JP3113237B2 - チアゾール誘導体 - Google Patents

チアゾール誘導体

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JP3113237B2 JP11000010A JP1099A JP3113237B2 JP 3113237 B2 JP3113237 B2 JP 3113237B2 JP 11000010 A JP11000010 A JP 11000010A JP 1099 A JP1099 A JP 1099A JP 3113237 B2 JP3113237 B2 JP 3113237B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なチアゾール
誘導体に関する。この誘導体は、細胞−細胞及び細胞−
マトリックッス相互作用に影響を与えることにより、異
なるタイプの細胞表面への接着タンパク質の結合を阻害
する。
【０００２】本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１２】
【０００４】（式中、Ｒ1は、下記式：
【０００５】
【化１３】
【０００６】のいずれかの基であり、Ｒ2は、式（II）:
【０００７】
【化１４】
【０００８】（式中、Ｒ3は、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カ
ルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−又はアラルキル−Ｏ−
ＣＯ−であり；Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ5及びＲ
6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアル
キル又はヘテロアリールであり；Ｒ7及びＲ8は、それぞ
れ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアラ
ルキルであるか、又はＲ7とＲ8は、それらが結合するＮ
原子と一緒になって、５−〜８−員複素環（これは、ア
ルキル置換されることができる）を形成し；Ｒ9は、水
素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ1 0は、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヒドロキシ、水素若しくはアルキルであるか、
又はＲ1 0は、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキ
ル−Ｏ−ＣＯ−、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル−
ＣＯ−、アラルキル−ＣＯ−、ヘテロアリールアルキル
−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル又
はヘテロアリールスルホニルであり；そしてｋは、ゼロ
であるか、又はＲ1 0は、アミノ基を介して結合している
α−アミノ酸であり、そしてｌは、ゼロであり、そして
ｋは、１であり；Ａは、カルボニル又はスルホニルであ
り；Ｂは、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
ａ〜ｍは、ゼロ又は正の整数であるが、ａは、ゼロ〜２
であるが、Ｒ1が−ＮＨ2であるときには、ゼロではな
く；ｂは、ゼロ〜４であり；ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｋ、ｌ及
びｍは、それぞれ独立して、ゼロ又は１であるが、但
し、ｃ、ｆ及びｇは、同時にゼロではなく、かつｆ又は
ｇが１のとき、ｍは、ゼロではなく；ｉは、ゼロ又は１
であるが、但し、ｉがゼロのとき、ｋ及びｌもまたゼロ
であり；ｅは、ゼロ〜３であり；ｈは、ゼロ〜５であ
り；ｊは、ゼロ〜２であり；そしてｅ、ｈ及びｊの合計
は、２〜７である）の基である）で示される化合物、並
びに製薬学的に使用し得るそれらの塩及びエステルに関
する。
【０００９】式（Ｉ）の化合物、並びに製薬学的に許容
し得るそれらの塩及びエステルは、新規であり、有用な
薬理学的特性を有する。特に、それらは、種々のタイプ
の細胞表面で、フィブロノゲン、ビトロネクチン、ウイ
ルブランドファクター（vonWillebrand factor）、フィ
ブロネクチン、トロンボスポンジン及びオステオポンチ
ンのような接着タンパクパ質の、ビトロネクチン受容体
（例えば、ａvｂ3、ａvｂ5、ａvｂ6、ａvｂ8など）に対
する結合を阻害する。したがって、該化合物は、細胞−
細胞及び細胞−マトリックス相互作用に影響を与え、ビ
トロネクチン受容体へ接着タンパク質の結合の障害に起
因する病気の予防及び治療のために用いることができ
る。特に、それらは、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨
粗しょう症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変
性、脈管処置後の再狭窄、乾癬、関節炎、線維症、腎不
全及びウイルス、細菌、若しくは真菌による感染の予防
又は治療においての、ビトロネクチン受容体の拮抗剤と
して用いることができる。
【００１０】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び前
述のそれらの塩及びそれ自体のエステル、及び治療的活
性物質としてのそれらの用途、該化合物を製造するため
の方法、中間体、製薬学的組成物、該化合物、それらの
塩又は塩を含む医薬；病気の予防及び／又は治療、特
に、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗しょう症、パジ
ェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管処置後の再
狭窄、乾癬、関節炎、線維症、腎不全及びウイルス、細
菌、若しくは真菌による感染の予防又は治療のための該
化合物、溶媒和物及び塩の用途、並びに例えば新生物、
腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗しょう症、パジェット病、糖
尿病性網膜症、黄斑変性、脈管処置後の再狭窄、乾癬、
関節炎、線維症、腎不全及びウイルス、細菌、若しくは
真菌による感染の予防又は治療のための医薬の製造のた
めの、該化合物、溶媒和物及び塩の用途である。
【００１１】本記載において、用語「アルキル」は、単
独又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する、直
鎖又は分岐鎖のアルキル基、好適には１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ1
−Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異
性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプ
チル類、異性体のオクチル類、好適には、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル及
びペンチルである。
【００１２】用語「シクロアルキル」は、単独又は組み
合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、好適には３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基を意味する。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基の例は、シ
クロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シ
クロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、
シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキ
シル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキ
シル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、好適にはシ
クロプロピル及び特にシクロペンチルである。
【００１３】用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わ
せて、用語「アルキル」が前に与えられた意味を有する
式アルキル−Ｏ−の基を意味し、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好適にはメト
キシ及びエトキシを意味する。
【００１４】用語「アルコキシ−アルコキシ」は、単独
又は組み合わせて、一つの水素原子がアルコキシ基によ
り置き換えられている、前に定義されたアルコキシ基を
意味する。アルコキシ−アルコキシの例は、メトキシ−
メトキシ及びメトキシ−エトキシ、好適には２−メトキ
シ−エトキシを意味する。
【００１５】用語「アリール」は、単独又は組み合わせ
て、場合によりそれぞれ独立に、アルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、などか
ら選択される置換基の１個又はそれ以上を含むフェニル
又はナフチル基、例えば、フェニル、ｐ−トリル、４−
メトキシフェニル、４−tert．ブトキシフェニル、４−
フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、１−ナフチル及び２−ナフチルを意味する。好適な
ものは、フェニル、アルコキシ−フェニル、２−ヒドロ
キシ−３．５−ジクロロフェニル、クロロフェニル、ニ
トロフェニル及びアミノフェニル、特にフェニル並びに
オルト−、メタ−及びパラ−モノ−クロロフェニル、特
にパラ−及びメタークロロフェニル及びパラ−及びメタ
−メトキフェニルである。
【００１６】用語「アリールオキシ」は、単独又は組み
合わせて、用語「アリール」が、前に与えられた意味を
有する式アリール−Ｏ−の基を意味する。フェノキシ
は、そのようなアリールオキシ基の例である。
【００１７】用語「アラルキル」は、単独又は組み合わ
せて、一つの水素原子が前に定義されたようにアリール
基により置き換えられている、前に定義されたアルキル
又はシクロアルキル基を意味し、例えばベンジル、２−
フェニルエチルなど、好適にはベンジルを意味する。
【００１８】用語「アラルコキシ」は、単独又は組み合
わせて、一つの水素原子が前に定義されたようにアリー
ル基により置き換えられているように、前に定義された
アルコキシ基を意味する。ベンジルオキシは、アラルコ
キシの好適な例である。
【００１９】用語「アリーレン」は、単独又は組み合わ
せて、場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール
オキシ、アラルコキシ及びアルコキシ−アルコキシ、好
適にはアルコキシ、ベンジルオキシ、クロロ及びアルコ
キシ−アルコキシから選択される置換基の１個若しくは
２個以上を場合により有する、フェニレン又はナフチレ
ンを意味する。例は、オルト−、メタ−又はパラ−フェ
ニレン、トリレン、メトキシフェニレン、tert−ブトキ
シフェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレ
ン、ヒドロキシフェニレン、ナフチレン、ベンジルオキ
シフェニレンなどを意味する。好適なものは、メタ−及
びパラフェニレンであるが、フェニレンの置換基は、互
いにメタ−又はパラにあるＲ2の定義により前に与えら
れ、かつ更に、アルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ及びア
ルコキシ−アルコキシを有するフェニレンの置換基は、
アルーレン環上に存在している。特に、好適なものは、
アルコキシ、ベンジルオキシ、クロロ、およびアルコキ
シ−アルコキシを有する、メタ−及びパラ−フェニレン
であり、特にメトキシフェニレン、ベンジルオキシフェ
ニレン及び２−メトキシ−エトキシ−フェニレンであ
る。きわめて特に好適なものは、メタ−及びパラ−フェ
ニレンである。
【００２０】用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み
合わせて、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族の５−〜
１０−員複素環（これは、窒素、酸素及び硫黄から選択
される複素原子を１個以上含む）を意味する。所望なら
ば、１個以上の炭素原子上で、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、オキソなどにより、及び／又は第ニの窒素原
子上で（すなわち、−ＮＨ−）、アルキル、シクロアル
キル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニ
ル又はフェニルアルキルにより、又は第三窒素原子上で
（すなわち、＝Ｎ−）、オキシド置換されることがで
き、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコ
キシが好適である。そのようなヘテロシクリル基の例
は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル（例えば、
イミダゾール−４−イル及びボンゾキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フ
リル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリ
ル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２
−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノ
リル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び
３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリ
ル）及びキノキサリニルである。好適なものは、５−又
は６−員環、特にピペリジル及びピリジルである。
【００２１】用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み
合わせて、「ヘテロシクリル」の定義に一致し、ここで
記述した置換基を有することができる芳香族化合物を意
味する。好適なものは、５−又は６−員環、特にピリジ
ルである。
【００２２】用語「アミノ」は、単独又は組み合わせ
て、窒素原子を介して結合している第一、第二又は第三
アミノ基を意味し、第二アミンは、アルキル又はシクロ
アルキル置換基を有し、第三アミンは、二個の同一又は
異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基、又は二
つの窒素置換基は、一緒になって環を形成し、例えば−
ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジ
ン−１−イル、又はピペリジノなど、好適にはアミノ、
ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特に第一アミノで
ある、
【００２３】用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ又はヨード、特にクロロを意味する。
【００２４】アミノ基を介して結合している「α−アミ
ノ酸」の例として、存在するカルボキシル基が、場合に
よりエステル又はアミドとして誘導体化されているＬ−
又はＤ−立体配置を有するα−アミノ酸が考慮される。
そのようなα−アミノ酸の例は、Ｌ−バリン、Ｌ−フェ
ニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
セリン、Ｌ−スレオニン、３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニン、３−（２−ナフチル）Ｌ−アラニン、Ｎ−イ
ソプロピル−グリシン、β−シクロへキシル−Ｌ−アラ
ニン、Ｌ−フェニルグリシン及びＬ−プロリンである、
好適なものは、アラニン、バリン、フェニルアラニン、
ロイシン、β−シクロヘキシル−アラニン及びフェニル
グリシン、特にフェニル−グリシン及びバリンである。
【００２５】用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わ
せて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２６】用語「カルボキシアルキル」は、単独又は
組み合わせて、一つの水素原子がカルボキシ基により置
き換えられている、前述のアルキル基を意味する。カル
ボキシメチル基は、好適である。
【００２７】用語「アルキル−Ｏ−ＣＯ−」は、単独又
は組み合わせて、アルキルが前述のようなアルキルエス
テル基を意味する。メチルエステル、エチルエステル、
異性体のプロピルエステル及び異性体のブチルエステル
基が好適である。メチルエステル、エチルエステル及び
tert．ブチルエステル基は、特に好適である。
【００２８】用語「アルキル−ＣＯ−」は、単独又は組
み合わせて、アルキルが前述のようなアルキルカルボニ
ルを意味する。例は、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニル及び異性体のプロピルカルボニル及びブチルカルボ
ニルである。エチルカルボニルは、特に好適である。
【００２９】用語「アラルキル−Ｏ−ＣＯ−」は、単独
又は組み合わせて、アラルキルが前述のようなアラルキ
ルエステル基を意味する。ベンジルエステル基が、特に
好適である。
【００３０】用語「ヘテロシクリルアルキル」は、単独
又は組み合わせて、一つの水素原子がヘテロシクリル基
で置換されている、前述のアルキル基を意味する。その
ようなヘテロシクリルアルキルの例は、ピリジルメチル
及びピペリジルメチルである。
【００３１】用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独
又は組み合わせて、一つの水素原子がヘテロアリール基
で置換されている、前述のアルキル基を意味する。好適
なものは、例えば２−ピリジルメチル及び３−ピリジル
メチルである。
【００３２】用語「アルキルスルホニル」は、単独又は
組み合わせて、アルキル基が前述のものである下記式：
【００３３】
【化１５】
【００３４】の基を意味する。好適なアルキルスルホニ
ルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル及び特にプ
ロピルスルホニルである。
【００３５】用語「アリールスルホニル」は、単独又は
組み合わせて、アリール基が前述のものである下記式：
【００３６】
【化１６】
【００３７】の基を意味する。好適なアリールスルホニ
ルは、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、
ｐ−トルエンスルホニル及び２−ナフチルスルホニルで
ある。
【００３８】用語「ヘテロアリールスルホニル」は、単
独又は組み合わせて、ヘテロアリール基が前述のもので
ある下記式：
【００３９】
【化１７】
【００４０】の基を意味する。好適なヘテロアリールス
ルホニルは、２−チオフェニルスルホニル及び３，５−
ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルである。
【００４１】式（Ｉ）の化合物の生理学的に有用な塩の
例は、塩酸、硫酸若しくはリン酸のような生理学的に適
合し得る鉱酸との塩、又はメタンスルホン酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、
酒石酸、コハク酸若しくはサルチル酸のような有機酸と
の塩である。遊離のカルボキシル基を有する式（Ｉ）の
化合物は、生理学的に適合し得る塩基と塩を形成する。
そのような塩は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はテトラメチルアン
モニウムモ塩のような、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩である。
式（Ｉ）の化合物は、対イオンの形態で存在することも
できる。
【００４２】本記載で用いた命名法において、チアゾー
ル環の環原子は、以下のように番号付けした。
【００４３】
【化１８】
【００４４】置換基Ｒ1は、２位に結合し、置換基Ｒ
2は、４位に結合し、そしてＲ3は、５位に結合するか：
又は
【００４５】
【化１９】
【００４６】置換基Ｒ2は、５位に結合し、置換基Ｒ
3は、４位に結合する。
【００４７】
【化２０】
【００４８】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に
適切な誘導体を明白に含む。例えば、Ｒ2のＣＯＯＨ基
は、エステル化することができる。アルキル及びアラル
キルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ベンジル及び（Ｒ／Ｓ）−
１−（（イソプロポキシ−カルボニル）−オキシ）−エ
チルエステルは、好適なエステルである。メチル、エチ
ル及びtert．ブチルエステルは、特に好適である。
【００４９】式（Ｉ）の化合物は、また溶媒和、例えば
水和させることができる。溶媒和は、製造工程の過程で
実施することができるか、又は式（Ｉ）初めの無水の化
合物の吸湿特性の結果（水和）で起こることができる。
【００５０】式（Ｉ）の化合物は、数個の不整中心を含
むことができ、場合により純粋なエナンチオマー、例え
ばラセマートのようなエナンチオマーの混合物、場合に
より純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合
物、ジアステレオマー性ラセマート又はジアステレオマ
ー性ラセマートの混合物の形態で存在することができ
る。
【００５１】本発明の好適な実施態様は、ｆ及びｇが両
方同時に１でない式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５２】更に好適な実施態様は、ｆ及びｇが同じで
ない式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５３】式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ2が、式（I
II）：
【００５４】
【化２１】
【００５５】の基であるそれら、特にＲ2が、式（IV
ａ）：
【００５６】
【化２２】
【００５７】の基であるそれらである。
【００５８】また、Ｒ2が、式（IVｂ）：
【００５９】
【化２３】
【００６０】の基である式（Ｉ）の化合物も好適であ
る。
【００６１】同様に、式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ2
が、式（Ｖ）：
【００６２】
【化２４】
【００６３】の基であるそれらである。
【００６４】好適な化合物は、Ｒ2がチアゾールの５位
に結合し、Ｒ3がチアゾールの４位に結合している化合
物である。特に好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が式（I
II）、（IVａ）、（IVｂ）又は（Ｖ）で定義され、チア
ゾール環の５位に結合しているが、Ｒ3がチアゾール環
の４位に結合しているそれらである。
【００６５】同様に、式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ2
が、式（VIａ）又は（VIｂ）：
【００６６】
【化２５】
【００６７】の基であり、式（VIｂ）の化合物におい
て、ｃがゼロを表すとき、ｇが１に等しいそれらであ
る。
【００６８】また、Ｒ2が、式（VIｃ）：
【００６９】
【化２６】
【００７０】の基であり、そこで、ｃがゼロを表すと
き、ｇが１に等しい式（Ｉ）の化合物も好適である。
【００７１】同様に、Ｒ2が、式（VIｄ）：
【００７２】
【化２７】
【００７３】の基である式（Ｉ）の化合物は、好適であ
る。
【００７４】Ｒ2が式（VIｄ）に等しく、Ａがカルボニ
ルに等しく、そしてＲ2がチアゾール環の４位に結合し
ている式（Ｉ）の化合物は、特に好適である。Ｒ2が式
（VIｄ）に等しく、Ａがカルボニルに等しく、ｅが１に
等しく、そしてＲ2がチアゾール環の４位に結合してい
る式（Ｉ）の化合物は、特に好適である。
【００７５】式（Ｉ）において、ｆ及びｇが両方１であ
り、Ｒ2が式（Ｖ）に相当し、Ａがカルボニルに相当
し、そしてＢが水素である、本発明の実施態様は好適で
ある。
【００７６】更に、ｃが１であり、ｄがゼロであり、ｆ
及びｇが両方ゼロであり、そしてＡがカルボニルに等し
い、式（Ｉ）の化合物は、好適である。
【００７７】同様に、ｃが１であり、ｄが１であり、そ
してｆ、ｇ及びｍがゼロである、式（Ｉ）の化合物は、
好適である。
【００７８】上述の好適な化合物は、アリーレンがフェ
ニレン又は置換フェニレン（フェニレンは、アルコキ
シ、アルコキシ−アルコキシ、ハロゲン、アラルコキ
シ、特にゼンゾイルで、モノ−又は多置換されているこ
とができる）である化合物である。特に好適なものは、
アリーレンがメタ−若しくはパラ−フェニレン、又は置
換メタ−若しくはパラ−フェニレン（Ｒ2の定義で前に
与えられているフェニレンの置換基は、互いにメタ−又
はパラ−にある）であり、置換フェニレンが、環上にア
ルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロゲン、アラル
コキシ、特にベンジルオキシよりなる群から１個又は２
個の更なる置換基を有する化合物である。フェニレン上
で特に好適な置換基は、メトキシ、２−メトキシ−エト
キシ、クロロ、及びベンジルオキシである。
【００７９】アリーレンがメタ−又はパラ−フェニレン
である、式（Ｉ）の化合物は、特に好適である。
【００８０】Ｒ1が、下記式：
【００８１】
【化２８】
【００８２】のいずれかの基であるものは、上述の好適
な化合物に属する。
【００８３】Ｒ1が、下記式：
【００８４】
【化２９】
【００８５】のいずれかの基であるものは、特に好適な
化合物に属する。
【００８６】Ｒ3が、水素、アルキル、シクロアルキ
ル、カルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、又は置換若し
くは非置換フェニルであるが、置換フェニルは、ハロゲ
ン、ニトロ及びアミノ、好適にはニトロ及び／又はアミ
ノの１個又は２個以上、好適には１個で置換されてい
る、式（Ｉ）の化合物が、また好適である。Ｒ3の特に
好適な意味は、以下のものである：水素、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
シクロペンチル、メチル−Ｏ−ＣＯ−、カルボキシ、フ
ェニル、ニトロフェニル及びアミノフェニル。
【００８７】式（Ｉ）の好適な化合物の群は、Ｒ4が、
水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル又はピリジ
ルであるそれらを含む。特に好適なものは、Ｒ4が、水
素、アルキル、フェニル又はピリジン−２−イルであ
る、式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】Ｒ5及びＲ6が、水素又はピリジル、好適に
は水素であり、そしてＲ7及びＲ8が、水素であるか、又
はＲ5及びＲ6が、それぞれ水素又はピリジル、好適には
水素であり、そしてＲ7とＲ8が、それらが結合するＮ原
子と一緒になって、５−若しくは６−員環、特にイミダ
ゾリジン又はヘキサヒドロピリミジン環を形成するそれ
らは、式（Ｉ）の好適な化合物の群に属する。特に好適
なものは、Ｒ7とＲ8が、それらが結合するＮ原子と一緒
になって、イミダゾリジン環を形成する、式（Ｉ）の化
合物である。特別に好適なものは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及び
Ｒ8が、水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】Ｒ9が、水素又はシクロアルキルである式
（Ｉ）の化合物も、また好適である。Ｒ9が、水素又は
シクロプロピルである式（Ｉ）の化合物は、特に好適で
ある。それらのうちで、Ｒ9が水素である化合物は、特
に好適である。
【００９０】式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1 0が、ピペ
リジル、ピリジルメチル、ベンジル、アルキル、水素、
又は置換若しくは非置換フェニルであるが、置換フェニ
ルは、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
カルボキシ又はヒドロキシにより、モノ−若しくは多置
換されているか、又はＲ1 0が、アルキル−Ｏ−ＣＯ−メ
チル、カルボキシ−メチル、アルキルスルホニル、アル
キル−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−又はアルキル−Ｏ
−ＣＯ−であり、それにより、ここでｋは、ゼロである
それらである。
【００９１】更に、式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ
1 0が、アミノ基を介して結合されたα−アミノ酸である
が、ｌは、ゼロであり、ｋは、１であり、特にＲ1 0が、
Ｌ−バリン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルグリ
シン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−セリン、
Ｌ−トレオニン、３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ン、３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−イソプ
ロピル−グリシン、β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニ
ン、又はＬ−プロリン、特にＬ−バリン若しくはＬ−フ
ェニルグリシンであり、そしてｌは、ゼロであり、そし
てｋは、１であるそれらである。
【００９２】本発明の好適な実施態様は、Ａがカルボニ
ルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】本発明の更に好適な実施態様は、Ａがカル
ボニルであり、そしてＲ2が式（VIａ）に相当する化合
物を含む。特に好適なものは、Ａがスルホニルであり、
Ｒ2が式（VIａ）に相当し、ｄが１であり、そしてｅが
ゼロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】また、好適なものは、Ｂが水素又はアルキ
ルであるもの、特にＢが水素又はメチルであるものであ
る。特に、好適な実施態様において、Ｂは、水素であ
る。
【００９５】式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ1が、
下記式：
【００９６】
【化３０】
【００９７】のいずれかの基であり、Ｒ2が、式（II）:
【００９８】
【化３１】
【００９９】（式中、Ｒ3は、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールで
あり、Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8
は、それぞれ独立して、水素、アルキル又はシクロアル
キルであるか；又はＲ7とＲ8は、それらが結合するＮ原
子と一緒になって、５−〜８−員複素環（これは、アル
キルによりモノ又は多置換されることができる）を形成
し；Ｒ9は、水素、アルキル又はシクロアルキルであ
り；Ｒ1 0は、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルで
あるか、又はＲ1 0は、アミノ基を介して結合しているα
−アミノ酸であり、そしてｌは、ゼロであり、そしてｋ
は、１であり；Ａは、カルボニル又はスルホニルであ
り；ａ〜ｌは、ゼロ又は正の整数であるが、ａは、ゼロ
〜２であるが、Ｒ1が−ＮＨ2であるときには、ゼロでは
なく；ｂは、ゼロ〜４であり；ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｋ及び
ｌは、それぞれ独立して、ゼロ又は１であるが、但し、
ｃ、ｆ及びｇは、３個同時にゼロではなく、ｉは、ゼロ
又は１であり、そして、ｋ及びｌは、ｉがゼロのとき、
ゼロであり；ｅは、ゼロ〜３であり；ｈは、ゼロ〜５で
あり；ｊは、ゼロ〜２であり；そしてｅ、ｈ及びｊの合
計は、２〜７である）で示されるそれら、それらの製薬
学的塩及びエステルを含む。
【０１００】式（Ｉ）の好適な化合物の別の群は、Ｒ1
が、下記式：
【０１０１】
【化３２】
【０１０２】のいずれかの基であり、Ｒ2が、式（II
I）、（IVａ）、（IVｂ）、（Ｖ）、（VIａ）、（VI
ｂ）、（VIｃ）又は（VIｄ）で定義される置換基であ
り、それにより式（VIｂ）及び（VIｃ）において、ｃが
ゼロのとき、ｇは１であり、Ｒ3が、水素、アルキル、
シクロアルキル、カルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−又
は置換若しくは非置換フェニルであるが、置換フェニル
は、ハロゲン、ニトロ及び／又はアミノによりモノ−若
しくは多置換されており、Ｒ4が、水素、アルキル、シ
クロアルキル、フェニル又はピリジルであり、Ｒ5及び
Ｒ6が、水素又はピリジル、好適には水素であり、Ｒ7及
びＲ8が、水素であるか、又はＲ5及びＲ6が、それぞれ
水素又はピリジルであり、そしてＲ7とＲ8が、それらが
結合するＮ−原子と一緒になって５−若しくは６−員
環、特にイミダゾリジン又はヘキサヒドロピリミジンを
形成し、Ｒ9が、水素又はシクロアルキルであり、Ｒ1 0
が、ピペリジル、ピリジルメチル、ピリジル、ベンジ
ル、アルキル、水素、又は置換若しくは非置換フェニル
であるが、置換フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、ア
ルコキシカルボキシ若しくはヒドロキシによりモノ−若
しくは多置換されているか、又はＲ1 0が、アルキル−Ｏ
−ＣＯ−メチル、カルボキシメチル、アルキルスルホニ
ル、アルキル−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−又はアル
キル−ＯＣＯ−Ｏ−であるが、ｋは、ゼロであるか、又
はＲ1 0が、アミノ基を介して結合されたα−アミノ酸で
あるが、ｌは、ゼロであり、そしてｋは、１であるか、
又はＲ1 0が、Ｌ−バリン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−
フェニルグリシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、
Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、３−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニン、３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−イソプロピル−グリシン、β−シクロヘキシル−Ｌ
−アラニン、又はＬ−プロリンであり、そしてｌが、ゼ
ロであり、そしてｋが、１であり、Ｂが、水素又はアル
キルであり、そしてアリーレンが、フェニレン又は置換
フェニレンを意味するが、フェニレンは、場合によりア
ルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロゲン又はアラ
ルコシによりモノ−又は多置換されているそれらを含
む。
【０１０３】式（Ｉ）の特に好適な化合物の群は、Ｒ1
が、下記式：
【０１０４】
【化３３】
【０１０５】のいずれかの基であり、Ｒ2が、式（II
I）、（IVａ）、（IVｂ）、（Ｖ）、（VIａ）、（VI
ｂ）、（VIｃ）又は（VIｄ）で定義される置換基であ
り、それにより式（VIｂ）及び（VIｃ）において、ｃが
ゼロのとき、ｇは１であり、Ｒ3が、水素、メチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、シクロペンチル、メチル−Ｏ−ＣＯ−、カルボキ
シ、フェニル、ニトロフェニル又はアミノフェニルであ
り、Ｒ4が、水素、アルキル、フェニル又はピリジン−
２−イルであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素であ
り、Ｒ9が、水素又はシクロアルキルであり、Ｒ1 0が、
ピペリジル、ピリジルメチル、ピリジル、ベンジル、ア
ルキル、水素、又は置換若しくは非置換フェニルである
が、置換フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、アルコキ
シカルボキシ若しくはヒドロキシによりモノ−若しくは
多置換されているか、又はＲ1 0が、アルキル−Ｏ−ＣＯ
−メチル、カルボキシメチル、アルキルスルホニル、ア
ルキル−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−又はアルキル−
ＯＣＯ−Ｏ−であるが、ｋは、ゼロであるか、又はＲ1 0
は、Ｌ−バリン又はＬ−フェニルグリシンであり、そし
てｌが、ゼロであり、そしてｋが、１であり、Ｂが、水
素又はメチルであり、そしてアリーレンが、メタ−若し
くはパラ−フェニレン又は置換メタ−若しくはパラ−フ
ェニレンを意味するが、Ｒ2の定義により以前に与えら
れているフェニレンの置換基は、互いに、メタ−又はパ
ラで存在し、そして置換フェニレンは、環上にアルコキ
シ、アルコキシ−アルコキシ、ハロゲン及びアラルコキ
シの群から選択される更なる置換基基を有しているそれ
らを含む。
【０１０６】チアゾール環上の好適な置換パターンは、
Ｒ2が、チアゾール環の５位配置し、Ｒ3がチアゾール環
の４位に配置されている上述の化合物を含む。これは、
特にＲ2が、式（III）、（IVａ）、（IVｂ）又は（Ｖ）
の置換基を表す場合に適用される。
【０１０７】式（Ｉ）の好適な化合物の例は：エチル
３−〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−プロピオニルアミ
ノ〕−プロピオナート、３−〔３−〔（２−グアニジノ
−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−プロピオニルアミノ〕−プロピオン酸の塩酸塩、
エチル ３−〔３−〔（２−グアニジノ−チアゾール−
４−カルボニル）−アミノ〕−プロピオニルアミノ〕−
プロピオナート、３−〔３−〔（２−グアニジノ−チア
ゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−プロピオニルア
ミノ〕−プロピオン酸の塩酸塩、３−〔３−〔（２−グ
アニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオン酸のトリ
フル酢酸塩、
【０１０８】エチル rac ３−〔３−〔（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ア
ミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−３−フェニル−プロピオ
ナート、rac ３−〔３−〔（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−ベン
ゾイルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸の塩酸
塩、エチル rac ３−〔２−〔（２−グアニジノ−チ
アゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−アセチルアミ
ノ〕−３−フェニル−プロピオナート、rac ３−〔２
−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピ
オン酸の塩酸塩、エチル rac ６−｛〔２−（３−ベ
ンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ｝−３−フェニル−ヘキサノアート、
【０１０９】rac ６−｛〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−３
−フェニル−ヘキサン酸、エチル rac ６−〔（２−
グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕
−３−フェニル−ヘキサノアート、rac−６−〔（２−
グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕
−３−フェニル−ヘキサン酸、エチル rac−３−｛３
−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）
−アミノ〕−ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロ
ピオナート、rac−３−｛３−〔（２−グアニジノ−チ
アゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾイルア
ミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
【０１１０】３−〔３−〔（２−グアニジノ−チアゾー
ル−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾイルアミノ｝
−プロピオン酸トリフルオロアセタート、tert−ブチル
３−〔３−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カ
ルボニル）−アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−プロピオ
ナート、（Ｓ）−Ｎ−２−｛２−〔（２−グアニジノ−
チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−アセチル｝
−アスパラギン酸 １−Ｎ−フェニル−アミド、エチル
rac−３−〔２−〔（２−グアニジノ−チアゾール−
４−カルボニル）−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−
フェニル−プロピオナート、rac−３−〔２−〔（２−
グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕
−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸の塩
酸塩、
【０１１１】エチル rac−３−〔３−〔（２−グアニ
ジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−プロ
ピオニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオナート、ra
c−３−〔３−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−
カルボニル）−アミノ〕−プロピオニルアミノ〕−３−
フェニル−プロピオン酸、エチル rac−３−〔３−
〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−アミノ〕−プロピオニルアミノ〕−３−フ
ェニル−プロピオナート、rac−３−〔３−〔（２−グ
アニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−プロピオニルアミノ〕−３−フェニル−プ
ロピオン酸、〔２−グアニジノ−チアゾール−４−カル
ボニル〕−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ塩酸塩、
【０１１２】エチル ３−〔２−〔（２−グアニジノ−
チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−アセチルア
ミノ〕−プロピオナート、３−〔２−〔（２−グアニジ
ノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−アセチ
ルアミノ〕−プロピオン酸、Ｎ−〔４−（２−グアニジ
ノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル〕
−スクシナマートモノアミド、Ｎ−〔３−（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニ
ル〕−スクシナマートモノアミド、rac ４−〔４−
（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イ
ル）−フェニルカルバモイル〕−３−フェニル−ブタン
酸、
【０１１３】rac ４−〔３−（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイ
ル〕−３−フェニル−ブタン酸、メチル ５−〔４−
（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イ
ル）−フェニルカルバモイル〕−ペンタノアート、メチ
ル ５−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−ペンタノ
アート、５−〔４−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−ペン
タン酸、５−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−ペン
タン酸、
【０１１４】エチル rac ３−（４−クロロ−フェニ
ル）−４−〔４−（２−グアニジノ−４−メチル−チア
ゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチラー
ト、エチル rac ３−（４−クロロ−フェニル）−４
−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イル）−ベンゾイルアミノ〕−ブチラート、エチル
rac ３−〔４−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ〕−３−フェ
ニル−プロピオナート、エチル rac ３−〔３−（２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−
ベンゾイルアミノ〕−３−フェニル−プロピオナート、
rac ３−（４−クロロ−フェニル）−４−〔４−（２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−
ベンゾイルアミノ〕−ブタン酸、
【０１１５】rac ３−（４−クロロ−フェニル）−４
−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イル）−ベンゾイルアミノ〕−ブタン酸、rac ３
−〔４−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イル）−ベンゾイルアミノ〕−３−フェニル−プロ
ピオン酸、rac ３−〔３−（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ〕−
３−フェニル−プロピオン酸、エチル rac ３−〔２
−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−
イルカルボニル）−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−
フェニル−プロピオナートの塩酸塩、エチル rac ３
−〔２−〔（２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾー
ル−５−イルカルボニル）−アミノ〕−アセチルアミ
ノ〕−３−フェニル−プロピオナート、
【０１１６】エチル rac ３−〔２−〔（２−グアニ
ジノ−４−フェニル−チアゾール−５−イルカルボニ
ル）−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プ
ロピオナート、エチル rac ３−〔２−〔（４−tert
−ブチル−２−グアニジノ−チアゾール−５−イルカル
ボニル）−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオナート、エチル rac ３−〔２−〔（２−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−チアゾ
ール−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミ
ノ〕−３−フェニル−プロピオナート、エチル rac
３−〔２−〔（２−アミノメチル−チアゾール−４−イ
ルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フ
ェニル−プロピオナートの塩酸塩、エチル rac ３−
〔２−〔（２−グアニジノメチル−チアゾール−４−イ
ルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フ
ェニル−プロピオナートの塩酸塩、
【０１１７】rac ３−〔２−〔（２−グアニジノ−４
−メチル−チアゾール−５−イルカルボニル〕−アミ
ノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン
酸、rac ３−〔２−〔（２−グアニジノ−４−プロピ
ル−チアゾール−５−イルカルボニル〕−アミノ〕−ア
セチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、rac
３−〔２−〔（２−グアニジノ−４−フェニル−チアゾ
ール−５−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミ
ノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、rac ３−〔２−
〔（４−tert−ブチル−２−グアニジノ−チアゾール−
５−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−
３−フェニル−プロピオン酸、rac ３−〔２−〔（２
−アミノメチル−チアゾール−４−イルカルボニル〕−
アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオ
ン酸、
【０１１８】rac ３−〔２−〔（２−グアニジノメチ
ル−チアゾール−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−ア
セチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、エチル
rac ３−〔２−〔〔（２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−
アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオナート、エ
チル rac ３−〔３−〔（４−tert−ブチル−２−グ
アニジノ−チアゾール−５−イルカルボニル〕−アミ
ノ〕−ベンゾイルアミノ〕−３−ピリジン−３−イル−
プロピオナート、エチル rac ３−〔３−〔〔４−メ
チル−２−（３−メチル−ウレイド）−チアゾール−５
−イルカルボニル〕−アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−
３−ピリジン−３−イル−プロピオナート、エチル ra
c ３−〔２−〔シクロプロピル−（２−グアニジノ−
４−メチル−チアゾール−５−イルカルボニル〕−アミ
ノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオナー
トの塩酸塩、
【０１１９】tert−ブチル（Ｓ）−３−〔２−〔（２−
グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イルカルボ
ニル）−アミノ〕−アセチルアミノ〕−４−オキソ−４
−ピペリジン−１−イル−ブチラート、エチル ３−
〔２−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−
プロピオナート、rac ３−〔２−〔〔（２−（３−ベ
ンジル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プ
ロピオン酸、rac ３−〔３−〔（４−tert−ブチル−
２−グアニジノ−チアゾール−５−イルカルボニル〕−
アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−３−ピリジン−３−イ
ル−プロピオン酸、rac ３−〔３−〔（４−メチル−
２−（３−メチル−ウレイド）−チアゾール−５−イル
カルボニル〕−アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−３−ピ
リジン−３−イル−プロピオン酸、
【０１２０】rac ３−〔２−〔シクロプロピル−（２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イルカル
ボニル）−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸、３−〔２−〔（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−イルカルボニル〕−アミノ〕
−アセチルアミノ〕−プロピオン酸、（Ｓ）−３−〔２
−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−
イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−４−
オキソ−ピペリジン−１−イル−ブタン酸、tert−ブチ
ル（Ｓ）−３−〔２−〔（２−グアニジノ−チアゾール
−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕
−４−オキソ−ピペリジン−１−イル−ブチラート、
（Ｓ）−３−〔２−〔（２−グアニジノ−チアゾール−
４−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−
４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブタン酸、
【０１２１】エチル rac ３−〔３−〔（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−イルカルボニル〕
−アミノ〕−フェニルスルホニルアミノ〕−３−フェニ
ル−プロピオナート、rac ３−〔３−〔（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−イルカルボニル〕
−アミノ〕−フェニルスルホニルアミノ〕−３−フェニ
ル−プロピオン酸、rac ４−〔３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル）−フェニルカルバモイル〕−
３−フェニル−ブタン酸、rac ３−（４−クロロ−フ
ェニル）−４−〔３−（２−グアニジノ−チアゾール−
４−イル）−ベンゾイルアミノ〕−ブタン酸、rac ４
−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−（４−メト
キシ−フェニル）−ブタン酸、
【０１２２】エチル rac−３−〔５−〔（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ア
ミノ〕−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル
アミノ〕−３−フェニル−プロピオナート、rac−３−
〔５−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−カルボニル）−アミノ〕−２−（２−メトキシ−エ
トキシ）−ベンゾイルアミノ〕−３−フェニル−プロピ
オン酸の塩酸塩、エチル rac−３−｛３−〔（２−グ
アニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−
ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオナート、
rac−３−〔３−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５
−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−３−
フェニル−プロピオン酸、エチル rac−３−｛３−ベ
ンジルオキシ−５−〔（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾイル
アミノ｝−３−フェニル−プロピオナート、
【０１２３】rac−３−｛３−ベンジルオキシ−５−
〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−アミノ〕−ベンゾイルアミノ｝−３−フェ
ニル−プロピオン酸、エチル rac−７−｛〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５
−カルボニル〕−アミノ｝−３−フェニル−ヘプタノア
ート、rac−７−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）
−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル〕−アミ
ノ｝−３−フェニル−ヘプタン酸、エチル rac−３−
｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾイ
ルアミノ｝−３−フェニル−プロピオナート、rac−３
−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール
−５−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾ
イルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸の塩酸塩、
【０１２４】エチル rac−３−｛２−〔（２−グアニ
ジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−アセ
チルアミノ｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオナー
ト、rac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−チアゾール
−４−カルボニル）−アミノ〕−アセチルアミノ｝−３
−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、エチル ６−
｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル〕−アミノ｝−５−オキシ−ヘキサノアー
ト、６−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル〕−アミノ｝−５−オキソ−ヘキ
サン酸、エチル rac−７−〔（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−３
−フェニル−ヘプタノアート、
【０１２５】rac−７−〔（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−３−フ
ェニル−ヘプタン酸、（Ｓ）−３（２−｛〔２―（３−
ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕
−アミノ｝−アセチルアミノ）−コハク酸 ４−アニリ
ド １−tert−ブチルエステル、（Ｓ）−３（２−
｛〔２―（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル〕−アミノ｝−アセチルアミノ）−コハク
酸 ４−アニリド、rac−４−｛３−〔２―（３−ベン
ジル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イ
ル〕−フェニルカルバモイル｝−３−フェニル−ブタン
酸、rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−３
−ピリジン−３−イル−ブチラート、
【０１２６】rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイ
ル〕−３−ピリジン−３−イル−ブタン酸、rac−４−
〔３−（４−エチル−２−グアニジノ−チアゾール−５
−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−フェニル−ブ
タン酸アセタート、rac−４−〔３−（２−グアニジノ
−４−プロピル−チアゾール−５−イル）−フェニルカ
ルバモイル〕−３−フェニル−ブタン酸、rac−４−
〔３−（４−ブチル−２−グアニジノ−チアゾール−５
−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−フェニル−ブ
タン酸、rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−ペン
チル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイ
ル〕−３−フェニル−ブタン酸、
【０１２７】rac−３−（４−クロロ−フェニル）−４
−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イル）−フェニルカルバモイル〕−ブタン酸、rac
−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−ヒドロ
キシブタン酸、４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕
−ブタン酸、rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイ
ル〕−３−メチル−ブタン酸、rac−３−（３−ブロモ
−フェニル）−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕
−ブタン酸、
【０１２８】rac−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒド
ロキシ−フェニル）−４−〔３−（２−グアニジノ−４
−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモ
イル〕−ブタン酸、rac−４−〔３−（２−グアニジノ
−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルカル
バモイル〕−３−（３−メトキシ−フェニル）−ブタン
酸、rac−４−〔４−クロロ−３−（２−グアニジノ−
４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバ
モイル〕−３−フェニル−ブタン酸、rac−４−〔２−
クロロ−５−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−フェニ
ル−ブタン酸、（Ｓ）−２−ブチルスルホニルアミノ−
４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール
−５−イル）−ベンゾイル−アミノ〕−ブタン酸の塩酸
塩、
【０１２９】エチル rac−３−〔３−〔３−（２−グ
アニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェ
ニル〕−ウレイド〕−３−フェニル−プロピオナート、
rac−３−〔３−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル
−チアゾール−５−イル）−フェニル〕−ウレイド〕−
３−フェニル−プロピオン酸、エチル rac−４−〔３
−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イ
ル）−フェニルカルバモイル〕−３−フェニル−ブチラ
ートの塩酸塩、rac−４−〔〔３−（２−グアニジノ−
４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニル〕−メ
チル−カルバモイル〕−３−フェニル−ブタン酸、メチ
ル rac−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５
−イル）−フェニルカルバモイル〕−ブチラート、
【０１３０】rac−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−イル）−フェニル〕−カルバモイル〕−ブタ
ン酸、メチル rac−５−〔３−（４−カルボキシ−３
−フェニル−ブチルイルアミノ）−フェニル〕−２−グ
アニジノ−チアゾール−４−カルボキシラート、rac−
５−〔３−（４−カルボキシ−３−フェニル−ブチルイ
ルアミノ）−フェニル〕−２−グアニジノ−チアゾール
−４−カルボン酸、エチル rac−３−〔２−〔（２−
グアニジノ−５−メチル−チアゾール−４−イルカルボ
ニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−
プロピオナート、エチル rac−３−〔２−〔（５−ter
t−ブチル−２−グアニジノ−チアゾール−４−イルカ
ルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニ
ル−プロピオナート、
【０１３１】エチル rac−３−〔２−〔（２−グアニ
ジノ−５−フェニル−チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プ
ロピオナート、エチル rac−３−〔２−〔〔２−グア
ニジノ−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−
４−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−
３−フェニル−プロピオナート、rac−３−〔２−
〔（２−グアニジノ−５−メチル−チアゾール−４−イ
ルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フ
ェニル−プロピオン酸、rac−３−〔２−〔（５−tert
−ブチル−２−グアニジノ−チアゾール−４−イルカル
ボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸、rac−３−〔２−〔（２−グアニジノ
−５−フェニル−チアゾール−４−イルカルボニル〕−
アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオ
ン酸、
【０１３２】rac−３−〔２−〔２−グアニジノ−５−
（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−イルカル
ボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸、rac−３−〔２−〔〔５−（３−アミ
ノ−フェニル）−２−グアニジノ−チアゾール−４−イ
ルカルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フ
ェニル−プロピオン酸、エチル rac−３−〔２−
〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−５−メチル−チ
アゾール−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチル
アミノ〕−３−フェニル−プロピオナート、エチル ra
c−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−
５−フェニル−チアゾール−４−イルカルボニル〕−ア
ミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオナ
ート、rac−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−５−メチル−チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プ
ロピオン酸、
【０１３３】rac−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル
−ウレイド）−５−フェニル−チアゾール−４−イルカ
ルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニ
ル−プロピオン酸、rac−４−〔３−〔２−（３−ベン
ジル−ウレイド）−５−メチル−チアゾール−４−イ
ル〕−フェニルカルバモイル〕−３−フェニル−ブタン
酸、rac−４−〔〔３〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−フェニ
ル〕−メチル−カルバモイル〕−３−フェニル−ブタン
酸、エチル rac−３−フェニル−３−〔２−〔〔２−
（３−フェニル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカ
ルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−プロピオナ
ート、エチル rac−３−〔２−〔〔２−（３−フェネ
チル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕
−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピ
オナート、
【０１３４】エチル rac−３−〔２−〔〔２−（３−
ブチル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プ
ロピオナート、rac−３−フェニル−３−〔２−〔〔２
−（３−フェニル−ウレイド）−チアゾール−４−イル
カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−プロピオ
ン酸、rac−３−〔２−〔〔２−（３−フェネチル−ウ
レイド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕−アミ
ノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン
酸、rac−３−〔２−〔〔２−（３−ブチル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−
アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、エチ
ル rac−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−
フェニル〕−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プ
ロピオナート、
【０１３５】rac−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル
−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕−ア
ミノ〕−フェニル〕−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−プロピオン酸、rac−３−アミノ−３−〔４−
〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−イルカルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−プロピオ
ン酸、エチル rac−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕−
アミノ〕−フェニル〕−３−プロピオニルアミノ−プロ
ピオナート、エチル rac−３−〔４−〔〔２−（３−
ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕−アミノ〕−フェニル〕−３−ブチル−スルホニル
アミノ−プロピオナート、rac−３−〔４−〔〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカ
ルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−３−プロピオニル
アミノ−プロピオン酸、
【０１３６】rac−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル
−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕−ア
ミノ〕−フェニル〕−３−ブチル−スルホニルアミノ−
プロピオン酸、ジエチル ３−〔４−〔〔２−（３−ベ
ンジル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕−アミノ〕−フェニル〕−グルタラート、３−〔４
−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−イルカルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−グルタ
ル酸、rac−４−〔３−〔２−（Ｎ′−ベンジル−グア
ニジノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−フェ
ニルカルバモイル〕−３−フェニル−ブタン酸、エチル
rac−３−フェニル−３−〔２−〔〔２−ピリジン−
２−イルアミノ）−チアゾール−４−イルカルボニル〕
−アミノ〕−アセチルアミノ〕−プロピオナート、
【０１３７】rac−３−フェニル−３−〔２−〔〔２−
ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イルカ
ルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−プロピオン
酸、エチル rac−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル
−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−アセチルアミノ〕−３−ピリジン−３−イル−プ
ロピオナート、rac−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−アセチルアミノ〕−３−ピリジン−３−イル−プ
ロピオン酸アセタート、tert−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベン
ジル−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）
−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル
アミノ〕−スクシナマート、エチル ３−〔２−〔〔２
−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−プロピオナー
ト、
【０１３８】３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−ア
セチルアミノ〕−プロピオン酸の塩酸塩、tert−ブチル
（Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセ
チルアミノ〕−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−スク
シナマート、（Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−アセチルアミノ〕−Ｎ−（３−メトキシ−フェニ
ル）−スクシナマート、tert−ブチル（Ｓ）−２−〔２
−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕
−３−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニルアミ
ノ〕−ベンゾアート、（Ｓ）−２−〔２−（２−｛〔２
−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ｝−アセチルアミノ〕−３−カルボキ
シ−プロピオニルアミノ〕−安息香酸、
【０１３９】メチル ６−｛〔２−（３−ベンジル−ウ
レイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−
ヘキサノアート、６−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−ヘキ
サン酸、tert−ブチル（Ｓ）−３−〔３−〔（２−グア
ニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−
アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−Ｎ−フェニル−スクシ
ナマート、（Ｓ）−３−〔３−〔（２−グアニジノ−４
−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−
ベンゾイルアミノ〕−Ｎ−フェニル−スクシナマートト
リフルオロアセタート、tert−ブチル（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−２−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセ
チルアミノ〕−３−tert−ブトキシカルボニル−プロピ
オニルアミノ〕−３−メチル−ブチラート、
【０１４０】tert−ブチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−２−
〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル−フェニル−メチル）−ス
クシナマート、（Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−ベン
ジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ〕−アセチルアミノ〕−Ｎ−〔（Ｓ）−カルボキシ
−フェニル−メチル）−スクシナマートアセタート／ト
リフルオロアセタート、メチル（Ｓ）−６−｛〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−ヘキサノアート、（Ｓ）−６−｛〔２−（３−ベン
ジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ｝−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサ
ン酸、エチル rac−３−ベンジルカルバモイル−６−
｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル〕−アミノ｝−ヘキサノアート、
【０１４１】rac−３−ベンジルカルバモイル−６−
｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル〕−アミノ｝−ヘキサン酸、エチル ５−
オキソ−６−｛〔２−（３−ピリジン−２−イルメチル
−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ｝−ヘキサノアート、５−オキソ−６−｛〔２−（３
−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル〕−アミノ｝−ヘキサン酸の塩酸塩、
tert−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛４−〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−イル〕
−ブチルアミノ｝−スクシナマート、（Ｓ）−Ｎ−ベン
ジル−３−｛４−〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−
チアゾール−４−イル〕−ブチルアミノ｝−スクシナマ
ートトリフルオロアセタート、
【０１４２】エチル ３−〔４−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−フェニル〕−プロピオナート、３−〔４−〔〔２
−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−プロピオン酸、ジエ
チル rac−２−〔３−〔〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−２
−オキソ−プロピル〕−スクシナート、rac−２−〔３
−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル〕−アミノ〕−２−オキソ−プロピル〕
−コハク酸、ジ−tert−ブチル（Ｓ）−２−（２−
｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボニル〕−アミノ｝−アセチルアミノ）−スクシ
ナート、
【０１４３】（Ｓ）−２−（２−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ｝−アセチルアミノ）−コハク酸トリフルオロアセタ
ート、tert−ブチル（Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−
ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕
−アミノ〕−アセチルアミノ〕−Ｎ−イソブチル−スク
シナマート、tert−ブチル（Ｓ）−３−〔２−〔〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−Ｎ−ピリジン−
２−イルメチル−スクシナマート、tert−ブチル（Ｓ）
−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミ
ノ〕−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−スクシナマー
ト、（Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−ア
セチルアミノ〕−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−スク
シナマートトリフルオロアセタート、
【０１４４】（Ｓ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−フェニル〕−２−tert−ブトキシ−カルボニルア
ミノ−プロピオン酸、（Ｒ）−３−〔４−〔〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニ
ル〕−アミノ〕−フェニル〕−２−tert−ブトキシ−カ
ルボニルアミノ−プロピオン酸、tert−ブチル（Ｓ）−
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−３−（２−｛〔２−
（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル〕−アミノ｝−アセチルアミノ）
−スクシナマート、（Ｓ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメ
チル−３−（２−｛〔２−（３−ピリジン−２−イルメ
チル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ｝−アセチルアミノ）−スクシナマート、tert−ブ
チル−３−（３−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）
−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−ベンゾイ
ルアミノ）−プロピオナート、
【０１４５】３−（３−｛〔２−（３−ベンジル−ウレ
イド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−ベ
ンゾイルアミノ）−プロピオン酸、エチル rac−３−
（２−｛〔２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミ
ノ）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−アセ
チルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオナー
ト、３−（２−｛〔２−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝
−アセチルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピ
オン酸の塩酸塩、エチル rac−７−〔〔４−メチル−
２−（テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデンアミ
ノ）−チアゾール−５−カルボニル〕−アミノ〕−３−
フェニル−ヘプタノアート、及びrac−７−〔〔４−メ
チル−２−（テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデン
アミノ）−チアゾール−５−カルボニル〕−アミノ〕−
３−フェニル−ヘプタン酸塩酸塩アセタート。
【０１４６】式（Ｉ）の特に好適な化合物の例は：rac
３−〔２−〔〔（２−（３−ベンジル−ウレイド）−
チアゾール−４−イルカルボニル〕−アミノ〕−アセチ
ルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、rac ４−
〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５
−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−フェニル−ブ
タン酸、rac ３−〔２−〔（２−グアニジノメチル−
チアゾール−４−イルカルボニル）−アミノ〕−アセチ
ルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、rac ３−
〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イルカルボニル）−アミノ〕−フェニルスルホニル
アミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、rac ３−
〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−イルカルボニル）−アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕
−３−フェニル−プロピオン酸の塩酸塩、
【０１４７】rac ３−〔３−〔（４−tert−ブチル−
２−グアニジノ−チアゾール−５−イルカルボニル）−
アミノ〕−ベンゾイルアミノ〕−３−ピリジン−３−イ
ル−プロピオン酸、〔２−グアニジノ−チアゾール−４
−カルボニル〕−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨの塩酸
塩、rac ３−（４−クロロ−フェニル）−４−〔３−
（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イ
ル）−ベンゾイルアミノ〕−ブタン酸、rac ３−〔３
−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−
カルボニル）−アミノ〕−プロピオニルアミノ〕−３−
フェニル−プロピオン酸、rac ４−〔３−（２−グア
ニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−フェニ
ルカルバモイル〕−３−（４−メトキシ−フェニル）−
ブタン酸、
【０１４８】rac ４−〔３−（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−イル）−フェニルカルバモイ
ル〕−３−ピリジン−３−イル−ブタン酸、６−｛〔２
−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ｝−５−オキソ−ヘキサン酸、（Ｓ）
−３−（２−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−アセチルアミ
ノ）−コハク酸 ４−アニリド、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル
−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チ
アゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミ
ノ〕−スクシナマートトリフルオロアセタート、（Ｓ）
−２−〔（Ｓ）−２−（２−｛〔２−（３−ベンジル−
ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝
−アセチルアミノ）−３−カルボキシ−プロピオニルア
ミノ〕−３−メチル−ブタン酸アセタート／トリフルオ
ロアセタート、（Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−ベン
ジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ〕−アセチルアミノ〕−Ｎ−イソブチル−スクシナ
マートトリフルオロアセタート、及び（Ｓ）−３−〔２
−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル〕−アミノ〕−アセチルアミノ〕−Ｎ−
ピリジン−２−イルメチル−スクシナマートトリフルオ
ロアセタート。
【０１４９】式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の
目的である。その方法は、好適にはチアゾール塩基員を
表わすチアゾール誘導体と、置換基Ｒ2又は反応性部分
及び／又はそれ誘導体を意味する反応性試薬との反応に
基づいている。
【０１５０】以下の経路は、例えば、対応するチアゾー
ル塩基部分の製造について述べ、断らない限りは、以下
のスキームで用いる置換基及び添え字は、上記の意味を
有する。
【０１５１】適切なチアゾール塩基部分は、例えば、ス
キームＩａで述べる方法により製造することができる。
ここにおいて、ピルビン酸エチルのような式（VII）の
α−ブロモ−ケトンは、エタノールのような溶媒中にお
いて、上昇した温度で、２−イミノ−４−チオビウレッ
トのような式（VIII）のチオ尿素誘導体と反応させる
（J. Med. Chem. 1991, 34, 914）。水性ＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨのような塩基によるエステル基の引き続くけん化
は、（Ｘ）型のチアゾール−４−カルボン酸を生成する
（スキーム１ａ）。
【０１５２】方法の変法において、場合により置換され
た式（IX）のチオ尿素が使用され、チアゾールへ環化し
た後、ＤＭＦのような溶媒中において、室温で、ベンジ
ルイソシアナートのようなイソシアナートと反応させ
て、続いて上記したようなエステルのけん化を行なう。
【０１５３】
【化３４】
【０１５４】α−ハロ−ケトンは、別の製造方法（スキ
ーム１ｂ）において使用され、それは、記述した方法に
類似して、（XIII）型のチアゾール−５−カルボン酸誘
導体を生成する（Farmaco 1989, 44, 1011）。式（XI
I）のα−ハロ−ケトンは、水のような溶媒中におい
て、例えば、臭素を用いたハロゲン化により、好都合に
は０〜５℃の温度で、ブチリル酢酸エチル、ピバロイル
酢酸エチルなどのような対応するβ−ケトエステル（式
（XI））から製造される（J. Chem. Soc. Perkin I198
2, 162）。
【０１５５】
【化３５】
【０１５６】別の変法（スキーム１ｃ）において、チア
ゾール塩基部分は、式（VII）又は（XIｂ）のα−ハロ
−ケトンを用いた、場合によりアミノ窒素上で置換され
たＮ−保護アミノ酸チオアミド、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−
グリシンチオアミドの反応により合成される。スキーム
１ａに記載したような、塩基を使用したエステル基の引
き続くけん化は、式（XIV）のチアゾールカルボン酸誘
導体を生成する。保護基の除去後、これらは、スキーム
１０に従って更に変更できる。
【０１５７】残基（ＣＨ2)e−ＮＨ−（保護基）を、化
合物（XIｂ）又は（XII）中のＣＯＯＲ0 1残基の代わり
に使用するならば、そのとき、（XIII）に対応するアミ
ノ−チアゾール誘導体を得ることができる。類似の状態
もまた、スキーム１ａに適用される。
【０１５８】
【化３６】
【０１５９】方法の更なる変法（スキーム１ｄ）におい
て、３−ニトロベンズアルデヒドのような置換ベンズア
ルデヒド、又は３−ホルミル−安息香酸メチルは、酢酸
のような適切な溶媒中において、酢酸アンモニウムの添
加と共に、好都合には還流温度のような上昇した温度
で、ニトロエタンのようなニトロアルカンを用いて対応
するニトロ−オレフィンに変換される（Org. Synth. Co
ll. IV, 573又はSynthesis 1994, 258）。これは、水の
ような適切な溶媒中において、水性水酸化ナトリウム溶
液の添加と共に、過酸化水素のような酸化剤を使用して
エポキシ化され、式（XV）のニトロエポキシドを生成す
る（Synthesis 1976, 53）。上記ニトロエポキシドの２
−イミノ−４−チオビウレットのようなチオ尿素誘導体
を用いる反応は、還流温度のような上昇した温度で、式
（XVI）のアリールチアゾールを生成する。
【０１６０】上記反応において、代わりのチオ尿素誘導
体の使用及びＤＭＦのような溶媒中において、室温で、
ベンジルイソシアナートのようなイソシアナートを用い
る引き続く反応によって、更なる置換基Ｒ5を通常の方
法により導入できる式（XVII）のアリールチアゾールを
得る。
【０１６１】
【化３７】
【０１６２】スキーム１ｄにおいて、化合物（XV）の代
わりに、
【０１６３】
【化３８】
【０１６４】を使用するならば、他方において、アリー
レン残基がチアゾール環の４位に結合し、Ｒ3がチアゾ
ール環の５位に結合する（XVI）及び（XVII）に対応す
る化合物を得る。
【０１６５】式（Ｉ）に従ってｅが０以外である、（XV
I）〜（XVII）に類似した化合物を製造するために、ス
キーム１ｄで使用するチオ尿素誘導体の代わりに、例え
ば、スキーム１ｃで出発物質として用いるチオアミドを
使用できる。
【０１６６】上記方法に従って得られるチアゾール塩基
部分は、引き続く反応で、反応成分及び／又はＲ2置換
基の反応性誘導体を用いて変換され、１以上の反応工程
で一般式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０１６７】ｃが１に等しい場合に、即ち、アミド結合
がチアゾール構造上に存在するならば、対応するチアゾ
ールカルボン酸は、対応するアミンと反応でき、既知の
方法に従って式（Ｉ）の化合物を生成する。原則とし
て、以下の経路を設計することができる：
【０１６８】ＢＯＰ、ＨＢＴＵ又はＣＤＭＴを使用し
て、式（XXXI）のチアゾールカルボン酸を式（XXXVII）
のアミンとカップリングさせ、次のエステル官能基の加
水分解を有する以下の方法の変法（スキーム２）におい
て、これに関連して、Z. J. Kaminski, Synthesis, 197
8, 917も参照して、所望のチアゾール（Ｉ）を製造す
る。
【０１６９】
【化３９】
【０１７０】例えば、ｆがゼロに等しく、そしてｇが１
に等しいならば、以下の方法が、式（Ｉ）の化合物の製
造のために用いることができる：
【０１７１】式（XXXI）のチアゾールカルボン酸（スキ
ーム３）は、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在
下に、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中において、ＨＢ
ＴＵ、ＣＤＭＴなどの通常のカップリング試薬を使用し
て式（XXXII）のアミンと結合させる。水−エタノール
のような溶媒中において、ＮａＯＨのような強塩基を使
用する次の加水分解は、チアゾール酸（XXXIV）を生成
する。これを、ＨＢＴＵ又はＣＤＭＴを使用する更なる
カップリングにおいて、アミン（XXXVI）と反応させ、
次に塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸若しくは水性塩
酸のような強酸、又はＮａＯＨのような強塩基を使用し
てエステル開裂することにより（XXXVI）に加水分解す
る。
【０１７２】
【化４０】
【０１７３】対応するアミン成分の製造は、それ自体既
知の方法に従って行われる。一般式（Ｉ）においてｇ及
びｆが等しくないならば、その時生起するアミド又はス
ルホアミド結合は、既知の方法に従って、例えば、対応
するアミン成分の酸成分との反応により達成できる。
【０１７４】以下の方法は、例えば、アミン成分の製造
のために使用することができる：
【０１７５】Ｎ−保護アミノ酸（XXI）は、Ｎ−メチル
モルホリンのような塩基の存在下、ＴＨＦのような適切
な溶媒中において、ＣＤＭＴのようなカップリング試薬
を使用してアミノ酸エステル（XXII）と結合させる（ス
キーム４）。次いで、ＢｏｃのようなＮ−保護基は、酢
酸エチル中のＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸を用いて開裂
し、ＣｂｚのようなＮ−保護基は、接触水素化、例え
ば、エタノールのような溶媒中のＰｄ／Ｃ上で開裂し
て、（XXIII）型の化合物を生成する。
【０１７６】
【化４１】
【０１７７】例えば、他のアミン成分（式（XXV）；ス
キーム５ａ）は、ＭＮＮ又はＮ−エチル−モルホリンの
ような塩基の存在下に、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適切
な溶媒中において、室温で、又は、必要ならば、上昇し
た温度で、ＣＤＭＴ又はＢＯＰのようなカップリング試
薬を使用して、場合により置換されたＮ−保護アミノ安
息香酸（XXIV）をアミノ酸エステル（XXII）とカップリ
ングし、引き続きスキーム４に記載されたように保護基
を除去することにより製造することができる。
【０１７８】
【化４２】
【０１７９】別のアミノ成分は、例えば、次のようにし
て製造することができる：ニトロスルホクロリドを、水
性ＮａＯＨのような強塩基の存在下に、エーテルのよう
な溶媒中において、アミン成分（XXII）と反応させる
（スキーム５ｂ）。遊離カルボン酸のエステル化に続い
て、触媒としてラネーニッケルの存在下の水素のような
通常の方法に従うニトロ基の還元は、アニリノ−エステ
ル（XXVI）を生成する。
【０１８０】
【化４３】
【０１８１】別のアミノ成分は、例えば、以下のように
製造することができる：中間体（XXX）(スキーム６ａ）
は、既に記載した方法を使用して、（XXIX）のような適
切なアスパラギン酸誘導体をアミンＨＮＲＲ′とカップ
リングさせることにより製造することができる。
【０１８２】
【化４４】
【０１８３】式（XXXXII）の化合物は、別の中間体とし
て製造することができる。このために、式（XXXXI）の
アミン成分、即ち、エステルとして適切に保護されたカ
ルボン酸官能基を、例えば、４−エチルモルホリンのよ
うな塩基の存在下、例えば、トルエンのような適切な溶
媒中において、ホスゲン又は塩化スルフリルのような酸
塩化物と反応させる。
【０１８４】
【化４５】
【０１８５】一般式のｆ及びｇが、どちらもゼロに等し
いならば、その時、対応する化合物（Ａは−Ｃ（Ｏ）−
である）は、ケトンの製造のために既知の方法に従って
入手できる（例えば、Biochem. Med. 17, 31-44 (197
7)）。
【０１８６】ＡがＳＯ2に等しいならば、対応するスル
ホンは、既知の方法に従って、例えば、対応するハロゲ
ン化アルキルを用いるチアゾールの反応により製造され
るチオエーテルの酸化により得ることができる。
【０１８７】ｆ及びｇが、どちらも１に等しいならば、
化合物は、対応する尿素又はスルファミドである。ｃが
ゼロに等しいならば、その製造は、例えば、アミンに還
元した式（XVI）及び（XVII）の化合物を用いる化合物
（XXXXII）の反応によって行われる。ｃが１に等しいな
らば、式（XXXXII）の酸塩化物を、対応するモノ保護ジ
アミンと反応させ、それは、保護基の開裂後、式（XXX
I）のチアゾールカルボン酸と反応させる。Ｂｏｃ及び
Ｃｂｚは、例えば、保護基として考えられる。ｄが１に
等しいならば、即ち、アリーレンが存在するならば、そ
のとき、アリーレンが既に存在している対応のジアミン
を使用する。
【０１８８】別の方法として、一般式（Ｉ）の上記化合
物は、スキーム２に記載されたアミンの反応性断片の反
応及び次のＲ2の依然として欠けている置換基部分の付
加によっても入手できる。
【０１８９】式（Ｉ）の化合物が、ｃがゼロに等しい物
質ならば、そのとき、スキーム２に類似して、アミド結
合の形成を続けることは可能である。ｆが１に等しく、
そしてｇがゼロに等しいか、又はｆがゼロに等しく、そ
してｇが１に等しいならば、式（Ｉ）の対応する化合物
は、酸誘導体（ｆが１に等しく、そしてｇがゼロに等し
い）を用いるアミノアリールチアゾールの反応により製
造することができる。
【０１９０】例えば、以下の方法を使用することができ
る：
【０１９１】好ましくは５０℃のような上昇した温度
で、適切な還元剤、例えば、ラネーニッケルのような適
切な触媒の存在下に、水性塩酸−メタノールのような溶
媒中における水素、又は別のものとして、水性塩酸中の
塩化スズ（II）を用いる式（XVI）のニトロ−アリール
チアゾールの還元（スキーム７ａ）は、対応するアニリ
ン誘導体を生成する。これを、４−エチルモルホリンの
ような塩基の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中におい
て、室温で、コハク酸無水物、グルタル酸無水物などの
ようなカルボン酸無水物と反応させ、式（XVIII）のグ
アニジノ−アリールチアゾールを生成する。
【０１９２】方法の変法において、還元後に得られたア
ニリン誘導体を、ＢＯＰのようなカップリング剤及び４
−エチルモルホリンのような塩基の作用により、ＤＭＦ
のような溶媒中において、室温で、モノ−アジピン酸メ
チルのようなモノエステルとして保護されたジカルボン
酸と反応させ、続いて水−テトラヒドロフランのような
適切な溶媒中において、好ましくは室温で、水酸化リチ
ウムのような強塩基を使用してエステル加水分解する。
【０１９３】Ｙが−（ＣＨ2)e−ＮＨ−（保護基）に等
しいならば、そのとき、還元は必要ない。例えば、Ｂｏ
ｃ又はＣｂｚのような対応する保護基は、通常の方法
（例えば、酢酸エチル中のＨＣｌ）を使用して除去でき
る。
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】スキーム７ａに類似した方法において、式
（XVII）のニトロ−アリールチアゾールは、式（XIX）
の対応するウレイド−アリール−チアゾールに変換され
る（スキーム７ｂ）。
【０１９６】更に、スキーム７ａに類似して、対応する
４−（ニトロ−アリール）−２−ウレイド−チアゾール
を還元しアセチル化する。ここで、Ｙが−（ＣＨ2)e−
ＮＨ−（保護基）に等しいならば、還元は必要ない。Ｂ
が水素以外ならば、スキーム７ａで記載したように、対
応するアミンは、ＮａＢＨ4又はＮａＣＮＢＨ3の存在下
にアルデヒドを用いてアシル化する前にアルキル化され
る。
【０１９７】
【化４７】
【０１９８】この場合、アミノ基を、例えば、Ｂｏｃ又
はＣｂｚで保護しなければならないけれども、下記式：
【０１９９】
【化４８】
【０２００】の化合物は、スキーム７ａ及び７ｂに類似
して使用することもできる。
【０２０１】ｆがゼロに等しく、そしてｇが１に等しい
ならば、式（Ｉ）の対応する化合物は、アミンを用いる
チアゾール酸誘導体の反応により入手することができ
る：
【０２０２】式（XVI）及び（XVII）のアリールチアゾ
ールのカルボン酸エステル（スキーム１ｄ）は、水−テ
トラヒドロフランのような適切な溶媒中において、好ま
しくは室温で、水酸化リチウムのような強塩基を使用し
て加水分解される（スキーム８）。ＤＭＦのような溶媒
中において、室温で、ＢＯＰのようなカップリング試薬
及び４−エチルモルホリンのような塩基を使用して、ア
ミン成分、即ち、エステルとして適切に保護されたカル
ボン酸官能基を用いる酸のカップリングと、続く水−テ
トラヒドロフランのような適切な溶媒中において、好ま
しくは室温で、水酸化リチウムのような強塩基を使用す
るエステル加水分解は、式（XX）のグアニジノ−アリー
ル−チアゾールを生成する。Ｒ1がアミノならば、これ
は、Ｂｏｃ−又はＣｂｚ−保護アミノとして存在しなけ
ればならない。
【０２０３】式（XVII）の２−ウレイド−アリールチア
ゾールのカルボン酸エステルは、スキーム８に類似した
方法でカップリングされ、けん化される。対応する４−
（ヒドロキシカルボニルアリール）−チアゾールは類似
に反応させる。
【０２０４】
【化４９】
【０２０５】対応するアミノアリールチアゾール及びカ
ルボキシアリールチアゾールは、例えば、スキーム１ｄ
に示した反応経路により入手できる。置換基Ｒ2の生成
に必要であるアミン誘導体（ｇは１に等しい）又は酸誘
導体（ｆは１に等しい）は、それ自体既知の方法に従っ
て入手できる。
【０２０６】式（Ｈ2Ｎ−Ｒ0 1 2）の化合物は、商業的に
入手できるか、又は、例えば、以下の経路の一つに従っ
て合成することができる：Ｒ1 0がアミノ基を介して結合
したアミノ酸であり、ｋが１に等しく、そしてｌがゼロ
に等しいならば、合成は、通常の方法及びペプチド合成
に使用されるような保護基技術に従って行われる。Ｒ1 0
がアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヒドロキシ、水素又はアルキルであり、
ｌが１に等しく、そしてｋが１に等しいならば、同様な
方法が使用できる。ｋがゼロに等しく、ｌが１に等し
く、そしてｊが１に等しいならば、そのとき、アミンＲ
1 0−ＮＨ2は、マイケル付加の意味で、対応するα，β
−不飽和カルボン酸誘導体に加えることができる。この
方法で得られる第１級アミンは、次に、好都合な方法に
従って、カルボン酸クロリド若しくは無水物、クロロギ
酸エステル又はスルホクロリドと反応させることにより
誘導できる。ｋがゼロに等しく、ｌが１に等しく、そし
てｊがゼロに等しいならば、対応するα−アミノ酸は、
商業的に入手できるか、又は文献に記載された合成法に
従って入手できる。ｋがゼロに等しく、ｌが１に等し
く、そしてｊが２に等しいならば、対応するγ−ケトエ
ステルが使用でき、Ｒ1 0−ＮＨ2を用いる還元アミノ化
により所望のアミンに変換することができる。ｌがゼロ
に等しく、そしてｋが１に等しいならば、対応するケト
ンは、L.E. Fisher et al., Org. Prep. Proc. Int. 19
90, 22, 399-484又はK. Matsumoto et al., Chem. Phar
m. Bull. 1986, 34, 4516によって記載された方法に従
って製造することができる。Ｒ1 0がヒドロキシであり、
ｌがゼロに等しく、そしてｋがゼロに等しいならば、例
えば、商業的に入手できるＤＬ−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ酪酸のエステルを使用することができる。Ｒ1 0が
カルボキシアルキルならば、O. Tsuge et al.(Bull.Che
m. Soc. Jpn 1986 59, 2537-45)により記載された方法
を使用することができる。
【０２０７】式（XXVII）の化合物（スキーム９）は、
例えば、エタノールのような溶媒中において、室温又は
上昇した温度で、ホスホノ酢酸トリエチルのようなウィ
ッティッヒ−ホルナー試薬及びナトリウムアルコラート
のような塩基と反応させることができる。その結果得ら
れた不飽和化合物は、エタノールのような溶媒中におい
て、Ｐｄ／Ｃのような触媒上で水素化され、次に保護基
を除去することにより化合物（XXVIII）に変換すること
ができる。
【０２０８】
【化５０】
【０２０９】上記方法に加えて、置換基Ｒ1は、一般式
（Ｉ）の定義の範囲内で変更できる。この方法の変法に
おいて（スキーム１０）、Ｒ2及びＲ3中の酸官能基の中
間体保護を有する式（XXXVIII）のチアゾール誘導体
は、グアニジン化できる(Tet. Lett. 3183-86, 1988)。
化合物（XXVIII）は、対応する尿素誘導体の製造のため
イソシアナートと反応させる。
【０２１０】（XXXVIII）型の化合物は、化合物（XIV）
から例えば、対応するアミン成分との反応及びＢｏｃ保
護基の除去して入手できる。ａがゼロに等しいならば、
その方法は、スキーム１ａ、１ｂ及び１ｄの対応するチ
アゾール塩基化合物から出発する。
【０２１１】
【化５１】
【０２１２】ｍがゼロに等しく、ｆ及びｇがゼロに等し
く、そしてｃが１に等しいならば、対応する化合物は、
スキーム２に従って製造でき、ここで、置換基Ｒ2は、
チアゾール構造上のアミド結合の形成により導入するこ
とができる。
【０２１３】本発明は、式（XXXX）及び（XXXI）：
【０２１４】
【化５２】
【０２１５】（式中、Ｒ1、Ｒ3及びａは、前記意味を有
し、Ｒ1が、
【０２１６】
【化５３】
【０２１７】ならば、式（XXXI）において、Ｒ3は、水
素又はメチルではない）の中間体及びそれらの塩をも含
む。
【０２１８】特に好適な中間体は：エチル ２−グアニ
ジノ−４−プロピル−チアゾール−５−カルボキシラー
トヒドロブロミド、エチル ２−グアニジノ−４−フェ
ニル−チアゾール−５−カルボキシラートヒドロブロミ
ド、エチル ４−tert−ブチル−２−グアニジノ−チア
ゾール−５−カルボキシラートヒドロブロミド、エチル
４−シクロペンチル−２−グアニジノ−チアゾール−
５−カルボキシラートヒドロブロミド、エチル ３−
（３−アミノ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−プ
ロピオナート塩酸塩、
【０２１９】エチル rac−３−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−フェニル−
プロピオナート、エチル rac−６−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−フェニル−ヘキサノアート、エチ
ル rac−６−アミノ−３−フェニル−ヘキサノアート
の塩酸塩、エチル〔（２−グアニジノ−チアゾール−４
−カルボニル）−アミノ〕−アセタート、〔（２−グア
ニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−安
息香酸、
【０２２０】Ｃｂｚ−（Ｌ）−アスパラギン酸 ４−te
rt−ブチルエステル １−Ｎ−フェニル−アミド、
（Ｌ）−アスパラギン酸 ４−tert−ブチルエステル
１−Ｎ−フェニル−アミド、エチル rac−３−（３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミ
ノ）−３−フェニル−プロピオナート、エチル rac−
３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニ
ル−プロピオナート、２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボン酸、
【０２２１】２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾー
ル−５−カルボン酸の塩酸塩、２−グアニジノ−４−フ
ェニル−チアゾール−５−カルボン酸、４−tert−ブチ
ル−２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボン酸の塩
酸塩、４−シクロペンチル−２−グアニジノ−チアゾー
ル−５−カルボン酸の塩酸塩、２−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−チアゾール−
５−カルボン酸、
【０２２２】１−ニトロ−４−（２−ニトロ−プロペニ
ル）−ベンゼン、Ｎ−〔４−メチル−５−（４−ニトロ
−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−グアニジン、
Ｎ−〔４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−グアニジン、メチル ４−（２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−
ベンゾアート、メチル ３−（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−イル）−ベンゾアート、
【０２２３】Ｎ−〔５−（４−アミノ−フェニル）−４
−メチル−チアゾール−２−イル〕−グアニジン塩酸
塩、Ｎ−〔５−（３−アミノ−フェニル）−４−メチル
−チアゾール−２−イル〕−グアニジン塩酸塩、４−
（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イ
ル）−安息香酸、３−（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−イル）−安息香酸、４−メチル−２−
（３−メチル−ウレイド）−チアゾール−５−カルボン
酸、
【０２２４】エチル ２−（３−ベンジル−ウレイド）
−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシラート、２
−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸、エチル ２−（３−ベンジル−ウ
レイド）−チアゾール−４−カルボキシラート、２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ン酸、エチル rac ３−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−３−ピリジン−３−
イル−プロピオナート、
【０２２５】エチル rac ３−（３−アミノ−ベンゾ
イルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオナー
ト、エチル rac ３−〔２−（tert−ブトキシカルボ
ニル−シクロプロピル−アミノ）−アセチルアミノ〕−
３−フェニル−プロピオナート、エチル rac ３−
（２−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ）−３−
フェニル−プロピオナートの塩酸塩、rac ３−（３−
ニトロ−フェニルスルホニルアミノ）−３−フェニル−
プロピオン酸、エチル rac−３−（３−ニトロ−フェ
ニルスルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオナー
ト、
【０２２６】エチル rac−３−（３−アミノ−フェニ
ルスルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオナー
ト、エチル rac−３−〔５−アミノ−２−（２−メト
キシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ〕−３−フェニル
−プロピナート、エチル rac−３−（３−アミノ−５
−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル
−プロピナートの塩酸塩、エチル rac−７−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ヘプタノアー
ト、エチル rac−７−アミノ−３−フェニル−ヘプタ
ノアートの塩酸塩、
【０２２７】エチル rac−３−（３−アミノ−４−メ
トキシ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−プロピナ
ート、エチル ６−アミノ−５−オキソ−ヘキサノアー
トの塩酸塩、４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル−アミン、１−ベンジル−
３−〔４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ウレア、１−〔５−（３−アミ
ノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル〕
−３−ベンジル−ウレア、
【０２２８】rac ３−ピリジン−３−イル−ペンタン
ジカルボン酸モノエチルエステル、エチル〔〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニ
ル〕−アミノ〕−アセタート、〔〔２−（３−ベンジル
−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミ
ノ〕−酢酸、tert−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−スクシナマート、te
rt−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−スクシ
ナマート、
【０２２９】tert−ブチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−
スクシナマート、tert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ
−（３−メトキシ−フェニル）−スクシナマート、tert
−ブチル（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル
アミノ）−ベンゾアート、tert−ブチル（Ｓ）−２−
（２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニル−プロピ
オニルアミノ）−ベンゾアート、エチル ３−〔（２−
グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニ
ル）−アミノ〕−ベンゾアート、
【０２３０】３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−安息香酸、te
rt−ブチル rac−３−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシラート、
tert−ブチル rac−３−ベンジルカルバモイル−６−t
ert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノアート、エ
チル rac−６−アミノ−３−ベンジルカルバモイル−
ヘキサノアートの塩酸塩、エチル ２−フェノキシカル
ボニルアミノ−チアゾール−４−カルボキシラート、
【０２３１】エチル ２−（３−ピリジン−２−イルメ
チル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボキシラー
ト、２−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）
−チアゾール−４−カルボン酸、エチル ４−〔２−
（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−イル〕
−ブチラート、４−〔２−（３−ベンジル−ウレイド）
−チアゾール−４−イル〕−ブタン酸、ジエチル rac
−２−（３−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−スクシ
ナート、
【０２３２】ジエチル rac−２−（３−アジド−２−
オキソ−プロピル）−スクシナート、ジエチル rac−
２−（３−アミノ−２−オキソ−プロピル）−スクシナ
ート、tert−ブチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−スクシナ
マート、tert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ピリジ
ン−２−イルメチル−スクシナマート、tert−ブチル
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−ピ
リジン−３−イルメチル−スクシナマート、
【０２３３】tert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ピ
リジン−３−イルメチル−スクシナマート、tert−ブチ
ル（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−アセチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−
スクシナマート、tert−ブチル（Ｓ）−３−（２−アミ
ノ−アセチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル
−スクシナマート、エチル ２−（イミダゾリジン−２
−イリデンアミノ）−チアゾール−４−カルボキシラー
トの臭化水素酸塩、２−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸、
【０２３４】エチル rac−３−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−アセチルアミノ）−３−ピリジン−
３−イル−プロピオナート、エチル ３−（２−アミノ
−アセチルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピ
オナートの塩酸塩、エチル ４−メチル−２−（テトラ
ヒドロ−ピリミジン−２−イリデンアミノ）−チアゾー
ル−５−カルボキシラートの塩酸塩、及び４−メチル−
２−（テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデンアミ
ノ）−チアゾール−５−カルボン酸。
【０２３５】治療活性物質としての用途のための上述の
式（Ｉ）の化合物は、更に、本発明の目的である。
【０２３６】本発明の目的は、また、ビトロネクチン受
容体への接着タンパク質の結合の障害に起因する病気の
予防及び治療用医薬の製造のための上述の化合物であ
る。
【０２３７】同様に、本発明の目的は、上述の式（Ｉ）
の化合物及び治療的に不活性な担体を含む製薬学的組成
物である。本発明は、上述したように、同様に、一般式
（Ｉ）の化合物の１種又は２種以上を更に含むか、又は
抗凝固剤、腺維素溶解剤、及びビトロネクチン受容体へ
の接着タンパク質の結合の障害に起因する病気の予防及
び治療のための医薬からなる群から選択される化合物の
１種又は２種以上を更に含む医薬組成物に関する。
【０２３８】本発明の目的は、また、ビトロネクチン受
容体への接着タンパク質の結合の障害に起因する病気の
予防及び治療のための医薬の製造のための上述の化合物
の用途である。
【０２３９】本発明の目的は、また、医薬、例えば、新
生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗しょう症、パジェット
病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管処置後の再狭窄、
乾癬、関節炎、線維症、腎不全及びウイルス、細菌、若
しくは真菌による感染の予防又は治療のための医薬の製
造のための、上述の化合物の用途である。
【０２４０】本発明の別の目的は、記載された方法の一
つにより製造することができる化合物を含む。
【０２４１】同様に、本発明の目的は、ビトロネクチン
受容体への接着タンパク質の結合の障害に起因する病気
の予防及び治療のため方法であり、それは、式（Ｉ）の
化合物の治療的有効量を投与することを含む。
【０２４２】本発明の別の目的は、新生物、腫瘍転移、
腫瘍成長、骨粗しょう症、パジェット病、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、脈管処置後の再狭窄、乾癬、関節炎、線
維症、腎不全及びウイルス、細菌、若しくは真菌による
感染の予防又は治療のための方法であり、それにより上
述の一つの化合物の有効量が、投与される。
【０２４３】同様に、本発明の目的は、新生物、腫瘍転
移、腫瘍成長、骨粗しょう症、パジェット病、糖尿病性
網膜症、黄斑変性、脈管処置後の再狭窄、乾癬、関節
炎、線維症、腎不全及びウイルス、細菌、若しくは真菌
による感染の予防又は治療のための上述の化合物であ
る。
【０２４４】式（Ｉ）の化合物の製薬学的に有用な塩へ
の変換は、そのような化合物を、例えば塩酸若しくは臭
化水素酸のようなハロ水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のよ
うな無機酸、又は例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、
フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−ト
ルエンスルホン酸のような有機酸と処理することにより
実施することができる。
【０２４５】相当するカルボン酸塩は、式（Ｉ）の化合
物から、生理学的に適合する塩基で処理することにより
製造することもできる。
【０２４６】式（Ｉ）の化合物の製薬学的に有用な塩へ
の変換は、そのような化合物を通常又は実施例に記載さ
れたように処理することで達成することができる。
【０２４７】前述したように、式（Ｉ）の化合物並びに
それらの製薬学的に有用な塩及びエステルは、異なるタ
イプの細胞の表面上で、フィブリノーゲン、ビトロネク
チン、ウイルブランドファクター（von Willebrand fac
tor）、フィブロネクチン、トロンボスポンジン及びオ
ステオポンチンのような接着タンパクパ質の、ビトロネ
クチン受容体（例えば、ａvｂ3、ａvｂ5、ａvｂ6、ａv
ｂ8など）に対する結合を阻害する。したがって、該化
合物は、細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用に
影響を与える。ビトロネクチン受容体は、とりわけ腫瘍
細胞の広がり、脈管の再生、骨組織の分解、平滑筋の脈
管壁への移行、及びウイルス粒子の目標細胞への侵入に
おいて、役割を有するので、該化合物は、新生物、腫瘍
転移、腫瘍成長、骨粗しょう症、パジェット病、糖尿病
性網膜症、黄斑変性、脈管処置後の再狭窄、乾癬、関節
炎、線維症、腎不全及びウイルス、細菌、若しくは真菌
による感染の予防又は治療において、ビトロネクチン受
容体の拮抗剤として用いることができる。血小板の表面
でフィブリノーゲン受容体（αПｂβ３）への接着タン
パク質の結合は、事実上阻害されないので、例えば出血
のような望ましくない副作用は、該化合物の治療的適用
により抑制することができる。
【０２４８】本発明の化合物による、例えば、フィブリ
ノーゲンのような接着タンパク質のビトロネクチン受容
体（例えば、ａvｂ3、ａvｂ5、ａvｂ6、ａvｂ8など）へ
の結合の阻害は、L. Alig et al. (J. Med. Chem. 199
2, 35, 4393-4407)により記載されているように測定す
ることができる。
【０２４９】それに加えて詳細に、ミクロタイター板の
穴（Nunc-Immunoplate MaxiSorp）を、１５０mmol/l Ｎ
ａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2、
０．０００５％TritonX-100及び２０mmol/l TrisＨＣ
ｌ、pH７．４の緩衝システム中のビトロネクチン受容体
αVβ3（ヒト胎盤から、１００μl/well）で４℃で一夜
被覆した。非特異的結合は、３．５％ウシ血清アルブミ
ン（ＢＳＡ、Flukaから）と共に、２０℃で少なくとも
１時間インキュベートすることにより、ブロックした。
試験の開始前に、プレートを、１５０mmol/l ＮａＣ
ｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2及び２０
mmol/l TrisＨＣｌ、pH７．４（緩衝液Ａ）でそれぞれ
１回洗浄した。このようにして得た被覆プレートは、
０．０５％ＮａＮ3（緩衝液）の存在下で、湿潤容器中
で、℃で少なくとも２月の間結合活性の低下なしに貯蔵
することができる。フィブリノーゲン（ＩＭＣＯ、フィ
ブロネクチンを含まない）を、１％ＢＳＡの存在下に、
緩衝液Ａ中で、１．５μg/mlへ希釈した。受容体で被覆
された穴（well）は、フィブリノーゲンと共にＲＧＤＳ
（対照基質として）又は測定すべき化合物の濃度を増大
させるか、又はさせないで、室温で一夜インキュベート
した。非−結合フィブリノーゲンを緩衝液Ａで３回洗浄
して除き、結合したフィブリノーゲンを、ＥＬＩＳＡ方
法で検出した。ヒトフィブリノーゲン（Dakopatts、Den
mark）に対して向けられ、１％ＢＳＡの存在下での緩衝
液Ａで希釈されたウサギ抗体を、室温で１時間で添加
し、続いてウサギ免疫グロブリン（Amersham）に対して
向けられたビオチン化された抗体と共に３０分インキュ
ベートした。非−結合抗体を緩衝液Ａで３回洗浄して除
いた。その後、予め形成したストレプトアビジン−ビオ
チン化パーオキシダーゼ複合体（Amersham）を３０分で
加え、緩衝液Ａでの３回の洗浄を再度実施した。パーオ
キシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２′−アジノ−ビス（３
−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）、Boehri
nger Mannheim）の添加後、酵素活性を、マルチチャン
ネルホトメーター（UVmax、Molecular Devices）で測定
した。全結合活性（試験物質の不存在で）及び非−特異
結合活性（１００μM ＲＧＤＳの存在下で）の差は、特
異結合活性として得られる。
【０２５０】特異結合活性を５０％阻害するに必要な試
験物質の濃度を、ＩＣ5 0として定義した。
【０２５１】試験に用いた受容体αvβ3の単離は、以下
のように実施した：ヒト胎盤を、削除後直ちに−８０℃
で貯蔵した。受容体を抽出するために、それぞれの胎盤
を表面的に解かし、外科用メスで細い片に切断した。こ
の片を、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣ
ｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2及び２０mmol/l TrisＨＣｌ、
pH７．４の緩衝液で２回洗浄した。タンパク質を、１％
TritonX−100、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l Ｃａ
Ｃｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2、２０mmol/l TrisＨＣｌ、
０．０２％ＮａＮ3、０．５mmolのフェニルメタン−ス
ルホニルフルオリド、１mmol/lロイペプチン及び２mmol
/lのＮ−エチルマレイミド（pH７．４）からの緩衝液で
１時間室温で抽出し、消毒ガーゼを通して濾過した。濾
液を４℃、３０分、３００００ｇで遠心分離した。グリ
コタンパク質を、先ずconcanavalin A-Sepharose ４Ｂ
カラムを用いて、分離した。カラムに結合したタンパク
質を、溶出し、次いでAeg−ＲＧＤＳカラムに加えた。
洗浄を繰り返した後、結合したビトロネクチン受容体を
１％TritonX -100、１５０mmol/l ＮａＣｌ、２０mmol/
l TrisＨＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣ
ｌ2、０．０５２％ＮａＮ3、（pH７．０）の緩衝液中３
mmol/l ＲＧＤＳにより溶出した。
【０２５２】表１は、式（Ｉ）の化合物の例を示し、そ
れらの化合物は、１μMより低いＩＣ5 0を有している。
これらの結果は、前述の試験により得ることができた。
【０２５３】
【表１】
【０２５４】本発明の好適な化合物は、１００μMより
低いＩＣ50を有する；特に、本発明の好適な化合物は、
１０μMより低いＩＣ50を有し、本発明の特に好適な化
合物は、１μMより低いＩＣ50を有する。
【０２５５】式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的
に有用な塩及びエステルは、医薬として（例えば、製薬
学的組成物の形態で）用いることができる。製薬学的組
成物は、内部的に、例えば経口的に（例えば、錠剤、被
覆錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液（乳化
液又は懸濁液）、経鼻的に（例えば、鼻への噴霧の形態
で）、直腸的に（例えば、座薬の形態で）投与すること
ができる。しかしながら、投与は、非経口的に、例えば
筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態で）に投与す
ることもできる。
【０２５６】式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的
に有用な塩及びエステルは、錠剤、被覆錠、糖衣錠、硬
及び軟ゼラチンカプセルの製造のために、製薬学的に不
活性な、無機又は有機賦形剤と一緒に加工することがで
きる。ラクトース、コーンスターチ、又はそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、錠剤、被
覆錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセルのための、賦
形剤として用いることができる。
【０２５７】軟ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤
は、例えば植物油、ワックス、油脂、半−固体物質及び
液体ポリオールなどである。
【０２５８】溶液及びシラップのための適切な賦形剤
は、例えば水、ポリオール、蔗糖、転化糖、グルコース
などである。
【０２５９】注射液のための適切な賦形剤は、例えば
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どである。
【０２６０】更に、製薬学的組成物は、保存剤、溶解化
剤、粘度−増強物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味
剤、着色剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、遮蔽剤又は抗
酸化剤を含むことができる。それらは、他の治療的に有
用な物質を更に含むことができる。
【０２６１】本発明により、式（Ｉ）の化合物並びにそ
れらの製薬学的に有用な塩及びエステルは、ビトロネク
チン受容体拮抗剤として、特に新生物、腫瘍転移、腫瘍
成長、骨粗しょう症、パジェット病、糖尿病性網膜症、
黄斑変性、脈管処置後の再狭窄、乾癬、関節炎、線維
症、腎不全及びウイルス、細菌、若しくは真菌による感
染の予防又は治療のために用いることができる。用量
は、広い範囲で変えることができ、もちろんそれぞれの
特定の場合に、それぞれの必要に適合させることができ
る。一般に、経口投与の場合に、好適には１〜３個の用
量に分割され、例えば同量を含むことができる、体重１
kg当たり約０．１mg〜２０mg、好適には体重１kg当たり
約０．５mg〜４mg（例えば、１人当たり、約３００mg）
の一日の用量が、適切であるべきである。しかしなが
ら、上述の上限は、それが指示されて示されているとき
には超えることができることは明らかである。
【０２６２】
【実施例】本発明を以下の実施例によって説明するが、
限定の意味を有するものではない。
【０２６３】実施例１：エタノール１００mlに溶解した
２−イミノ−４−チオビウレット（Aldrich）１１．８
１ｇの溶液に、エチルブロモピルバート１３．９mlを加
え、反応混合物を３時間還流加熱した（J. Med. Chem.,
34, 914−918 (1991)）。次いで、この混合物を室温に
冷却し、酢酸エチル５５０mlを加えて、反応生成物を沈
殿させて濾取した。帯黄色のエチル２−グアニジノチア
ゾール−４−カルボキシラート臭化水素酸塩４．６ｇを
得た。 ＭＳ：２１４（Ｍ＋）。
【０２６４】実施例２： ａ）エチルブチリルアセタート５．０６ml及び水１４．
４mlの２相混合物に、撹拌しながら、０〜５℃に冷却し
て１０分間かけて臭素１．６２mlを滴下した（J. Chem.
Soc. Perkin I, 1982, 162）。この混合物を更に３０
分間０℃で撹拌した後、生成物をエーテルで抽出した。
抽出液を乾燥して溶媒を留去した後、粗生のブロモケト
ン７．６ｇを得、精製することなく実施例３に使用し
た。 ｂ）実施例２ａの方法に準じ、エチルブチリルアセター
トの代わりにエチルベンゾイルアセタート又はエチルピ
バロイルアセタート又はエチルシクロペンチルカルボニ
ルアセタートを用い、相当するブロモケトンを製造し
た。
【０２６５】実施例３：実施例１の方法に準じ、エチル
ブロモピルバートの代わりに、エチル２−クロロアセタ
ート又は実施例２で製造したブロモケトンを用い、以下
の化合物を製造した： ａ）エチル２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５
−カルボキシラート塩酸塩； ＭＳ：２２８（Ｍ＋）、 ｂ）エチル２−グアニジノ−４−プロピルチアゾール−
５−カルボキシラート臭化水素酸塩； ＭＳ：２５６（Ｍ＋）、 ｃ）エチル２−グアニジノ−４−フェニルチアゾール−
５−カルボキシラート臭化水素酸塩； ＭＳ：２９０（Ｍ＋）、 ｄ）エチル４−tert−ブチル−２−グアニジノチアゾー
ル−５−カルボキシラート臭化水素酸塩； ＭＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｅ）エチル４−シクロペンチル−２−グアニジノチアゾ
ール−５−カルボキシラート臭化水素酸塩； ＭＳ：２８３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６６】実施例４：実施例１で製造したエステル１
４．６ｇに、３N水酸化ナトリウム溶液１４６mlを加
え、反応混合物を３時間還流加熱した（J. Med. Chem.,
34, 914−918 (1991)）。次いで、反応混合物を室温に
冷却し、６N塩酸７３mlを加えて酸性にして１／４容量
に濃縮した。沈殿物を濾取して水洗し、乾燥して濃縮
後、２−グアニジノチアゾール−４−カルボン酸塩酸塩
９．４４ｇを得た； ＭＳ：１８６（Ｍ＋）。
【０２６７】実施例５：２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−カルボン酸（実施例２９ａ）２２０mg、
Ｎ−β−アラニルエチルエステル塩酸塩２２５mg、ＤＭ
Ｆ４ml、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）０．３４ml及
びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スファート（ＨＢＴＵ）４５５mgの混合物を、アルゴン
ガスの雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、最初に炭酸ナトリウム及び塩化
ナトリウムの希釈水溶液、次いで塩化ナトリウム希水溶
液、そして最後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付
して酢酸エチル−エタノール（５：１）で溶出し、エチ
ル３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾー
ル−５−カルボニル）アミノ〕プロピオニルアミノ｝プ
ロピオナート１９０mgを淡黄色泡状物質として得た； ＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６８】実施例６：エチル３−｛３−〔（２−グア
ニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミ
ノ〕プロピオニルアミノ｝プロピオナート１４４mgを、
２５％塩酸２．９mlに加えて７時間放置した。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル２．５mlを
加えて摩砕して吸引濾取し、アセトニトリルで洗浄して
真空乾燥し、m.p.１７０℃の３−｛３−〔（２−グアニ
ジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミ
ノ〕プロピオニルアミノ｝プロピオン酸塩酸塩（１：
２）１２５mgを得た； ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６９】実施例７：実施例５の方法に準じ、２−グ
アニジノチアゾール−４−カルボン酸のナトリウム塩及
びＮ−β−アラニル−β−アラニンエチルエステル塩酸
塩から、m.p.１５４〜１５７℃のエチル３−｛３−
〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミ
ノ〕プロピオニルアミノ｝プロピオナートを得た； ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ)＋。 実施例４に記載した酸を希ＮａＯＨ水溶液から結晶化す
ることによって、m.p.２０６℃の２−グアニジノチアゾ
ール−４−カルボン酸のナトリウム塩を得た。
【０２７０】実施例８：実施例６の方法に準じ、エチル
３−｛３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボ
ニル）アミノ〕プロピオニルアミノ｝プロピオナートか
ら、m.p.２０５〜２０７℃の３−｛３−〔（２−グアニ
ジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕プロピオニ
ルアミノ｝プロピオン酸塩酸塩（１：１．３５）を得
た； ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７１】実施例９：tert−ブチル３−｛３−〔（２
−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニ
ル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝プロピオナート３１６
mgを、塩化メチレン２．１mlとトリフルオロ酢酸２．１
mlの混液中に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去
して得られた残渣をＭｅＣＮ中で摩砕し、m.p.２１２℃
の３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾー
ル−５−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝プロ
ピオン酸トリフルオロ酢酸塩（１：１．０６）３１１mg
を得た； ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７２】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）３−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ安息香酸
３．１４ｇ、ＣＤＭＴ２．０２ｇ、ＴＨＦ３４ml及びＮ
ＭＭ１．３mlの混合物を室温で２．５時間撹拌した。β
−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩２．１ｇ及びＮ
ＭＭ１．３mlを加えた後、この混合物を室温で一夜撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷した希塩
酸、水、炭酸ナトリウム希水溶液、水及び塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をＡｃＯＥｔから結
晶化して、m.p.１６２〜１６３℃のtert−ブチル３−
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノベンゾイルアミ
ノ）プロピオナート３．８３ｇを得た； ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の化合物から、アルコール中でＰｄ／Ｃを用い
た接触水素化により、Ｎ−（３−アミノベンゾイル）−
β−アラニンtert−ブチルエステルを油状物質として得
た； ＭＳ：２６５（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）実施例５の方法に準じ、上記の生成物を２−グアニ
ジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸とカップ
リングさせた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィーに付して塩化メチレン−アルコールで溶出
し、tert−ブチル３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−
メチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ〕ベンゾイ
ルアミノ｝プロピオナートを淡黄色泡状物質として得
た； ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７３】実施例１０：実施例５の方法に準じ、２−
グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸及
びエチルrac−３−（３−アミノベンゾイルアミノ）−
３−フェニルプロピオナート塩酸塩から、m.p.１７７℃
のエチルrac−３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メ
チルチアゾール−５−カルボニル）アミノ〕ベンゾイル
アミノ｝−３−フェニルプロピオナートを得た； ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７４】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）実施例９ａの方法に準じ、３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ安息香酸およびエチルrac−３−アミノ−
３−フェニルプロピオナート塩酸塩から、m.p.１３０〜
１３１℃のエチルrac−３−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピ
オナートを得た； ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の化合物９８５mgを酢酸エチル４．５mlに溶解
し、４N塩酸酢酸エチル溶液４．５mlを加えて室温で１
時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、エチルrac−３
−（３−アミノベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオナート塩酸塩（１：１．１５）を黄色泡状物質とし
て得た； ＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７５】実施例１１：エチルrac−３−｛３−
〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カル
ボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−フェニルプ
ロピオナートの約１００mgを、２５％塩酸２．１mlに加
えて室温に６時間放置した。この溶液を濃縮して濃縮物
を水に溶解して、再び濃縮し、m.p.１５５〜１６２℃の
rac−３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチルチア
ゾール−５−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝
−３−フェニルプロピオン酸塩酸塩（１：１．２７）を
得た； ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７６】実施例１２：実施例５の方法に準じ、２−
グアニジノチアゾール−５−カルボン酸及びエチルrac
−３−（２−アミノアセチルアミノ）−３−フェニルプ
ロピオナート塩酸塩から、m.p.１４５℃のエチルrac−
３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−５−カルボ
ニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピ
オナートを得た； ＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７７】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）実施例９ａの方法に準じ、Ｚ−グリシンをエチルra
c−３−アミノ−３−フェニルプロピオナート塩酸塩と
カップリングさせ、エチルrac−３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチルアミノ）−３−フェニル
プロピオナートを得た； ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の化合物をエチルアルコール中でＰｄ／Ｃを用
いて水素化し、濾過した溶液にエタノール性塩化水素溶
液を加えてpH３に調整し、エチルrac−３−（２−アミ
ノアセチルアミノ）−３−フェニルプロピオナート塩酸
塩（１：１）を無色の泡状物質として得た； ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７８】実施例１３：実施例６の方法に準じ、エチ
ルrac−３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−５
−カルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニ
ルプロピオナートから、m.p.２４５℃のrac−３−｛２
−〔（２−グアニジノチアゾール−５−カルボニル）ア
ミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸塩
酸塩（１：１．１５）を得た； ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７９】実施例１４：実施例９ａの方法に準じ、２
−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボン
酸及びエチル（ＲＳ）−６−アミノ−３−フェニルヘキ
サノアート塩酸塩から、粗生成物をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘキサンで溶
出し、エーテル中で結晶化して、m.p.９３℃のエチル
（ＲＳ）−６−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チア
ゾール−４−カルボニル〕アミノ｝−３−フェニルヘキ
サノアートを得た； ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８０】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）エタノール１５０mlに溶解したナトリウム１．７２
５ｇの溶液に、トリエチルホスホノアセタート１５ml及
びtert−ブチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カ
ルバマート１３．１７ｇを室温で加えて、７０℃で６時
間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル
で希釈し、希塩酸、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で
順次洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーに付してアセトン−ヘキサンで溶出し、エチル６
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルヘキ
サ−２−エノアート及びエチル６−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルヘキサ−３−エノアートの
混合物を油状物質として得た； ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物から、エタノール中でＰｄ／Ｃを用
いた接触水素化により、エチル（ＲＳ）−６−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−フェニルヘキサノアート
を無色の油状物質として得た； ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）酢酸エチル中、ＨＣｌで保護基を開裂して、エチル
（ＲＳ）−６−アミノ−３−フェニルヘキサノアートを
得た； ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８１】実施例１５：エチル（ＲＳ）−６−｛〔２
−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝−３−フェニルヘキサノアート１７２mgを
エタノール３．５mlに溶解し、１NのＮａＯＨ溶液０．
５２mlを加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮して酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水及び
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。酢酸エチル溶液
を乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーに付して酢酸エチル及び酢酸エチル−酢酸
（９９：１）で溶出し、（ＲＳ）−６−｛〔２−（３−
ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝−３−フェニルヘキサン酸７６mgを白色泡状物質と
して得た； ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８２】実施例１６：実施例５の方法に準じ、２−
グアニジノチアゾール−４−カルボン酸１水和物をエチ
ル（ＲＳ）−６−アミノ−３−フェニルヘキサノアート
とカップリングさせた。粗生成物をシルカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付してＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨで溶
出し、エチル（ＲＳ）−６−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−カルボニル）アミノ〕−３−フェニルヘキサ
ノアートを白色泡状物質として得た； ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ)＋。 水酸化ナトリウムエタノール溶液で加水分解することに
より、エチル２−グアニジノチアゾール−４−カルボキ
シラートから２−グアニジノチアゾール−４−カルボン
酸１水和物（m.p.＞２７０℃）を得た。溶媒を留去した
後、残渣を水に溶解し、塩酸を加えてpH２にして生成物
を沈殿させた。
【０２８３】実施例１７：エチル（ＲＳ）−６−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕−
３−フェニルヘキサノアート２３４mgを２５％塩酸４．
６ml中に加え、室温で２８時間撹拌した。この溶液を減
圧下に濃縮し、残渣を水に溶解してアンモニア水で中和
した。得られた沈殿物を吸引濾取し、エタノールで摩砕
して精製し、m.p.２３０℃の（ＲＳ）−６−〔（２−グ
アニジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕−３−
フェニルヘキサン酸９６mgを得た； ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８４】実施例１８：２−グアニジノチアゾール−
４−カルボン酸１水和物３０６mg、ＨＢＴＵ５７０mg、
ＤＭＦ６ml及びＮＭＭ０．５１mlの混合物を室温で４０
分間撹拌した。エチル（ＲＳ）−３−（３−アミノベン
ゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオナート塩酸塩５
３１mgを加えた後、この混合物を室温で一夜撹拌した。
実施例５に記載したように後処理を行い、粗生成物をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して塩化メチ
レン−ＥｔＯＨ（９：１）で溶出し、イソプロピルエー
テル中で摩砕して、m.p.１１７℃のエチル（ＲＳ）−３
−｛３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニ
ル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−フェニルプロピ
オナート５０５mgを得た； ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８５】実施例１９：（ＲＳ）−３−｛３−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕ベ
ンゾイルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート４７０
mg、酢酸５mlおよび２５％ＨＣｌの１４．１mlの混合物
を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
乾固し、残渣を水に溶解してアンモニア水を加えてpH９
に調整し、この溶液を再び濃縮した。得られた残渣を水
中で摩砕して吸引濾取し、乾燥して、m.p.２３５℃の
（ＲＳ）−３−｛３−〔（２−グアニジノチアゾール−
４−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−フ
ェニルプロピオン酸２９０mgを得た； ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８６】実施例２０：実施例９の方法に準じ、tert
−ブチル３−｛３−〔（２−グアニジノチアゾール−４
−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝プロピオナ
ートから、m.p.２４０℃の３−｛３−〔（２−グアニジ
ノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルア
ミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩（１：１．０
５）を得た； ＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ)＋。 実施例５の方法に準じ、２−グアニジノチアゾール−４
−カルボン酸及びＮ−（３−アミノベンゾイル）−β−
アラニンtert−ブチルエステルから、tert−ブチル３−
｛３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニ
ル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝プロピオナートを得
た。
【０２８７】実施例２１：（Ｓ）−Ｎ2−｛２−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕ア
セチル｝アスパラギン酸４−tert−ブチルエステル１N
−フェニルアミド１１６mgを、塩化メチレン０．７mlと
ＴＦＡ０．７mlの混液中に加え、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水に溶解し
て、再び濃縮した。この濃縮物にアンモニア水を加えて
pH８に調整し、摩砕して吸引濾取し、水洗して乾燥し、
m.p.１９２℃の（Ｓ）−Ｎ2−｛２−〔（２−グアニジ
ノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕アセチル｝ア
スパラギン酸１N−フェニルアミド８６mgを得た； ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８８】原料化合物を、以下のようにして製造し
た： ａ）実施例５の方法に準じ、２−グアニジノチアゾール
−４−カルボン酸のナトリウム塩をグリシンエチルエス
テルとカップリングさせ、m.p.１９０℃のエチル〔（２
−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕ア
セタートを得た。 ｂ）上記の化合物をＮａＯＨのＥｔＯＨ溶液で加水分解
して、m.p.２３０℃の〔（２−グアニジノチアゾール−
４−カルボニル）アミノ〕酢酸を得た； ＭＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）実施例１２ａの方法に準じ、Ｚ−（Ｌ）−アスパラ
ギン酸４−tert−ブチルエステル及びアラニンから、m.
p.８７〜８８℃のＺ−（Ｌ）−アスパラギン酸４−tert
−ブチルエステル１N−フェニルアミドを得た； ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｄ）上記の化合物をＥｔＯＨ中でＰｄ／Ｃを用いて接触
水素化し、m.p.７０〜７１℃の（Ｌ）−アスパラギン酸
４−tert−ブチルエステル１N−フェニルアミドを得
た； ＭＳ：２６５（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｅ）実施例５の方法に準じ、〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−カルボニル）アミノ〕酢酸及び（Ｌ）−アス
パラギン酸４−tert−ブチルエステル１N−フェニルア
ミドから、m.p.１５０℃の（Ｓ）−Ｎ2−｛２−〔（２
−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕ア
セチル｝アスパラギン酸４−tert−ブチルエステル１N
−フェニルアミドを得た； ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８９】実施例２２：実施例５の方法に準じ、２−
グアニジノチアゾール−４−カルボン酸（J. Med. Che
m., 34, 914−918(1991)）及びエチルrac−３−（２−
アミノアセチルアミノ）−３−フェニルプロピオナート
（製造は実施例１２参照）から、粗生成物をシリル化シ
リカゲルＲＰ−１８を用いたクロマトグラフィー（水／
エタノール勾配溶出）に付し、ジエチルエーテル中で摩
砕して、m.p.１７７〜１７８℃（分解）のエチルrac−
３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボ
ニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピ
オナートを得た； ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９０】実施例２３：エチルrac−３−｛２−
〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミ
ノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナートを
水酸化ナトリウム濃水溶液／エタノール（１：２０）を
用いて６０℃で１時間加水分解した後、室温に冷却し、
２N塩酸を加えてpH３に調整し、m.p.２０２〜２０５℃
の無色固体の塩酸塩としてrac−３−｛２−〔（２−グ
アニジノチアゾール−４−カルボニル）アミノ〕アセチ
ルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸を得た； ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９１】実施例２４：トリエチルアミンの存在下、
ＤＭＦ中で２−グアニジノチアゾール−４−カルボン酸
Ｎ−スクシンイミジルエステル（J. Med. Chem., 34, 9
14−918 (1991)）及びエチルrac−３−（３−アミノプ
ロピオニルアミノ）−３−フェニルプロピオナートを６
０℃で反応させ、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール２０：１〜１０：１）に付し、m.p.８５〜８７℃
のエチルrac−３−｛３−〔（２−グアニジノチアゾー
ル−４−カルボニル）アミノ〕プロピオニルアミノ｝−
３−フェニルプロピオナートを得た； ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９２】原料化合物を、以下のようにして製造し
た： ａ）トリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中でＺ−β−Ａ
ｌａ−ＯＳｕ（Bachem）をエチルrac−３−アミノ−３
−フェニルプロピオナート塩酸塩と６０℃で反応させ、
常法処理の後、m.p.１００〜１０１℃のエチルrac−３
−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル
アミノ）−３−フェニルプロピオナートを得た； ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）Ｐｄ−炭素の存在下、エタノール中で上記の工程の
生成物を室温で接触水素化し、常法処理の後、ｎ−ヘキ
サン中で摩砕し、m.p.１６３〜１６５℃のエチルrac−
３−（３−アミノプロピオニルアミノ）−３−フェニル
プロピオナートを得た； ＭＳ（ＥＩ）：２６４（Ｍ)＋。
【０２９３】実施例２５：エチルrac−３−｛３−
〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミ
ノ〕プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロピオナー
ト（実施例２４）から、エタノール中のＬｉＯＨで加水
分解し、次いで２N塩酸で中和して得られた粗生成物を
シリル化シリカゲルＲＰ−１８を用いたクロマトグラフ
ィー（水／メタノール勾配溶出）に付し、酢酸エチル中
で摩砕して、m.p.１０５〜１０７℃（分解）のrac−３
−｛３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニ
ル）アミノ〕プロピオニルアミノ｝−３−フェニルプロ
ピオン酸を得た； ＭＳ（ＩＳＰ）：４０５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９４】実施例２６：実施例４４の方法に準じ、Ｂ
ＯＰの存在下、エチルrac−３−（３−アミノプロピオ
ニルアミノ）−３−フェニルプロピオナート（実施例２
４）を、２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−
カルボン酸（実施例２９）と反応させ、粗生成物をシリ
ル化シリカゲルＲＰ−１８を用いたクロマトグラフィー
（水／エタノール勾配溶出）に付した後、アセトン中で
摩砕して、m.p.１０６〜１０７℃のエチルrac−３−
｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５
−カルボニル）アミノ〕プロピオニルアミノ｝−３−フ
ェニルプロピオナートを得た； ＭＳ（ＩＳＰ）：４４７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９５】実施例２７：実施例２６の生成物を２N水
酸化ナトリウム溶液／エタノールで加水分解することに
より、粗生成物をシリル化シリカゲルＲＰ−１８を用い
たクロマトグラフィー（水／エタノール勾配溶出）に付
した後、酢酸エチル中で摩砕して、m.p.１７６〜１７７
℃のrac−３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル
チアゾール−５−カルボニル）アミノ〕プロピオニルア
ミノ｝−３−フェニルプロピオナートを得た； ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９６】実施例２８：〔２−グアニジノチアゾール
−４−カルボニル〕−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢｕを、酢酸エチルに溶解したＨＣｌガスで
処理し、沈殿物を濾取して、酢酸エチルから結晶化し、
m.p.９３℃の塩酸塩として〔２−グアニジノチアゾール
−４−カルボニル〕−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨを
得た； ＭＳ（ＦＡＢ）：４５８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９７】原料化合物を、以下のようにして製造し
た：実施例５の方法に準じ、ＤＭＦ中でＨＢＴＵ及びＮ
−メチルモルホリンの存在下、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ（J. Med. Chem., 35,4393
−4407 (1992)）を２−グアニジノチアゾール−４−カ
ルボン酸（J. Med.Chem.,34, 914−918 (1991)）と反応
させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−メタノール（９８：２）で溶出）に付
した後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、m.p.１３
４〜１３５℃の〔２−グアニジノチアゾール−４−カル
ボニル〕−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏｔ
Ｂｕを得た； ＭＳ（ＦＡＢ）：５６９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９８】実施例２９：実施例４の方法に準じ、実施
例３で得られたエステルから、以下の化合物を製造し
た： ａ）２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カル
ボン酸； ＭＳ：２００（Ｍ＋）、 ｂ）２−グアニジノ−４−プロピルチアゾール−５−カ
ルボン酸塩酸塩； ＭＳ：２２９（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）２−グアニジノ−４−フェニルチアゾール−５−カ
ルボン酸； ＭＳ：２６３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）４−tert−ブチル−２−グアニジノチアゾール−５
−カルボン酸塩酸塩； ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｅ）４−シクロペンチル−２−グアニジノチアゾール−
５−カルボン酸塩酸塩； ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２９９】実施例３０：Ｂｏｃ−グリシンチオアミド
１５．１ｇをエタノール１５０mlに懸濁し、エチルブロ
モピルバート９．９mlを加え、室温で一夜撹拌した。次
いで、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し
て水洗した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに
付して酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、帯黄色のエチル
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）チアゾ
ール−４−カルボキシラート５．１ｇを得た； ＭＳ：２８６（Ｍ)＋。
【０３００】実施例３１：Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンチオア
ミド９．０ｇをエタノール９０mlに懸濁し、エチル２−
クロロアセトアセタート７．０mlを加え、５０℃で４時
間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸
エチルに懸濁して濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−ヘ
キサンで溶出し、帯褐色のエチル２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル）−４−メチルチアゾール−５
−カルボキシレート６．０ｇを得た； ＭＳ：３００（Ｍ)＋。
【０３０１】実施例３２：実施例４の方法に準じ、実施
例３０及び３１で得られたエステルから、以下の化合物
を製造した： ａ）２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）チ
アゾール−４−カルボン酸； ＭＳ：２５７（Ｍ−Ｈ)-、 ｂ）２−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−
４−メチルチアゾール−５−カルボン酸； ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０２】実施例３３： ａ）４−ニトロベンズアルデヒド１５．１ｇ、酢酸９０
ml、酢酸アンモニウム９．１５ｇ及びニトロメタン２３
mlの混合物を２時間還流加熱した。黄色の反応溶液を冷
やし、氷水中に注加した。この混合物を酢酸エチルで２
回抽出し、有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付してヘキサン−酢酸エチルで
溶出し、黄色結晶の１−ニトロ−４−（２−ニトロプロ
ペニル）ベンゼン１２．５ｇを得た； ＭＳ：２０８（Ｍ＋）。 ｂ）実施例３３ａで得られたニトロオレフィン１２．２
ｇをメタノール１１７mlに懸濁し、３℃に冷却しなが
ら、３５％過酸化水素水２６．７mlを加え、次いで２N
水酸化ナトリウム溶液１４．７mlを加えた。更に２時間
反応混合物を室温で撹拌してから氷水中に注加し、２N
塩酸でpH１の酸性にしてエーテルで２回抽出した。有機
相を、水、重炭酸ナトリウム溶液、５％硫酸の硫酸鉄溶
液および塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥して濃
縮し、黄色結晶のエポキシド９．８８ｇを得た。この物
質をエタノール３７０mlに懸濁し、２−イミノ−４−チ
オビウレット５．２１ｇを加え、４．５時間還流加熱し
た。褐色の懸濁液をロータリエバポレータで半量に濃縮
し、析出した沈殿物を濾取して、褐色結晶のＮ−〔４−
メチル−５−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−
イル〕グアニジン５．９５ｇを得た； ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０３】実施例３４：実施例３３の方法に準じ、但
し、４−ニトロベンズアルデヒドの代わりに（ｉ）３−
ニトロベンズアルデヒド又は（ii）メチル４−ホルミル
ベンゾアート又は（iii）３−ホルミルベンゾアートを
用い、以下の化合物を製造した： ａｉ）（Ｅ）−１−ニトロ−３−（２−ニトロプロペニ
ル）ベンゼン； ＭＳ：２０８（Ｍ)＋、 ａii）メチル（Ｅ）−４−（２−ニトロプロペニル）ベ
ンゾアート； ＭＳ：２２１（Ｍ)＋、 ａiii）メチル（Ｅ）−３−（２−ニトロプロペニル）
ベンゾアート； ＭＳ：２２１（Ｍ)＋、 ｂｉ）Ｎ−〔４−メチル−５−（３−ニトロフェニル）
チアゾール−２−イル〕グアニジン； ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂii）メチル４−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ベンゾアート； ＭＳ：２９０（Ｍ)＋、 ｂiii）メチル３−（２−グアニジノ−４−メチルチア
ゾール−５−イル）ベンゾアート； ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０４】実施例３５： ａ）実施例３３ｂの化合物１．０ｇをメタノール１００
mlに溶解し、１N塩酸７．２２ml及びラネーニッケル３
ｇを加えて一夜水素化した。反応混合物から触媒を濾去
し、濾液を濃縮した。残渣にエタノールを加えて２回共
沸蒸留を行って乾燥し、帯緑色のＮ−〔５−（４−アミ
ノフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル〕グア
ニジン塩酸塩１．２ｇを得た； ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）（ａ）の方法に準じ、但し、実施例３４ｂｉのニト
ロ化合物を用い、Ｎ−〔５−（３−アミノフェニル）−
４−メチルチアゾール−２−イル〕グアニジン塩酸塩を
得た； ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０５】実施例３６：実施例３４ｂiiのエステル
２．３３ｇをＴＨＦ２３mlに溶解し、１N水酸化リチウ
ム溶液２４mlを加え、５０℃で２．５時間撹拌した。冷
却後、１N塩酸２４mlを加え、析出した酸を濾取して乾
燥し、４−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−
５−イル）安息香酸１．８ｇを得た； ＭＳ：２７７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０６】実施例３７：実施例３４ｂiii のエステル
２．９ｇをＴＨＦ５８mlに溶解し、１N水酸化リチウム
溶液３０mlを加え、室温で一夜撹拌した。次いで、１N
塩酸３０mlを加え、析出した酸を濾取して乾燥し、３−
（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）
安息香酸２．３ｇを得た； ＭＳ：２７７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０７】実施例３８：実施例４の方法に準じ、エチ
ル４−メチル｛〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミ
ノ｝チアゾール−５−カルボキシラートを加水分解し、
相当する４−メチル−２−（３−メチルウレイド）チア
ゾール−５−カルボン酸を得た； ＭＳ：２１４（Ｍ−Ｈ)-。
【０３０８】実施例３９： ａ）ＤＭＦ５０mlに溶解したエチル２−アミノ−４−メ
チルチアゾール−５−カルボキシラート５．０ｇの溶液
に、ベンジルイソシアナート４．０５ｇを加えた。この
反応混合物を室温で一夜撹拌し、ロータリエバポレータ
を用いて濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール
（１：１）に懸濁し、不溶物質を濾取して乾燥し、無色
のエチル２−（３−ベンジルウレイド）−４−メチルチ
アゾール−５−カルボキシラート４．６ｇを得た； ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の工程（ａ）で得られたエステル３．６ｇをエ
タノール３６mlに懸濁し、１N水酸化ナトリウム溶液６
８mlを加えて８時間還流加熱した。次いで、反応混合物
を氷冷した１N塩酸７０ml中に注加し、この溶液を半量
まで濃縮した。冷却後、析出した結晶を濾取して乾燥
し、無色の２−（３−ベンジルウレイド）−４−メチル
チアゾール−５−カルボン酸２．２５ｇを得た； ＭＳ：２９２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０９】実施例４０： ａ）実施例３９ａの方法に準じ、但し、エチル２−アミ
ノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシラートの代
わりにエチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシラ
ートを用い、２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール
−４−カルボキシラートを得た； ＭＳ：３０５（Ｍ)＋。 ｂ）上記の工程（ａ）で得られたエステル７．０ｇをエ
タノール１４０mlに懸濁し、１N水酸化ナトリウム溶液
７９mlを加えて５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を
冷やし、１N塩酸７９mlを加え、この混合物をロータリ
エバポレータを用いて半量まで濃縮した。冷却後、析出
した結晶を濾取して乾燥し、無色の２−（３−ベンジル
ウレイド）チアゾール−４−カルボン酸３．６ｇを得
た；ＭＳ：２７７（Ｍ)＋。
【０３１０】実施例４１： ａ）ＤＭＦ１００mlに溶解した３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ安息香酸１０．０ｇの溶液に、４−メチル
モルホリン２６．７ml、エチルrac−β−アミノ−３−
ピリジンプロピオナート１３．５ｇ及びＢＯＰ１８．７
ｇを加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、
不溶物を濾去して濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、５％硫酸水素カリウム−１０％硫酸カリウム溶
液で１回、そして水で２回洗浄した。有機相を乾燥して
濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付してヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した。
生成物を含む画分を濃縮し、残渣を再び酢酸エチルに溶
解し、氷冷した炭酸ナトリウム溶液で１回、そして塩化
ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥して濃縮
し、黄色のエチルrac−３−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノベンゾイルアミノ）−３−ピリジン−３−
イルプロピオナート８．２ｇを得た； ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例４１ａの生成物７．３ｇを酢酸エチル７３ml
に溶解して０℃に冷やし、４N塩化水素ガス酢酸エチル
溶液８８mlを加えて室温で５時間撹拌した。次いで、反
応混合物を濃縮して残渣を酢酸エチルに溶解し、氷冷し
た重炭酸ナトリウム溶液で１回、そして塩化ナトリウム
溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥して濃縮し、エチル
rac−３−（３−アミノベンゾイルアミノ）−３−ピリ
ジン−３−イルプロピオナート３．９ｇを得た； ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１１】実施例４２： ａ）塩化メチレン１００mlに溶解したＮ−tert−ブチル
−Ｎ−シクロプロピルグリシン５．０ｇの溶液に、４−
エチルモルホリン５．１ml、ＥＤＣ３．８７ｇ、４−ジ
メチルアミノピリジン０．２５ｇ及びrac−３−フェニ
ル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩５．１ｇを加
え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに
溶解し、５％硫酸水素カリウム−１０％硫酸カリウム溶
液で１回、そして水で２回洗浄した。有機相を乾燥して
濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付してヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出して、
無色のエチルrac−３−〔２−（tert−ブトキシカルボ
ニルシクロプロピルアミノ）アセチルアミノ〕−３−フ
ェニルプロピオナート５．３ｇを得た； ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例４２ａの生成物７５．２ｇを塩化メチレン５
２mlに溶解し、０℃に冷やし、４N塩化水素ガス酢酸エ
チル溶液６６mlを加え、室温で５時間撹拌した。次い
で、反応混合物を濃縮し、無色のエチルrac−３−〔２
−（tert−ブトキシカルボニルシクロプロピルアミノ）
アセチルアミノ〕−３−フェニルプロピオナート３．８
ｇを得た； ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１２】実施例４３： ａ）塩化メチレン９５mlに溶解したＺ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−ＯＨの９．５ｇの溶液に、ピペリジン３．２
ml、ＥＤＣ５．６４ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン
０．３６ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルに溶解し、５％硫酸水素カリウム−１０％
硫酸カリウム溶液で１回、そして水で２回洗浄した。有
機相を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付
してヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出し、無色の
tert−ブチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチラー
ト９．９ｇを得た； ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の工程（ａ）で得られた生成物４．０ｇをエタ
ノール４０mlに溶解し、パラジウム−炭素０．４ｇを用
いて水素化した。反応混合物から触媒を濾去し、濾液を
濃縮した。残渣を塩化メチレン２６mlに溶解し、ＥＤＣ
１．９６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇ及
びＺ−グリシンン２．１３ｇを加えて、室温で５時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、５％硫酸水
素カリウム−１０％硫酸カリウム溶液で１回、そして水
で２回洗浄した。有機相を乾燥して濃縮し、残渣をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付してヘキサン／
酢酸エチル（２：１）で溶出し、無色のtert−ブチル
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノア
セチルアミノ）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イ
ルブチラート３．６ｇを得た； ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）上記の工程（ｂ）で得られた生成物３．６ｇをエタ
ノール３６mlに溶解し、パラジウム−炭素０．３６ｇを
用いて水素化した。反応混合物から触媒を濾去し、濾液
を濃縮して遊離のアミン２．４ｇを得、次の反応に直接
使用した。
【０３１３】実施例４４：グリシル−β−アラニンエチ
ルエステル塩酸塩０．９ｇをジメチルホルムアミド１０
mlに溶解し、４−エチルモルホリン１．９２ml、実施例
４の酸０．６８ｇ及びベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスファート（ＢＯＰ）１．３４ｇを加えた。この
反応混合物を室温で一夜撹拌した後、不溶物を濾去し、
濾液をロータリエバポレータで濃縮した。残渣をＲＰ−
１８カラムを用いたクロマトグラフィーに付して水−ア
セトニトリルで勾配溶出し、結晶性のエチル３−｛２−
〔（２−グアニジノチアゾール−４−イルカルボニル）
アミノ〕アセチルアミノ｝プロピオナート０．７ｇを得
た； ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１４】実施例４５：実施例４４で得られたエステ
ル０．２９ｇをテトラヒドロフラン３mlに懸濁し、３N
水酸化リチウム水溶液２．５４ml（原文のまま）を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１N塩酸２．５
４mlを加えて中和し、ロータリエバポレータを用いて濃
縮した。残渣をＲＰ−１８カラムを用いたクロマトグラ
フィーに付して水−アセトニトリルで勾配溶出し、無色
の結晶性３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４
−イルカルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝プロピオ
ン酸０．１ｇを得た； ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１５】実施例４６： ａ）実施例３５ａで得られたアニリノ化合物０．６ｇを
ＤＭＦ１２mlに溶解し、４−エチルモルホリン１．２ml
及び無水コハク酸０．２３ｇを加えて室温で一夜撹拌し
た。濃縮し、残渣をＲＰ−１８カラムを用いたクロマト
グラフィーに付して水−アセトニトリルで勾配溶出し、
ベージュ色のＮ−〔４−（２−グアニジノ−４−メチル
チアゾール−５−イル）フェニル〕スクシンアミド酸モ
ノアミド０．１２ｇを得た； ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例ａの方法に準じ、但し、（実施例３５ａの代
わりに）実施例３５ｂのアニリノ化合物を用いて、Ｎ−
〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−
イル）フェニル〕スクシンアミド酸モノアミドを得た； ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１６】実施例４７：実施例４６の方法に準じ、但
し、無水コハク酸の代わりに３−フェニルグルタル酸無
水物を用い、以下の化合物を製造した： ａ）rac−４−〔４−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）フェニルカルバモイル〕−３−フ
ェニルブタン酸； ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）フェニルカルバモイル〕−３−フ
ェニルブタン酸； ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１７】実施例４８： ａ）実施例３５ａで得られたアニリノ化合物０．８ｇを
ＤＭＦ１６mlに溶解し、４−エチルモルホリン１．６m
l、アジピン酸モノメチルエステル０．４４ml及びＢＯ
Ｐ１．１１ｇを加え、室温で一夜撹拌した。濃縮し、残
渣をＲＰ−１８カラムを用いたクロマトグラフィーに付
して水−アセトニトリルで勾配溶出し、橙色のメチル５
−〔４−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５
−イル）フェニルカルバモイル〕ペンタノアート０．２
１ｇを得た； ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例ａの方法に準じ、但し、（実施例３５ａのア
ニリノ化合物の代わりに）実施例３５ｂのアニリノ化合
物を用い、メチル５−〔３−（２−グアニジノ−４−メ
チルチアゾール−５−イル）フェニルカルバモイル〕ペ
ンタノアートを得た； ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１８】実施例４９：実施例４５の方法に準じ、但
し、それぞれ実施例４８ａ及び実施例４８ｂからのエス
テルを用い、以下の化合物を製造した： ａ）５−〔４−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾー
ル−５−イル）フェニルカルバモイル〕ペンタン酸； ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）５−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾー
ル−５−イル）フェニルカルバモイル〕ペンタン酸； ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１９】実施例５０： ａ）実施例３６で得られたカルボン酸０．６ｇをＤＭＦ
１０mlに溶解し、４−エチルホルホリン０．８２ml、エ
チルrac−β−（アミノメチル）−４−クロロフェニル
プロパンカルボキシラート０．７２ｇ及びＢＯＰ０．９
６ｇを加え、室温で一夜撹拌した。濃縮し、残渣をＲＰ
−１８カラムを用いたクロマトグラフィーに付して水−
アセトニトリルで勾配溶出し、黄色のエチルrac−３−
（４−クロロフェニル）−４−〔４−（２−グアニジノ
−４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾイルアミ
ノ〕ブチラート０．７６ｇを得た； ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例ａの方法に準じ、但し、（実施例３６からの
カルボン酸の代わりに）実施例３７からのカルボン酸を
用い、エチルrac−３−（４−クロロフェニル）−４−
〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−
イル）ベンゾイルアミノ〕ブチラートを得た； ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２０】実施例５１：実施例４５の方法に準じ、但
し、エチルβ−（アミノメチル）−４−クロロフェニル
プロピオナート塩酸塩の代わりにrac−β−フェニル−
β−アラニンエチルエステル塩酸塩を用い、以下の生成
物を得た： ａ）エチルrac−３−〔４−（２−グアニジノ−４−メ
チルチアゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ〕−３−
フェニルプロピオナート； ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）エチルrac−３−〔３−（２−グアニジノ−４−メ
チルチアゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ〕−３−
フェニルプロピオナート； ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２１】実施例５２：実施例４５の方法に準じ、但
し、それぞれ実施例５０及び実施例５１からのエステル
を用い、以下の生成物を得た： ａ）rac−３−（４−クロロフェニル）−４−〔４−
（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）
ベンゾイルアミノ〕ブタン酸； ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−（４−クロロフェニル）−４−〔３−
（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）
ベンゾイルアミノ〕ブタン酸； ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）rac−３−〔４−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ〕−３−フェニ
ルプロピオン酸； ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）rac−３−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ〕−３−フェニ
ルプロピオン酸； ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２２】実施例５３：実施例４４の方法に準じ、但
し、グリシル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩の代
わりに（ＲＳ）−グリシル−３−フェニル−β−アラニ
ンエチルエステルそして、それぞれ実施例２９ａ−ｄ及
び実施例３２ａからの酸を用い、以下の化合物を得た： ａ）エチルrac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−
メチルチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕アセ
チルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート塩酸塩； ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）エチルrac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−
プロピルチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕ア
セチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）エチルrac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−
フェニルチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕ア
セチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）エチルrac−３−｛２−〔（４−tert−ブチル−２
−グアニジノチアゾール−５−イルカルボニル）アミ
ノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｅ）エチルrac−３−｛２−｛〔２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチル）チアゾール−４−イルカルボ
ニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピ
オナート； ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２３】実施例５４：実施例５３ｅの生成物１．６
ｇを塩化メチレン１６mlに溶解し、４N塩化水素ガス酢
酸エチル溶液１６mlを０℃で加え、室温で５時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を濃縮し、エチルrac−３−
｛２−〔（２−アミノメチルチアゾール−４−イルカル
ボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロ
ピオナート塩酸塩１．６ｇを得た； ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２４】実施例５５：ＤＭＦ１３mlに溶解した実施
例５４で得られた生成物１．３ｇの溶液に、トリエチル
アミン１．３５ml及びホルムアミジンスルホン酸０．４
１ｇを加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、濃
縮し、残渣をＲＰ−１８カラムを用いたクロマトグラフ
ィーに付して水−アセトニトリルで勾配溶出した。生成
物を含む画分を濃縮し、残渣をＤｏｗｅｘカラム（Ｃｌ
-型）で濾過した後、無色のエチルrac−３−｛２−
〔（２−グアニジノメチルチアゾール−４−イルカルボ
ニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピ
オナート塩酸塩０．６５ｇを単離した； ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２５】実施例５６：実施例４５の方法に準じ、但
し、それぞれ実施例５３ａ−ｄ、実施例５４および実施
例５５からのエステルを用い、以下の生成物を得た： ａ）rac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−メチル
チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕アセチルア
ミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−プロピ
ルチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕アセチル
アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）rac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−フェニ
ルチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕アセチル
アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）rac−３−｛２−〔（４−tert−ブチル−２−グア
ニジノチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕アセ
チルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｅ）rac−３−｛２−〔（２−アミノメチルチアゾール
−４−イルカルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３
−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｆ）rac−３−｛２−〔（２−グアニジノメチルチアゾ
ール−４−イルカルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝
−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２６】実施例５７：実施例４４の方法に準じ、但
し、グリシル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩の代
わりに（ＲＳ）−グリシル−３−フェニル−β−アラニ
ンエチルエステル塩酸塩、そして実施例４０ｂの酸を用
い、以下の化合物を得た： エチルrac−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝アセチ
ルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２７】実施例５８：実施例４４の方法に準じ、但
し、グリシル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩の代
わりに実施例４１ｂからのアミン、そして実施例４から
の酸の代わりに、それぞれ、実施例２９ｄ及び実施例３
８からの酸を用い、以下のエステルを得た： ａ）エチルrac−３−｛３−〔（４−tert−ブチル−２
−グアニジノチアゾール−５−イルカルボニル）アミ
ノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−ピリジン−３−イルプロ
ピオナート； ＭＳ：５３８（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）エチルrac−３−｛３−｛〔４−メチル−２−（３
−メチルウレイド）チアゾール−５−イルカルボニル〕
アミノ｝ベンゾイルアミノ｝−３−ピリジン−３−イル
プロピオナート； ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２８】実施例５９：実施例４４の方法に準じ、但
し、グリシル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩の代
わりに、それぞれ実施例４２ｂ及び実施例４３ｃからの
アミン、そして実施例４からの酸の代わりに実施例２９
からの酸を用い、以下のエステルを得た： ａ）エチルrac−３−｛２−〔シクロプロピル（２−グ
アニジノ−４−メチルチアゾール−５−イルカルボニ
ル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオ
ナート塩酸塩； ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）tert−ブチル（Ｓ）−３−｛２−〔（２−グアニジ
ノ−４−メチルチアゾール−５−イルカルボニル）アミ
ノ〕アセチルアミノ｝−３−オキソピペリジン−１−イ
ルブチラート； ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３２９】実施例６０：実施例４４の方法に準じ、但
し、実施例４からの酸の代わりに実施例２９ａからの酸
を用い、以下の化合物を得た： エチル３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−メチルチア
ゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕アセチルアミ
ノ｝プロピオナート； ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３０】実施例６１：実施例４５の方法に準じ、但
し、それぞれ、実施例５７、実施例５８及び実施例５９
からのエステルを用い、以下の生成物を得た： ａ）rac−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝アセチ
ルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−｛３−〔（４ーtert−ブチル−２−グア
ニジノチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕ベン
ゾイルアミノ｝−３−ピリジン−３−イルプロピオン
酸； ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）rac−３−｛３−｛〔４−メチル−２−（３−メチ
ルウレイド）チアゾール−５−イルカルボニル〕アミ
ノ｝ベンゾイルアミノ｝−３−ピリジン−３−イルプロ
ピオン酸； ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）rac−３−｛２−〔シクロプロピル（２−グアニジ
ノ−４−メチルチアゾール−５−イルカルボニル）アミ
ノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｅ）３−｛２−〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾ
ール−５−イルカルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝
プロピオン酸； ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３１】実施例６２：実施例５９ｂからの生成物
０．６ｇを塩化メチレン６mlに溶解し、４N塩化水素ガ
ス酢酸エチル溶液６mlを０℃で加え、室温で２．５時間
撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−
１８カラムを用いたクロマトグラフィーに付して水−ア
セトニトリルで勾配溶出し、無色の（Ｓ）−３−｛２−
〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル
カルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−４−オキソピ
ペリジン−１−イルブタン酸を得た； ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３２】実施例６３：実施例４４の方法に準じ、但
し、グリシル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩の代
わりに実施例４３ｃからのアミンを用い、tert−ブチル
（Ｓ）−３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４
−イルカルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−４−オ
キソ−４−ピペリジン−１−イルブチラートを得た； ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３３】実施例６４：実施例６２の方法に準じ、但
し、実施例６３からの生成物を原料に用い、（Ｓ）−３
−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イルカル
ボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−４−オキソ−４−
ピペリジン−１−イルブタン酸を得た； ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３４】実施例６５：実施例４４の方法に準じ、２
−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
（実施例２９ａ）及びエチルrac−３−（３−アミノフ
ェニルスルホニルアミノ）−３−フェニルプロピオナー
トから、エチルrac−３−｛３−〔（２−グアニジノ−
４−メチルチアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕
ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニルプロピオナ
ートを得た； ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３５】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）１N水酸化ナトリウム溶液３０mlに溶解したrac−３
−アミノ−３−フェニルプロピオン酸５．０ｇの溶液
に、エーテル６０mlに溶解した３−ニトロフェニルスル
ホニルクロリドの溶液を２０〜２５℃で２０分かけて滴
下した。激しく撹拌しながら室温で、３０分、１時間及
び２時間後に１N水酸化ナトリウム溶液３０mlを加え
た。総計で６時間撹拌した後、沈殿物を濾取してエーテ
ルで洗浄した。次いで、残留物を水−酢酸エチル中に懸
濁して濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、帯褐色
のrac−３−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）
−３−フェニルプロピオン酸７．２ｇを得た； ＭＳ：３４９（Ｍ−Ｈ)-。 ｂ）上記の工程（ａ）で得られた残留物をエタノール７
０mlに溶解した溶液中に、塩化水素ガスを０℃で１０分
間通気した。次いで、反応混合物を更に２時間０℃で撹
拌した後、ロータリエバポレータを用いて濃縮して残渣
を乾燥し、無色のエチルrac−３−（３−ニトロフェニ
ルスルホニルアミノ）−３−フェニルプロピオナート
７．６ｇを得た； ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）上記の工程（ｂ）で得られたエステル１．９ｇをエ
タノール１９mlに溶解した溶液に、ラネーニッケル０．
５ｇを加えて、常圧で２５時間水素化した。触媒を濾去
して濾液を濃縮した後、無色のエチルrac−３−（３−
アミノフェニルスルホニルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオナート１．８ｇを得た； ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３６】実施例６６：実施例４５の方法に準じ、但
し、実施例６５からのエステルを用いて、rac−３−
｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５
−イルカルボニル）アミノ〕フェニルスルホニルアミ
ノ｝−３−フェニルプロピオン酸を得た； ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３７】実施例６７：実施例４６の方法に準じ、但
し、Ｎ−〔４−（３−アミノフェニル）チアゾール−２
−イル〕グアニジン臭化水素酸塩（製造は下記参照）及
び３−フェニルグルタル酸無水物を用い、rac−４−
〔３−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）フェニ
ルカルバモイル〕−３−フェニルブタン酸を得た； ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３８】原料化合物の製造： ａ）実施例１の方法に準じ、エチルブロモピルバートの
代わりに２−ブロモ−３−ニトロアセトフェノンを用
い、Ｎ−〔４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２
−イル〕グアニジン臭化水素酸塩を得た； ＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の工程（ａ）で得られた生成物３．０ｇをメタ
ノール８０mlと水５mlの混液に溶解した溶液に、パラジ
ウム−炭素３ｇを加えて４時間水素化した。次いで、触
媒を濾去して濾液を濃縮し、帯褐色のＮ−〔４−（３−
アミノフェニル）チアゾール−２−イル〕グアニジン臭
化水素酸塩を得た； ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３９】実施例６８：実施例５０の方法に準じ、但
し、そこで使用したカルボン酸の代わりに３−（２−グ
アニジノチアゾール−４−イル）安息香酸臭化水素酸塩
（製造は下記参照）を用い、rac−３−（４−クロロフ
ェニル）−４−〔３−（２−グアニジノチアゾール−４
−イル）ベンゾイルアミノ〕ブタン酸を得た； ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４０】原料化合物の製造：実施例１の方法に準
じ、但し、エチルブロモピルバートの代わりに３−ブロ
モアセチル安息香酸を用い、３−（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル）安息香酸臭化水素酸塩を製造した； ＭＳ：２６３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４１】実施例６９：実施例４６ｂの方法に準じ、
但し、無水コハク酸の代わりに３−（４−メトキシフェ
ニル）グルタル酸無水物を用い、rac−４−〔３−（２
−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）フェ
ニルカルバモイル〕−３−（４−メトキシフェニル）ブ
タン酸を得た； ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４２】実施例７０：実施例１８の方法に準じ、２
−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
及びエチル（ＲＳ）−３−〔５−アミノ−２−（２−メ
トキシエトキシ）ベンゾイルアミノ〕−３−フェニルプ
ロピオナートから、エチル（ＲＳ）−３−｛５−〔（２
−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニ
ル）アミノ〕−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイ
ルアミノ〕−３−フェニルプロピオナートを淡黄色泡状
物質として得た； ＭＳ：５６９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４３】エチル（ＲＳ）−３−〔５−アミノ−２−
（２−メトキシエトキシ）ベンゾイルアミノ〕−３−フ
ェニルプロピオナートの製造： ａ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ安息香酸（J. Med. Chem., 36(26), 4201−7 (199
3)）を、Ｋ2 ＣＯ3 及び沃化ナトリウムの存在下、ＤＭ
Ｆ中、０℃で１−クロロ−２−メトキシエタンと反応さ
せ、m.p.１０４〜１０５℃の２−メトキシエチル５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−メトキシエ
トキシ）ベンゾアートを得た； ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の化合物を、２N水酸化ナトリウムメタノール
溶液で加水分解し、m.p.１３０〜１３１℃の５−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（２−メトキシエトキ
シ）安息香酸を得た； ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）上記の化合物を、実施例９ａの方法に準じ、エチル
（ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオナート塩
酸塩とカップリングさせ、m.p.１３９〜１４０℃のエチ
ル（ＲＳ）−３−〔５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイルアミノ〕
−３−フェニルプロピオナートを得た； ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｄ）上記の化合物から、エタノール中でＰｄ／Ｃを用い
た接触水素化により、m.p.１０５〜１０６℃のエチル
（ＲＳ）−３−〔５−アミノ−２−（２−メトキシエト
キシ）ベンゾイルアミノ〕−３−フェニルプロピオナー
トを得た； ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４４】実施例７１：エチル（ＲＳ）−３−｛５−
〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カル
ボニル）アミノ〕−２−（２−メトキシエトキシ）ベン
ゾイルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート１９７mg
を、酢酸２ml及び２５％塩酸４mlの混液中に加え、室温
に２３時間放置した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を
真空乾燥した。この残渣を酢酸から凍結乾燥し、（Ｒ
Ｓ）−３−｛５−〔（２−グアニジノ−４−メチルチア
ゾール−５−カルボニル）アミノ〕−２−（２−メトキ
シエトキシ）ベンゾイルアミノ−３−フェニルプロピオ
ン酸塩酸塩（１：１）を白色粉末として得た； ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４５】実施例７２：実施例１８の方法に準じ、エ
チル２−グアニジノチアゾール−５−カルボン酸及びエ
チル（ＲＳ）−３−（３−アミノベンゾイルアミノ）−
３−フェニルプロピオナート塩酸塩から、m.p.１４９℃
のエチル（ＲＳ）−３−｛３−〔（２−グアニジノチア
ゾール−５−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝
−３−フェニルプロピオナートを得た； ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４６】実施例７３：実施例１９の方法に準じ、エ
チル（ＲＳ）−３−｛３−〔（２−グアニジノチアゾー
ル−５−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３
−フェニルプロピオナートから、m.p.１９６℃の（Ｒ
Ｓ）−３−｛３−〔（２−グアニジノチアゾール−５−
カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−フェニ
ルプロピオン酸を得た； ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４７】実施例７４：実施例５の方法に準じ、但
し、７０℃で、２−グアニジノ−４−メチルチアゾール
−５−カルボン酸及びエチル（ＲＳ）−３−（３−アミ
ノ−５−ベンジルオキシベンゾイルアミノ）−３−フェ
ニルプロピオナート塩酸塩から、m.p.１１６℃のエチル
（ＲＳ）−３−｛３−ベンジルオキシ−５−〔（２−グ
アニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）ア
ミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−フェニルプロピオナー
トを得た； ＭＳ：６０１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４８】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（Tetrahedro
n, 39(24), 4189−92(1983)）を、tert−ＢｕＯＨ／水
中でジ−tert−ブチルジカーボナート及びトリエチルア
ミンで処理して、m.p.１７５℃の３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−ヒドロキシ安息香酸に変換した； ＭＳ：２５４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を、Ｋ2ＣＯ3の存在下、アセトン中
５６℃でベンジルブロミドで処理して、m.p.１３０〜１
３１℃のベンジル３−ベンジルオキシ−５−tert−ブト
キシカルボニルアミノベンゾアートに変換した； ＭＳ：４３３（Ｍ)＋。 ｃ）メタノールに溶解した水酸化ナトリウムによる４０
℃での加水分解は、m.p.１９４℃の３−ベンジルオキシ
−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を生成
した； ＭＳ：３４３（Ｍ)＋。 ｄ）実施例９ａの方法に準じ、得られた化合物をエチル
（ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオナート塩
酸塩とカップリングさせ、m.p.１１５℃のエチル（Ｒ
Ｓ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノベンゾイルアミノ）−３−フェニルプ
ロピオナートを得た； ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｅ）得られた化合物から、酢酸エチル中のＨＣｌで処理
することにより、エチル（ＲＳ）−３−（３−アミノ−
５−ベンジルオキシベンゾイルアミノ）−３−フェニル
プロピオナート塩酸塩を白色泡状物質として得た； ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４９】実施例７５：実施例１９の方法に準じ、エ
チル（ＲＳ）−３−｛３−ベンジルオキシ−５−〔（２
−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニ
ル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−フェニルプロピ
オナートから、アセトン中で摩砕して精製して、m.p.２
３５℃の（ＲＳ）−３−｛３−ベンジルオキシ−５−
〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カル
ボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−３−フェニルプ
ロピオナートを得た； ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５０】実施例７６：実施例９ａの方法に準じ、２
−（３−ベンジルウレイド）−４−メチルチアゾール−
５−カルボン酸及びエチル（ＲＳ）−７−アミノ−３−
フェニルヘプタノアート塩酸塩から、エチル（ＲＳ）−
７−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）−４−メチルチ
アゾール−５−カルボニル〕アミノ｝−３−フェニルヘ
プタノアートを白色泡状物質として得た； ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５１】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）実施例１４の方法に準じ、tert−ブチル（５−オキ
ソ−５−フェニルペンチル）カルバマート（J. Org. Ch
em., 54, 228−34 (1989)）から、エチル７−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−フェニルヘプタ−２−エ
ノアート及びエチル７−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−フェニルヘプタ−３−エノアートの混合物を油
状物質として得た； ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）アルコール中でＰｄ／Ｃを用いた接触水素化によ
り、上記の化合物から、エチル（ＲＳ）−７−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−フェニルヘプタノアート
を無色の油状物質として得た； ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）酢酸エチル中のＨＣｌで保護基を開裂して、エチル
（ＲＳ）−７−アミノ−３−フェニルヘプタノアート塩
酸塩を得た； ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５２】実施例７７：実施例１５の方法に準じ、エ
チル（ＲＳ）−７−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）
−４−メチルチアゾール−５−カルボニル〕アミノ｝−
３−フェニルヘプタノアートから、（ＲＳ）−７−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）−４−メチルチアゾ
ール−５−カルボニル〕アミノ｝−３−フェニルヘプタ
ン酸を無色泡状物質として得た； ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５３】実施例７８：実施例１８の方法に準じ、但
し、５０〜６０℃で、２−グアニジノ−４−メチルチア
ゾール−５−カルボン酸及びエチル（ＲＳ）−３−（３
−アミノ−４−メトキシベンゾイルアミノ）−３−フェ
ニルプロピオナートから、m.p.１２３〜１２６℃のエチ
ル（ＲＳ）−３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチ
ルチアゾール−５−カルボニル）アミノ〕−４−メトキ
シベンゾイルアミノ｝−３−フェニルプロピオナートを
得た； ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ)＋。 実施例５の方法に準じ、３−アミノ−４−メトキシ安息
香酸及びエチル（ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニルプ
ロピオナート塩酸塩から、m.p.１１６〜１１８℃のエチ
ル（ＲＳ）−３−（３−アミノ−４−メトキシベンゾイ
ルアミノ）−３−フェニルプロピオネートを製造した； ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５４】実施例７９：エチル（ＲＳ）−３−｛３−
〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カル
ボニル）アミノ〕−４−メトキシベンゾイルアミノ｝−
３−フェニルプロピオナート２０５mgを、酢酸エチル２
ml及び２５％塩酸４mlの混液に加えて室温で撹拌した。
析出した沈殿物を吸引濾取して水洗し、乾燥して、m.p.
１７６〜１７９℃の（ＲＳ）−３−｛３−〔（２−グア
ニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミ
ノ〕−４−メトキシベンゾイルアミノ｝−３−フェニル
プロピオン酸塩酸塩（１：１）を得た； ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５５】実施例８０：〔（２−グアニジノチアゾー
ル−４−カルボニル）アミノ〕酢酸２２７mg、エチル
（ＲＳ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イルプロピ
オナート２塩酸塩２４９mg、ＤＭＦ３ml、ＮＭＭ０．４
１ml及びＨＢＴＵ３５４mgの混合物を、室温で２３時
間、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、最初に炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの
希釈水溶液、次いで塩化ナトリウム希釈水溶液そして最
後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。濃縮物をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して塩化メチ
レン−エタノールで溶出し、m.p.１１４℃のエチル（Ｒ
Ｓ）−３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
カルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−ピリジン
−３−イルプロピオナート１０１mgを得た； ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５６】〔（２−グアニジノチアゾール−４−カル
ボニル）アミノ〕酢酸を、以下のようにして製造した： ａ）上記の方法に準じ、２−グアニジノチアゾール−４
−カルボン酸をカップリングさせ、m.p.１９０℃のエチ
ル〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）ア
ミノ〕アセタートを得た。 ｂ）水性アルコール中でＮａＯＨを用いて加水分解を行
い、溶媒を留去し、希塩酸で酸性にした後、m.p.２３０
℃の〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）
アミノ〕酢酸を得た； ＭＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５７】実施例８１：エチル（ＲＳ）−３−｛２−
〔（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）アミ
ノ〕アセチルアミノ｝−３−ピリジン−３−イルプロピ
オナート８４mgを、酢酸１ml及び２５％塩酸１．５mlの
混液中に加え室温で撹拌した。混合溶媒を減圧下に濃縮
した後、残留物を希アンモニア水で中和し、再び濃縮乾
固した。残渣を少量の水で摩砕して吸引濾取し、アルコ
ール中で摩砕して精製して乾燥し、m.p.１８６℃の（Ｒ
Ｓ）−３−｛２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
カルボニル）アミノ〕アセチルアミノ｝−３−ピリジン
−３−イルプロピオン酸５５mgを得た； ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５８】実施例８２：実施例９ａの方法に準じ、２
−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボン
酸及びエチル６−アミノ−５−オキソヘキサノアート塩
酸塩から、m.p.１３５〜１３６℃のエチル６−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝−５−オキソヘキサノアートを得た； ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ)＋。 ６−アミノ−５−オキソヘキサン酸（J. MacGee et a
l., Biochem. Med., 17,31−44 (1977)）を５N塩酸エタ
ノール溶液でエステル化して、m.p.７４〜７６℃のエチ
ル６−アミノ−５−オキソヘキサノアート塩酸塩を得
た。
【０３５９】実施例８３：実施例１５の方法に準じ、エ
チル６−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール
−４−カルボニル〕アミノ｝−５−オキソヘキサノアー
トから、m.p.１６９℃の６−｛〔２−（３−ベンジルウ
レイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝−５−
オキソヘキサン酸を得た； ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６０】実施例８４：実施例５の方法に準じ、２−
グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸及
びエチル（ＲＳ）−７−アミノ−３−フェニルヘプタノ
アート塩酸塩から、m.p.１３８℃のエチル（ＲＳ）−７
−〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カ
ルボニル）アミノ〕−３−フェニルヘプタノアートを得
た； ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６１】実施例８５：実施例１９の方法に準じ、エ
チル（ＲＳ）−７−〔（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−カルボニル）アミノ〕−３−フェニルヘ
プタノアートから、m.p.１２５℃の（ＲＳ）−７−
〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カル
ボニル）アミノ〕−３−フェニルヘプタン酸を得た； ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６２】実施例８６：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸及び（Ｓ）−３−アスパラギン
酸１−アニリド４−tert−ブチルエステルから、m.p.１
３３℃の（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウ
レイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝アセチ
ルアミノ｝コハク酸４−アニリド１−tert−ブチルエス
テルを得た； ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６３】原料化合物を、以下のようにして製造し
た： ａ）実施例９ａの方法に準じ、｛〔２−（３−ベンジル
ウレイド）チアゾール−４−カルボン酸及びグリシンエ
チルエステル塩酸塩から、m.p.１３４℃のエチル｛〔２
−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセタートを得た； ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を水酸化ナトリウムエタノール溶液
で加水分解して、m.p.１８５℃の｛〔２−（３−ベンジ
ルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝酢
酸を得た； ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６４】実施例８７：（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝コハク酸４−アニリド１
−tert−ブチルエステル２４０mgを、塩化メチレン２．
４mlとトリフルオロ酢酸２．４mlの混液中に加えて室温
で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、濃縮
物をトルエンに溶解し、この溶液を再び濃縮した。残渣
をアセトニトリルから結晶化し、吸引濾取して乾燥し、
m.p.２１７℃の（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−ベン
ジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝
アセチルアミノ｝コハク酸４−アニリドを得た； ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６５】実施例８８：実施例４６の方法に準じ、１
−〔５−（３−アミノフェニル）−４−メチルチアゾー
ル−２−イル〕−３−ベンジルウレア及び３−フェニル
グルタール酸無水物から、rac−４−｛３−〔２−（３
−ベンジルウレイド）−４−メチルチアゾール−５−イ
ル〕フェニルカルバモイル｝−３−フェニルブチラート
を得た； ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６６】原料化合物を、以下のようにして製造し
た： ａ）実施例３８の方法に準じ、但し、２−イミノ−４−
チオビウレットの代わりにチオウレアを用い、４−メチ
ル−５−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル
アミンを得た； ＭＳ：２３５（Ｍ＋）。 ｂ）実施例３９ａの方法に準じ、４−メチル−５−（３
−ニトロフェニル）チアゾール−２−イルアミンから、
１−ベンジル−３−〔４−メチル−５−（３−ニトロフ
ェニル）チアゾール−２−イル〕ウレアを得た； ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）上記で得られたウレア誘導体１．０ｇを濃塩酸９ml
に懸濁し、塩化スズ（II）２水和物２．０ｇを少量ずつ
加え、この混合物を５０℃で撹拌した。１８時間後、更
に塩化スズ（II）２水和物０．５ｇを加え、更に６時間
後、塩化スズ（II）２水和物０．５ｇを加えた。次い
で、反応混合物を氷水中に注加し、水酸化ナトリウム溶
液を加えてアルカリ性にして塩化メチレンで２回抽出し
た。抽出液から、帯褐色の１−〔５−（３−アミノフェ
ニル）−４−メチルチアゾール−２−イル〕−３−ベン
ジルウレアを得た； ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６７】実施例８９：実施例４８ａの方法に準じ、
Ｎ−〔５−（３−アミノフェニル）−４−メチルチアゾ
ール−２−イル〕グアニジン塩酸塩及びrac−３−ピリ
ジン−３−イルペンタンジカルボン酸モノエチルエステ
ルから、エチルrac−４−「３−（２−グアニジノ−４
−メチルチアゾール−５−イル）フェニルカルバモイ
ル〕−３−ピリジン−３−イルブチラートを得た； ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６８】この原料化合物は、以下のようにして製造
した：ピリジン−３−カルバルデヒド１０．７ｇ及びエ
チルアセトアセタート２４．８mlの混合物に、ピペリジ
ン２．２mlを加え、この混合物を３時間撹拌した。次い
で、エタノール１１４mlに溶解した水酸化ナトリウム２
２．７ｇの溶液を加え、エタノール５０mlで希釈し、反
応混合物を一夜還流加熱した。冷却後、エーテル１３０
mlを加え、析出した沈殿物を吸引濾取した。これを水に
溶解し、この溶液をpH５に調整して酢酸エチルで抽出し
た。有機相を濃縮して、rac−３−ピリジン−３−イル
ペンタジカルボン酸モノエチルエステルを得た； ＭＳ：２３６（Ｍ−Ｈ)-。
【０３６９】実施例９０：実施例４５の方法に準じ、実
施例８９からのエステルから、rac−４−〔３−（２−
グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）フェニ
ルカルバモイル〕−３−ピリジン−３−イルブタン酸を
得た； ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７０】実施例９１：実施例４６の方法に準じ、Ｎ
−５−（３−アミノフェニル）−４−エチルチアゾール
−２−イル〕グアニジンに３−フェニルグルタル酸無水
物を反応させ、メタノール／酢酸から結晶化して、m.p.
１８６〜１８８℃のrac−４−〔３−（４−エチル−２
−グアニジノチアゾール−５−イル）フェニルカルバモ
イル〕−３−フェニルブタン酸の酢酸塩を得た； ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７１】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）実施例３３ａの方法に準じ、３−ニトロベンズアル
デヒドを１−ニトロプロパンと反応させ、m.p.６８〜７
２℃のＥ／Ｚ−１−ニトロ−３−（２−ニトロブタ−１
−エニル）ベンゼンを黄色結晶として得た； ＭＳ：２２２（Ｍ)＋。 ｂ）実施例３３ｂの方法に準じ、Ｅ／Ｚ−１−ニトロ−
３−（２−ニトロブタ−１−エニル）ベンゼンをエポキ
シド化し、次いで、得られた生成物を２−イミノ−４−
チオビウレットと反応させ、m.p.１４９〜１５１℃のＮ
−〔４−エチル−５−（３−ニトロフェニル）チアゾー
ル−２−イル〕グアニジンを得た； ＭＳ：２９２（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）エタノール／２N塩酸（３：１）に溶解したＮ−
〔４−エチル−５−（３−ニトロフェニル）チアゾール
−２−イル〕グアニジンを、１０％パラジウム−炭素の
存在下に接触水素化し、生成物をエタノールから結晶化
して、m.p.＞２５０℃のＮ−５−（３−アミノフェニ
ル）−４−エチルチアゾール−２−イル〕グアニジンの
塩酸塩を得た； ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７２】実施例９２：実施例４６の方法に準じ、Ｎ
−〔５−（３−アミノフェニル）−４−プロピルチアゾ
ール−２−イル〕グアニジンに３−フェニルグルタル酸
無水物を反応させ、m.p.２４５〜２４７℃（分解）のra
c−４−〔３−（２−グアニジノ−４−プロピルチアゾ
ール−５−イル）フェニルカルバモイル〕−３−フェニ
ルブタン酸を得た； ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７３】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）実施例３３ａの方法に準じ、３−ニトロベンズアル
デヒドを１−ニトロブタンと反応させ、m.p.４５〜４７
℃のＥ／Ｚ−１−ニトロ−３−（２−ニトロペンタ−１
−エニル）ベンゼンを黄色結晶として得た； ＭＳ：２３６（Ｍ)＋。 ｂ）実施例３３ｂの方法に準じ、Ｅ／Ｚ−１−ニトロ−
３−（２−ニトロペンタ−１−エニル）ベンゼンをエポ
キシド化し、次いで、得られた生成物を２−イミノ−４
−チオビウレットと反応させ、m.p.１３７〜１３９℃の
Ｎ−〔５−（３−ニトロフェニル）−４−プロピルチア
ゾール−２−イル〕グアニジンを得た； ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）エタノール／２N塩酸（３：１）に溶解したＮ−
〔５−（３−ニトロフェニル）−４−プロピルチアゾー
ル−２−イル〕グアニヂンを、酸化白金の存在下に接触
水素化し、m.p.２４７〜２４９℃のＮ−〔５−（３−ア
ミノフェニル）−４−プロピルチアゾール−２−イル〕
グアニジン塩酸塩を得た； ＭＳ：２７６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７４】実施例９３：実施例４６の方法に準じ、Ｎ
−〔５−（３−アミノフェニル）−４−ブチルチアゾー
ル−２−イル〕グアニジンを３−フェニルグルタル酸無
水物と反応させ、rac−４−〔３−（４−ブチル−２−
グアニジノチアゾール−５−イル）フェニルカルバモイ
ル〕−３−フェニルブタン酸を得た； ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７５】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）実施例３３ａの方法に準じ、３−ニトロベンズアル
デヒドを１−ニトロペンタンと反応させ、Ｅ／Ｚ−１−
ニトロ−３−（２−ニトロヘキサ−１−エニル）ベンゼ
ンを橙色油状物質として得た； ＭＳ：２５０（Ｍ)＋。 ｂ）実施例３３ｂの方法に準じ、Ｅ／Ｚ−１−ニトロ−
３−（２−ニトロヘキサ−１−エニル）ベンゼンをエポ
キシド化し、次いで、得られた生成物を２−イミノ−４
−チオビウレットと反応させ、m.p.１４０〜１４２℃の
Ｎ−〔４−ブチル−５−（３−ニトロフェニル）チアゾ
ール−２−イル〕グアニジンを得た； ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）メタノール／２N塩酸（３：１）に溶解したＮ−
〔４−ブチル−５−（３−ニトロフェニル）チアゾール
−２−イル〕グアニヂンを、酸化白金の存在下に接触水
素化し、m.p.２４７〜２４９℃のＮ−〔５−（３−アミ
ノフェニル）−４−ブチルチアゾール−２−イル〕グア
ニジン塩酸塩を得た； ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７６】実施例９４：実施例４６の方法に準じ、Ｎ
−〔５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチルチアゾ
ール−２−イル〕グアニジンに３−フェニルグルタル酸
無水物を反応させ、m.p.１８６〜１８８℃（分解）のra
c−４−〔３−（２−グアニジノ−４−ペンチルチアゾ
ール−５−イル）フェニルカルバモイル〕−３−フェニ
ルブタン酸を得た； ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７７】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）実施例３３ａの方法に準じ、３−ニトロベンズアル
デヒドを１−ニトロヘキサンと反応させ、Ｅ／Ｚ−１−
ニトロ−３−（２−ニトロヘプタ−１−エニル）ベンゼ
ンを橙色油状物質として得た； ＭＳ：２６４（Ｍ＋)。 ｂ）実施例３３ｂの方法に準じ、Ｅ／Ｚ−１−ニトロ−
３−（２−ニトロヘプタ−１−エニル）ベンゼンをエポ
キシド化し、次いで、得られた生成物を２−イミノ−４
−チオビウレットと反応させ、m.p.１３５〜１３７℃の
Ｎ−〔５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンチルチア
ゾール−２−イル〕グアニジンを得た； ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）メタノール／２N塩酸（２０：１）に溶解したＮ−
〔５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンチルチアゾー
ル−２−イル〕グアニジンを、１０％パラジウム−炭素
の存在下に接触水素化し、m.p.２１８〜２１９℃のＮ−
〔５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチルチアゾー
ル−２−イル〕グアニジンの塩酸塩を得た； ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７８】実施例９５：実施例４６の方法に準じ、但
し、相当する３−置換グルタル酸無水物を用い、以下の
化合物を得た： ａ）rac−３−（４−クロロフェニル）−４−〔３−
（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）
フェニルカルバモイル〕ブタン酸； ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）フェニルカルバモイル〕−３−ヒ
ドロキシブタン酸； ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾー
ル−５−イル）フェニルカルバモイル〕ブタン酸； ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）フェニルカルバモイル〕−３−メ
チルブタン酸； ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７９】実施例９６：実施例４６の方法に準じ、下
記の３−置換グルタル酸無水物を用い、以下の化合物を
得た： ａ）rac−３−（３−ブロモフェニル）−４−〔３−
（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）
フェニルカルバモイル〕ブタン酸； ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）フェニルカルバモイル〕ブタン
酸； ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）rac−４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−イル）フェニルカルバモイル〕−３−
（３−メトキシフェニル）ブタン酸； ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８０】３−置換グルタル酸無水物の製造： ａｉ）エチルアセトアセタート２．５３mlに溶解した３
−ブロモベンズアルデヒド１．８５ｇの溶液に、ピペリ
ジン０．２３mlを加え、この混合物を室温で５時間撹拌
した。次いで、固体の水酸化ナトリウム２．２７ｇとエ
タノール１０mlを加え、この混合物を５５℃で１８時間
撹拌した。冷やした混合物にエーテル２０mlを加え、析
出した沈殿物を濾取して水に溶解し、濃塩酸で酸性にし
て酢酸エチルで２回抽出した。有機相から、（ＲＳ）−
３−（３−ブロモフェニル）グルタル酸３．２ｇを褐色
油状物質として得た； ＭＳ：２８４（Ｍ−Ｈ)-。 工程（ａｉ）の方法に準じ、それぞれ、３，５−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び３−メトキシ
ベンズアルデヒドから、相当するグルタル酸を得た。 ｂｉ）上記の工程（ａ）で得られた化合物を塩化メチレ
ン３０mlに溶解し、塩化メチレン１４mlに溶解したＤＣ
Ｃ２．１７ｇの溶液を加えた。この混合物を室温で一夜
撹拌した後、ヘキサン３０mlを加えて析出した沈殿物を
濾取して、（ＲＳ）−３−（３−ブロモフェニル）グル
タル酸１．２ｇを褐色油状物質として得た； ＭＳ：２
７０（Ｍ＋Ｈ)＋。 工程（ｂｉ）の方法に準じ、それぞれ、３−（３，５−
ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）グルタル酸及び３
−（３−メトキシフェニル）グルタル酸から、相当する
グルタル酸無水物を得た。
【０３８１】実施例９７：実施例４６の方法に準じ、但
し、それぞれ、Ｎ−〔５−（５−アミノ−２−クロロフ
ェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル〕グアニジ
ン及びＮ−〔５−（３−アミノ−４−クロロフェニル）
−４−メチルチアゾール−２−イル〕グアニジンを原料
とし、３−フェニルグルタル酸無水物と反応させ、以下
の化合物を得た： ａ）rac−４−〔４−クロロ−３−（２−グアニジノ−
４−メチルチアゾール−５−イル）フェニルカルバモイ
ル〕−３−フェニルブタン酸； ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−４−〔２−クロロ−５−（２−グアニジノ−
４−メチルチアゾール−５−イル）フェニルカルバモイ
ル〕−３−フェニルブタン酸； ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８２】原料化合物の製造：実施例３３の方法に準
じ、但し、それぞれ、２−クロロ−５−ニトロベンズア
ルデヒド及び４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
を用い、以下の化合物を得た： ａｉ）Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）
−４−メチルチアゾール−２−イル〕グアニジン； ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂｉ）Ｎ−〔５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）
−４−メチルチアゾール−２−イル〕グアニジン； ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８３】実施例３５の方法に準じ、但し、工程（ａ
ｉ）及び（ｂｉ）からの生成物を用い、以下の化合物を
得た： ｃｉ）Ｎ−〔５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）
−４−メチルチアゾール−２−イル〕グアニジン； ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄｉ）Ｎ−〔５−（３−アミノ−４−クロロフェニル）
−４−メチルチアゾール−２−イル〕グアニジン； ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８４】実施例９８：実施例５０の方法に準じ、実
施例３７からの酸を（Ｓ）−４−アミノ−２−ブチルス
ルホニルアミノブタン酸と反応させ、（Ｓ）−２−ブチ
ルスルホニルアミノ−４−〔３−（２−グアニジノ−４
−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾイルアミノ〕ブ
タン酸塩酸塩（１：１）を得た； ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８５】原料化合物の製造：J. Med. Chem., 40, 1
779−88 (1997)に記載の方法に準じ、Ｌ−グルタミンか
らＮ−ブチルスルホニル−Ｌ−グルタミン〔ＭＳ：２６
７（Ｍ＋Ｈ)＋〕を経て、所望の（Ｓ）−４−アミノ−
２−ブチルスルホニルアミノブタン酸を得た； ＭＳ：２３９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８６】実施例９９：実施例３５ｂからのアニリン
化合物０．７５ｇをアセトニトリル８mlに溶解し、アセ
トニトリル８mlに溶解した４−エチルモルホリン０．７
７ml及び活性化されたカルバミド酸エステル１．６６ｇ
の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、
濃縮し、残渣をＲＰ−１８カラムを用いたクロマトグラ
フィーに付して水−アセトニトリルで勾配溶出して、エ
チルrac−３−｛３−〔３−（２−グアニジノ−４−メ
チルチアゾール−５−イル）フェニル〕ウレイド｝−３
−フェニルプロピオナート０．２３ｇを得た； ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８７】活性化されたカルバミド酸エステルの製
造：アセトニトリル９４mlに溶解したエチルrac−３−
アミノ−３−フェニルプロピオナート塩酸塩４．０ｇの
溶液に、４−エチルモルホリン２．２mlを加え、０℃に
冷やし、ＤＳＣ〔ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボナ
ート〕５．３５ｇを加えた。反応混合物を室温で５時間
撹拌して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化ナ
トリウム溶液で洗浄して濃縮して、粗生の活性化された
カルバマート６．３３ｇを得、精製することなく次の反
応に使用した。
【０３８８】実施例１００：実施例４５の方法に準じ、
実施例９９で製造したエステルから、rac−３−｛３−
〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−
イル）フェニル〕ウレイド｝−３−フェニルプロピオン
酸を製造した； ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８９】実施例１０１：実施例４８の方法に準じ、
実施例３５ｂからのアニリン化合物を３−フェニルグル
タル酸モノエチルエステルと反応させ、エチルrac−４
−〔３−（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５
−イル）フェニルカルバモイル〕−３−フェニルブチラ
ート塩酸塩を製造した； ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９０】実施例１０２：実施例４６の方法に準じ、
下記のアニリン化合物を３−フェニルグルタル酸無水物
と反応させ、rac−４−｛〔３−（２−グアニジノ−４
−メチルチアゾール−５−イル）フェニル〕メチルカル
バモイル｝−３−フェニルブチラートを製造した； ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９１】原料化合物の製造： ａｉ）実施例３５ｂで製造したアニリン化合物１．０ｇ
をエタノール９mlに溶解し、スクシンイミド０．４８ｇ
を加え、反応混合物を４５℃に加熱した。３５％ホルム
アルデヒド溶液０．３９mlを加え、この混合物を１時間
還流加熱した。冷却後、濃縮して、ベージュ色のＮ−
｛５−｛３−〔（２，５−ジオキソピロリジン−１−イ
ルメチル）アミノ〕フェニル｝−４−メチルチアゾール
−２−イル｝グアニジン１．６６ｇを得た； ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂｉ）工程（ａｉ）で製造した化合物１．４５ｇをＤＭ
ＳＯ１０mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．１５
ｇで処理した。反応混合物を１１０℃で１５分間撹拌
し、冷却後、氷水中に注加した。析出した沈殿物を濾取
し、ＲＰ−１８カラムを用いたクロマトグラフィーに付
して水−アセトニトリルで勾配溶出し、ベージュ色のＮ
−〔４−メチル−５−（３−メチルアミノフェニル）チ
アゾール−２−イル〕グアニジン０．２８ｇを得た； ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９２】実施例１０３：実施例４８の方法に準じ、
実施例３５ｂからのアニリン化合物及びメチルＤ，Ｌ−
Ｚ−グルタマートから、メチルrac−４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−〔３−（２−グアニジノ−４
−メチルチアゾール−５−イル）フェニルカルバモイ
ル〕ブチラートを得た； ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９３】実施例１０４：実施例４５の方法に準じ、
実施例１０３で製造したエステルから、rac−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−〔３−（２−グアニ
ジノ−４−メチルチアゾール−５−イル）フェニルカル
バモイル〕ブタン酸を製造した； ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９４】実施例１０５：実施例４６の方法に準じ、
下記のアニリン化合物を３−フェニルグルタル酸無水物
と反応させ、メチルrac−５−〔３−（４−カルボキシ
−３−フェニルブチリルアミノ）フェニル〕−２−グア
ニジノチアゾール−４−カルボキシラートを製造した； ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９５】アニリン成分の製造： ａｉ）エーテル２２mlに溶解した３−ニトロベンズアル
デヒド１０ｇ及びジクロロ酢酸７．４３mlの溶液に、メ
タノール２２mlに溶解したナトリウム１．２９ｇの溶液
を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌して
水中に注加してエーテルで抽出した。有機相を濃縮し
て、黄色の結晶性クロロエポキシド１１．０ｇを得、精
製することなく次に反応に使用した。 ｂｉ）工程（ａｉ）で製造したクロロエポキシド１１ｇ
をメタノール１００mlに懸濁し、２−イミノ−４−チオ
ビウレット４．８３ｇを加えて、４時間還流加熱した。
反応混合物を室温に冷やし、１／３容量に濃縮し、析出
した物質を濾取した。洗浄して乾燥した後、黄色のメチ
ル２−グアニジノ−５−（３−ニトロフェニル）チアゾ
ール−４−カルボキシラート塩酸塩９．４５ｇを得た； ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃｉ）工程（ｂｉ）で得られたニトロ化合物４．５ｇを
メタノール２００mlに溶解し、ラネーニッケルを用いて
水素化した。濾過して濃縮した後、所望のメチル５−
（３−アミノフェニル）−２−グアニジノチアゾール−
４−カルボキシラート塩酸塩（１：１）３．６８ｇを得
た； ＭＳ：２９２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９６】実施例１０６：実施例１０５で製造したエ
ステル０．２５ｇを３N水酸化カリウム溶液２．５mlに
溶解し、３０分間還流加熱した。冷却後、反応混合物に
６N塩酸３mlを加えて酸性にして濃縮した。残渣をＲＰ
−１８カラムを用いたクロマトグラフィーに付して水−
アセトニトリルで勾配溶出し、無色のrac−５−〔３−
（４−カルボキシ−３−フェニルブチリルアミノ）フェ
ニル〕−２−グアニジノチアゾール−４−カルボン酸
０．０９ｇを単離した； ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９７】実施例１０７：実施例４１の方法に準じ、
下記の酸及びエチルrac−３−（２−アミノアセチルア
ミノ）−３−フェニルプロピオナート（製造は実施例１
２参照）から、以下の化合物を製造した： ａ）エチルrac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−５−
メチルチアゾール−４−イルカルボニル）アミノ〕アセ
チルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）エチルrac−３−｛２−〔（５−tert−ブチル−２
−グアニジノチアゾール−４−イルカルボニル）アミ
ノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）エチルrac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−５−
フェニルチアゾール−４−イルカルボニル）アミノ〕ア
セチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）エチルrac−３−｛２−｛〔２−グアニジノ−５−
（３−ニトロフェニル）チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオ
ナート； ＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９８】酸成分の製造：実施例１０５ａｉ及び１０
５ｂｉの方法に準じ、但し、ニトロベンアルデヒドの代
わりに、それぞれ、アセトアルデヒド、ピバルデヒド及
びベンズアルデヒドを用い、以下のエステルを製造し
た： ａｉ）メチル２−グアニジノ−５−メチルチアゾール−
４−カルボキシラート；ＭＳ：２１４（Ｍ)＋、 ａii）メチル５−tert−ブチル−２−グアニジノチアゾ
ール−４−カルボキシラート； ＭＳ：２５７（Ｍ＋
Ｈ)＋、 ａiii）メチル２−グアニジノ−５−フェニルチアゾー
ル−４−カルボキシラート； ＭＳ：２７７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９９】実施例１０６の方法に準じ、実施例１０７
ａｉ、１０７ａii、１０７ａiii および１０７ｂｉの生
成物から、以下の酸を製造した： ｂｉ）２−グアニジノ−５−メチルチアゾール−４−カ
ルボン酸； ＭＳ：１９９（Ｍ−Ｈ)-、 ｂii）５−tert−ブチル−２−グアニジノチアゾール−
４−カルボン酸； ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂiii）２−グアニジノ−５−フェニルチアゾール−４
−カルボン酸； ＭＳ：２６３（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂiv）２−グアニジノ−５−（３−ニトロフェニル）チ
アゾール−４−カルボン酸塩酸塩（１：１）； ＭＳ：３０６（Ｍ−Ｈ)-。
【０４００】実施例１０８：実施例４５の方法に準じ、
実施例１０７のエステルから、以下の酸を製造した： ａ）rac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−５−メチル
チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ〕アセチルア
ミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−｛２−〔（５−tert−ブチル−２−グア
ニジノチアゾール−４−イルカルボニル）アミノ〕アセ
チルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）rac−３−｛２−〔（２−グアニジノ−５−フェニ
ルチアゾール−４−イルカルボニル）アミノ〕アセチル
アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｄ）rac−３−｛２−｛〔２−グアニジノ−５−（３−
ニトロフェニル）チアゾール−４−イルカルボニル〕ア
ミノ｝アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０１】実施例１０９：実施例１０５ｃｉの方法に
準じ、実施例１０７ｄからのニトロ化合物を（ＲＳ）−
３−｛２−｛〔５−（３−アミノフェニル）−２−グア
ニジノチアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝アセ
チルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸に還元した； ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０２】実施例１１０：実施例４１の方法に準じ、
下記の酸及びエチルrac−３−（２−アミノアセチルア
ミノ）−３−フェニルプロピオナート（製造は実施例１
２参照）から、以下の化合物を製造した： ａ）エチルrac−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウ
レイド）−５−メチルチアゾール−４−イルカルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオ
ナート； ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）エチルrac−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウ
レイド）−５−フェニルチアゾール−４−イルカルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオ
ナート； ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０３】酸成分の製造：実施例１０５ａｉの方法に
準じ、但し、ニトロベンズアルデヒドの代わりにアセト
アルデヒドを用い、相当するクロロエポキシドを得、得
られた化合物から、実施例１０５ｂｉの方法に準じ、但
し、２−イミノ−４−チオビウレットの代わりにチオウ
レアを用い、以下の化合物を得た： ａｉ）メチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−
カルボキシラート； ＭＳ：１７２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０４】実施例３９の方法に準じ、上記で製造した
工程（ａｉ）からの生成物から、下記の化合物を製造し
た： ｂｉ）メチル２−（３−ベンジルウレイド）−５−メチ
ルチアゾール−４−カルボキシラート； ＭＳ：３０５（Ｍ)＋、 ｃｉ）２−（３−ベンジルウレイド）−５−メチルチア
ゾール−４−カルボン酸； ＭＳ：２９１（Ｍ)＋。 実施例３９ａの方法に準じ、２−アミノ−５−フェニル
チアゾール−４−カルボン酸から、以下の化合物を製造
した： ｄｉ）２−（３−ベンジルウレイド）−５−フェニルチ
アゾール−４−カルボン酸； ＭＳ：３５３（Ｍ)＋。
【０４０５】実施例１１１：実施例４５の方法に準じ、
実施例１１０のエステルから、以下の化合物を製造し
た： ａ）rac−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）−５−メチルチアゾール−４−イルカルボニル〕ア
ミノ｝アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）−５−フェニルチアゾール−４−イルカルボニル〕
アミノ｝アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオン
酸； ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０６】実施例１１２：実施例４７の方法に準じ、
（ＲＳ）−４−｛３−〔２−（３−ベンジルウレイド）
−５−メチルチアゾール−４−イル〕フェニルカルバモ
イル｝−３−フェニルブタン酸を製造した； ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０７】原料化合物の製造： ａ）実施例３９ａの方法に準じ、２−アミノ−５−メチ
ル−４−（ｍ−ニトロフェニル）チアゾール臭化水素酸
塩から、１−ベンジル−３−〔５−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）チアゾール−２−イル〕ウレアを製造
した； ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例１０５ｃｉの方法に準じ、上記の工程（ａ）
で得られた生成物を、１−〔４−（３−アミノフェニ
ル）−５−メチルチアゾール−２−イル〕−３−ベンジ
ルウレアに還元した； ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０８】実施例１１３：実施例４６の方法に準じ、
下記で製造されるアニリン化合物から、rac−４−
｛｛３−〔２−（３−ベンジルウレイド）−５−メチル
チアゾール−４−イル〕フェニル｝メチルカルバモイ
ル｝−３−フェニルブタン酸を得た； ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０９】原料化合物の製造： ａ）実施例１０２ａｉの方法に準じ、実施例１１２ｂの
生成物から、１−ベンジル−３−｛４−｛３−〔（２，
５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）アミノ〕フ
ェニル｝−５−メチルチアゾール−２−イル｝ウレアを
製造した； ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例１０２ｂｉの方法に準じ、上記で得られた生
成物から、１−ベンジル−３−〔５−メチル−４−（３
−メチルアミノフェニル）チアゾール−２−イル〕ウレ
アを製造した； ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１０】実施例１１４：実施例３９の方法に準じ、
但し、下記で製造される２−アミノチアゾール及び、そ
れぞれ、フェニルイソシアナート、フェニルエチルイソ
シアナート及びブチルイソシアナートを用い、以下の化
合物を製造した： ａ）エチルrac−３−フェニル−３−｛２−｛〔２−
（３−フェニルウレイド）チアゾール−４−イルカルボ
ニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝プロピオナート；Ｍ
Ｓ：４９６（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）エチルrac−３−｛２−｛〔２−（３−フェネチル
ウレイド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝
アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）エチルrac−３−｛２−｛〔２−（３−ブチルウレ
イド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝アセ
チルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート； ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１１】２−アミノチアゾールの製造：実施例４４
の方法に準じ、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸
及び（ＲＳ）−グリシル−３−フェニル−β−アラニン
エチルエステル塩酸塩から、エチル（ＲＳ）−３−｛２
−〔（２−アミノチアゾール−４−イルカルボニル）ア
ミノ〕アセチルアミノ｝−３−フェニルプロピオナート
を製造した； ＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１２】実施例１１５：実施例４５の方法に準じ、
実施例１１４ａ−ｃの生成物から、以下の酸を製造し
た： ａ）rac−３−フェニル−３−｛２−｛〔２−（３−フ
ェニルウレイド）チアゾール−４−イルカルボニル〕ア
ミノ｝アセチルアミノ｝プロピオン酸； ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−｛２−｛〔２−（３−フェネチルウレイ
ド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝アセチ
ルアミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｃ）rac−３−｛２−｛〔２−（３−ブチルウレイド）
チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝アセチルア
ミノ｝−３−フェニルプロピオン酸； ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１３】実施例１１６：実施例５７の方法に準じ、
但し、rac−グリシル−３−フェニル−β−アラニンエ
チルエステル塩酸塩の代わりに、下記で製造したアミン
成分を用い、エチル（ＲＳ）−３−｛４−｛〔２−（３
−ベンジルウレイド）チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕アミノ｝フェニル｝−３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノプロピオナートを製造した； ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１４】アミン成分の製造： ａ）エチルrac−３−アミノ−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオナート２．７４ｇをジオキサン５０mlに溶
解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート２．４０ｇ及び
４−エチルモルホリン２．５mlを加え、室温で一夜撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで溶解し、５％硫酸水素
カリウム−１０％硫酸カリウム溶液で１回、そして水で
１回洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付してヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶出して、無色のエチルrac−３−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオナート１．５６ｇを得た； ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例１０５ｃｉの方法に準じ、上記の工程（ａ）
で得られた生成物をエチルrac−３−（４−アミノフェ
ニル）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオ
ナートに還元した； ＭＳ：３０８（Ｍ＋)。
【０４１５】実施例１１７：実施例４５の方法に準じ、
実施例１１６の生成物から、rac−３−｛４−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−イルカルボ
ニル〕アミノ｝フェニル｝−３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸を製造した； ＭＳ：５４０（Ｍ＋)。 実施例１１８：実施例１１７で製造した生成物２３７mg
をジメチルホルムアミド２mlに溶解し、６N塩酸を加え
て、室温で一夜撹拌した。濃縮して残渣をＲＰ−１８カ
ラムを用いたクロマトグラフィーに付して水−アセトニ
トリルで勾配溶出し、無色のrac−３−アミノ−３−
｛４−｛〔３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−イ
ルカルボニル〕アミノ｝フェニル｝プロピオン酸７５mg
を得た； ＭＳ：４３８（Ｍ−Ｈ)-。
【０４１６】実施例１１９：下記に製造した原料化合物
０．５１ｇをＤＭＦ１０mlに溶解し、４−エチルモルホ
リン０．４ml及び無水プロピオン酸０．２１mlを加えて
室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付して酢酸エチル
で溶出し、淡黄色のエチルrac−３−｛４−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−イルカルボ
ニル〕アミノ｝フェニル｝−３−プロピオニルアミノプ
ロピオナート０．４２ｇを得た； ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１７】原料化合物の製造：実施例５４の方法に準
じ、実施例１１６の生成物から、エチルrac−３−アミ
ノ−３−｛４−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チア
ゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝フェニル｝プロ
ピオナートを得た； ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４１８】実施例１２０：実施例１１９ａで製造した
原料化合物１．０ｇを、１N水酸化ナトリウム溶液４．
４ml及びジオキサン５mlの混液に溶解し、ブチルスルホ
クロリド０．４ml及び１N水酸化ナトリウム溶液２．４m
lを０℃で１５分かけて加えた。反応混合物を室温で
２．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶解し、
濃塩酸を加えてpH１に調整して酢酸エチルで２回抽出し
た。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーに付してヘキサン−酢酸エチル（１：２）
で溶出して、ベージュ色のエチルrac−３−｛４−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−イ
ルカルボニル〕アミノ｝フェニル｝−３−ブチルスルホ
ニルアミノプロピオナート０．１ｇを単離した； ＭＳ：５８６（Ｍ−Ｈ)-。
【０４１９】実施例１２１：実施例４５の方法に準じ、
実施例１１９及び１２０のエステルから、以下の酸を製
造した： ａ）rac−３−｛４−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝フェニ
ル｝−３−プロピオニルアミノプロピオン酸； ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ)＋、 ｂ）rac−３−｛４−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ｝フェニ
ル｝−３−ブチルアミノプロピオン酸； ＭＳ：５５８（Ｍ−Ｈ)-。
【０４２０】実施例１２２：実施例５７の方法に準じ、
但し、rac−グリシル−３−フェニル−β−アラニンエ
チルエステル塩酸塩の代わりに、下記に製造したアミン
成分を用い、ジエチル３−｛４−｛〔２−（３−ベンジ
ルウレイド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミ
ノ｝フェニル｝グルタラートを製造した； ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２１】アミン成分の製造： ａ）３−（４−ニトロフェニル）グルタル酸３．０ｇを
エタノール３０mlに懸濁し、０℃で１０分間、塩化水素
を通気した。反応混合物を０℃で２時間撹拌して濃縮
し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付
してヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出して、黄色
のジエチル３−（４−ニトロフェニル）グルタラート
２．２ｇを得た； ＭＳ：３０９（Ｍ）＋。 ｂ）実施例１０５ｃｉの方法に準じ、上記の工程（ａ）
で得られた生成物を、ジエチル３−（４−アミノフェニ
ル）グルタラートに還元した； ＭＳ：２７９（Ｍ）＋。
【０４２２】実施例１２３：実施例４５の方法に準じ、
実施例１２２のエステルから、但し、１N水酸化リチウ
ム溶液の６当量を用い、３−｛４−｛〔２−（３−ベン
ジルウレイド）チアゾール−４−イルカルボニル〕アミ
ノ｝フェニル｝グルタル酸を製造した； ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２３】実施例１２４：実施例４６の方法に準じ、
但し、下記で製造したアニリン化合物及び無水コハク酸
の代わりに３−フェニルグルタル酸無水物を用い、rac
−４−｛３−〔２−（Ｎ′−ベンジルグアニジノ）−４
−メチルチアゾール−５−イル〕フェニルカルバモイ
ル｝−３−フェニルブタン酸を製造した； ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２４】アニリン化合物の製造： ａ）実施例３３ｂの方法に準じ、但し、実施例３４ａｉ
からのニトロオレフィン及び、２−イミノ−４−チオビ
ウレットの代わりに２，４−ジチオビウレットを用い、
〔４−メチル−５−（３−ニトロフェニル）チアゾール
−２−イル〕チオウレアを得た； ＭＳ：２９４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の工程（ａ）で得られたチオウレア１．６ｇを
アセトン３２mlに懸濁し、沃化メチル１．７mlを加え、
この混合物を２時間還流加熱した。不溶物質を濾去し、
濾液を濃縮して、褐色の２−メチル−１−〔４−メチル
−５−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル〕
イソチオウレア沃化水素酸塩（１：１）１．１ｇを得
た； ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）上記の工程（ｂ）で得られた化合物１．１ｇをメタ
ノール７mlに溶解し、ベンジルアミン２．８mlを加えて
６時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付してヘキサン−
酢酸エチル（１：１）で溶出し、橙色のＮ−ベンジル−
Ｎ′−〔４−メチル−５−（３−ニトロフェニル）チア
ゾール−２−イル〕グアニジン０．２３ｇを単離した； ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｄ）実施例１０５ｃｉの方法に準じ、上記の工程（ｃ）
で得られた生成物を、Ｎ−〔５−（３−アミノフェニ
ル）−４−メチルチアゾール−２−イル〕−Ｎ′−ベン
ジルグアニジンに還元した； ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２５】実施例１２５：実施例４４の方法に準じ、
但し、下記に製造した酸成分及び、グリシル−β−アラ
ニンエチルエステル塩酸塩の代わりにrac−グリシル−
３−フェニル−β−アラニンエチルエステルを用い、エ
チルrac−３−フェニル−３−｛２−｛〔２−（ピリジ
ン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルカルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝プロピオナートを製造し
た； ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２６】酸成分の製造： ａ）実施例１の方法に準じ、但し、２−イミノ−４−チ
オビウレットの代わりにピリジルチオウレアを用い、エ
チル２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４
−カルボキシラートを得た； ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）実施例４の方法に準じ、上記で製造したエステルか
ら、２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４
−カルボン酸を得た； ＭＳ：２２２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２７】実施例１２６：実施例４５の方法に準じ、
実施例１２５のエステルから、rac−３−フェニル−３
−｛２−｛〔２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾ
ール−４−イルカルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝
プロピオン酸を得た； ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２８】実施例１２７：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸及びエチルrac−３−アミノ−
３−ピリジン−３−イルプロピオナート塩酸塩から、m.
p.１９４℃のエチルrac−３−｛２−｛〔２−（３−ベ
ンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝アセチルアミノ｝−３−イルプロピオナートを得
た； ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４２９】実施例１２８：エチルrac−３−｛２−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−ピリジン−
３−イルプロピオナート２０８mgを、２５％塩酸４．２
mlに加えて室温で１２時間撹拌した。塩酸を減圧下で留
去した後、残渣を水に溶解してアンモニア水で中和し、
キーゼルゲル１００（Ｃ１８−逆相）を用い、水−メタ
ノール（４：１）で溶出して精製造した。純粋な画分を
併せ、残渣を酢酸から凍結乾燥して、m.p.１７７℃のra
c−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チア
ゾール−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−
３−ピリジン−３−イルプロピオン酸酢酸塩（１：１）
を得た； ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３０】実施例１２９：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸及びtert−ブチル（Ｓ）−３−
アミノ−Ｎ−ベンジルスクシナマートから、m.p.１２３
℃のtert−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛２−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝スクシナマートを
得た； ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３１】原料化合物の製造： ａ）Ｚ−アスパラギン酸４−tert−ブチルエステルをベ
ンジルアミンとカップリングさせ、tert−ブチル（Ｓ）
−Ｎ−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
スクシナマートを得た； ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物をエタノール中でＰｄ／Ｃを用いて
水素化し、tert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベン
ジルスクシナマートを得た； ＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３２】実施例１３０：実施例８７の方法に準じ、
tert−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛２−｛〔２
−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝スクシナマートから、m.
p.１９３℃の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛２−｛〔２
−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝スクシンアミド酸・トリ
フルオロ酢酸塩（１：０．４）を得た； ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３３】実施例１３１：実施例９ａの方法に準じ、
２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４
−カルボニル〕アミノ｝酢酸及びエチル３−アミノプロ
ピオナートから、m.p.１８７℃のエチル３−｛２−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝プロピオナートを
得た； ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３４】実施例１３２：エチル３−｛２−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝プロピオナート２３６mg
を、２５％塩酸４．７mlと酢酸４mlの混液中に加え２０
℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残渣をアセトニトリルから再結晶して、m.p.１７４℃の
３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾー
ル−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝プロピ
オン酸塩酸塩（１：１）２１３mgを得た； ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３５】実施例１３３：実施例９ａの方法に準じ、
２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４
−カルボニル〕アミノ｝酢酸及びtert−ブチル（Ｓ）−
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）スクシナマ
ートから、tert−ブチル（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−（３−メトキシフ
ェニル）スクシナマートを得た； ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３６】原料化合物を、以下のようにして製造し
た： ａ）Ｚ−アスパラギン酸４−tert−ブチルエステルを、
ｍ−アニシジンとカップリングさせ、m.p.６８〜６９℃
のtert−ブチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）スクシナマート
を得た； ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた生成物をエタノール中でＰｄ／Ｃを用いて
水素化し、tert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（３
−メトキシフェニル）スクシナマートを得た； ＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３７】実施例１３４：実施例８７の方法に準じ、
tert−ブチル（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジ
ルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ア
セチルアミノ｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）スクシ
ナマートから、m.p.１８５℃の（Ｓ）−３−｛２−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−（３−メト
キシフェニル）スクシンアミド酸を得た； ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３８】実施例１３５：実施例９ａの方法に準じ、
２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４
−カルボニル〕アミノ｝酢酸及びtert−ブチル（Ｓ）−
２−（２−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルプロ
ピオニルアミノ）ベンゾアートから、m.p.１１６℃のte
rt−ブチル（Ｓ）−２−｛２−｛２−｛〔２−（３−ベ
ンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝アセチルアミノ｝−３−tert−ブトキシカルボニル
プロピオニルアミノ｝ベンゾアートを得た； ＭＳ：６８１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４３９】原料化合物を、以下のようにして製造し
た： ａ）Ｚ−アスパラギン酸４−tert−ブチルエステルをte
rt−ブチルアントラニラートとカップリングさせ、tert
−ブチル（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルプロピオニルア
ミノ）ベンゾアートを得た； ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた生成物をエタノール中でＰｄ／Ｃを用いて
水素化し、m.p.７８℃のtert−ブチル（Ｓ）−２−（２
−アミノ−３−tert−ブトキシカルボニルプロピオニル
アミノ）ベンゾアートを得た； ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４０】実施例１３６：tert−ブチル（Ｓ）−２−
｛２−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾ
ール−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３
−tert−ブトキシカルボニルプロピオニルアミノ｝ベン
ゾアートを、塩化メチレン２．５mlとトリフルオロ酢酸
２．５mlの混液中に加えて室温で６時間撹拌した。混合
溶媒を減圧下に留去し、残渣を水に溶解してクロロホル
ムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮
した。残渣を、順次、酢酸エチル及び水の中で摩砕して
から乾燥し、m.p.１９２℃の（Ｓ）−２−｛２−｛２−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−カルボキシ
プロピオニルアミノ｝安息香酸３０７mgを得た； ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４１】実施例１３７：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボ
ン酸及びメチル６−アミノヘキサノアートから、m.p.１
４０℃のメチル６−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）
チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ヘキサノアート
を得た； ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４２】実施例１３８：実施例１５の方法に準じ、
メチル６−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾー
ル−４−カルボニル〕アミノ｝ヘキサノアートから、Ｍ
ｅＯＨ中のＮａＯＨで加水分解することにより、m.p.１
７８℃の６−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾ
ール−４−カルボニル〕アミノ｝ヘキサン酸を得た； ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４３】実施例１３９：３−〔（２−グアニジノ−
４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ〕安息
香酸２１５mgを、ＤＭＦ２ml及びＴＥＡ０．１５mlの混
液中に懸濁し、ＨＢＴＵ２５５mgを加えて室温で１時間
撹拌した。この混合物に、tert−ブチル（Ｓ）−３−ア
ミノ−Ｎ−フェニルスクシナマート１７７mgを加えて室
温で２５時間撹拌した。実施例５と同様に後処理を行
い、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して酢
酸エチル−ＥｔＯＨ及び塩化メチレン−ＥｔＯＨで溶出
し、tert−ブチル（Ｓ）−３−｛３−〔（２−グアニジ
ノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ〕
ベンゾイルアミノ｝−Ｎ−フェニルスクシナマート１８
４mgを淡黄色泡状物質として得た； ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４４】原料化合物を、以下のようにして製造し
た： ａ）上記の方法に準じ、２−グアニジノ−４−メチルチ
アゾール−５−カルボン酸及びエチル３−アミノベンゾ
アートから、m.p.１４９〜１５２℃の〔（２−グアニジ
ノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ〕
ベンゾアートを得た； ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物をＥｔＯＨ中の水酸化ナトリウムで
加水分解することにより、m.p.２６０℃の３−〔（２−
グアニジノ−４−メチルチアゾール−５−カルボニル）
アミノ〕安息香酸を得た。
【０４４５】実施例１４０：tert−ブチル（Ｓ）−３−
｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチルチアゾール−５
−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルアミノ｝−Ｎ−フェ
ニルスクシナマート１８４mgを、塩化メチレン１．３ml
とＴＦＡ１．３mlの混液中に加えて室温で２．５時間撹
拌した。混合溶媒を減圧下に留去し、残渣を真空乾燥し
て、（Ｓ）−３−｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチ
ルチアゾール−５−カルボニル）アミノ〕ベンゾイルア
ミノ｝−Ｎ−フェニルスクシンアミド酸・トリフルオロ
酢酸塩２１５mgを得た； ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４６】実施例１４１：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸及びＨ−Ａｓｐ（ＯＢｕ）−Ｖ
ａｌ−ＯｔＢＵから、m.p.１０８〜１１０℃のtert−ブ
チル（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２｛２−｛〔２−（３−ベ
ンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝アセチルアミノ｝−３−tert−ブトキシカルボニル
プロピオニルアミノ｝−３−メチルブチラートを得た； ＭＳ：６６１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４７】実施例１４２：実施例１４０の方法に準
じ、tert−ブチル（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２｛２−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−tert−ブト
キシカルボニルプロピオニルアミノ｝−３−メチルブチ
ラートから、粗生成物を酢酸から凍結乾燥することによ
り、m.p.９３〜９８℃の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２｛２
−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−
カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−３−tert−ブ
トキシカルボニルプロピオニルアミノ｝−３−メチルブ
タン酸・酢酸／トリフルオロ酢酸塩を得た； ＭＳ：５４９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４８】実施例１４３：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸及びtert−ブチル（Ｓ）−３−
アミノ−Ｎ−〔（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルフェ
ニルメチル〕スクシナマートから、tert−ブチル（Ｓ）
−３−｛（Ｓ）−２−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルア
ミノ｝−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルフェニルメチ
ル）スクシナマートを得た； ＭＳ：６９５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４４９】実施例１４４：実施例１４０の方法に準
じ、tert−ブチル（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−（tert−ブトキシ
カルボニルフェニルメチル〕スクシナマートから、粗生
成物を酢酸から凍結乾燥することにより、m.p.１２６〜
１３０℃の（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−｛〔２−（３−
ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−〔（Ｓ）−カルボキシフェ
ニルメチル〕スクシンアミド酸・酢酸／トリフルオロ酢
酸塩を得た； ＭＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５０】実施例１４５：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボ
ン酸をＮ−Ｂｏｃ−リジンメチルエステルとカップリン
グさせ、m.p.１６６℃のメチル（Ｓ）−６−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝−２−tert−ブトキシカルボニルアミノヘ
キサノアートを得た； ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５１】実施例１４６：実施例１４５の方法に準
じ、メチル（Ｓ）−６−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝−２−tert
−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアートから、Ｍｅ
ＯＨ中のＮａＯＨで加水分解することにより、m.p.１３
８℃の（Ｓ）−６−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）
チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝−２−tert−ブ
トキシカルボニルアミノヘキサン酸を得た； ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５２】実施例１４７：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボ
ン酸をエチルrac−６−アミノ−３−ベンジルカルバモ
イルヘキサノアート塩酸塩とカップリングさせ、m.p.１
２８℃のエチルrac−３−ベンジルカルバモイル−６−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝ヘキサノアートを得た； ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５３】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）tert−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキ
シレートを、ＴＨＦ中、リチウムジイソプロピルアミド
を用いて−７８℃で脱プロトンし、tert−ブチルブロモ
アセタートを用いて−５０℃でアルキル化した。tert−
ブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペリジン−１
−カルボシキラートを淡黄色の油状物質として得た； ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を等量のベンジルアミンと８０℃に
加熱し、m.p.１１９℃のtert−ブチルrac−３−ベンジ
ルカルバモイル−６−tert−ブトキシカルボニルアミノ
ヘキサノアートを得た； ＭＳ：４２０（Ｍ)＋。 ｃ）上記の化合物を、塩化メチレン中、トリフルオロ酢
酸で処理して保護基を開裂し、エタノール塩化水素でエ
チルrac−６−アミノ−３−ベンジルカルバモイルヘキ
サノアート塩酸塩（１：１）に変換した； ＭＳ：２９３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５４】実施例１４８：アルコール中の水酸化ナト
リウムで加水分解することにより、エチル（ＲＳ）−３
−ベンジルカルバモイル−６−｛〔２−（３−ベンジル
ウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ヘキ
サノアートから、rac−３−ベンジルカルバモイル−６
−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−
カルボニル〕アミノ｝ヘキサン酸を得た； ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５５】実施例１４９：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ピリジン−２−イルメチルウレイド）チアゾ
ール−４−カルボン酸及びエチル６−アミノ−５−オキ
ソヘキサノアート塩酸塩から、m.p.１１０℃のエチル５
−オキソ−６−｛〔２−（３−ピリジン−２−イルメチ
ルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ヘ
キサノアートを得た； ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５６】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）エチル２−アミノチアゾール−４−カルボン酸臭化
水素酸塩を、ＴＨＦ中でピリジンの存在下、フェニルク
ロロホルマートと反応させ、m.p.１６８℃のエチル２−
フェノキシカルボニルアミノチアゾール−４−カルボキ
シラートを得た； ＭＳ：２９３（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を、ＤＭＳＯ中、２−アミノメチル
ピリジンと室温で反応させ、m.p.１９０℃のエチル２−
（３−ピリジン−２−イルメチルウレイド）チアゾール
−４−カルボキシラートを得た； ＭＳ：３０６（Ｍ)＋。 ｃ）上記の化合物をＥｔＯＨ中のＮａＯＨで加水分解
し、m.p.２２０℃の２−（３−ピリジン−２−イルメチ
ルウレイド）チアゾール−４−カルボン酸を得た； ＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５７】実施例１５０：実施例６の方法に準じ、エ
チル５−オキソ−６−｛〔２−（３−ピリジン−２−イ
ルメチルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝ヘキサノアートから、m.p.１９９℃の５−オキソ−
６−｛〔２−（３−ピリジン−２−イルメチルウレイ
ド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ヘキサン酸
塩酸塩（１：２）を得た； ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５８】実施例１５１：実施例９ａの方法に準じ、
４−〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−
イル〕ブタン酸及びtert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−
Ｎ−ベンジルスクシナマートから、tert−ブチル（Ｓ）
−Ｎ−ベンジル−３−｛４−〔２−（３−ベンジルウレ
イド）チアゾール−４−イル〕ブチリルアミノ｝スクシ
ナマートを得た； ＭＳ：５８０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４５９】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）エチル４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ブ
チラート臭化水素酸塩を、ＤＭＦ中でＴＥＡの存在下、
ベンジルイソイアナートと反応させ、m.p.１５７℃のエ
チル４−〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−
４−イル〕ブチラートを得た； ＭＳ：３４７（Ｍ）＋。 ｂ）得られた化合物を、ＥｔＯＨ中のＮａＯＨで加水分
解し、m.p.１９１℃の４−〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−イル〕ブタン酸を得た； ＭＳ：３１８（Ｍ−Ｈ)-。
【０４６０】実施例１５２：tert−ブチル（Ｓ）−Ｎ−
ベンジル−３−｛４−〔２−（３−ベンジルウレイド）
チアゾール−４−イル〕ブチリルアミノ｝スクシナマー
ト２８１mgを、塩化メチレン２mlとトリフルオロ酢酸２
mlの混液中に加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去した後、酢酸エチルから結晶化し、m.p.１５９
℃の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛４−〔２−（３−ベ
ンジルウレイド）チアゾール−４−イル〕ブチリルアミ
ノ｝スクシンアミド酸・トリフルオロ酢酸塩（１：１）
を得た； ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６１】実施例１５３：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボ
ン酸及びエチル３−（４−アミノフェニル）プロピオナ
ートから、m.p.１９４℃のエチル３−｛４−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝フェニル｝プロピオナートを得た； ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６２】実施例１５４：実施例１５の方法に準じ、
エチル３−｛４−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チ
アゾール−４−カルボニル〕アミノ｝フェニル｝プロピ
オナートから、m.p.２３３℃の３−｛４−｛〔２−（３
−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕ア
ミノ｝フェニル｝プロピオン酸を得た； ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６３】実施例１５５：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボ
ン酸をジエチルrac−２−（３−アミノ−２−オキソプ
ロピル）スクシナートとカップリングさせ、m.p.１２６
〜１２９℃のジエチルrac−２−｛３−｛〔２−（３−
ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝−２−オキソプロピル｝スクシナートを得た； ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６４】原料化合物の製造： ａ）アセトニルコハク酸をエタノール中、５０℃でブロ
ム化し、ジエチル（ＲＳ）−２−（３−ブロモ−２−オ
キソプロピル）スクシナートを得た； ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）上記の化合物をＤＭＳＯ中、アジ化ナトリウムと反
応させ、ジエチル（ＲＳ）−２−（３−アジド−２−オ
キソプロピル）スクシナートを得た； ＭＳ：２２６（Ｍ−ＯＥｔ)＋。 ｃ）得られた化合物をＥｔＯＨ中で塩化水素の存在下、
Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化し、ジエチル（ＲＳ）−２
−（３−アミノ−２−オキソプロピル）スクシナート塩
酸塩を得た。
【０４６５】実施例１５６：実施例１５の方法に準じ、
ジエチル（ＲＳ）−２−｛３−｛〔２−（３−ベンジル
ウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝−２
−オキソプロピル｝スクシナートから、（ＲＳ）−２−
｛３−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−
４−カルボニル〕アミノ｝−２−オキソプロピル｝コハ
ク酸を得た； ＭＳ：４４７（Ｍ−Ｈ)＋。
【０４６６】実施例１５７：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸を（Ｓ）−アスパラギン酸ジte
rt−ブチルエステルとカップリングさせ、m.p.１１１〜
１１４℃のジtert−ブチル（Ｓ）−２−｛２−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝スクシナートを得た； ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６７】実施例１５８：実施例８７の方法に準じ、
ジtert−ブチル（Ｓ）−２−｛２−｛〔２−（３−ベン
ジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝
アセチルアミノ｝スクシナートから、酢酸より結晶化し
て、m.p.１８３℃の（Ｓ）−２−｛２−｛〔２−（３−
ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝アセチルアミノ｝コハク酸・トリフルオロ酢酸塩
（１：０．９）を得た； ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６８】実施例１５９：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸を、tert−ブチル（Ｓ）−３−
アミノ−Ｎ−イソブチルスクシナマートとカップリング
させ、tert−ブチル（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−
ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−イソブチルスクシナマート
を得た； ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６９】実施例１６０：実施例８７の方法に準じ、
tert−ブチル（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジ
ルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ア
セチルアミノ｝−Ｎ−イソブチルスクシナマートから、
酢酸から凍結乾燥して、（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−
（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−イソブチルスクシ
ナマート・トリフルオロ酢酸塩（１：０．３）を得た； ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７０】実施例１６１：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸を、tert−ブチル（Ｓ）−３−
アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルスクシナマート
とカップリングさせ、m.p.１０８℃のtert−ブチル
（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）
チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミ
ノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルスクシナマートを
得た； ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７１】このtert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ
−ピリジン−２−イルメチルスクシナマートを、以下の
ようにして製造した： ａ）Ｚ−アスパラギン酸４−tert−ブチルエステルを、
２−アミノメチルピリジンとカップリングさせ、tert−
ブチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−ピリジン−２−イルメチルスクシナマートを得た； ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を接触水素化して、tert−ブチル
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルス
クシナマートに変換した； ＭＳ：２８０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７２】実施例１６２：tert−ブチル（Ｓ）−３−
｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−
４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−ピリ
ジン−２−イルメチルスクシナマート２００mgを、塩化
メチレン２mlとトリフルオロ酢酸２mlの混液中に加えて
室温で２時間撹拌した。混合溶媒を減圧下に留去した
後、酢酸エチルから結晶化し、m.p.１１４℃の（Ｓ）−
３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾー
ル−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝−Ｎ−
ピリジン−２−イルメチルスクシンアミド酸・トリフル
オロ酢酸塩（１：１．１６）を得た； ＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７３】実施例１６３：実施例９ａの方法に準じ、
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝酢酸を、tert−ブチル（Ｓ）−３−
アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルスクシナマート
とカップリングさせ、m.p.１８５℃のtert−ブチル
（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）
チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミ
ノ｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルスクシナマートを
得た； ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７４】このtert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ
−ピリジン−３−イルメチルスクシナマートを、以下の
ようにして製造した： ａ）Ｚ−アスパラギン酸４−tert−ブチルエステルを、
３−アミノメチルピリジンとカップリングさせ、tert−
ブチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
Ｎ−ピリジン−３−イルメチルスクシナマートを得た； ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を接触水素化し、tert−ブチル
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルス
クシナマートに変換した； ＭＳ：２８０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７５】実施例１６４：実施例１６２の方法に準
じ、tert−ブチル（Ｓ）−３−｛２−｛〔２−（３−ベ
ンジルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミ
ノ｝アセチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルス
クシナマートから、m.p.１３５℃の（Ｓ）−３−｛２−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ−Ｎ−ピリジン−３
−イルメチルスクシンアミド酸・トリフルオロ酢酸塩
（１：１．２）を得た； ＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７６】実施例１６５：２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−カルボン酸２７７mg、ＣＤＭＴ１
７５mg、ＴＨＦ３ml及びＮＭＭ０．１２mlの混合物を室
温で４．５時間撹拌し、３−（ｐ−アミノフェニル）−
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン２８
０mgとＮＭＭ０．１２mlを加え、更に２０時間室温で撹
拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、０．１N塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥して減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付して酢酸エチル−酢酸（９９：
１）で溶出し、酢酸エチル中で摩砕して、m.p.２３１℃
の（Ｓ）−３−｛４−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝フェニル｝
−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を
得た； ＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７７】実施例１６６：同様に、２−（３−ベンジ
ルウレイド）チアゾール−４−カルボン酸及び３−（ｐ
−アミノフェニル）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−Ｄ−アラニンから、m.p.２３２℃の（Ｒ）−３−
｛４−｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−
４−カルボニル〕アミノ〕フェニル｝−２−tert−ブト
キシカルボニルアミノプロピオン酸を得た； ＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７８】実施例１６７：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ピリジン−２−イルメチルウレイド）チアゾ
ール−４−カルボン酸を、tert−ブチル（Ｓ）−３−
（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イ
ルメチルスクシナマートとカップリングさせた。後処理
のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナト
リウム希溶液及び水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して塩化
メチレン−エタノールで溶出し、m.p.１１２℃のtert−
ブチル（Ｓ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−３−
｛２−｛〔２−（３−ピリジン−２−イルメチルウレイ
ド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルア
ミノ｝スクシナマートを得た； ＭＳ：５９７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４７９】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）Ｚ−グリシンを、tert−ブチル（Ｓ）−３−アミノ
−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルスクシナマートとカッ
プリングさせ、tert−ブチル（Ｓ）−３−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノアセチルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−２−イルメチルスクシナマートを得た； ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物をアルコール中でＰｄ／Ｃを用いて
水素化し、tert−ブチル（Ｓ）−３−（２−アミノアセ
チルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルスクシナ
マートを得た； ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８０】実施例１６８：tert−ブチル（Ｓ）−Ｎ−
ピリジン−２−イルメチル−３−｛２−｛〔２−（３−
ピリジン−２−イルメチルウレイド）チアゾール−４−
カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝スクシナマート
３９４mgを、塩化メチレン１．５mlとＴＦＡ１．５mlの
混液中に加えて室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を再び濃
縮した。次いで、残渣を水に溶解し、アンモニア水で中
和して減圧下に濃縮した。残渣にエタノールを加え、摩
砕した後、吸引濾取して乾燥し、m.p.１６４℃の（Ｓ）
−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−３−｛２−｛〔２−
（３−ピリジン−２−イルメチルウレイド）チアゾール
−４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ｝スクシン
アミド酸を得た； ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８１】実施例１６９：実施例９ａの方法に準じ、
２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カルボ
ン酸を、tert−ブチルＮ−（３−アミノベンゾイル）−
β−アラニンtert−ブチルエステルと反応させ、m.p.２
１２℃のtert−ブチル３−｛３−｛〔２−（３−ベンジ
ルウレイド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ベ
ンゾイルアミノ｝プロピオナートを得た； ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８２】実施例１７０：tert−ブチル３−｛３−
｛〔２−（３−ベンジルウレイド）チアゾール−４−カ
ルボニル〕アミノ｝ベンゾイルアミノ｝プロピオナート
３６３mgを、塩化メチレン１．５mlとＴＦＡ１．５mlの
混液中に加えて室温で４時間撹拌した。この溶液を減圧
下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して水洗し、乾燥
してから減圧下に濃縮した。アセトンから結晶化し、m.
p.１５７℃の３−｛３−｛〔２−（３−ベンジルウレイ
ド）チアゾール−４−カルボニル〕アミノ｝ベンゾイル
アミノ｝プロピオン酸１４５mgを得た； ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８３】実施例１７１：実施例１８の方法に準じ、
２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾー
ル−４−カルボン酸を、エチル３−（２−アミノアセチ
ルアミノ）−３−ピリジン−３−イルプロピオナート塩
酸塩と反応させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付して酢酸エチル−エタノールで溶
出し、エーテル中で摩砕して、m.p.１９８〜１９９℃の
エチル（ＲＳ）−３−｛２−｛〔２−（イミダゾリジン
−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−カルボニル〕
アミノ｝アセチルアミノ）−３−ピリジン−３−イルプ
ロピオナートを得た； ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８４】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）イミダゾリジン−２−イリデンチオウレアを、Ｅｔ
ＯＨ中でエチルブロモピルバートと反応させ、m.p.２０
７℃のエチル２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミ
ノ）チアゾール−４−カルボキシラート臭化水素酸塩を
得た； ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を、エタノール中の水酸化ナトリウ
ムで加水分解し、m.p.２６０℃の２−（イミダゾリジン
−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−カルボン酸を
得た； ＭＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｃ）Ｚ−グリシンを、エチル（ＲＳ）−３−アミノ−３
−ピリジン−３−イルプロピオナート塩酸塩とカップリ
ングさせ、エチルrac−３−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセチルアミノ）−３−ピリジン−３−イ
ルプロピオナートを得た； ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｄ）上記の化合物を、エタノール中で塩化水素の存在
下、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化し、エチル３−（２−
アミノアセチルアミノ）−３−ピリジン−３−イルプロ
ピオナートを塩酸塩として得た； ＭＳ：２５２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８５】実施例１７２：rac−３−｛２−｛〔２−
（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−
４−カルボニル〕アミノ｝アセチルアミノ）−３−ピリ
ジン−３−イルプロピオナート２１３mgを、２５％塩酸
４ml中に加えて室温で１０時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸から凍結乾燥して、m.
p.１７０〜１７２℃の３−｛２−｛〔２−（イミダゾリ
ジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−４−カルボニ
ル〕アミノ｝アセチルアミノ）−３−ピリジン−３−イ
ルプロピオン酸塩酸塩（１：２）２４１mgを得た； ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８６】実施例１７３：実施例１８の方法に準じ、
４−メチル−２−（テトラヒドロピリミジン−２−イリ
デンアミノ）チアゾール−５−カルボン酸を、エチルra
c−７−アミノ−３−フェニルヘプタノアートと反応さ
せた。粗生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーに付して酢酸エチル−アルコールで溶出し、アルコ
ールから結晶化して、m.p.１３７〜１３９℃のエチルra
c−７−｛〔４−メチル−２−（テトラヒドロピリミジ
ン−２−イリデンアミノ）チアゾール−５−カルボニ
ル〕アミノ｝−３−フェニルヘプタノアートを得た； ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８７】この原料化合物は、以下のようにして製造
した： ａ）（テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミノ）
チオウレアを、アルコール中でエチルクロロアセトアセ
タートと７８℃で反応させ、エチル４−メチル−２−
（テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミノ）チア
ゾール−５−カルボキシラート塩酸塩（１：１）を得
た； ＭＳ：２６９（Ｍ＋Ｈ)＋。 ｂ）得られた化合物を、エタノール中の水酸化ナトリウ
ムで加水分解し、m.p.１９８℃の４−メチル−２−（テ
トラヒドロピリミジン−２−イリデンアミノ）チアゾー
ル−５−カルボン酸を得た； ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８８】実施例１７４：エチルrac−７−｛〔４−
メチル−２−（テトラヒドロピリミジン−２−イリデン
アミノ）チアゾール−５−カルボニル〕アミノ｝−３−
フェニルヘプタノアートを、２５％塩酸９ml中に加えて
室温で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾
固し、残渣を酢酸から凍結乾燥し、m.p.６０〜６３℃の
rac−７−｛〔４−メチル−２−（テトラヒドロピリミ
ジン−２−イリデンアミノ）チアゾール−５−カルボニ
ル〕アミノ｝−３−フェニルヘプタン酸・塩酸−酢酸塩
４５７mgを得た； ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４８９】実施例Ａ：式（Ｉ）の化合物は、それ自体
既知の方法で、以下の組成物を有する錠剤の製造に用い
られる：
【０４９０】実施例Ｂ：式（Ｉ）の化合物は、それ自体
既知の方法で、以下の組成物を有するカプセル剤の製造
に用いられる：
【０４９１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 アルブレヒト・エーデンホーファ スイス国、ツェーハー−4125 ライヒェ ン、ルドルフ・ヴァッカーナーゲルシュ トラーセ 35 (72)発明者 クルト・ヒルペルト スイス国、ツェーハー−4114 ホフシュ テッテン、アイヒェンシュトラーセ ５ (72)発明者 トーマス・ヴェラー スイス国、ツェーハー−4051 バーゼ ル、ライメンシュトラーセ 60 (56)参考文献 特開 平８−337579（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−77375（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−123180（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−295974（ＪＰ，Ａ) 特公 昭63−48873（ＪＰ，Ｂ２) 米国特許5000775（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/56 C07D 417/12 A61K 31/425,31/44 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、下記式： 【化２】 のいずれかの基であり、 Ｒ2は、式（II）: 【化３】 （式中、 Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、
    アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、アルキル−
    Ｏ−ＣＯ−又はアラルキル−Ｏ−ＣＯ−であり； Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又
    はヘテロアリールであり； Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シ
    クロアルキル又はヘテロアリールであり； Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シ
    クロアルキル若しくはアラルキルであるか、又はＲ7と
    Ｒ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５−
    〜８−員複素環（これは、アルキル置換されることがで
    きる）を形成し； Ｒ9は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり； Ｒ10は、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロシクリルアルキル、ヒドロキシ、水素又はアルキルで
    あり、Ｋはゼロ又は１であり、そしてｌは、ゼロ又は１
    であるか、あるいはＲ10は、カルボキシ、カルボキシア
    ルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アラルキル−Ｏ−ＣＯ
    −、アルキル−ＣＯ−、アラルキル−ＣＯ−、ヘテロア
    リールアルキル−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリー
    ルスルホニル若しくはヘテロアリールスルホニルであ
    り；そしてｋは、ゼロであり、そしてｌは、ゼロ若しく
    は１であるか、あるいはＲ10は、アミノ基を介して結合
    しているα−アミノ酸であり、そしてｌは、ゼロであ
    り、そしてｋは、１であり； Ａは、カルボニル又はスルホニルであり； Ｂは、水素、アルキル又はシクロアルキルであり； ａ〜ｍは、ゼロ又は正の整数であるが、ａは、ゼロ〜２
    であるが、Ｒ1が−ＮＨ2であるときには、ゼロではな
    く；ｂは、ゼロ〜４であり；ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｋ、ｌ及
    びｍは、それぞれ独立して、ゼロ又は１であるが、但
    し、ｃ、ｆ及びｇは、同時にゼロではなく、かつｆ又は
    ｇが１のとき、ｍは、ゼロではなく；ｉは、ゼロ又は１
    であるが、但し、ｉがゼロのとき、ｋ及びｌもまたゼロ
    であり；ｅは、ゼロ〜３であり；ｈは、ゼロ〜５であ
    り；ｊは、ゼロ〜２であり；そしてｅ、ｈ及びｊの合計
    は、２〜７である）の基である）で示される化合物、並
    びに製薬学的に使用し得るそれらの塩及びエステル。
  2. 【請求項２】 ｆ及びｇが、両方同時に１ではない、請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が、式（III）： 【化４】 （式中、Ｒ9、Ｒ1 0、Ａ、Ｂ、ｃ及びｆ〜ｌは、請求項
    １と同義である）で示される、請求項１又は２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、 Ｒ1 0、Ａ、Ｂ及びｆ〜ｌは、請求項１と同義である）の
    基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、式（VIａ）： 【化６】 （式中、 Ｒ9、Ｒ1 0、Ａ、ｄ、ｅ及びｈ〜ｌは、請求項１と同義
    である）の基である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、式（VIｃ）： 【化７】 （式中、 Ｒ9、Ｒ1 0、ｃ、ｅ、ｇ及びｈ〜ｌは、請求項１と同義
    であるが、ｃ及びｇは同時にゼロに等しくない）の基で
    ある、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 アリーレンが、フェニレン、又は置換フ
    ェニレンであるが、置換フェニレンは、アルコキシ、ア
    ラルコキシ、ハロゲン又はアルコキシ−アルコキシで、
    モノ−又は多−置換されている、請求項１〜５のいずれ
    か１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 アリーレンが、メタ−又若しくはパラ−
    フェニレン、又は置換メタ−若しくはパラ−フェニレン
    であるが、フェニレンの置換基は、互いにメタ−又はパ
    ラであるＲ2の定義により以前に与えられており、そし
    て置換されたフェニレンは、環上にアルコキシ、アルコ
    キシ−アルコキシ、ハロゲン又はアラルコキシから選択
    される更なる置換基を有する、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、水素、アルキル、シクロアルキ
    ル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、カルボキシ又は非置換若し
    くは置換フェニルであるが、置換フェニルは、ハロゲ
    ン、ニトロ及びアミノから選択される置換基の１種又は
    ２種以上により置換されている、請求項１〜８のいずれ
    か１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4が、水素、アルキル、シクロアル
    キル、フェニル又はピリジルである、請求項１〜９のい
    ずれか１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ5及びＲ6が、水素若しくはピリジル
    であり、そしてＲ７及びＲ8が、水素であるか、又はＲ5
    及びＲ6が、それぞれ水素若しくはピリジルであり、そ
    してＲ７とＲ8が、それらが結合しているＮ原子と一緒
    になって、５−又は６−員環を形成する、請求項１〜１
    ０のいずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1 0が、ピペリジル、ピリジルメチ
    ル、ピリジル、ベンジル、アルキル、水素、又は置換若
    しくは非置換フェニルであるが、置換フェニルは、ハロ
    ゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ
    若しくはヒドロキシでモノ−若しくは多置換されている
    か、又はＲ1 0が、アルキル−Ｏ−ＣＯ−メチル、カルボ
    キシメチル、アルキルスルホニル、アルキル−ＣＯ−、
    ベンジル−Ｏ−ＣＯ−又はアルキル−Ｏ−ＣＯ−であ
    り、ｋが、ゼロに等しいか、又はＲ1 0が、Ｌ−バリン、
    Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−ロ
    イシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニ
    ン、３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン、３−（２−
    ナフチル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−イソプロピル−グリシ
    ン、β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン又はＬ−プロリ
    ンであるが、ｋは、１に等しく、そしてｌは、ゼロに等
    しい、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ9が、水素又はシクロアルキルであ
    る、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が、チアゾール環の５位に結合し
    ており、そしてＲ3が、チアゾール環の４位に結合して
    いる、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 rac３−〔２−〔〔（２−（３−ベン
    ジル−ウレイド）−チアゾール−４−イルカルボニル〕
    −アミノ〕−アセチルアミノ〕−３−フェニル−プロピ
    オン酸、 rac４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
    ール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−フェ
    ニル−ブタン酸、 rac３−〔２−〔（２−グアニジノメチル−チアゾール
    −４−イルカルボニル）−アミノ〕−アセチルアミノ〕
    −３−フェニル−プロピオン酸、 rac３−〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チア
    ゾール−５−イルカルボニル）−アミノ〕−フェニルス
    ルホニル−アミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、 rac３−〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チア
    ゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾイルアミ
    ノ〕−３−フェニル−プロピオン酸の塩酸塩、 rac３−〔３−〔（４−tert−ブチル−２−グアニジノ
    −チアゾール−５−イルカルボニル）−アミノ〕−ベン
    ゾイルアミノ〕−３−ピリジン−３−イル−プロピオン
    酸、 〔２−グアジニノ−チアゾール−４−カルボニル〕−Ｇ
    ｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨの塩酸塩、 rac３−（４−クロロ−フェニル）−４−〔３−（２−
    グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベ
    ンゾイルアミノ〕−ブタン酸、 rac３−〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チア
    ゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−プロピオニルア
    ミノ〕−３−フェニル−３−プロピオン酸、 rac４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
    ール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−（４
    −メトキシ−フェニル）−ブタン酸、 rac４−〔３−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
    ール−５−イル）−フェニルカルバモイル〕−３−ピリ
    ジン−３−イル−ブタン酸、 ６−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
    −４−カルボニル〕−アミノ｝−５−オキソ−ヘキサン
    酸、 （Ｓ）−３−（２−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイ
    ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−アセ
    チルアミノ）−コハク酸４−アニリド、 （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−〔２−〔〔２−（３−ベン
    ジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
    ミノ〕−アセチルアミノ〕−スクシンアミド酸のトリフ
    ルオロ酢酸塩、 （Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（２−｛〔２−（３−ベン
    ジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
    ミノ｝−アセチルアミノ）−３−カルボキシ−プロピオ
    ニルアミノ〕−３−メチル−ブタン酸の酢酸塩／トリフ
    ルオロ酢酸塩、 （Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
    ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセ
    チルアミノ〕−Ｎ−イソブチル−スクシンアミド酸のト
    リフルオロ酢酸塩、及び （Ｓ）−３−〔２−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイ
    ド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−アセ
    チルアミノ〕−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−スクシ
    ンアミド酸のトリフルオロ酢酸塩から選択される、請求
    項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物を製造するため
    の方法であって、 式（XXXI）： 【化８】 で示される化合物を、式（XXXVII）： 【化９】 （上記式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ1 0、Ａ、Ｂ及びｄ〜ｍは、請求項１
    と同義であり、ｃは、１に等しく、そしてＲ0 3は、アル
    キル又はアラルキルである）で示される化合物と反応さ
    せることを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】 式（XXXI）： 【化１０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ3及びａは、請求項１と同義であるが、ａがゼロ
    であり、かつＲ1が下記式： 【化５５】 のいずれかの基であるときには、Ｒ5及びＲ6が、同時に
    アルキル又は一方が水素を表し、他方がアルキルを表す
    ことはなく、Ｒ7及びＲ8は、一方が水素であり、他方が
    アルキルを表すことはなく、そしてＲ1が、下記式： 【化１１】 のいずれかの基であるときには、Ｒ3は、水素又はメチ
    ルではない）で示される化合物。
  18. 【請求項１８】 治療的に活性な物質として、請求項１
    〜１５のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 ビトロネクチン受容体への接着タンパ
    ク質の結合の障害に起因する病気の予防及び治療のため
    の、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を含む
    医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 抗凝固剤、腺維素溶解剤、請求項１の
    化合物及びビトロネクチン受容体への接着タンパク質の
    結合の障害に起因する病気の予防及び治療のための医薬
    からなる群から選択される化合物の１種又は２種以上を
    更に含む、請求項１８又は１９記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗し
    ょう症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈
    管処置後の再狭窄、乾癬、関節炎、線維症、腎不全及び
    ウイルス、細菌、若しくは真菌による感染の予防又は治
    療の、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を含
    む医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 治療的に不活性な担体を更に含む、請
    求項１８〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
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