JP3110461B2 - 二環式中間体を使用したヌクレオシド類似体の立体選択的合成 - Google Patents
二環式中間体を使用したヌクレオシド類似体の立体選択的合成Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ヌクレオシド類似体及び誘導体の立体選択
的製造方法に関する。特に、本発明は、シス異性体の立
体配置が優先するヌクレオシド類似体及び誘導体の製造
方法に関するものである。
的製造方法に関する。特に、本発明は、シス異性体の立
体配置が優先するヌクレオシド類似体及び誘導体の製造
方法に関するものである。
発明の背景 ヌクレオシド類似体及び誘導体は治療薬として重要な
部類となっている。例えば、多くのヌクレオシド類似体
が、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、Ｂ型肝炎ウイルス
（HBV）及びＴリンパ球ウイルス（human T−lymphotrop
ic virus）（HTLV）などのレトロウイルスに対する抗ウ
イルス活性を示している（PCT公開WO89/04662及び欧州
特許公開0349242A2）。抗ウイルス活性を有することが
示されているヌクレオシド類似体には、３′−アジド−
３′−デオキシチミジン（AZT）、２′,3′−ジデオキ
シ−シチジン（ddC）及び２′−デオキシ−３′−チア
シチジン［（−）２−ヒドロキシメチル−５−（シトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（3TC）］（欧
州特許公開0382526A2）がある。
部類となっている。例えば、多くのヌクレオシド類似体
が、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、Ｂ型肝炎ウイルス
（HBV）及びＴリンパ球ウイルス（human T−lymphotrop
ic virus）（HTLV）などのレトロウイルスに対する抗ウ
イルス活性を示している（PCT公開WO89/04662及び欧州
特許公開0349242A2）。抗ウイルス活性を有することが
示されているヌクレオシド類似体には、３′−アジド−
３′−デオキシチミジン（AZT）、２′,3′−ジデオキ
シ−シチジン（ddC）及び２′−デオキシ−３′−チア
シチジン［（−）２−ヒドロキシメチル−５−（シトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（3TC）］（欧
州特許公開0382526A2）がある。
ほとんどのヌクレオシド類似体及び誘導体は、少なく
とも２つのキラルセンター（式（Ａ）に＊で示す）を含
み、各異性体は２対の光学異性体（鏡像異性体）として
存在し得る（即ちシス立体配置が２及びトランス立体配
置が２である。）。しかし、通常はシス異性体が有用な
生物学的活性を示す。
とも２つのキラルセンター（式（Ａ）に＊で示す）を含
み、各異性体は２対の光学異性体（鏡像異性体）として
存在し得る（即ちシス立体配置が２及びトランス立体配
置が２である。）。しかし、通常はシス異性体が有用な
生物学的活性を示す。
公知のヌクレオシド類似体及び誘導体の製造方法の多
くは、プリン又はピリミジン塩基に糖を加える従来のグ
リコシル化の手順に依存している。これらの手順は必然
的に冗長な分離を要するシス及びトランス異性体のジア
ステレオマー混合物を生じ、その結果、生物学的に活性
な所望のシス−ヌクレオシド類似体の収率が低くなる。
シス−ヌクレオシドのみを生ずるようにデザインされた
改良されたグリコシル化の方法では、糖に好ましくは
２′−位置でアリール又はアシル置換基を付加する必要
がある。２′−置換基は、一つの立体配置のみがシス−
ヌクレオシドを合成を制御するのに有用であるため
（２′−置換基が４′−置換基に対してトランス−であ
る場合）、正しい立体配置にこの置換基を導入するには
多くの工程が必要となる。この２′−置換基はグリコシ
ル化の後に、除去されねばならず、さらに追加の工程が
必要となる。［L.Wilson and D.Liotta,“A general me
thod for controlling stereochemistry in the synthe
sis of 2′−deoxyribose nucleo−side",Tetrahedron
Lett.,31,pp.1815−1818（1990）．］ 従って、生物学的活性を有するシス−ヌクレオシド類
似体の一般的かつ経済的に魅力的な立体選択的合成は重
要な課題である。
くは、プリン又はピリミジン塩基に糖を加える従来のグ
リコシル化の手順に依存している。これらの手順は必然
的に冗長な分離を要するシス及びトランス異性体のジア
ステレオマー混合物を生じ、その結果、生物学的に活性
な所望のシス−ヌクレオシド類似体の収率が低くなる。
シス−ヌクレオシドのみを生ずるようにデザインされた
改良されたグリコシル化の方法では、糖に好ましくは
２′−位置でアリール又はアシル置換基を付加する必要
がある。２′−置換基は、一つの立体配置のみがシス−
ヌクレオシドを合成を制御するのに有用であるため
（２′−置換基が４′−置換基に対してトランス−であ
る場合）、正しい立体配置にこの置換基を導入するには
多くの工程が必要となる。この２′−置換基はグリコシ
ル化の後に、除去されねばならず、さらに追加の工程が
必要となる。［L.Wilson and D.Liotta,“A general me
thod for controlling stereochemistry in the synthe
sis of 2′−deoxyribose nucleo−side",Tetrahedron
Lett.,31,pp.1815−1818（1990）．］ 従って、生物学的活性を有するシス−ヌクレオシド類
似体の一般的かつ経済的に魅力的な立体選択的合成は重
要な課題である。
本発明の方法は、廉価で入手しやすい出発原料を使用
し、冗長な保護及び脱保護工程を避けることにより、シ
ス−ヌクレオシド類似体および誘導体をより少ない工程
で製造することを可能にする利点を持つ。さらに、本発
明の方法は、所望のシス−ヌクレオシド類似体及び誘導
体を高収率で与える。
し、冗長な保護及び脱保護工程を避けることにより、シ
ス−ヌクレオシド類似体および誘導体をより少ない工程
で製造することを可能にする利点を持つ。さらに、本発
明の方法は、所望のシス−ヌクレオシド類似体及び誘導
体を高収率で与える。
発明の概要 本発明は、優先して式（Ｉ）のシス−ヌクレオシド類
似体及び誘導体、並びに薬学的に許容しうるそれらの塩
又はエステルを製造する改良された方法を提供しようと
するものである。
似体及び誘導体、並びに薬学的に許容しうるそれらの塩
又はエステルを製造する改良された方法を提供しようと
するものである。
ここで； Ｘは、Ｓ又はＯであり： Ｙは、Ｓ、CH2、Ｏ又はCH（Ｒ）であり、Ｒはアジド又
はハロゲンであり；及び R2は、プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又
は誘導体である。
はハロゲンであり；及び R2は、プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又
は誘導体である。
本発明の方法は、以下の工程から成る。
工程１）：式（IV）の化合物を、穏和な脱水剤と反応さ
せる。
せる。
工程２） 予めシリル化された（又はin situでシリル化され
た）所望のプリン又はピリミジン塩基（R2）或いはその
類似体又は誘導体を、式（III）の新規な二環式中間体
とカップリングさせ、 ここで、Ｘ及びＹは上記で定義した通りであり、Ｚは
Ｓ又はＯであり、カップリングは適切な溶媒中の適切な
ルイス酸を使用することによって達成される； 式の（II）２−カルボン酸又はチオカルボン酸ヌクレオ
シド中間体を得る。
た）所望のプリン又はピリミジン塩基（R2）或いはその
類似体又は誘導体を、式（III）の新規な二環式中間体
とカップリングさせ、 ここで、Ｘ及びＹは上記で定義した通りであり、Ｚは
Ｓ又はＯであり、カップリングは適切な溶媒中の適切な
ルイス酸を使用することによって達成される； 式の（II）２−カルボン酸又はチオカルボン酸ヌクレオ
シド中間体を得る。
工程３） 適切な溶媒（ｂ）に溶かした適切な還元剤を使用し、
式（III）の中間体を、式（Ｉ）の化合物に還元する。
式（III）の中間体を、式（Ｉ）の化合物に還元する。
発明の詳細な説明 スキーム１は、任意のヌクレオシド類似体、一般に
は、特に1,3−オキサチオラン、1,3−ジオキソラン、1,
3−ジチオラン、３′−アジド−３′−デオキシ若しく
は２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類似体に適応され
る好ましい方法を図示したものである。
は、特に1,3−オキサチオラン、1,3−ジオキソラン、1,
3−ジチオラン、３′−アジド−３′−デオキシ若しく
は２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類似体に適応され
る好ましい方法を図示したものである。
ここで、 Ｘは、Ｓ又はＯであり： Ｙは、Ｓ、CH2、Ｏ又はCH（Ｒ）であり、Ｒはアジド又
はハロゲンであり； Ｚは、Ｏ又はＳであり；及び R2は、プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又
は誘導体である。
はハロゲンであり； Ｚは、Ｏ又はＳであり；及び R2は、プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又
は誘導体である。
本発明の新規な方法は、ＸがＯ、ＹがＳ、及びＺがＯ
である式（II）の化合物を使用して遂行されるのが好ま
しい。
である式（II）の化合物を使用して遂行されるのが好ま
しい。
スキーム１に図示された各工程を以下に簡単に説明す
る： 工程1:式（IV）の糖誘導体の２−カルボン酸又はチオ
カルボン酸は、当分野で公知のどの方法によっても調製
できる（例えば、PCT公開WO92/20669。これは参考文献
として本明細書の一部を成す。）。二環式中間体（II
I）は、適切な穏和な還元剤の存在下で、式（IV）の糖
誘導体を反応させることによって得られる。適切な穏和
な還元剤としては、トリメチルオルトホルメートが好ま
しい。
る： 工程1:式（IV）の糖誘導体の２−カルボン酸又はチオ
カルボン酸は、当分野で公知のどの方法によっても調製
できる（例えば、PCT公開WO92/20669。これは参考文献
として本明細書の一部を成す。）。二環式中間体（II
I）は、適切な穏和な還元剤の存在下で、式（IV）の糖
誘導体を反応させることによって得られる。適切な穏和
な還元剤としては、トリメチルオルトホルメートが好ま
しい。
工程2:予めシリル化された（又はin situでシリル化
された）プリン又はピリミジン塩基或いはその類似体又
は誘導体を、ヨードトリメチルシラン（TMSI）又はトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（TMSOT
f）などのルイス酸の存在下で式（III）の新規な二環式
中間体にカップリングさせ、主にシス−立体配置である
式（II）のヌクレオシド類似体の２−カルボン酸又はチ
オカルボン酸を得る。
された）プリン又はピリミジン塩基或いはその類似体又
は誘導体を、ヨードトリメチルシラン（TMSI）又はトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（TMSOT
f）などのルイス酸の存在下で式（III）の新規な二環式
中間体にカップリングさせ、主にシス−立体配置である
式（II）のヌクレオシド類似体の２−カルボン酸又はチ
オカルボン酸を得る。
好ましい実施例では、R2はビリミジン塩基、或いはそ
の類似体又は誘導体であることが好ましい。
の類似体又は誘導体であることが好ましい。
より好ましい実施例では、ピリミジン塩基、或いはそ
の類似体又は誘導体であるR2は、フルオロシトシン；シ
トシン：及びウラシルより成る群から選択される。
の類似体又は誘導体であるR2は、フルオロシトシン；シ
トシン：及びウラシルより成る群から選択される。
プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘
導体をカップリングするために使用される好ましいルイ
ス酸には、ヨードトリメチルシラン（TMSI）;t−ブチル
−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、
（TBMSOTf）；及びトリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネート（TMSOTf）が含まれる。
導体をカップリングするために使用される好ましいルイ
ス酸には、ヨードトリメチルシラン（TMSI）;t−ブチル
−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、
（TBMSOTf）；及びトリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネート（TMSOTf）が含まれる。
ピリミジン塩基を二環式中間体（II）にカップリング
するための好ましいルイス酸は、ｔ−ブチル−ジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート（TBMSOTf）；
及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（TMSOTf）である。
するための好ましいルイス酸は、ｔ−ブチル−ジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート（TBMSOTf）；
及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（TMSOTf）である。
プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘
導体のカップリングに使用される適切な溶媒は、少なく
ともハロゲン化有機溶媒を一つ含むことが好ましい。よ
り好ましくは、溶媒はジクロロメタンが好ましい。
導体のカップリングに使用される適切な溶媒は、少なく
ともハロゲン化有機溶媒を一つ含むことが好ましい。よ
り好ましくは、溶媒はジクロロメタンが好ましい。
好ましい実施例においては、塩基R2は、ヘキサメチル
ジシラザン；及びトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネートより成る群から選択された適切なシリル化
剤を使用して予めシリル化されるか、或いはトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート；及びｔ−ブチ
ル−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（TBMSOTf）より成る群から選択されたシリル化剤を使
用してin situでシリル化される。
ジシラザン；及びトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネートより成る群から選択された適切なシリル化
剤を使用して予めシリル化されるか、或いはトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート；及びｔ−ブチ
ル−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（TBMSOTf）より成る群から選択されたシリル化剤を使
用してin situでシリル化される。
工程3:式（II）のヌクレオシド類似体のシス−２−カ
ルボン酸又はチオカルボン酸を、適切な溶媒の中におい
て、適切な還元剤で還元し、式（Ｉ）の最終化合物を得
る。必要に応じて、この最後の還元ステップの収率は、
最初に当分野で公知のいずれかの方法で、式（II）の化
合物をエチルエステルのようなエステルに変換した後、
上記の適切な反応剤で還元することによって、改善され
うる。
ルボン酸又はチオカルボン酸を、適切な溶媒の中におい
て、適切な還元剤で還元し、式（Ｉ）の最終化合物を得
る。必要に応じて、この最後の還元ステップの収率は、
最初に当分野で公知のいずれかの方法で、式（II）の化
合物をエチルエステルのようなエステルに変換した後、
上記の適切な反応剤で還元することによって、改善され
うる。
好ましい還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化トリエチルホウ素リチウム：水素化リチウムアルミニ
ウム；ボラン；及びボラン−メチルスルフィドと硼酸ト
リメチルの混合物が含まれる。
化トリエチルホウ素リチウム：水素化リチウムアルミニ
ウム；ボラン；及びボラン−メチルスルフィドと硼酸ト
リメチルの混合物が含まれる。
好ましい溶媒は、メタノール；エタノール；イソプロ
パノール；テトラヒトロフラン；エーテル；及びジクロ
ロメタンより成る群より独立に選択された少なくとも一
種の溶媒を含有する。
パノール；テトラヒトロフラン；エーテル；及びジクロ
ロメタンより成る群より独立に選択された少なくとも一
種の溶媒を含有する。
スキーム1aは、スキーム１の方法をシス−２−ヒトロ
キシメチル−５−（５′−フルオロシトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオランのラセミ化合物の合成に適
用した例である。この方法では特定の反応剤及び出発原
料を使用することが例示されているが、類似の化合物を
製造するのに、適切な類似の反応剤及び出発原料を使用
しうることは当業者にとって容易に類推されるであろ
う。
キシメチル−５−（５′−フルオロシトシン−１′−イ
ル）−1,3−オキサチオランのラセミ化合物の合成に適
用した例である。この方法では特定の反応剤及び出発原
料を使用することが例示されているが、類似の化合物を
製造するのに、適切な類似の反応剤及び出発原料を使用
しうることは当業者にとって容易に類推されるであろ
う。
スキーム1aに図示された各工程を以下に簡単に説明す
る。
る。
工程1a:式（IV a）のトランス−５−ヒドロキシ−1,3
−オキサチオラン−２−カルボン酸は、当分野で公知の
いかなる方法でも得られる。トランス−５−ヒドロキシ
−1,3−オキサチオラン−２−カルボン酸（IV a）を、
還流条件下でトリメチルオルトホルメートと反応させ、
新規な二環式中間体（III a）、2,7−ジオキサ−３−オ
キソ−５−チア−ビシクロ［2.2.1］ヘプタンを得る。
−オキサチオラン−２−カルボン酸は、当分野で公知の
いかなる方法でも得られる。トランス−５−ヒドロキシ
−1,3−オキサチオラン−２−カルボン酸（IV a）を、
還流条件下でトリメチルオルトホルメートと反応させ、
新規な二環式中間体（III a）、2,7−ジオキサ−３−オ
キソ−５−チア−ビシクロ［2.2.1］ヘプタンを得る。
工程2:新規な二環式中間体である式（III a）の2,7−
ジオキサ−３−オキソ−５−チア−ビシクロ［2.2.1］
ヘプタンを、2,6−ルチジンを含有するジクロロメタン
ような適切な溶媒中において、予めヘキサメチルジシラ
ザンのようなルイス酸でシリル化されるか、或いはTMST
Ofなどのルイス酸でin situでシリル化された５−フル
オロシトシンと反応させる。次に、ルイス酸、好ましく
はTMSI又はTMSOTfを加え、式（II a）のヌクレオシド類
似体であるシス−５−（５′−フルオロシトシン−１′
−イル）−1,3−オキサ−チオラン−２−カルボン酸
を、高度にジアステレオ選択的な方法で、高いシス：ト
ランス比を有するように得る。
ジオキサ−３−オキソ−５−チア−ビシクロ［2.2.1］
ヘプタンを、2,6−ルチジンを含有するジクロロメタン
ような適切な溶媒中において、予めヘキサメチルジシラ
ザンのようなルイス酸でシリル化されるか、或いはTMST
Ofなどのルイス酸でin situでシリル化された５−フル
オロシトシンと反応させる。次に、ルイス酸、好ましく
はTMSI又はTMSOTfを加え、式（II a）のヌクレオシド類
似体であるシス−５−（５′−フルオロシトシン−１′
−イル）−1,3−オキサ−チオラン−２−カルボン酸
を、高度にジアステレオ選択的な方法で、高いシス：ト
ランス比を有するように得る。
工程3a:次に、式（II a）のシス−ヌクレオシド類似
体、即ちシス−５−（５′−フルオロシトシン−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボン酸を、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）のような適切な溶媒中
で、CsFとヨードエタンの混合物のような適切な転化剤
で処理し、式（II b）のエステル、即ちシス−エチル−
５−（５′−フルオロ−シトシン−１′−イル）−1,3
−オキサチオラン−２−カルボキシレートを得る。
体、即ちシス−５−（５′−フルオロシトシン−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボン酸を、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）のような適切な溶媒中
で、CsFとヨードエタンの混合物のような適切な転化剤
で処理し、式（II b）のエステル、即ちシス−エチル−
５−（５′−フルオロ−シトシン−１′−イル）−1,3
−オキサチオラン−２−カルボキシレートを得る。
転化剤としては、CsFとヨードエタンの混合物が好ま
しい。
しい。
溶媒としてほ、ジメチルホルムアミドが好ましい。
工程3b:次に、式（III b）のシス−ヌクレオシド類似
体のエチルエステル、即ちシス−エチル−５−（５′−
フルオロ−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン−２−カルポキシレートを、エタノールのような適
切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な
還元剤で還元し、式（I a）の最終化合物、シス−２−
ヒドロキシ−メチル−５−（５′−フルオロシトシン−
１′−イル）−1,3−オキサチオランを得る。
体のエチルエステル、即ちシス−エチル−５−（５′−
フルオロ−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン−２−カルポキシレートを、エタノールのような適
切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な
還元剤で還元し、式（I a）の最終化合物、シス−２−
ヒドロキシ−メチル−５−（５′−フルオロシトシン−
１′−イル）−1,3−オキサチオランを得る。
本発明の方法で合成される式（Ｉ）のヌクレオシド類
似体は、1,3−オキサチオラン、1,3−ジオキソラン、1,
3−ジチオラン又は２′,3′−ジデキシ類似体であっ
て、下記の方法のいずれか、或いはこれらの方法の組合
せにより修飾された類似体を含むことが好ましい。これ
らの方法には、置換基（例えば、５−フルオロシトシ
ン）の付加、又はイソステリック基（例えば、７−デア
ザアデニン）によって一つの基を置換するというような
塩基の修飾；ハロゲン、アジド又は水素を含む任意の置
換基（例えば、２′,3′−ジデオキシ−ヌクレオシド）
によるＣ−２′及びＣ−３′ヒトロキシル基の置換のよ
うな糖の修飾；例えば、Ｎ−１位での糖部分の結合部位
がＮ−３又はＣ−６部位へ結合されるような変更、及び
例えば、通常Ｎ−９位で結合されたプリンがＮ−７へ結
合されるような変更；糖と塩基との結合の立体配置（例
えば、シス又はトランス配置）の変更がある。
似体は、1,3−オキサチオラン、1,3−ジオキソラン、1,
3−ジチオラン又は２′,3′−ジデキシ類似体であっ
て、下記の方法のいずれか、或いはこれらの方法の組合
せにより修飾された類似体を含むことが好ましい。これ
らの方法には、置換基（例えば、５−フルオロシトシ
ン）の付加、又はイソステリック基（例えば、７−デア
ザアデニン）によって一つの基を置換するというような
塩基の修飾；ハロゲン、アジド又は水素を含む任意の置
換基（例えば、２′,3′−ジデオキシ−ヌクレオシド）
によるＣ−２′及びＣ−３′ヒトロキシル基の置換のよ
うな糖の修飾；例えば、Ｎ−１位での糖部分の結合部位
がＮ−３又はＣ−６部位へ結合されるような変更、及び
例えば、通常Ｎ−９位で結合されたプリンがＮ−７へ結
合されるような変更；糖と塩基との結合の立体配置（例
えば、シス又はトランス配置）の変更がある。
プリン又はピリミジン塩基とは天然に存在する各ヌク
レオシドに見い出される塩基を意味する。塩基類似体
は、天然に存在する塩基に類似する塩基であって、その
構造（原子の種類及びその配置）が天然に存在する塩基
と同様であるが、天然に存在する塩基の機能的特性の幾
つかを付加若しくは欠いていてもよいものである。この
ような類似体としては、CH部分を窒素原子で置換して得
られる類似体（例えば、５−アザシトシンのような５−
アザピリミジン）又は窒素原子をCH部分で置換して誘導
される類似体（例えば、７−デアザアデニン又は７−デ
アザグアニンのような７−デアザプリン）、或いはその
両者（例えば、７−デアザ、８−アザプリン）がある。
このような塩基又は類似体の誘導体とは、環置換基が、
例えばハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-6アル
キル基のような当分野で公知の従来の置換基を組み入
れ、これらによって除去され或いは修飾された塩基を意
味する。このようなプリン又はピリミジン塩基、類似体
及び誘導体は、M.J.Robins,“Chemisty of naturally p
yrimidine nucleoside and analogus"Nuclsosides An
alogues,（R.T.Walter et al.,Eds.）Plenum Press,PP
165−192（1972）及びNasr et al.,Antiviral Re
s.,14 pp 125−148（1990）に見られるように、当業者
に広く知られている。
レオシドに見い出される塩基を意味する。塩基類似体
は、天然に存在する塩基に類似する塩基であって、その
構造（原子の種類及びその配置）が天然に存在する塩基
と同様であるが、天然に存在する塩基の機能的特性の幾
つかを付加若しくは欠いていてもよいものである。この
ような類似体としては、CH部分を窒素原子で置換して得
られる類似体（例えば、５−アザシトシンのような５−
アザピリミジン）又は窒素原子をCH部分で置換して誘導
される類似体（例えば、７−デアザアデニン又は７−デ
アザグアニンのような７−デアザプリン）、或いはその
両者（例えば、７−デアザ、８−アザプリン）がある。
このような塩基又は類似体の誘導体とは、環置換基が、
例えばハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-6アル
キル基のような当分野で公知の従来の置換基を組み入
れ、これらによって除去され或いは修飾された塩基を意
味する。このようなプリン又はピリミジン塩基、類似体
及び誘導体は、M.J.Robins,“Chemisty of naturally p
yrimidine nucleoside and analogus"Nuclsosides An
alogues,（R.T.Walter et al.,Eds.）Plenum Press,PP
165−192（1972）及びNasr et al.,Antiviral Re
s.,14 pp 125−148（1990）に見られるように、当業者
に広く知られている。
式（III）の中間体と、予めシリル化された（又はin
situでシリル化された）プリン又はピリミジン塩基或い
はその類似体とのカップリングを促進するために使用さ
れるルイス酸は、一般式（Ｖ）を有する。
situでシリル化された）プリン又はピリミジン塩基或い
はその類似体とのカップリングを促進するために使用さ
れるルイス酸は、一般式（Ｖ）を有する。
但し、 R3、R4及びR5は、水素；ハロゲン（F,Cl.Br,I）、C1-20
アルコキシ基（例えば、メトキシ）又はC6-20アリール
オキシ基（例えば、フェノキシ）により任意に置換され
る水素、C1-20アルキル基（例えば、メチル、エチル、
ｔ−ブチル）；ハロゲン、C1-20アルキル基又はC1-20ア
ルコキシ基（例えば、ｐ−メトキシベンジル）により任
意に置換されるC7-20アラルキル基（例えば、ベンジ
ル）；ハロゲン、C1-20アラルキル基又はC1-20アルコキ
シ基により任意に置換されるC6-20アリール基（例え
ば、フェニル）；トリアルキルシリル；及び、ハロゲン
（F,Cl,Br,I）より成る群から独立に選択され；且つR6
はハロゲン（F,Cl,Br,I）；ハロゲンにより任意に置換
されるC1-20スルホン酸エステル（例えば、トリフルオ
ロメタンスルホネート）；ハロゲンにより任意に置換さ
れるC1-20アルキルエステル（例えば、トリフルオロア
セテート）；多価ハロゲン化物（polyvalent halides）
（例えば、トリヨージド）；一般式（R3）（R4）（R5）
Si（R3、R4及びR5は上記の定義通りである。）の３置換
シリル基；飽和又は不飽和セレニニルC6-20アリール
基；置換又は無置換C6-20アリルスルフェニル基；置換
又は非置換C1-20アルコキシアルキル基；及びトリアル
キルシロキシより成る群から独立に選択される。
アルコキシ基（例えば、メトキシ）又はC6-20アリール
オキシ基（例えば、フェノキシ）により任意に置換され
る水素、C1-20アルキル基（例えば、メチル、エチル、
ｔ−ブチル）；ハロゲン、C1-20アルキル基又はC1-20ア
ルコキシ基（例えば、ｐ−メトキシベンジル）により任
意に置換されるC7-20アラルキル基（例えば、ベンジ
ル）；ハロゲン、C1-20アラルキル基又はC1-20アルコキ
シ基により任意に置換されるC6-20アリール基（例え
ば、フェニル）；トリアルキルシリル；及び、ハロゲン
（F,Cl,Br,I）より成る群から独立に選択され；且つR6
はハロゲン（F,Cl,Br,I）；ハロゲンにより任意に置換
されるC1-20スルホン酸エステル（例えば、トリフルオ
ロメタンスルホネート）；ハロゲンにより任意に置換さ
れるC1-20アルキルエステル（例えば、トリフルオロア
セテート）；多価ハロゲン化物（polyvalent halides）
（例えば、トリヨージド）；一般式（R3）（R4）（R5）
Si（R3、R4及びR5は上記の定義通りである。）の３置換
シリル基；飽和又は不飽和セレニニルC6-20アリール
基；置換又は無置換C6-20アリルスルフェニル基；置換
又は非置換C1-20アルコキシアルキル基；及びトリアル
キルシロキシより成る群から独立に選択される。
R3、R4及びR5基は、独立にメチル又は沃素であること
が好ましい。最も好ましくは、R3、R4及びR5基はメチル
である。R6基は、沃素、塩素、臭素又はスルホン酸エス
テルであることが好ましい。最も好ましいR6基は沃素又
はトリルオロメタンスルホネートである。
が好ましい。最も好ましくは、R3、R4及びR5基はメチル
である。R6基は、沃素、塩素、臭素又はスルホン酸エス
テルであることが好ましい。最も好ましいR6基は沃素又
はトリルオロメタンスルホネートである。
ルイス酸は、ヨードトリメチルシラン（TMSI）;t−ブ
チル−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（TBMSOTf）；及び、トリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート（TMSOTf）より成る群から選択するこ
とが最も好ましい。
チル−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（TBMSOTf）；及び、トリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート（TMSOTf）より成る群から選択するこ
とが最も好ましい。
薬学的に許容しうる塩或いはエステルとは、式（Ｉ）
の化合物の、任意の薬学的に許容しうる塩、エステル又
はこのようなエステルの塩を意味する。さらに、かかる
薬学的に許容しうる塩、エステル又はこのようなエステ
ルの塩は、受容者に投与されて、式（Ｉ）の化合物、或
いは抗ウイルス活性を有する代謝物質又はその残基を
（直接又は間接に）与えることができる他のいかなる化
合物をも含む。
の化合物の、任意の薬学的に許容しうる塩、エステル又
はこのようなエステルの塩を意味する。さらに、かかる
薬学的に許容しうる塩、エステル又はこのようなエステ
ルの塩は、受容者に投与されて、式（Ｉ）の化合物、或
いは抗ウイルス活性を有する代謝物質又はその残基を
（直接又は間接に）与えることができる他のいかなる化
合物をも含む。
塩基部分R2の両方の官能基及び糖の環のＣ−２ヒドロ
キシメチルで、式（Ｉ）の化合物を修飾して、薬学的に
許容しうるその誘導体を提供することは、当業者には類
推されることである。かかる官能基の修飾はすべて本発
明の方法の範囲に含まれる。しかし、糖の環の２−ヒド
ロキシメチル基の修飾によって得られる許容され得る誘
導体（例えば、エステル）に特に興味がある。
キシメチルで、式（Ｉ）の化合物を修飾して、薬学的に
許容しうるその誘導体を提供することは、当業者には類
推されることである。かかる官能基の修飾はすべて本発
明の方法の範囲に含まれる。しかし、糖の環の２−ヒド
ロキシメチル基の修飾によって得られる許容され得る誘
導体（例えば、エステル）に特に興味がある。
本発明の方法によって製造される式（Ｉ）の好ましい
エステルは、OHがカルボキシル官能基R1（CO）Ｏ−で置
換された化合物であって、該R1が、水素；直鎖又は分岐
鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）；アルコキシアルキル基
（例えば、フェトキシメチル）；アリール基（例えば、
ハロゲン、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシによって任
意に置換されたフェニル）；置換ジヒドロピリジニル基
（例えば、Ｎ−メチルジヒドロピリジニル）から選択さ
れる化合物を含む。R1（CO）Ｏ−は、アルキル−又はア
ラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のよ
うなスルホン酸エステル；硫酸エステル；アミノ酸エス
テル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシニル）；
及びモノ−、ジ−又はトリ−燐酸エステルによって置換
されてもよい。さらに、例えば、ｑが０乃至10の整数で
ある式HOOC（CH2）qCOOHのジカルボン酸（例えば琥珀
酸）のように、一つ以上のカルボキシル基を含む燐酸又
はカルボン酸のような多官能性の酸から誘導されるエス
テルも、かかるエステルの範囲に含まれる。
エステルは、OHがカルボキシル官能基R1（CO）Ｏ−で置
換された化合物であって、該R1が、水素；直鎖又は分岐
鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）；アルコキシアルキル基
（例えば、フェトキシメチル）；アリール基（例えば、
ハロゲン、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシによって任
意に置換されたフェニル）；置換ジヒドロピリジニル基
（例えば、Ｎ−メチルジヒドロピリジニル）から選択さ
れる化合物を含む。R1（CO）Ｏ−は、アルキル−又はア
ラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のよ
うなスルホン酸エステル；硫酸エステル；アミノ酸エス
テル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシニル）；
及びモノ−、ジ−又はトリ−燐酸エステルによって置換
されてもよい。さらに、例えば、ｑが０乃至10の整数で
ある式HOOC（CH2）qCOOHのジカルボン酸（例えば琥珀
酸）のように、一つ以上のカルボキシル基を含む燐酸又
はカルボン酸のような多官能性の酸から誘導されるエス
テルも、かかるエステルの範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、薬学的
に許容しうる無機及び有機酸、並びに塩基から誘導され
るものを含む。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、
グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−ス
ルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が含まれる。蓚酸の
ような他の酸は、それ自体は薬学的に許容し得なくて
も、本発明の化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加
塩を得る場合の中間体として有用な塩の製造に有用であ
りうる。
に許容しうる無機及び有機酸、並びに塩基から誘導され
るものを含む。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、
グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−ス
ルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が含まれる。蓚酸の
ような他の酸は、それ自体は薬学的に許容し得なくて
も、本発明の化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加
塩を得る場合の中間体として有用な塩の製造に有用であ
りうる。
適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例え
ば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネ
シウム）、アンモニウム及びＮ（Ｒ′）４（但し、Ｒ′
はC1-4アルキルである。）塩を含む。
ば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネ
シウム）、アンモニウム及びＮ（Ｒ′）４（但し、Ｒ′
はC1-4アルキルである。）塩を含む。
以下の実施例は本発明の実施態様を示すが、それ自体
は、本発明の方法の包括的範囲を限定すると解釈される
ぺきではない。
は、本発明の方法の包括的範囲を限定すると解釈される
ぺきではない。
実施例 実施例１ 2,7−ジオキサ−３−オキソ−５−チア−ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン トランス−５−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−
２−カルボン酸（200mg,1.33mmol）及びトリメチルオル
トホルメート（15ml）の溶液を、黒鉛浴の中で２時間、
120℃で加熱した。溶媒を除去した後、粗反応混合物
を、酢酸エチル：ヘキサン（1:4）で溶離したシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物64
mg（35％）を得た。1HNMR（DMSO）：δ3.33（dd,1H,J＝
11.2Hz）,3.42（d,1H,J＝11Hz）,6.53（s,1H）,6.83
（d,1H,J＝2Hz）:13CNMR（DMSO）38.0,75.4,101.9,167.
1. 実施例２ シス−５−（５′フルオロシトシン−１′−イル）−1,
3−オキサチオラン−２−カルボン酸 TMSOTf（0.164mL.0.844mmol）及び2,6−ルチジン（0.
098mL、0.844mmol）を、アルゴン雰囲気下、室温でジク
ロロメタン（1mL）中の５−フルオロシトシン（54.4m
g、0.422mmol）に加えた。混合物は直ちに清澄になっ
た。2,7−ジオキサ−３−オキソ−５−チア−ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン（実施例１）（56mg,0.422mmol）の
ジクロロメタン（1mL）溶液を加え、次いでTMSI（0.06m
L,0.422mmol）を加えた。この黄色の溶液を室温で16時
間撹拌た。さらに2,6−ルチジン（0.05mL,0.422mmol）
を加え、次いでメタノール（0.034mL,0.844mmol）を加
えた。５分間撹拌した後、混合物を濃縮し、残査をエー
テル／ジクロロメタンで粉末化（triturate）してシス
及びトランスのカップリング生成物を10:1の割合（99.7
mg、収率90.6％）で得た。この混合物をさらに室温でメ
タノールで粉末化し、ほとんど純粋なシス生成物（78m
g、収率72.7％）を得た。1HNMR（DMSO−d6）：δ3.20
（1H,dd,J＝2.9,9.3）,3.53（1H,dd,J＝2.5,9.3）;5.61
（1H,s）:6.25（ｍ）;7.69（1H,bs）;7.90（1H,bs）:8.
28（1H,d,7.21）.13CNMR（DMSO−d6）：δ36.07,78.38,
89.46,125.76（d,J＝32.8）,136.29（d,J＝284.9）,15
3.28,157.93（d,J＝18.0）,171.29. 実施例３ シス−エチル−５−（５′−フルオロシトシン−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレート DMF（0.5mL）中の、シス−５−（５′−フルオロシト
シン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン−２−カル
ボン酸（実施例２）（10mg,0.0383mmol）をCsF（8.7mg,
0.057mmol）及びヨードエタン（５μL,0.57mmol）で処
理した。この溶液を室温で一晩撹拌し、DMFを除去し
た。残渣を酢酸メチル／ジクロロメタン（1:1,8mL）で
処理、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで数回
洗浄し、白色固体として生成物（8mg、収率72％）を得
た。1HNMR（CD3OD）：δ1.13（3H,t）,3.01（1H,dd）,
3.36（1H,dd,5.43（1H,s）,6.16（1H,m）,8.30（1H,
d）． 実施例４ シス−２−ヒトロキシメチル−５−（５′−フルオロシ
トシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（BCH−33
0） エタノール（0.5mL）中の、シス−エチル−５−
（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン−２−カルボキシレート（実施例３）（5.5m
g,0.019mmol）を、０℃で水素化ホウ素ナトリウムによ
って処理した。出発原料は完全に溶解しなかった。室温
で２時間撹拌した後、メタノール（0.2mL）を加え、さ
らに1.5時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、メタノール
／酢酸エチルを溶離液として、混合物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、白色固体として純粋な生成物
（4.2mg、収率89％）を得た。1HNMR（CD3OD）：δ2.97
（1H,dd）,3.32（1H,dd）,3.66（1H,dd）,3.79（1H,d
d）,5.07（1H,t）,6.03（1H,m）,8.15（1H,dd）． 実施例５ シス−５−（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチ
オラン−２−カルボン酸 TBDMSOTf（0.32mL,1.4mmol）を、無水ジクロロメタン
（1mL）中のシトシン（70.3mg.0.63mmol）及び2,6−ル
チジン（0.162mL,1.4mmol）の懸濁液に加えた。この混
合液を室温で10分間撹拌した。この間に、懸濁液は清澄
になった。2,7−ジオキサ−３−オキサ−５−チア−ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン（実施例１）（74mg,0.56mmo
l）のジクロロメタン溶液（1mL）を、シトシン溶液に加
え、次にTMSI（0.086mL、0.61mmol）を加えた。得られ
た黄色の清澄液を室温で18時間撹拌し、メタノールでク
エンチした。溶媒のほとんど減圧下に除去した。粘着性
物質を酢酸エチル及びジクロロメタンで粉末化して白色
の固形物を得た。これを酢酸エチル及びジクロロメタン
で充分に洗浄して生成物114mg（収率83.2％）を得た
（シス／トランス率;27:1）。1HNMR（DMSO−d6）：δ3.
12（dd,1H,J＝６及び12Hz）,3.51（dd,1H,J＝５及び12H
z）,5.58（s,1H）,5.79（d,1H,J＝7.5Hz）,6.27−6.31
（m,1H）,7.27−7.41（bd,2H）,8.02（d,1H,J＝7.5H
s）.13CNMR（DMSO−d6）：δ36.1,78.3,89.2,94.5,141.
6,154.6,165.7,171.1. 実施例６ シス−エチル−５−（シトシン−１′−イル）−1,3−
オキサチオラン−２−カルボキシレート ヨードエタン（0.02mL,0.25mmol）を、シス−５−
（シトシン−１′−イル）−1,3−オキソチオラン−２
−カルボン酸（実施例５）（38mg,0.16mmol）及び無水C
sF（36mg,0.24mmol）のDMF（1mL）懸濁液に室温で加え
た。得られた清澄液を18時間撹拌した。減圧下にDMFを
除去し、白色固体を得た。このものをカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール/2:2:1）
にかけ、白色顆粒状の生成物31mg（収率72％）を得た。
1HNMR（DMSO−d6）：δ1.3（t,3H,J＝7.1Hz）,3.12（d
d,1H,J−6.7及び12Hz）,3.52（dd,1H,J＝5.1及び12H
z）,4.21（q,2H,7.1Hz）,5.7（s,1H）,5.79（d,1H,J＝
7.5Hz）,6.34（dd,1H,J＝5.1及び12Hz）,7.28−7.32（b
d,1H）,7.95（d,1H,J＝7.5Hz）． 実施例７ シス−２−ヒドロキシｒメチル−５−（シトシン−１′
−イル）−1,3−オキサチオラン（BCH−189） 水素化ホウ素ナトリウム（6mg,0.16mmol）を、シス−
エチル−５−（シトシン−１′−イル）−1,3オキサチ
オラン−２−カルポキシレート（実施例６）（15mg,0.0
55mmol）のメタノール（1mL）及びジクロロメタン（1m
L）の混合懸濁液に室温で加えた。得られた溶液を２時
間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、白色の固体を得た。
このものを短路のシリカカラム（酢酸エチル／ヘキサン
／メタノール）に通し、12.5mg（収率100％）の生成物
を得た。1HNMR（DMSO−d6）：δ2.99（dd,1H）,3.40（d
d,1H）,3.71（m,2H）,5.14（t,1H）,5.70（d,1H）,6.18
（t,1H）,7.20（d,2H）,7.80（d,1H）,13CNMR（DMSO−d
6）：δ36.22,62.79,85.75,86.47,93.86,140.91,154.6
3,165.59. 実施例８ シス−５−（ウラシル−１′−イル）−1,3−オキサチ
オラン−２−カルボン酸 TMSI（65μL,0.454mmol）を、2,7−ジオキサ−３−オ
キソ−５−チア−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン（実施例
１）（60mg,0.454mmol）及びビス−トリメチルシリルウ
ラシル（140mg,0.545mmol）の無水ジクロロメタン溶液
に、アルゴン雰囲気下において室温で加えた。得られた
溶液を20時間撹拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム−重
炭酸ナトリウム1:1混合物で反応をクエンチし、次いで
ジクロロメタンで稀釈した。この混合液を10分間撹拌
し、白色の懸濁液を得た。濾過によって白色の固体を集
め、減圧下で乾燥して21mgの白色粉末を得た。1HNMR分
析で、所望の生成物対ウラシルの比率が6:1の混合物で
あると同定された。濾液の水層部分を1MHClでpH4に酸性
化した後、塩化ナトリウムで飽和した。この溶液をテト
ラヒドロフランで抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を低圧下で蒸発させ、白
色の固体を73mg得た。1HNMRの分析で、所望の生成物対
ウラシルの比率が5:2の混合物であると同定された。1HN
MRを基にして、全収率は64％であり、エナンチオマーの
純度は≧95％のシス−異性体であると評価された。1HNM
R（DMSOd6）：δ2.26（dd,1H,J＝4.9,12.3Hz）,3.49（d
d,1H,J＝5.2,12.4Hz）,5.57（s,1H）,5.71（dd,1H）,J
＝2,2,8.0Hz:［このシグナルはD2Oで処理するとダブレ
ット（Ｊ＝8.2Hz）になった］6.29（t,1H,J＝5.2Hz）,
8.07（d,1H,J＝8.2Hz）,11.41（bs,1H,D2Oと交換され
る）。
2.1］ヘプタン トランス−５−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−
２−カルボン酸（200mg,1.33mmol）及びトリメチルオル
トホルメート（15ml）の溶液を、黒鉛浴の中で２時間、
120℃で加熱した。溶媒を除去した後、粗反応混合物
を、酢酸エチル：ヘキサン（1:4）で溶離したシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物64
mg（35％）を得た。1HNMR（DMSO）：δ3.33（dd,1H,J＝
11.2Hz）,3.42（d,1H,J＝11Hz）,6.53（s,1H）,6.83
（d,1H,J＝2Hz）:13CNMR（DMSO）38.0,75.4,101.9,167.
1. 実施例２ シス−５−（５′フルオロシトシン−１′−イル）−1,
3−オキサチオラン−２−カルボン酸 TMSOTf（0.164mL.0.844mmol）及び2,6−ルチジン（0.
098mL、0.844mmol）を、アルゴン雰囲気下、室温でジク
ロロメタン（1mL）中の５−フルオロシトシン（54.4m
g、0.422mmol）に加えた。混合物は直ちに清澄になっ
た。2,7−ジオキサ−３−オキソ−５−チア−ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン（実施例１）（56mg,0.422mmol）の
ジクロロメタン（1mL）溶液を加え、次いでTMSI（0.06m
L,0.422mmol）を加えた。この黄色の溶液を室温で16時
間撹拌た。さらに2,6−ルチジン（0.05mL,0.422mmol）
を加え、次いでメタノール（0.034mL,0.844mmol）を加
えた。５分間撹拌した後、混合物を濃縮し、残査をエー
テル／ジクロロメタンで粉末化（triturate）してシス
及びトランスのカップリング生成物を10:1の割合（99.7
mg、収率90.6％）で得た。この混合物をさらに室温でメ
タノールで粉末化し、ほとんど純粋なシス生成物（78m
g、収率72.7％）を得た。1HNMR（DMSO−d6）：δ3.20
（1H,dd,J＝2.9,9.3）,3.53（1H,dd,J＝2.5,9.3）;5.61
（1H,s）:6.25（ｍ）;7.69（1H,bs）;7.90（1H,bs）:8.
28（1H,d,7.21）.13CNMR（DMSO−d6）：δ36.07,78.38,
89.46,125.76（d,J＝32.8）,136.29（d,J＝284.9）,15
3.28,157.93（d,J＝18.0）,171.29. 実施例３ シス−エチル−５−（５′−フルオロシトシン−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン−２−カルボキシレート DMF（0.5mL）中の、シス−５−（５′−フルオロシト
シン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン−２−カル
ボン酸（実施例２）（10mg,0.0383mmol）をCsF（8.7mg,
0.057mmol）及びヨードエタン（５μL,0.57mmol）で処
理した。この溶液を室温で一晩撹拌し、DMFを除去し
た。残渣を酢酸メチル／ジクロロメタン（1:1,8mL）で
処理、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで数回
洗浄し、白色固体として生成物（8mg、収率72％）を得
た。1HNMR（CD3OD）：δ1.13（3H,t）,3.01（1H,dd）,
3.36（1H,dd,5.43（1H,s）,6.16（1H,m）,8.30（1H,
d）． 実施例４ シス−２−ヒトロキシメチル−５−（５′−フルオロシ
トシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（BCH−33
0） エタノール（0.5mL）中の、シス−エチル−５−
（５′−フルオロシトシン−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン−２−カルボキシレート（実施例３）（5.5m
g,0.019mmol）を、０℃で水素化ホウ素ナトリウムによ
って処理した。出発原料は完全に溶解しなかった。室温
で２時間撹拌した後、メタノール（0.2mL）を加え、さ
らに1.5時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、メタノール
／酢酸エチルを溶離液として、混合物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、白色固体として純粋な生成物
（4.2mg、収率89％）を得た。1HNMR（CD3OD）：δ2.97
（1H,dd）,3.32（1H,dd）,3.66（1H,dd）,3.79（1H,d
d）,5.07（1H,t）,6.03（1H,m）,8.15（1H,dd）． 実施例５ シス−５−（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチ
オラン−２−カルボン酸 TBDMSOTf（0.32mL,1.4mmol）を、無水ジクロロメタン
（1mL）中のシトシン（70.3mg.0.63mmol）及び2,6−ル
チジン（0.162mL,1.4mmol）の懸濁液に加えた。この混
合液を室温で10分間撹拌した。この間に、懸濁液は清澄
になった。2,7−ジオキサ−３−オキサ−５−チア−ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン（実施例１）（74mg,0.56mmo
l）のジクロロメタン溶液（1mL）を、シトシン溶液に加
え、次にTMSI（0.086mL、0.61mmol）を加えた。得られ
た黄色の清澄液を室温で18時間撹拌し、メタノールでク
エンチした。溶媒のほとんど減圧下に除去した。粘着性
物質を酢酸エチル及びジクロロメタンで粉末化して白色
の固形物を得た。これを酢酸エチル及びジクロロメタン
で充分に洗浄して生成物114mg（収率83.2％）を得た
（シス／トランス率;27:1）。1HNMR（DMSO−d6）：δ3.
12（dd,1H,J＝６及び12Hz）,3.51（dd,1H,J＝５及び12H
z）,5.58（s,1H）,5.79（d,1H,J＝7.5Hz）,6.27−6.31
（m,1H）,7.27−7.41（bd,2H）,8.02（d,1H,J＝7.5H
s）.13CNMR（DMSO−d6）：δ36.1,78.3,89.2,94.5,141.
6,154.6,165.7,171.1. 実施例６ シス−エチル−５−（シトシン−１′−イル）−1,3−
オキサチオラン−２−カルボキシレート ヨードエタン（0.02mL,0.25mmol）を、シス−５−
（シトシン−１′−イル）−1,3−オキソチオラン−２
−カルボン酸（実施例５）（38mg,0.16mmol）及び無水C
sF（36mg,0.24mmol）のDMF（1mL）懸濁液に室温で加え
た。得られた清澄液を18時間撹拌した。減圧下にDMFを
除去し、白色固体を得た。このものをカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール/2:2:1）
にかけ、白色顆粒状の生成物31mg（収率72％）を得た。
1HNMR（DMSO−d6）：δ1.3（t,3H,J＝7.1Hz）,3.12（d
d,1H,J−6.7及び12Hz）,3.52（dd,1H,J＝5.1及び12H
z）,4.21（q,2H,7.1Hz）,5.7（s,1H）,5.79（d,1H,J＝
7.5Hz）,6.34（dd,1H,J＝5.1及び12Hz）,7.28−7.32（b
d,1H）,7.95（d,1H,J＝7.5Hz）． 実施例７ シス−２−ヒドロキシｒメチル−５−（シトシン−１′
−イル）−1,3−オキサチオラン（BCH−189） 水素化ホウ素ナトリウム（6mg,0.16mmol）を、シス−
エチル−５−（シトシン−１′−イル）−1,3オキサチ
オラン−２−カルポキシレート（実施例６）（15mg,0.0
55mmol）のメタノール（1mL）及びジクロロメタン（1m
L）の混合懸濁液に室温で加えた。得られた溶液を２時
間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、白色の固体を得た。
このものを短路のシリカカラム（酢酸エチル／ヘキサン
／メタノール）に通し、12.5mg（収率100％）の生成物
を得た。1HNMR（DMSO−d6）：δ2.99（dd,1H）,3.40（d
d,1H）,3.71（m,2H）,5.14（t,1H）,5.70（d,1H）,6.18
（t,1H）,7.20（d,2H）,7.80（d,1H）,13CNMR（DMSO−d
6）：δ36.22,62.79,85.75,86.47,93.86,140.91,154.6
3,165.59. 実施例８ シス−５−（ウラシル−１′−イル）−1,3−オキサチ
オラン−２−カルボン酸 TMSI（65μL,0.454mmol）を、2,7−ジオキサ−３−オ
キソ−５−チア−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン（実施例
１）（60mg,0.454mmol）及びビス−トリメチルシリルウ
ラシル（140mg,0.545mmol）の無水ジクロロメタン溶液
に、アルゴン雰囲気下において室温で加えた。得られた
溶液を20時間撹拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム−重
炭酸ナトリウム1:1混合物で反応をクエンチし、次いで
ジクロロメタンで稀釈した。この混合液を10分間撹拌
し、白色の懸濁液を得た。濾過によって白色の固体を集
め、減圧下で乾燥して21mgの白色粉末を得た。1HNMR分
析で、所望の生成物対ウラシルの比率が6:1の混合物で
あると同定された。濾液の水層部分を1MHClでpH4に酸性
化した後、塩化ナトリウムで飽和した。この溶液をテト
ラヒドロフランで抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を低圧下で蒸発させ、白
色の固体を73mg得た。1HNMRの分析で、所望の生成物対
ウラシルの比率が5:2の混合物であると同定された。1HN
MRを基にして、全収率は64％であり、エナンチオマーの
純度は≧95％のシス−異性体であると評価された。1HNM
R（DMSOd6）：δ2.26（dd,1H,J＝4.9,12.3Hz）,3.49（d
d,1H,J＝5.2,12.4Hz）,5.57（s,1H）,5.71（dd,1H）,J
＝2,2,8.0Hz:［このシグナルはD2Oで処理するとダブレ
ット（Ｊ＝8.2Hz）になった］6.29（t,1H,J＝5.2Hz）,
8.07（d,1H,J＝8.2Hz）,11.41（bs,1H,D2Oと交換され
る）。
実施例９ シス−２−ヒドロキシメチル−５−（ウラシル−１−イ
ル）−1,3オキサチオラン ボラン−メチルスルフィドを、テトラヒトロフラン中
のシス−５−（ウラシル−１′−イル）−1,3−オキサ
チオラン−２−カルボン酸及びホウ酸トリメチルに加え
た。還元は室温で行われた。最終生成物は、J.L.Kraus
and G.Attardo,Synthesis,1991,1046に従って単離され
た。
ル）−1,3オキサチオラン ボラン−メチルスルフィドを、テトラヒトロフラン中
のシス−５−（ウラシル−１′−イル）−1,3−オキサ
チオラン−２−カルボン酸及びホウ酸トリメチルに加え
た。還元は室温で行われた。最終生成物は、J.L.Kraus
and G.Attardo,Synthesis,1991,1046に従って単離され
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エバンス、コリーン・エー カナダ国、エイチ３エー・２ビー１ ケ ベック、モントリオール、アパートメン ト 102、ユニバーシティー・ストリー ト 3555 (72)発明者 ジン、ハオルン カナダ国、エイチ８ワイ・３エイチ３ ケベック、ピエーレフォンズ、アパート メント 308、グーイン・ブールバード 9880 (72)発明者 シディクイ、アーシャド・エム カナダ国、エイチ４アール・２シー４ ケベック、サン ― ローラン、アパー トメント 117、ティメンス・ブールバ ード 2700 (72)発明者 テセ、アラン・エイチ・エル カナダ国、エイチ４エヌ・１ブイ７ ケ ベック、サン ― ローラン、アパート メント 303、ケネビル・ストリート 1420 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 411/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】シス−異性体の形態の式（II）の化合物を
製造する方法であって、 ［ここで、 Ｘは、Ｓ又はＯであり： ＹはＳ、CH2、Ｏ又はCH（Ｒ）であり;Rはアジド又はハ
ロゲンであり：及び R2は、プリン又はピリミジン塩基、或いはCH部分の窒素
原子による置換又は窒素原子のCH部分による置換、又は
その両者によって誘導され、及び／又はハロゲン、ヒド
ロキシル基、アジド基、シアノ基、アミノ基、置換アミ
ノ基、チオール基、C1-6アルキル基、及びC6-10アリー
ル基からなる群から選ばれる基で任意に置換されるプリ
ン又はピリミジン塩基の類似体である。］ 前記方法が、所望のあらかじめシリル化された又はin s
ituでシリル化されたプリン又はピリミンジン塩基、又
はCH部分の窒素原子による置換又は窒素原子のCH部分に
よる置換、又はその両者によって誘導され、及び／又は
ハロゲン、ヒドロキシル基、アジド基、シアノ基、アミ
ノ基、置換アミノ基、チオール基、C1-6アルキル基、及
びC6-10アリール基からなる群から選ばれる基で任意に
置換されるプリン又はピリミジン塩基の類似体を、式
（III）の化合物とカップリングし、 ［ここで、Ｘ及びＹは上記で定義した通りであり、Ｚは
Ｓ又はＯである。］ 前記カップリングが、式［Ｖ］で定義されるルイス酸を
用いて、溶媒中で行われることを具備した方法。 ［ここで、 R3、R4及びR5は、水素；ハロゲン（F,Cl,B,I）、C1-20
アルコキシ又はC6-20アリールオキシにより任意に置換
される、C1-20アルキル；ハロゲン、C1-20アルキル又は
C1-20アルコキシにより任意に置換されるC7-20アラルキ
ル；ハロゲンにより任意に置換されるC6-20アリール;C
1-20アルキル又はC1-20アルコキシ；トリアルキルシリ
ル；及びハロゲン（F,Cl,Br,I）から独立に選択され；
及び R6は、ハロゲン（F,Cl,Br,I）；ハロゲンにより任意に
置換されるC1-20スルホン酸エステル；ハロゲンにより
任意に置換されるC1-20アルキルエステル；多価ハロゲ
ン化物；一般式（R3）（R4）（R5）Si（R3、R4及びR5は
上記の定義の通りである。）の３置換シリル基；飽和又
は不飽和セレニニルC6-20アリール；置換又は無置換C
6-20アリールスルフェニル；置換又は無置換C1-20アル
コキシアルキル；及び、トリアルキルシロキシから選択
される。］ - 【請求項２】R2がピリミジン塩基、又はCH部分の窒素原
子による置換又は窒素原子のCH部分による置換、又はそ
の両者によって誘導され、及び／又はハロゲン、ヒドロ
キシル基、アジド基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ
基、チオール基、C1-6アルキル基、及びC6-10アリール
基からなる群から選ばれる基で任意に置換されるピリミ
ジン塩基の類似体である請求の範囲第１項に記載の方
法。 - 【請求項３】R2がフルオロシトシン；シトシン；及びウ
ラシルから選択される請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項４】請求の範囲第１項から第３項の何れかに記
載の方法であって、 ＸがＯであり、 ＹがＳであり、 ＺがＯである方法。 - 【請求項５】請求の範囲第１項から第４項の何れかに記
載の方法であって、該カップリングが少なくとも１つの
ハロゲン化有機溶媒を含有する溶媒中で行われる方法。 - 【請求項６】溶媒がジクロロメタンである請求の範囲第
５項に記載の方法。 - 【請求項７】ルイス酸が、ヨードトリメチルシラン（TM
SI）;t−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（TBMSOTf）；及び、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（TMSOTf）から選択される
請求の範囲第１項から第６項の何れかに記載の方法。 - 【請求項８】該プリンまたはピリミジン塩基が、1,1,1,
3,3,3−ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネートから選択されるシリル
化剤を使用してシリル化されるか、或いはトリメチルシ
リルトリフルオロメタスルホネート；及びｔ−ブチルジ
メチルシリルトリオロメタンスルホネート（TBMSOTf）
から選択されるシリル化剤を使用してin situでシリル
化される請求の範囲第１項から第７項の何れかに記載の
方法。 - 【請求項９】得られた式（II）の化合物を還元し、式
（Ｉ）の化合物を得ることを更に具備した請求の範囲第
１項から第８項の何れかに記載の方法。 - 【請求項１０】該還元が、メタノール；エタノール；イ
ソプロパノール；ジクロロメタン；テトラヒドロフラ
ン；及びエーテルから独立に選択される少なくとも１つ
の溶媒の存在下で行われる請求の範囲第９項に記載の方
法。 - 【請求項１１】該還元が、水素化ホウ素ナトリウム；水
素化トリエチルホウ素リチウム；水素化アルミニウムリ
チウム；ボラン；及びボラン−メチルスルフィド及びホ
ウ酸トリメチルの混合物から選択される還元剤を使用し
て行われる請求の範囲第９項又は第10項に記載の方法。 - 【請求項１２】得られた式（II）の化合物をエステル化
し、式（II b）の化合物を得ること、 ［ここで、X,Y,Z及びR2は請求の範囲第１項から第３項
の何れか１項で定義される通りであり、R1はC1-6アルキ
ルである。］ 得られた式（II b）の化合物を還元し、式（Ｉ）の化合
物を得ることを更に具備した請求の範囲第１項から第８
項の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項１３】該エステル化が、溶媒としてのジメチル
ホルムアミドの存在下で行われる請求の範囲第12項に記
載の方法。 - 【請求項１４】該エステル化が、CsF及びヨードエタン
の化合物をエステル化剤として使用して行われる請求の
範囲第12項又は第13項に記載の方法。 - 【請求項１５】該還元が、メタノール；エタノール；イ
ソプロパノール；ジクロロメタン；テトラヒドロフラ
ン；及びエーテルから独立に選択される少なくとも１つ
の溶媒の存在下で行われる請求の範囲第12項から第14項
の何れかに記載の方法。 - 【請求項１６】該還元が、水素化ホウ素ナトリウム；水
素化トリエチルホウ素リチウム；水素化アルミニウムリ
チウム；ボラン；及びボラン−メチルスルフィド及びホ
ウ酸トリメチルの混合物から選択される還元剤を用いて
行われる請求の範囲第12項から第15項の何れかに記載の
方法。 - 【請求項１７】シス−異性体の形態の式（Ｉ）の化合物
を製造する方法であって、 ［ここで、X,Y,及びR2は請求の範囲第１項から第４項の
何れかで定義したとおりである。］ 前記方法が、所望のあらかじめシリル化された、又はin
situでシリル化されるプリン又はピリミジン塩基、又
はCH部分の窒素原子による置換又は窒素原子のCH部分に
よる置換、又はその両者によって誘導され、及び／又は
ハロゲン、ヒドロキシル基、アジド基、シアノ基、アミ
ノ基、置換アミノ基、チオール基、C1-6アルキル基、及
びC6-10アリール基からなる群から選ばれる基で任意に
置換されるプリン又はピリミジン塩基の類似体を、式
（III）の化合物とカップリングし、 ［ここで、X,Y,及びＺは請求の範囲第１項から第４項で
定義したとおりである。］ 前記カップリングが、請求の範囲第１項及び請求の範囲
第５項から第８項の何れかで定義した手順により行わ
れ、これにより式（II）の化合物を形成し、得られた式
（II）の化合物を請求の範囲第９項から第16項の何れか
で定義した手順により還元し、式（Ｉ）の化合物を得る
ことを具備した方法。 - 【請求項１８】式（III）の化合物が、式（IV）の化合
物を脱水剤と反応することによって得られる請求の範囲
第１項から第17項の何れかに記載の方法。 - 【請求項１９】該脱水剤がトリメチルシリルオルトホー
メートである請求の範囲第18項に記載の方法。
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|---|---|---|---|
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