容されるものであれば任意に使用可能であり、例え
ば、ポリ−２−エチルヘキシルアクリレートのようなア
クリル系粘着剤、ポリブチルメタクリレートのようなメ
タクリル系粘着剤、ポリジメチルシロキサンのようなシ
リコーン系粘着剤、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチ
レンゴム、ポリブタジエンゴム、天然ゴムのようなゴム
系粘着剤、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリ
ル酸ナトリウム、及びその架橋体、アルギン酸ナトリウ
ム及びその架橋体、セルロース誘導体等が使用される。

粘着層は、これに充分な導電性を付与すべき塩化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム等の電界質
が所要量（通常１〜15％程度）添加されてもよい。ま
た、粘着層には、必要に応じて薬物貯蔵層からのイオン
化された水溶性ステロイドを通過させるための孔部を形
成してもよい。粘着層やこの粘着層に形成された孔部の
形状については特に限定するものではないが、一般的に
は円形あるいは楕円形や略長方形等に形成されるのが望
ましい。

この構成によって、パルス脱分極型イオントフォレー
シス電源装置と非分極性電極を有する関導子や不関導子
を水溶性ステロイドの投与方法に用いたことにより、水
溶性ステロイドを皮膚から体内へ、特に、慢性関節リウ
マチや変形性関節症等の炎症部位である滑膜や関節包等
が存在する関節深部まで、治療効果に十分な薬効量を高
吸収させることができる。また、投与時に皮膚に対する
電気的刺激や帯電等を抑制することができる。また、イ
オン交換膜を備えた場合、電極材のイオンの弊害を防止
し水溶性ステロイドの輸率を著しく高めることができ
る。また、電極保護層を備えた場合、電極層の耐久性を
高めることができる。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明の前提となる第１実施例におけるパ
ルス脱分極型の水溶性ステロイド用イオントフォレーシ
スデバイスを示すブロック回路図である。

第２（ａ）図は、本発明の前提となる第１実施例の関
導子を示す斜視図である。

第２（ｂ）図は、本発明の前提となる第１実施例の不
関導子を示す斜視図である。

第３図は、電気的刺激試験用の関導子を示す分解斜視
図である。

第４図は、電気的刺激試験用の不関導子を示す分解斜
視図である。

第５図は、電気的刺激試験用の関導子および不関導子
の装着状態を示す模式図である。

第６図は、電気的刺激を感じる電流値を示す特性図で
ある。

第７（ａ）図は、透過実験用２−チャンバー拡散セル
を示す分解斜視図である。

第７（ｂ）図は、透過実験用２−チャンバー拡散セル
を示す断面図である。

第８図は、ステロイドの６時間経過時の累積透過量を
示す特性図である。

第９図は、関節包内のリン酸デキサメタゾンナトリウ
ム濃度を示す特性図である。

第10図は、−１日目の関節範囲の長さを基準とした関
節周囲の長さの増減を示す特性図である。

本発明の前提となる実施の形態 以下、本発明の前提となる一実施例について、図面を
参照しながら説明する。

（実施例１） 第１図は本発明の前提となる第１実施例におけるパル
ス脱分極型の水溶性ステロイド用イオントフォレーシス
デバイスを示すブロック回路図である。

１はパルス脱分極型イオントフォレーシス用デバイ
ス、２は水溶性ステロイドを含有した関導子、３は不関
導子、４は後述する電源部５とパルス発振器６とスイッ
チ部７とからなるパルス脱分極型イオントフォレーシス
電源装置、５は関導子２と不関導子３の各電極層間に電
流／電圧を印加する乾電池等の電源部、６は電源部５か
ら供給される電流／電圧を1000Hz〜100kHz程度の直流の
パルス電圧にパルス変調するパルス発振機、７はパルス
発振機６から出力されるパルス電圧の休止と同時に関導
子2,不関導子３の分極電位を脱分極するスイッチ部、８
は関節等の投与部位、9,10はジャック等からなる接続端
子である。

次に、関導子及び不関導子について、図面を参照しな
がら説明する。

第２（ａ）図は関導子を示す斜視図であり、第２
（ｂ）図は不関導子を示す斜視図である。

第２（ａ）図において、2aは後述する電極層2cに接続
されたリード線、2bはポリエステルやポリエチレン等の
ポリオレフィンのフィルムやシートからなるバッキング
層、2cはバッキング層2bの一面に塩化銀等で形成された
電極層、2dは電極層2cに積層されかつ電極層2cより若干
大きい径で形成され薬物として水溶性ステロイドを含有
したアルギン酸ナトリウムやポリビニルアルコール、キ
チン等からなる薬物貯蔵層である。

第２（ｂ）図において、3aは後述する電極層3cに接続
されたリード線、3bはポリエステルやポリエチレン等の
ポリオレフィンのフィルムやシートからなる支持体層、
3cは支持体層3bの一面に銀等を蒸着して形成された電極
層、3dは電極層3cに積層されかつ電極層3cより若干大き
い径で形成された導電性層である。

以上のように構成されたパルス脱分極型イオントフォ
レーシス用デバイス、すなわちパルス脱分極型イオント
フォレーシス電源装置と、非分極性電極を備えた関導子
及び不関導子と、を用いた水溶性ステロイド用イオント
フォレーシスデバイスについて人間の関節に適用した例
を基に説明する。

まず、関導子２と不関導子３を投与部位８に貼着す
る。投与部位８は薬物貯蔵層2d及び導電性層3dが柔軟な
材質でできているので関節等の比較的起伏のある箇所に
も落下等することなく密着させることができる。次に、
パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置１の主電
源を入れる。次に、パルス発振機６の周波数やパルス電
圧の出力時間を調整し、設計薬量の投与を行う。次に、
所定の投与時間等の経過により投与を終了する。投与終
了後は、パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置
１のスイッチを切り、関導子２と不関導子３を投与部位
から離すことにより治療を終える。尚、投与中、スイッ
チ部７はパルス発振器６から出力されるパルス電圧の立
下り／立上りを検知して自動的にオン／オフされ、この
スイッチ部７のオン時に関導子２と不関導子３の間の分
極電位が脱分極される。

以上のように本実施例によれば、投与期間中に投与部
位に電気的刺激や投与部位への帯電等なく、設計量の水
溶性ステロイドを生体内、例えば滑膜やこの滑膜および
繊維膜からなる関節包が存在する関節深部までスムーズ
に投与できる。

以上のように構成されたパルス脱分極型イオントフォ
レーシス用デバイスと従来のイオントフォレーシス用デ
バイスについて性能比較試験を行った。以下、その結果
について説明する。

（実施例２） 電気的刺激性比較試験 第３図は電気的刺激試験用の関導子を示す分解斜視図
であり、第４図は電気的刺激試験用の不関導子を示す分
解斜視図であり、第５図は電気的刺激試験用の関導子お
よび不関導子の装着状態を示す模式図である。

まず、第３図に示すように、バッキング層としてポリ
エチレンテレフタレート（PET）フィルム2b′を準備し
た。次に、バッキング層（又はPETフィルム）2b′の一
面に塩化銀を塗工し、電極層2c′を形成した。次に、電
極層（又は塩化銀）2c′の上面に薬物貯蔵層として不織
布2d′を重ねた。次に、薬物貯蔵層（又は不織布）2d′
の上面に粘着層としてＯリング状にアクリル系粘着剤2
e′を貼着し、バッキング層2b′と電極層2c′と薬物貯
蔵層2d′と粘着層2e′とを固定した。次に、粘着層2e′
の孔部を介して薬物貯蔵層2d′に水溶液1mlを含浸さ
せ、関導子２′を作成した。次に、第４図に示すよう
に、支持体層としてPETフィルム3b′を準備した。次
に、支持体層（又はPETフィルム）3b′の一面に銀を塗
工し、電極層3c′を形成した。次に、電極層（又は銀）
3c′の上面に粘着層としてＯリング状にアクリル系粘着
剤3e′を貼着し、支持体層3b′と電極層3c′と粘着層3
e′とを固定した。次に、粘着層3e′の孔部に食塩を0.9
％含有させたポリビニルアルコール（PVA）水溶液を貯
溜した後、これらを−30℃にて凍結させ、PVAをゲル化
させ、不関導子３′を作成した。尚、作成した関導子
２′及び不関導子３′の各電極層2c′,3c′にそれぞれ
リード線2a′,3a′を接続した。次に、第５図に示すよ
うに、被験者の膝関節13の内側に関導子２′を装着し、
また被験者の膝関節13の外側に不関導子３′を装着し
た。次に、関導子２′側を陰極、不関導子３′側を陽極
として、パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置
４を用いて通電し，この通電電流を徐々に上げ、被験者
が電気的刺激を感じる電流値を調べた。この結果を第６
図に示す。第６図は電気的刺激を感じる電流値を示す特
性図である。

（比較例１） パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置の代わ
りに直流型イオントフォレーシス電源装置（モーション
コントロール社製；商品名ホレッサー）を用いた以外
は実施例２と同様にして電気的刺激を感じる電流値を調
べた。この結果を第６図に示す。

（比較例２） パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置の代わ
りに非脱分極型のパルス型イオントフォレーシス電源装
置を用いた以外は実施例２と同様にして電気的刺激を感
じる電流値を調べた。この結果を第６図に示す。

第６図から明らかなように、パルス脱分極型イオント
フォレーシス電源装置を用いて通電した場合には、3mA/
cm²以下では殆どの被験者が電気的刺激を感じなかっ
た。しかし、比較例１のように直流型イオントフォレー
シス電源装置を用いて通電した場合には、被験者全員が
1mA/cm²で電気的刺激を感じている。また比較例２のよ
うに非脱分極型のパルス型イオントフォレーシス電源装
置を用いて通電した場合にも同様に、1mA/cm²で殆どの
被験者が電気的刺激を感じている。従って、パルス脱分
極型イオントフォレーシス電源装置を用いた水溶性ステ
ロイド用イオントフォレーシスデバイスは、電気的刺激
の少ない通電方法であることが証明された。

（実施例３） 累積透過量比較試験 第７（ａ）図は透過実験用２−チャンバー拡散セルを
示す分解斜視図であり、第７（ｂ）図は透過実験用２−
チャンバー拡散セルを示す断面図である。

まず、第７（ａ）図に示すように、有効面積2.5cm²の
透過実験用２−チャンバー拡散セル14の各セル14a,14b
の一端部を覆設するようにそれぞれ関導子２及び不関導
子３を設置した。次に、第７（ｂ）図に示すように、ヒ
トの摘出皮膚15を透過実験用２−チャンバー拡散セルに
セットした。尚、関導子２側にヒトの摘出皮膚15の角質
層が相対するよう設置した。次に、関導子２側のセル14
aには10mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリウムを充填
し、不関導子３側のセル14bには生理食塩水を充填し
た。次に、関導子２側が陰極、不関導子３側が陽極とな
るように、パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装
置と関導子及び不関導子を接続し、3mAを通電した。
尚、通電中、不関導子３側のセル14b内の生理食塩水は
攪拌子16で攪拌した。次に、通電開始から６時間経過後
に不関導子３側の溶液を採取し、高速液体クロマトグラ
フィーを用いて、採取した溶液中のリン酸デキサメタゾ
ンナトリウムの濃度を測定し、６時間経過時までの累積
透過量を求めた。この結果を第８図に示す。第８図はス
テロイドの６時間経過時の累積透過量を示す特性図であ
る。

（比較例３） リン酸デキサメタゾンナトリウムの代わりにデキサメ
タゾンを適用した以外は実施例３と同様にして６時間経
過時のデキサメタゾンの累積透過量を調べた。この結果
を第８図に示す。

（比較例４） 関導子２及び不関導子３に各々白金電極を用いた以外
は実施例３と同様にして６時間経過時のリン酸デキサメ
タゾンナトリウムの累積透過量を調べた。この結果を第
８図に示す。

（比較例５） パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置を用い
ない以外は実施例３と同様にして６時間経過時のリン酸
デキサメタゾンナトリウムの累積透過量を調べた。この
結果を第８図に示す。

第８図から明らかなように、ヒトの摘出皮膚にパルス
脱分極型イオントフォレーシス電源装置と銀／塩化銀の
非分極性の電極層を有する関導子及び不関導子を用いて
3mA通電し、10mg/mlのリン酸デキサメタゾンナトリウム
を透過させた場合、６時間経過時までに約40μg/cm²の
リン酸デキサメタゾンナトリウムが透過された。一方、
比較例３のようにヒトの摘出皮膚にパルス型分極型イオ
ントフォレーシス電源装置と銀／塩化銀の非分極性の電
極層を有する関導子及び不関導子を用いて3mA通電し、1
0mg/mlのデキサメタゾンを透過させた場合、６時間経過
時までに２μg/cm²ほどしかデキサメタゾンは透過され
なかった。また比較例４のように電極層に分極性の白金
電極を用いた場合や比較例５のようにパルス脱分極型イ
オントフォレーシス電源装置を用いなかった場合、リン
酸デキサメタゾンナトリウムは殆ど透過されなかった。
従って、パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置
と銀／塩化銀の非分極性の電極層を有する関導子及び不
関導子を用いて水溶性ステロイドを投与することで、よ
り多くの水溶性ステロイドを皮膚から送達することが可
能となることがわかった。

（実施例４） リン酸デキサメタゾンナトリウム濃度比
較試験 ウサギ（日本白色家兎）にペントバルビタール麻酔を
施した。次に、ウサギの後右足膝の外側に、第７（ａ）
図に示すような塩化銀の電極層を有する関導子を装着し
た直径1cmの円柱型セルをセットした。次に、ウサギの
後右足膝の内側に、第２（ｂ）図に示すような塩化ナト
リウムを0.9％含有させたPVAゲルの導電性層と銀の電極
層とを重ね合わせた不関導子をセットした。ここで、関
導子側を陽極とし、不関導子側を陰極とした。円柱型セ
ル内には放射ラベル化したリン酸デキサメタゾンナトリ
ウム（30mg/ml,333μCi/ml）を充填し、パルス脱分極型
イオントフォレーシス電源装置と関導子及び不関導子を
接続後、3mAを通電した。２時間後にウサギを放出致死
させ、後右足膝の関節部分から関節包を取り出し、重量
測定後、オキシタイザーで燃焼させ、放射活性を測定し
た。この結果を第９図に示す。第９図は関節包内のリン
酸デキサメタゾンナトリウム濃度を示す特性図である。

（比較例６） パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置を用い
ない以外は実施例４と同様にして関節包内のリン酸デキ
サメタゾンナトリウム濃度を調べた。この結果を第９図
に示す。

第９図から明らかなように、パルス脱分極型イオント
フォレーシス電源装置を用いてリン酸デキサメタゾンナ
トリウムを投与した場合、リン酸デキサメタゾンナトリ
ウムを投与した側の膝では関節内（具体的には滑膜内）
にまで、リン酸デキサメタゾンナトリウムを高濃度で送
達できた。しかしながら、比較例６のようにパルス脱分
極性イオントフォレーシス電源装置を適用しなかった場
合、リン酸デキサメタゾンナトリウムの放射活性は検出
されなかった。従って、パルス脱分極型イオントフォレ
ーシス電源装置を用いてリン酸デキサメタゾンナトリウ
ムを投与することにより、関節内部にまでリン酸デキサ
メタゾンナトリウムを送達することができた。

（実施例５） アジュバンド関節炎モデルの関節周長比
較試験 ウサギを用いてアジュバンド関節炎モデルを作製し、
後足関節部位に炎症を惹起させた。次に、炎症部位の後
右足膝の外側に、第７（ａ）図に示すような塩化銀の電
極層を有する関導子を装着した直径1cmの円柱型セルを
セットし、炎症部位の後右足膝の内側に、第２（ｂ）図
に示すような塩化ナトリウムを含有させたPVAゲルの導
電性層と銀の電極層とを重ね合わせた不関導子をセット
した。ここで、関導子側を陽極とし、不関導子側を陰極
とした。次に、円柱型セル内にリン酸デキサメタゾンナ
トリウム（30mg/ml）を充填し、パルス脱分極型イオン
トフォレーシス電源装置（周波数40kHz,デューティ比30
％）より関導子及び不関導子に3mAを１時間通電した。
炎症惹起前（−１日目）の関節周囲の長さを基準値と
し、経時的に関節周囲の変化を測定した。この結果を第
10図に示す。第10図は−１日目の関節周囲の長さを基準
とした関節周囲の長さの増減を示す特性図である。

（比較例７） ウサギを用いてアジュバンド関節炎モデルを作製し、
後足関節部位に炎症を惹起させ、炎症惹起前（−１日
目）の関節周囲の長さを基準値とし、経時的に関節周囲
の変化を測定した。この結果を第10図に示す。

第10図から明らかなように、パルス脱分極型イオント
フォレーシス電源装置を用いてリン酸デキサメタゾンナ
トリウムを１回だけ投与した群は比較例７のように無処
置群に比べて、関節の炎症が治癒され関節周囲の長さが
減少した。従って、パルス脱分極型イオントフォレーシ
ス電源装置により水溶性ステロイドは関節深部まで送達
され、また薬効を示している。この結果からも本発明の
有用性が高いことがわかる。

以上のように本発明の前提となる実施の形態において
も優れた効果を得ることができる。そして、本発明はこ
れに加え、非分極性電極と薬物貯蔵層との間にイオン交
換膜が配設されることにより通電時に電極層により遊離
する電極材のイオンの透過を防止し水溶性ステロイドの
経皮吸収を著しく向上させることができる。

産業状の利用可能性 以上のように本発明は構成されているので、生理活性
を有する水溶性ステロイドを効率よく生体内、特に、滑
膜やこの滑膜や繊維膜からなる関節包内まで治療効果に
十分な薬効量を持って吸収させることができ、皮膚等の
投与部位における電気的刺激や帯電等を極めて低くする
ことができ、電極保護層を備えているので電極層が耐久
性に優れ、臨床学的に極めて優れた水溶性ステロイド用
イオントフォレーシスデバイスを実現できるものであ
る。このような優れた効果を有する本発明の水溶性ステ
ロイド用イオントフォレーシスデバイスは、生体の投与
部位に貼付し電圧を印加することにより、目的とする優
れた効果を如何なく発揮し、医薬産業上大変有用であ
る。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−312471（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−188176（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−503454（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61N 1/30

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】イオントフォレーシス電源装置と、関導子
   及び不関導子を用いた水溶性ステロイド用イオントフォ
   レーシスデバイスであって、 a.前記イオントフォレーシス電源装置としてパルス脱分
   極型イオントフォレーシス電源装置を有し、かつ、前記
   関導子及び前記不関導子の電極層に銀，塩化銀等からな
   る非分極性電極を有し、 b.前記パルス脱分極型イオントフォレーシス電源装置
   が、前記関導子及び前記不関導子間に電流／電圧を供給
   する電源部と、前記電源部からの前記電流／電圧をパル
   ス変調するパルス発振器と、前記パルス発振器からのパ
   ルス電圧休止時に前記関導子及び前記不関導子間の分極
   電位を脱分極するスイッチ部と、を備え、 c.前記関導子が、前記非分極性電極と薬物貯蔵層との間
   に配設されたイオン交換膜を備えたことを特徴とする水
   溶性ステロイド用イオントフォレーシスデバイス。
2. 【請求項２】前記非分極性電極と前記薬物貯蔵層との間
   に配設された通電性の材質からなる電極保護層を備えて
   いることを特徴とする請求項第１項に記載の水溶性ステ
   ロイド用イオントフォレーシスデバイス。
3. 【請求項３】前記水溶性ステロイドが、リン酸デキサメ
   タゾンナトリウム，酢酸デキサメタゾン，メタスルホ安
   息香酸デキサメタゾンナトリウム，コハク酸ヒドロコル
   チゾンナトリウム，リン酸ヒドロコルチゾンナトリウ
   ム，コハク酸プレドニゾロンナトリウム，リン酸ベタメ
   タゾンナトリウム等、又はこれらの混合物からなること
   を特徴とする請求項第１項に記載の水溶性ステロイド用
   イオントフォレーシスデバイス。
4. 【請求項４】前記パルス脱分極型イオントフォレーシス
   電源装置の電流値が0.001〜10mA/cm²であり、電流の出
   力が0.5V〜18Vであることを特徴とする請求項第１項に
   記載の水溶性ステロイド用イオントフォレーシスデバイ
   ス。
5. 【請求項５】前記パルス発振器が、前記電源部から供給
   される電流／電圧を1000Hz〜100kHzのパルス電圧にパル
   ス変調することを特徴とする請求項第１項に記載の水溶
   性ステロイド用イオントフォレーシスデバイス。