JP3082870B2 - Blood compatible artificial lung membrane - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、心臓手術に伴う開心術
において、血液循環および酸素供給を維持するために用
いられる人工心肺装置、肺不全患者の肺機能を代行する
人工肺、長期体外循環に用いられるＥＣＭＯ（Ｅｘｔｒ
ａ Ｃｏｒｐｏｒｅａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｏｘｙｇ
ｅｎａｔｏｒ）などのガス交換器の酸素交換膜に使用さ
れる人工肺用膜に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an artificial heart-lung machine used for maintaining blood circulation and oxygen supply in open heart surgery accompanying heart surgery, an artificial lung for substituting a lung function for a patient with lung failure, and a long term extracorporeal circulation. ECMO (Extr) used for
a Corporate Membrane Oxyg
The present invention relates to a membrane for an artificial lung used for an oxygen exchange membrane of a gas exchanger such as a gas exchanger.

【０００２】[0002]

【従来の技術】現在、開心術に用いられている市販の人
工心肺装置のガス交換器（血液に酸素を添加し、炭酸ガ
スを除去して静脈血を動脈血化する部分）は、その酸素
付加機構により次の３種類に大別される：（１）ガス−
血液直接接触型（気泡型、フィルム型など）；（２）小
孔（直径数百〜数千オングストローム）を通してガス交
換を行う型（ホローファイバー型、積層型など）；
（３）ガス拡散型（均質膜中にガスが溶解・拡散して該
膜を透過する型）。2. Description of the Related Art At present, a gas exchanger (a part for adding oxygen to blood and removing carbon dioxide to convert venous blood into arterial blood) of a commercially available artificial heart-lung machine used for open heart surgery is provided with the oxygenation. There are three main types according to the mechanism: (1) Gas-
Blood direct contact type (bubble type, film type, etc.); (2) type that performs gas exchange through small holes (several hundreds to several thousand angstroms in diameter) (hollow fiber type, laminated type, etc.);
(3) Gas diffusion type (type in which gas is dissolved and diffused in a homogeneous film and passes through the film).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】前記した、従来技術の
うち（１）は静脈血に直接酸素を気泡化して吹き込み、
動脈血化するタイプである。この方式では血液と酸素ガ
スとが直接接触するために赤血球膜が破壊され、遊離ヘ
モグロビンが増加する。つまり溶血が生じやすい。さら
に、酸素ガスが直接吹き込まれるため、このガスが血液
中に微細な気泡となって残留する。これを除去すること
は困難であり、血液が受ける損傷が大きい。そのため長
期にわたり心肺機能を代行することは困難である。Among the above-mentioned prior arts, (1) is a method in which oxygen is directly bubbled and injected into venous blood.
It is a type that causes arterial blood. In this method, the blood and oxygen gas come into direct contact, thereby destroying the erythrocyte membrane and increasing free hemoglobin. That is, hemolysis is likely to occur. Further, since oxygen gas is directly blown, this gas remains as fine bubbles in blood. It is difficult to remove it and the blood is severely damaged. Therefore, it is difficult to substitute cardiopulmonary function for a long time.

【０００４】（２）の小孔を通してガス交換を行うタイ
プにおいては、（１）のタイプのような血液とガスとの
直接の接触はないため、血液の損傷や血液中へのガス気
泡の混入といった問題は解消される。しかし、小孔を通
して血液中の水分や血漿成分が滲出するためガス交換能
が経時的に低下する。さらに、このような膜の素材は、
通常、ポリプロピレンなどであり、これらは血液適合性
に乏しい。つまり、これらの材料を使用すると血液凝固
因子の活性化や補体の活性化が起こり、さらには血小板
および白血球の凝集、融解などが生じやすい。これらの
反応を抑制するには、例えばヘパリンなどの抗凝固剤を
大量に投与することが必要となる。ヘパリンの大量投与
は出血を引き起こしやすく、生命に危険をおよぼす。こ
のように、（２）のタイプのガス交換器を長時間にわた
り使用することは、出血や血球成分の損傷による臓器不
全が多発するため不可能である。In the type (2) in which gas is exchanged through small holes, there is no direct contact between the blood and the gas as in the type (1), so that blood is damaged and gas bubbles are mixed into the blood. Such a problem is solved. However, since the water and plasma components in the blood exude through the small holes, the gas exchange ability decreases with time. Furthermore, the material of such a membrane is
Usually, such as polypropylene, which have poor blood compatibility. That is, when these materials are used, activation of blood coagulation factors and activation of complement occur, and further, aggregation and melting of platelets and white blood cells are liable to occur. In order to suppress these reactions, it is necessary to administer a large amount of an anticoagulant such as heparin. High doses of heparin can cause bleeding and can be life-threatening. As described above, it is impossible to use the gas exchanger of the type (2) for a long period of time due to frequent occurrence of organ failure due to bleeding or damage to blood cell components.

【０００５】（３）のタイプでは均質な膜面を通してガ
ス交換が行われるため、（１）のタイプのような血球の
損傷および血液中へのガス気泡の混入という問題がな
く、かつ（２）タイプのように水分や血漿成分の滲出と
いう欠点もない。このタイプの膜は、通常シリコーンラ
バー（シリコーン系ポリマー）により調製される。シリ
コーンラバーは他の素材に比べると比較的血液適合性に
優れるとされている。このように、（１）〜（３）のタ
イプのガス交換器においては、この（３）のタイプが最
も好適であると考えられる。しかし、この膜についても
次のような欠点がある。（ａ）シリコーンラバーは単独
では強度が低いため、強度保持のために膜厚を厚くした
り、補強剤としてフィラーを充填する必要がある。この
ため、ガスの拡散が遅くなり、酸素交換能が低い。
（ｂ）シリコーンラバーの血液適合性は、なお充分であ
るとはいえず、血液凝固が起こるため、使用に際して
は、ヘパリンの大量投与が必要であり、そのため、出血
が起こりやすく、生命に危険をおよぼす。（ｃ）補体の
活性化により、血液凝固系の変化、血管壁の（白血球、
リンパ球などの）透過性の亢進、白血球の増加などが起
こる。その結果、発熱やショック症状が起こるなどして
生命に危険をおよぼしたり、手術後の回復が遅れること
がある。このタイプのガス交換器を有する人工心肺装置
もその使用可能な期間はせいぜい２〜３日間であり、こ
れ以上の期間にわたって使用を継続した場合の救命率は
零に近い。In the type (3), gas exchange is performed through a uniform membrane surface, so that there is no problem of damage to blood cells and mixing of gas bubbles into blood as in the type (1), and (2). There is no drawback of exudation of water and plasma components as in the type. This type of membrane is usually prepared with silicone rubber (silicone-based polymer). Silicone rubber is said to have relatively better blood compatibility than other materials. Thus, in the gas exchangers of the types (1) to (3), the type (3) is considered to be the most suitable. However, this film also has the following disadvantages. (A) Since silicone rubber alone has low strength, it is necessary to increase the film thickness or to fill a filler as a reinforcing agent to maintain strength. For this reason, the diffusion of the gas becomes slow and the oxygen exchange capacity is low.
(B) The blood compatibility of silicone rubber is not yet sufficient, and blood coagulation occurs. Therefore, large doses of heparin are required for use, and bleeding is likely to occur, which is life-threatening. Effect. (C) The activation of complement causes changes in the blood coagulation system,
Increased permeability (such as lymphocytes), increased white blood cells, etc. occur. As a result, fever and shock symptoms may be life-threatening, or post-operative recovery may be delayed. The usable period of the heart-lung machine having this type of gas exchanger is also at most a few days, and the rescue rate when the device is used for a longer period is close to zero.

【０００６】上記の（３）のシリコーンラバー膜の代わ
りに用いられ得る素材としては、例えば、次のようなポ
リマーが研究されている。（ａ）の強度を改善するため
の例としては、米国特許第３４１９６３４号および第３
４１９６３５号に、シリコーン−ポリカーボネート共重
合体の製造が開示されている。さらに米国特許第３７６
７７３７号にはその共重合体をもちいた薄膜の製造法が
開示されている。特開昭６１−４３０号公報にはジアミ
ノリポシロキサン、イソシアネート化合物および多価ア
ミンを反応させて得られるポリウレアでなる選択性気体
透過膜が開示されている。さらに、特開昭６０−２４１
５６７号明細書（高分子基盤技術研究組番号：ＰＭ−８
０）にはジアミノポリシロキサン、イソシアネート化合
物および第３級窒素を有する多価ヒドロキシ化合物を反
応させて得られるポリウレタンウレアからなる気体選択
透過膜が開示されている。これらのポリマーは比較的高
強度であるが血液適合性がいまだ充分であるとはいえ
ず、上記（ｂ）および（ｃ）の問題点を解決するには至
っていない。さらに、上記特開昭６１−４３０号公報お
よび特開昭６０−２４１５６７号明細書に記載のポリマ
ーは分子内にシロキサン結合とウレア結合という全く極
性の異なる２種類の結合が存在するため膜形成時の溶剤
の選択が難しく、薄膜化が困難である。As a material that can be used in place of the silicone rubber film of the above (3), for example, the following polymers have been studied. Examples of improving the strength of (a) include U.S. Pat. No. 3,419,634 and U.S. Pat.
No. 419,635 discloses the preparation of a silicone-polycarbonate copolymer. Further, U.S. Pat.
No. 7737 discloses a method for producing a thin film using the copolymer. JP-A-61-430 discloses a selective gas-permeable membrane made of polyurea obtained by reacting diaminoliposiloxane, isocyanate compound and polyamine. Further, JP-A-60-241
No. 567 (Polymer Technology Research Group No .: PM-8
No. 0) discloses a gas selective permeable membrane made of polyurethaneurea obtained by reacting a diaminopolysiloxane, an isocyanate compound and a polyvalent hydroxy compound having a tertiary nitrogen. These polymers have relatively high strength but are not yet sufficiently blood compatible, and have not solved the problems (b) and (c). Further, the polymers described in JP-A-61-430 and JP-A-60-241567 have two kinds of bonds having completely different polarities, ie, a siloxane bond and a urea bond, in the molecule, so that the polymer is not suitable for film formation. Is difficult to select, and it is difficult to form a thin film.

【０００７】上記（ｂ）に記載の血液凝固性の問題を解
決しうる材料としては、高分子論文集、３６、２２３
（１９７９）に、ヘパリンをイオン結合によりある種の
ポリマーに結合させたものが開示されている。使用され
るポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート、
メトキシポリエチレングリコールメタクリレートおよび
グリシジルメタクリレートの三元共重合体の第３級アミ
ノ基を４級化した後、ポリウレタンにブレンドし、熱処
理により架橋させたポリマーである。この材料から得ら
れた成形物は、その表面からヘパリンをスロー・リリー
スさせるため、血液凝固が阻止される。しかし、ガス透
過性は充分とはいえず、人工心肺などには利用できな
い。特開昭５８−１８８４５８号公報には主鎖にポリシ
ロキサンを含むポリウレタンまたはポリウレタンウレア
からなる抗血栓性エラストマーが開示されている。しか
し、このエラストマーの抗血栓性は充分に高いとはいえ
ない。さらに気体透過性も充分ではなく、かつ補体活性
も抑制されないため、上記用途には利用できない。[0007] Materials which can solve the blood coagulation problem described in the above (b) include Polymer Collection, 36, 223.
(1979) discloses that heparin is bound to a certain polymer by an ionic bond. The polymer used is dimethylaminoethyl methacrylate,
It is a polymer obtained by quaternizing the tertiary amino group of a terpolymer of methoxypolyethylene glycol methacrylate and glycidyl methacrylate, blending the resulting tertiary amino group with polyurethane, and crosslinking by heat treatment. Moldings obtained from this material cause slow release of heparin from its surface, thereby preventing blood clotting. However, the gas permeability is not sufficient and cannot be used for heart-lung machine and the like. JP-A-58-188458 discloses an antithrombotic elastomer composed of polyurethane or polyurethaneurea containing a polysiloxane in the main chain. However, the antithrombotic properties of this elastomer are not sufficiently high. Furthermore, since the gas permeability is not sufficient and the complement activity is not suppressed, it cannot be used for the above purpose.

【０００８】（ｃ）に記載の血液中の補体活性化の問題
を解決しうる材料は、透析型人工腎臓用の透析膜の分野
に多く見られる。例えば、人工臓器１６（２）、８１８
−８２１（１９８７）にはセルロース膜をジエチルアミ
ノエチル化した膜は、もとのセルロース膜に比較して、
透析中の補体活性化を著しく抑制すると報告されてい
る。しかし、この膜はガス透過性に乏しいため人工肺の
膜材料としては実用に共し難い。Materials that can solve the problem of complement activation in blood described in (c) are often found in the field of dialysis membranes for dialysis type artificial kidneys. For example, artificial organs 16 (2), 818
In -821 (1987), a membrane obtained by subjecting a cellulose membrane to diethylaminoethylation was compared with the original cellulose membrane.
It has been reported to significantly suppress complement activation during dialysis. However, since this membrane has poor gas permeability, it is hardly practical for a membrane material for an artificial lung.

【０００９】さらに、特公昭５４−１８５１８には、親
水性成分と疎水性成分と第４級アンモニウム塩成分を必
須単位として含む共重合体とヘパリンからなり且つ標準
膜電位差が負の値を示すことを特徴とする抗凝血性医療
用材料が開示されている。しかし、この材料では気体透
過性のあるセグメントを有さないので、ガス透過性を全
く有さないばかりか、たとえ気体透過性のあるセグメン
トを本共重合体に導入したとしても、本文中に記載のカ
チオン性共重合体が水と平衡にあるとき５〜８０重量％
の水を含有した場合は、この共重合体で作製した膜を水
分および血漿が通過（ウェット・ラング）し、経時的に
気体透過性が低下するとともに、体内の有効成分が漏出
するために、生体の生命維持が困難となる。Further, Japanese Patent Publication No. 54-18518 discloses that heparin and a copolymer containing a hydrophilic component, a hydrophobic component and a quaternary ammonium salt component as essential units, and that the standard membrane potential difference shows a negative value. An anticoagulant medical material characterized by the following is disclosed. However, since this material does not have a gas-permeable segment, it does not have a gas-permeable segment at all, and even if a gas-permeable segment is introduced into the present copolymer, it is described in the text. 5 to 80% by weight when the cationic copolymer is in equilibrium with water
When water is contained, moisture and plasma pass through the membrane made of this copolymer (wet rung), and the gas permeability decreases over time, and the active ingredient in the body leaks out. It becomes difficult to maintain the life of the living body.

【００１０】上記従来の欠点を改善するため、我々は鋭
意研究の結果、ウェット・ラングを引き起こすこと無く
長期に亘る気体透過性を有し、且つ長期血液適合性に優
れた気体透過性材料の開発に成功し、既に特許として出
願している。しかしながら、この材料は気体透過性を有
するセグメントであるポリシロキサンの含量が限られて
いるため市販のシリコーンラバー膜と比較すると、若干
気体透過性が劣っていた。また、強度保持のためにポリ
ウレタンを導入してはいるもののいまだ強度は充分では
なく、中空糸に成形した場合、一部に閉塞がみられるな
どの欠点があった。In order to improve the above-mentioned conventional drawbacks, as a result of intensive studies, we have developed a gas permeable material which has a long-term gas permeability without causing a wet rung and has excellent long-term blood compatibility. And has already filed a patent application. However, since this material has a limited content of polysiloxane, which is a gas-permeable segment, the gas permeability was slightly inferior to that of a commercially available silicone rubber film. Further, although polyurethane is introduced to maintain the strength, the strength is still not sufficient, and when formed into a hollow fiber, there is a drawback such that a part of the fiber is blocked.

【００１１】[0011]

【課題を解決するための手段】そこで我々は鋭意研究の
結果、前記の欠点を全て解決する発明に到った。即ち第
４級アンモニウム塩を含有するポリマーをヘパリンまた
はヘパリン類縁化合物のアルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩溶液を用いてイオン交換ヘパリン化を行った
とき、ヘパリン化終了後のポリマー中のヘパリンに起因
するアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子／硫黄原
子の含量モル比が０．５以下であるようなポリマーを用
いて、ポリオレフィン系ホローファイバーを被覆したこ
とを特徴とした血液適合性に優れた人工肺用膜である。
この第４級アンモニウム塩を含有するポリマーは、特に
限定されるものでないが、好ましくは、 一般式〔１〕 ＨＯＣＨ（Ｒ¹ ）ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ² ）ＣＨ₂ ＣＨ（Ｒ³ ）ＯＨ 〔１〕 （上記の各式において、Ｒ¹ 、Ｒ³ は夫々同一又は異っ
て炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ² は炭素数１〜
１５のアルキル基、アラルキル基及びアリール基を示
す。）で表わされるジオール類を少なくとも３０モル％
以上含んで縮合させて得られるポリアミノエーテルと、
他のイソシアネートと反応し得る活性水素を２個以上有
する化合物を、ポリイソシアネートとともに反応させて
得られるポリウレタン又はポリウレタンウレアの第３級
アミノ基を４級化して得られる材料である。本発明の血
液適合性に優れた人工肺用膜を得るにはヘパリン溶液の
溶媒が水に可溶な有機溶媒と水との混合物であることを
特徴とする。As a result of our intensive studies, we have arrived at an invention that solves all of the above-mentioned disadvantages. That is, when a polymer containing a quaternary ammonium salt is subjected to ion-exchange heparinization using a solution of an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt of heparin or a heparin analogous compound, the polymer is caused by heparin in the polymer after completion of heparinization. An oxygenator excellent in blood compatibility characterized in that a polyolefin hollow fiber is coated with a polymer having a content molar ratio of alkali metal or alkaline earth metal atom / sulfur atom of 0.5 or less. Film.
The polymer containing the quaternary ammonium salt is not particularly limited, but is preferably of the general formula [1] HOCH (R ¹ ) CH ₂ N (R ² ) CH ₂ CH (R ³ ) OH [1 (In each of the above formulas, R ¹ and R ³ are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R ² represents 1 to 5 carbon atoms.
15 alkyl groups, aralkyl groups and aryl groups. At least 30 mol%
A polyaminoether obtained by condensation containing the above,
A material obtained by quaternizing a tertiary amino group of a polyurethane or polyurethane urea obtained by reacting a compound having two or more active hydrogens capable of reacting with another isocyanate with a polyisocyanate. In order to obtain the artificial lung membrane having excellent blood compatibility according to the present invention, the solvent of the heparin solution is a mixture of water and an organic solvent soluble in water.

【００１２】本発明は、ヘパリン化終了後のポリマー中
のヘパリンに起因するアルカリ金属またはアルカリ土類
金属原子（以下Ｍと略記）／硫黄原子（以下Ｓと略記）
の含量モル比が０．５以下であることに要旨が存在す
る。すなわち、Ｍ／Ｓ≦０．５である。本発明の材料の
ヘパリン化は以下に示した反応（式１）によって行われ
る。 ｛Ｈｅｐ．−ＳＯ₃ Ｍ｝＋｛Ａ^- …（−Ｎ⁺ −） −Ｐ4 ｝→ ｛Ｈｅｐ．−ＳＯ₃ ^- …（−Ｎ⁺ −） −Ｐ4 ｝＋ＭＡ （式１） 式１においてＨｅｐ．−ＳＯ₃ Ｍはヘパリンまたは類縁
化合物を示し、Ｐ4 は４級化材料を示し、Ａ^- は４級化
由来の対アニオンであり、Ｍはアルカリ金属またはアル
カリ土類の金属原子を示す。ヘパリンに含まれるＳＯ₃
^- は第４級アンモニウム塩を含有するポリマー中の対ア
ニオンとイオン交換し、イオン結合によってポリマーと
結合する。この際、ヘパリンのＳＯ₃ ^- の対カチオンで
あったアルカリ金属、またはアルカリ土類金属Ｍはポリ
マー中の４級化剤由来の対アニオンと結合し、遊離され
る。従って、ヘパリンとポリマーとの結合サイトが多い
ほどＭ／Ｓ含量モル比は小さくなり、ヘパリン−ポリマ
ー間の結合は強固なものとなる。ここで注意すべきは、
ヘパリン化材料のＳ含量は（ポリマーにＳを含む成分を
有しない限り、）吸着ヘパリン量を示し、Ｍ／Ｓ含量比
は吸着ヘパリンとポリマーとの結合サイトの数、ひいて
は結合の強さを示すという点である。本発明に用いられ
る被覆材料はヘパリン化後のＭ／Ｓ含量比が０．５以
下、好ましくは０．４以下であることを特徴とする。Ｍ
／Ｓ含量比をこのような範囲の値とすることによって、
ヘパリン−ポリマー間の結合が適度に強固となり、高分
子材料の、生体内でのヘパリン脱離がコントロールさ
れ、抗血栓材料として長期に使用できる。The present invention relates to an alkali metal or alkaline earth metal atom (hereinafter abbreviated as M) / sulfur atom (hereinafter abbreviated as S) originating from heparin in a polymer after heparinization.
The point is that the content molar ratio of is less than or equal to 0.5. That is, M / S ≦ 0.5. The heparinization of the material of the present invention is carried out by the following reaction (formula 1). {Hep. ^{_{-SO 3 M} + {A -}} ... (-N + -) -P4} → {Hep. ^{_{-SO 3 - ... (-N + -}} ) -P4} + MA Hep in (Equation 1) Equation 1. —SO ₃ M represents heparin or an analog, P 4 represents a quaternized material, A ⁻ represents a counter anion derived from quaternization, and M represents an alkali metal or alkaline earth metal atom. SO ₃ contained in heparin
^- is a counter anion and the ion exchange polymer containing quaternary ammonium salts, which binds to the polymer by ionic bonding. At this time, the alkali metal or alkaline earth metal M, which was the counter cation of SO ₃ ⁻ of heparin, is bound to the counter anion derived from the quaternizing agent in the polymer and released. Therefore, the M / S content molar ratio becomes smaller as the number of binding sites between heparin and the polymer increases, and the bond between the heparin and the polymer becomes stronger. Note here that
The S content of the heparinized material indicates the amount of adsorbed heparin (unless there is a component containing S in the polymer), and the M / S content ratio indicates the number of binding sites between the adsorbed heparin and the polymer, and thus the strength of the bond. That is the point. The coating material used in the present invention is characterized in that the M / S content ratio after heparinization is 0.5 or less, preferably 0.4 or less. M
By setting the / S content ratio to a value in such a range,
The bond between the heparin and the polymer becomes moderately strong, the detachment of the polymer material from the heparin in the living body is controlled, and it can be used for a long time as an antithrombotic material.

【００１３】高分子材料を血液に接触させて用いる場合
の一般的問題としては、上記抗凝血性の他に、材料中の
添加剤（可塑剤、安定剤、重合触媒等）や未反応原料
（モノマー、オリゴマー等）の溶出による有害作用を考
えなければならないが、本発明に用いられる被覆材では
可塑剤等を添加する必要がなく、またセグメント化ポリ
マーを形成するものであるから、この様な不都合を招く
恐れはない。高分子材料は、生体内の遊離基や酸素等に
よって酸化分解や代謝等複雑な影響を受け易いものであ
るが、本発明で好ましいポリマーとしての１例であるセ
グメント化ポリエーテルウレタンをベースとしている場
合には化学的安定性が高く、有害な溶出物を発生するこ
とも少ない。As a general problem when a polymer material is used in contact with blood, in addition to the above-mentioned anticoagulant properties, additives (plasticizers, stabilizers, polymerization catalysts, etc.) in the material and unreacted raw materials ( Although it is necessary to consider the detrimental effects due to the dissolution of monomers and oligomers, the coating material used in the present invention does not require the addition of a plasticizer or the like and forms a segmented polymer. There is no risk of inconvenience. The polymer material is susceptible to complex effects such as oxidative decomposition and metabolism by free radicals and oxygen in the living body, but is based on segmented polyether urethane which is an example of a preferred polymer in the present invention. In such cases, the chemical stability is high, and the generation of harmful eluates is small.

【００１４】本発明に用いられる被覆材は、その好まし
い例として親水性の高い４級塩化ポリアミノエーテルセ
グメントと、疏水性のポリエーテルセグメント、及び結
晶性のウレタンやウレア結合から構成されるポリマーの
場合、固相において相分離を起こし、ミクロドメイン構
造を形成するが、この構造は血管内壁の構造と類似して
いる。従って構造的側面から抗凝血性も期待される。次
に本発明の被覆材となる好ましい例である高分子材料を
構成する各成分について説明する。まず一般式〔１〕に
おいてＲ¹ 及びＲ³ で示される炭素数１〜５のアルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル等の飽和低級アルキルなどがある。又Ｒ²で
示される炭素数１〜１５のアルキル基としては、上記飽
和低級アルキルの他に、ヘキシル、ヘプチネ、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル等の鎖状或は分岐した
アルキルがあり、他に、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等の飽和環状アルキル等がある。又
Ｒ² で示されるアラルキル基としては、ベンジルやフェ
ネチル等が例示され、これらはメチル、エチル、プロピ
ル等のアルキル基で置換されていてもよい。更にＲ² で
示されるアリール基としては、フェニルやナフチル等が
例示され、これらはメチル、エチル、プロピル等のアル
キル基で置換されていてもよい。しかしこの中でも炭素
数１〜１５のアルキル基が好ましい。尚これらのアミノ
アルコールとともにポリアミノエーテルを製造するため
に用いられる原料としては、一般式〔２〕または〔３〕
で表わされるジオール類が示される。 ＨＯ−Ｒ⁸ −ＯＨ 〔２〕 ＨＯ−（Ｒ⁹ Ｏ）m −Ｈ 〔３〕 （Ｒ⁸ は炭素数２〜２０のアルキレン基、Ｒ⁹ は炭素数
２〜５のアルキレン基、ｎは２以上を示す。）The coating material used in the present invention is preferably a polymer composed of a highly hydrophilic quaternary chlorinated polyaminoether segment, a hydrophobic polyether segment, and a crystalline urethane or urea bond. In the solid phase, phase separation occurs to form a microdomain structure, which is similar to the structure of the inner wall of a blood vessel. Therefore, anticoagulant properties are also expected from the structural aspect. Next, each component constituting the polymer material which is a preferred example of the coating material of the present invention will be described. First, as the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R ¹ and R ³ in the general formula [1], a saturated lower group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl and isopentyl And alkyl. Examples of the alkyl group having 1 to 15 carbon atoms represented by R ² include, in addition to the above-mentioned saturated lower alkyl, a chain or a chain such as hexyl, heptine, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, and pentadecyl. There are branched alkyls, and other examples include saturated cyclic alkyls such as cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. Examples of the aralkyl group represented by R ² include benzyl, phenethyl and the like, which may be substituted with an alkyl group such as methyl, ethyl and propyl. Further, examples of the aryl group represented by R ² include phenyl, naphthyl and the like, and these may be substituted with an alkyl group such as methyl, ethyl and propyl. However, among these, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms is preferable. In addition, as a raw material used for producing a polyaminoether together with these amino alcohols, general formula [2] or [3]
The diols represented by are shown. HO-R ⁸ -OH (2) HO- (R ⁹ O) m -H [3] (R ⁸ is an alkylene group having 2 to 20 carbon atoms, R ⁹ is an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, n represents 2 This is shown above.)

【００１５】以上で各記号の意味を説明したが、更に個
々の化合物毎に具体的説明を加えると下記の通りであ
る。まず一般式〔１〕で示される第３級アミノアルコー
ルとしては、３−メチル−３−アザ−１．５−ペンタン
ジオール、３−エチル−３−アザ−１．５−ペンタンジ
オール、３−プロピル−３−アザ−１．５−ペンタンジ
オール、３−イソブチル−３−アザ−１．５−ペンタン
ジオール、３−ｎ−ペンチル−３−アザ−１．５−ペン
タンジオール、３−ｎ−ヘキシル−３−アザ−１．５−
ペンタンジオール、３−シクロヘキシル−３−アザ−
１．５−ペンタンジオール、３−フェニル−３−アザ−
１．５−ペンタンジオール、３−ベンジル−３−アザ−
１．５−ペンタンジオール、４−メチル−４−アザ−
２．６−ヘプタンジオール、４−エチル−４−アザ−
２．６−ヘプタンジオール、４−ｎ−プロピル−４−ア
ザ−２．６−ヘプタンジオール、４−イソプロピル−４
−アザ−２．６−ヘプタンジオール、４−ｎ−ブチル−
４−アザ−２．６−ヘプタンジオール、４−イソブチル
−４−アザ−２．６−ヘプタンジオール、４−ヘキシル
−４−アザ−２．６−ヘプタンジオール、４−シクロヘ
キシル−４−アザ−２．６−ヘプタンジオール、４−ベ
ンジル−４−アザ−２．６−ヘプタンジオール、４−フ
ェニル−４−アザ−２．６−ヘプタンジオール、４−ｎ
−ラウリル−４−アザ−２．６−ヘプタンジオール等が
例示される。The meanings of the respective symbols have been described above. Further specific explanations for individual compounds are as follows. First, as the tertiary amino alcohol represented by the general formula [1], 3-methyl-3-aza-1.5-pentanediol, 3-ethyl-3-aza-1.5-pentanediol, 3-propyl -3-aza-1.5-pentanediol, 3-isobutyl-3-aza-1.5-pentanediol, 3-n-pentyl-3-aza-1.5-pentanediol, 3-n-hexyl- 3-aza-1.5-
Pentanediol, 3-cyclohexyl-3-aza-
1.5-pentanediol, 3-phenyl-3-aza-
1.5-pentanediol, 3-benzyl-3-aza-
1.5-pentanediol, 4-methyl-4-aza-
2.6-Heptanediol, 4-ethyl-4-aza-
2.6-heptanediol, 4-n-propyl-4-aza-2.6-heptanediol, 4-isopropyl-4
-Aza-2.6-heptanediol, 4-n-butyl-
4-aza-2.6-heptanediol, 4-isobutyl-4-aza-2.6-heptanediol, 4-hexyl-4-aza-2.6-heptanediol, 4-cyclohexyl-4-aza-2 .6-heptanediol, 4-benzyl-4-aza-2.6-heptanediol, 4-phenyl-4-aza-2.6-heptanediol, 4-n
-Lauryl-4-aza-2.6-heptanediol and the like.

【００１６】更に一般式〔２〕で示されるジオール類と
しては、エチレングリコール、プロピレングリコール、
テトラメチレングリコール、１．６−ヘキサンジオー
ル、ネオペンチルグリコール等のアルキレングリコール
などが挙げられ。一般式〔３〕で表わされるジオール類
としてはジエチレングリコールやトリエチレングリコー
ル、更には分子量２００〜２０００のポリエチレングリ
コール；ジプロピレングリコールやトリプロピレングリ
コール、更には分子量２００〜１０００のポリプロピレ
ングリコール；分子量２００〜１０００のポリテトラメ
チレングリコール；分子量２００〜１０００のポリヘキ
サメチレングリコール等が例示される。Further, diols represented by the general formula [2] include ethylene glycol, propylene glycol,
Examples include alkylene glycols such as tetramethylene glycol, 1.6-hexanediol, and neopentyl glycol. Examples of the diols represented by the general formula [3] include diethylene glycol and triethylene glycol, and also polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 2,000; dipropylene glycol and tripropylene glycol, and further polypropylene glycol having a molecular weight of 200 to 1,000; And polyhexamethylene glycol having a molecular weight of 200 to 1,000.

【００１７】そして本発明に係るポリアミノエーテルと
は、同一又は異なった第３級アミノアルコール〔１〕同
士を重合させたもの、同一第３級アミノアルコール
〔１〕を３０モル％以上用い、これにジオール類〔２〕
及び／又は〔３〕を重合させたもの等が挙げられる。こ
の様なポリアミノエーテルを得る重合反応条件は本発明
を制限するものではないが、一般的には燐酸、亜燐酸或
はポリ燐酸等の縮合触媒を用い、１５０〜２８０℃、好
ましくは２００〜２５０℃に加熱反応させ、生成する水
及び未反応のモノマーやオリゴマーを常圧又は減圧下の
留去する。ここで得られるポリアミノエーテルは、分子
量３００〜８０００、好ましくは８００〜３０００のも
のである。本発明におけるセグメント化ポリエーテルウ
レタンとは上記ポリアミノエーテルと、必要により他の
イソシアネート基と反応し得る活性水素を２個以上含有
する化合物を、ポリイソシアネートと反応させたもので
ある。The polyaminoether according to the present invention is obtained by polymerizing the same or different tertiary amino alcohols [1], and using the same tertiary amino alcohol [1] in an amount of 30 mol% or more. Diols [2]
And / or those obtained by polymerizing [3]. The polymerization reaction conditions for obtaining such a polyaminoether do not limit the present invention, but generally use a condensation catalyst such as phosphoric acid, phosphorous acid or polyphosphoric acid, at 150 to 280 ° C, preferably 200 to 250 ° C. The reaction is carried out by heating at a temperature of ° C., and the generated water and unreacted monomers and oligomers are distilled off under normal pressure or reduced pressure. The polyaminoether obtained here has a molecular weight of 300 to 8000, preferably 800 to 3000. The segmented polyether urethane in the present invention is obtained by reacting a compound containing the above polyaminoether and, if necessary, two or more active hydrogens capable of reacting with another isocyanate group, with a polyisocyanate.

【００１８】セグメント化ポリエーテルウレタンの製造
法は特に制限されないが、たとえば上記ポリアミノエー
テルと、他のイソシアネート基と反応し得る活性水素を
２個以上含有する化合物を、ポリイソシアネートととも
に反応させ、末端イソシアネート基含有プレポリマーを
製造し、低分子量のイソシアネート基と反応し得る活性
水素を２個以上含有する化合物で分子鎖伸長させてセグ
メント化ポリエーテルウレタンとする方法がある。尚最
終的に得られるセグメント化ポリエーテルウレタン中
に、ポリアミノエーテルは１〜９０重量％含ませるのが
好ましく、更に推奨される含有率は５〜７０重量％であ
る。ル基であることが好ましい。The method for producing the segmented polyether urethane is not particularly limited. For example, the above polyaminoether is reacted with a compound containing two or more active hydrogens capable of reacting with other isocyanate groups together with the polyisocyanate to form a terminal isocyanate. There is a method of producing a group-containing prepolymer, extending the molecular chain with a compound containing two or more active hydrogens capable of reacting with a low molecular weight isocyanate group to obtain a segmented polyether urethane. The finally obtained segmented polyether urethane preferably contains 1 to 90% by weight of the polyaminoether, and the recommended content is 5 to 70% by weight. It is preferably a benzyl group.

【００１９】セグメント化ポリエーテルウレタンを製造
する場合におけるソフトセグメントを形成する活性水素
含有化合物としては上記ポリアミノエーテルのほかに、
一般的なセグメント化ポリエーテルウレタンの製造に利
用されるポリオール（通常２００〜８０００の分子量）
が利用される。この様なポリオールとしては、ポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリテ
トラメチレングリコール等のポリオキシアルキレンジオ
ール；エチレングリコール、プロピレングリコール、テ
トラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、
２．２−ジメチルトリメチレングリコール、ヘキサメチ
レングリコール、デカメチレングリコール、１．４−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン、１．４−ジヒドロキシメチ
ルシクロヘキサン等のジオール類（好ましくは炭素数２
〜１５）とジカルボン酸又はそのエステル形成性誘導体
（たとえばセバチン酸、アジピン酸、ドデカンジカルボ
ン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、蓚酸、アゼラ
イン酸等の脂肪族ジカルボン酸、テレフタル酸、イソフ
タル酸等の芳香族ジカルボン酸又はそれらのハライド、
活性エステル、アミド等）を反応させて得られるポリエ
ステルジオール；ε−カプロラクトン等の開環重合によ
って得られるポリラクトンジオール等が挙げられる。The active hydrogen-containing compound forming a soft segment in the production of a segmented polyether urethane may be, in addition to the above polyaminoether,
Polyols used for the production of general segmented polyether urethanes (typically 200-8000 molecular weight)
Is used. Examples of such polyols include polyoxyalkylene diols such as polyethylene glycol, polypropylene glycol and polytetramethylene glycol; ethylene glycol, propylene glycol, tetramethylene glycol, pentamethylene glycol,
Diols such as 2.2-dimethyltrimethylene glycol, hexamethylene glycol, decamethylene glycol, 1.4-dihydroxycyclohexane, and 1.4-dihydroxymethylcyclohexane (preferably having 2 carbon atoms)
To 15) and a dicarboxylic acid or an ester-forming derivative thereof (for example, aliphatic dicarboxylic acids such as sebacic acid, adipic acid, dodecanedicarboxylic acid, glutaric acid, succinic acid, malonic acid, oxalic acid, and azelaic acid, terephthalic acid, isophthalic acid, and the like) An aromatic dicarboxylic acid or a halide thereof,
Active esters, amides, etc.); polylactone diols obtained by ring-opening polymerization of ε-caprolactone and the like.

【００２０】ポリイソシアネートとしては、従来ポリウ
レタンの製造に用いられるポリイソシアネート、並びに
今後開発されるであろうポリイソシアネートの全てが利
用可能である。好ましいものとしては、エチレンジイソ
シアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメ
チレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネ
ート、オクタメチレンジイソシアネート、ウンデカメチ
レンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネー
ト、３．３’−ジイソシアナトプロピルエーテル、シク
ロペンチレン−１．３−ジイソシアネート、シクロヘキ
サン−１．４−ジイソシアネート、２．４−トリレンジ
イソシアネート、２．６−トリレンジイソシアネート、
２．４−トリレンジイソシアネートと２．６−トリレン
ジイソシアネートとの混合物、キシリレン−１．４−ジ
イソシアネート、キシリレン−１．３−ジイソシアネー
ト、４．４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、
４．４−ジフェニルプロパンジイソシアネート、４−イ
ソシアナトベンジルイソシアネート、ｍ−フェニレンジ
イソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、ナ
フタレン−１．４−ジイソシアネート、ナフタレン−
１．５−ジイソシアネート等が例示される。As the polyisocyanate, all polyisocyanates conventionally used for producing polyurethane and all polyisocyanates which will be developed in the future can be used. Preferred are ethylene diisocyanate, trimethylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, pentamethylene diisocyanate, octamethylene diisocyanate, undecamethylene diisocyanate, dodecamethylene diisocyanate, 3.3'-diisocyanatopropyl ether, cyclopentylene-1. 3-diisocyanate, cyclohexane-1.4-diisocyanate, 2.4-tolylene diisocyanate, 2.6-tolylene diisocyanate,
A mixture of 2.4-tolylene diisocyanate and 2.6-tolylene diisocyanate, xylylene-1.4-diisocyanate, xylylene-1.3-diisocyanate, 4.4′-diphenylmethane diisocyanate,
4.4-diphenylpropane diisocyanate, 4-isocyanatobenzyl isocyanate, m-phenylene diisocyanate, p-phenylene diisocyanate, naphthalene-1.4-diisocyanate, naphthalene-
1.5-diisocyanate and the like are exemplified.

【００２１】セグメント化ポリエーテルウレタンの製造
反応条件は本発明を制限するものではないが、一般的に
は、イソシアネート基／水酸基（モル比）が１．１〜
５．０（好ましくは１．５〜３．０）となる様に、各原
料を反応させてプレポリマーを製造する。このプレポリ
マーは両末端にイソシアナト基を有するもので、これに
イソシアナト基と反応する活性水素含有化合物、たとえ
ば低分子量のジオール、ジアミン或はアミノアルコール
を反応させて分子鎖を延長させるとセグメント化ポリエ
ーテルウレタンが得られる。ここで用いる分子鎖延長
剤、たとえば低分子量ジオール、シアミン及びアミノア
ルコールとしては、公知及び新規の如何を問わず全て本
発明に適用できる。特に好適なものを挙げると、ジオー
ルとしては、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、テトラメチレングリコール、１．５−ペンタンジオ
ール、１．６−ヘキサンジオール、１．１０−デカンジ
オール、１．４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１．４
−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール等が例示され、シアミ
ンとしては、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、
ブチレンジアミン、ヘキサメチレンシアミン、キシリデ
ンジアミン、フェニレンジアミン、４．４’−ジアミノ
ジフェニルメタン等の他、更に広義のジアミン、例えば
ヒドラジンやジカルボン酸のジヒドラジド（例えばシュ
ウ酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸
ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸
ジヒドラジド等）等も利用でき、更にアミノアルコール
としては、メタノールアミン、２−アミノエタノール、
３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール等が例
示される。The reaction conditions for producing the segmented polyether urethane do not limit the present invention, but generally, the isocyanate group / hydroxyl group (molar ratio) is 1.1 to 1.1.
The raw materials are reacted to produce a prepolymer so as to have a value of 5.0 (preferably 1.5 to 3.0). The prepolymer has isocyanate groups at both ends, and is reacted with an active hydrogen-containing compound that reacts with the isocyanate group, for example, a low molecular weight diol, diamine or amino alcohol to extend the molecular chain, thereby obtaining a segmented polyamine. Ether urethane is obtained. As the molecular chain extenders used herein, for example, low molecular weight diols, cyamines and amino alcohols, all known and novel can be applied to the present invention. Particularly preferred are diols such as ethylene glycol, propylene glycol, tetramethylene glycol, 1.5-pentanediol, 1.6-hexanediol, 1.10-decanediol, 1.4-dihydroxycyclohexane, 1.4
-Dihydroxymethylcyclohexane, diethylene glycol, triethylene glycol and the like are exemplified, and as the siamin, ethylenediamine, propylenediamine,
In addition to butylenediamine, hexamethylenethiamine, xylidenediamine, phenylenediamine, 4.4'-diaminodiphenylmethane, and a diamine in a broader sense, for example, hydrazine or dihydrazide of dicarboxylic acid (for example, oxalic acid dihydrazide, succinic dihydrazide, adipic acid) Dihydrazide, sebacic acid dihydrazide, isophthalic acid dihydrazide, etc.) and the like, and further, as the amino alcohol, methanolamine, 2-aminoethanol,
Examples thereof include 3-aminopropanol and 4-aminobutanol.

【００２２】この様にして得られるポリウレタンまたは
ポリウレタンウレアは、その分子内の第３級アミノ基を
４級化すること、そしてそれにヘパリンもしくはその類
似化合物（以下ヘパリン類とする）を結合させることが
必要である。そのようにすることにより血液適合性が向
上する。ヘパリン類の結合は、ポリウレタンまたはポリ
ウレタンウレアを４級化剤で処理することにより分子内
の第３級アミノ基を４級化し、次にヘパリン類で処理し
てポリイオンコンプレックスを形成させることにより行
われる。このような４級化剤としては炭素数１〜１０、
好ましくは２〜８のアルキルハライド、アラルキルハラ
イド、アリールハライドおよび活性エステルのうちすく
なくとも１種が用いられる。これら４級化剤のうち、炭
素数１〜１０、好ましくは２〜８のアルキルハライドが
好適である。４級化剤は、ポリマー中の第３級アミノ基
に対して０．１〜１０．０モル倍、好ましくは０．５〜
５．０モル倍の割合で用いられる。ポリウレタンまたは
ポリウレタンウレアの４級化には、例えば、これらのポ
リマーを適当な溶媒に融解させて、これに上記４級化剤
溶液を加える方法が好ましい。例えば、ポリウレタンま
たはポリウレタンウレアの重合終了後の溶液に４級化剤
を添加し、２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃で
０．１〜６０時間、好ましくは１〜３０時間反応させ
る。このようにして４級化された第３級アミノ基の４級
化率は１〜１００％、好ましくは１０％以上である。The thus obtained polyurethane or polyurethane urea can be quaternized with a tertiary amino group in the molecule, and bound with heparin or a similar compound thereof (hereinafter referred to as heparins). is necessary. Doing so improves blood compatibility. The binding of heparins is performed by treating the polyurethane or polyurethane urea with a quaternizing agent to quaternize the tertiary amino groups in the molecule, and then treating with heparins to form a polyion complex. . Such a quaternizing agent has 1 to 10 carbon atoms,
Preferably, at least one of 2 to 8 alkyl halides, aralkyl halides, aryl halides and active esters is used. Among these quaternizing agents, alkyl halides having 1 to 10, preferably 2 to 8 carbon atoms are suitable. The quaternizing agent is used in an amount of 0.1 to 10.0 mol times, preferably 0.5 to 10.0 times the tertiary amino group in the polymer.
It is used in a ratio of 5.0 mol times. For the quaternization of polyurethane or polyurethane urea, for example, a method in which these polymers are dissolved in an appropriate solvent and the above quaternizing agent solution is added thereto is preferable. For example, a quaternizing agent is added to the solution after the polymerization of polyurethane or polyurethane urea, and the reaction is carried out at 20 to 100 ° C, preferably 40 to 80 ° C, for 0.1 to 60 hours, preferably 1 to 30 hours. The quaternization ratio of the tertiary amino group thus quaternized is 1 to 100%, preferably 10% or more.

【００２３】４級化されたアミノ基を含有するポリウレ
タンまたはポリウレタンウレアは環状エーテル系溶媒に
溶解され、既存のポリオレフィン系多孔質ホローファイ
バーに被覆される。該ポリウレタンまたはポリウレタン
ウレアに対して不活性で、且つ良好な溶解性を示す溶媒
としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのような
アミド系溶媒；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、ジオキサンのような環状エーテル系溶媒；アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒；クロロ
ホルム、塩化メチレンのようなハライド系溶媒などが挙
げられるが、ポリオレフィン系多孔質ホローファイバー
に対する溶媒の濡れ性を考慮すると環状エーテル系溶媒
を用いることが望ましい。特にテトラヒドロフランが好
適である。環状エーテル系溶媒に溶解された、４級化ア
ミノ基を含有するポリウレタンまたはポリウレタンウレ
アの濃度は０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１５重
量％となるよう調製される。The quaternized amino group-containing polyurethane or polyurethane urea is dissolved in a cyclic ether-based solvent and coated on the existing polyolefin-based porous hollow fiber. Solvents which are inert to the polyurethane or polyurethaneurea and exhibit good solubility include amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; tetrahydrofuran, tetrahydrofuran Cyclic ether solvents such as pyran and dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; halide solvents such as chloroform and methylene chloride; and the like. Consideration of solvent wettability with polyolefin porous hollow fibers. Then, it is desirable to use a cyclic ether solvent. Particularly, tetrahydrofuran is preferred. The concentration of the quaternary amino group-containing polyurethane or polyurethane urea dissolved in the cyclic ether solvent is adjusted to 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 15% by weight.

【００２４】上記溶解ポリウレタンまたはポリウレタン
ウレアに人工肺用ポリオレフィン系多孔質ホローファイ
バーを浸せきした後これを引き上げ、１０℃から１００
℃、好ましくは１５℃〜６０℃で、１〜１８０分、好ま
しくは５〜９０分乾燥する。この操作を少なくとも１度
行うことにより、乾燥後の被覆済みホローファイバーに
おいて、被覆剤であるポリウレタンまたはポリウレタン
ウレアの含量が１〜５０重量％となるようにする。A polyolefin porous hollow fiber for an artificial lung is immersed in the above-mentioned dissolved polyurethane or polyurethane urea, and then lifted up.
C., preferably at 15-60.degree. C. for 1-180 minutes, preferably 5-90 minutes. This operation is performed at least once so that the content of the polyurethane or polyurethane urea as the coating agent in the dried hollow fiber after drying is 1 to 50% by weight.

【００２５】４級化されたアミノ基を含有するポリウレ
タンまたはポリウレタンウレアを被覆した人工肺用ポリ
オレフィン系多孔質ホローファイバーは、ヘパリン類を
接触させることにより該ヘパリン類を結合させる（ヘパ
リン化する）。例えば上記被覆済み人工肺用ポリオレフ
ィン系多孔質ホローファイバーを、ヘパリン類を０．１
〜１０％、好ましくは０．５〜５％の割合で含有する溶
液に２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃で０．１
〜４０時間、好ましくは０．５〜３０時間に亘り浸せき
することによりヘパリン化が行われる。また、ここで言
うヘパリン類とは、ヘパリン、コンドロイチン硫酸−Ｓ
Ｏ₃ Ｈ、−ＮＨＳＯ₃ Ｈ基などＭ塩の金属塩を有する天
然または合成高分子化合物などを包含して指す。ここで
用いる溶媒としては水、もしくは環状エーテル類、アミ
ド類、ケトン類、アルコール類などの水溶性溶媒と水と
の混合物が好ましく、特にテトラヒドロフランと水、テ
トラヒドロピランと水の混合物が最適である。本発明の
要旨であるＭ／Ｓ含量比０．５以下を実現するには、テ
トラヒドロフランとの混合溶媒がもっとも好ましい。
又、混合割合は、水／有機溶媒との容量比で、２０／１
〜３／７、好ましくは１０／１〜３／５である。The polyolefin porous hollow fiber for artificial lung coated with a quaternized amino group-containing polyurethane or polyurethane urea is bonded (heparinized) by contacting the heparin with the heparin. For example, the coated polyolefin-based porous hollow fiber for oxygenator is
0.1 to 10%, preferably 0.5 to 5% in a solution containing 20 to 100 ° C, preferably 40 to 80 ° C.
Heparinization is carried out by soaking for up to 40 hours, preferably 0.5 to 30 hours. In addition, heparins mentioned here include heparin, chondroitin sulfate-S
The term refers to a natural or synthetic polymer compound having a metal salt of an M salt such as an O ₃ H or —NHSO ₃ H group. The solvent used here is preferably water or a mixture of water and a water-soluble solvent such as cyclic ethers, amides, ketones and alcohols, and particularly preferably a mixture of tetrahydrofuran and water, and tetrahydropyran and water. In order to achieve the M / S content ratio of 0.5 or less, which is the gist of the present invention, a mixed solvent with tetrahydrofuran is most preferable.
The mixing ratio is 20/1 by volume ratio with water / organic solvent.
To 3/7, preferably 10/1 to 3/5.

【００２６】本発明の材料を人工心肺装置における酸素
交換膜として利用すると、酸素／炭酸ガス交換が有利に
行われる。且つ該材料は血液適合性に優れるため血液凝
固や補体の活性化に起因するショック症状などがきわめ
て起こりにくい。ヘパリン化した材料を使用すると、ポ
リマー上のヘパリン類がスロー・リリースされるため、
さらに抗凝固性に優れる。このように本発明の材料は、
例えば、長期間肺機能を代行するＥＣＭＯにも効果的に
利用され得る。さらに本発明は、呼吸器系患者の酸素吸
入療法に用いられる医療用酸素富化膜などに利用され得
る。When the material of the present invention is used as an oxygen exchange membrane in a heart-lung machine, oxygen / carbon dioxide exchange is advantageously performed. In addition, the material is excellent in blood compatibility, so that blood coagulation and shock symptoms caused by activation of complement are extremely unlikely to occur. The use of heparinized materials slows down the heparins on the polymer,
Furthermore, it has excellent anticoagulant properties. Thus, the material of the present invention
For example, it can be effectively used for ECMO acting as a pulmonary function for a long time. Further, the present invention can be used for a medical oxygen-enriched membrane used for oxygen inhalation therapy for respiratory patients.

【００２７】[0027]

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を説明する。実
施例中の部は重量部を意味する。 ＜実施例１＞ ３−ｎ−ブチル−３−アザ−１，５−ペンタンジオール
８７４部および亜燐酸１．０部をオートクレーブに仕込
み、攪拌しながら、窒素気流下、常圧で２２０〜２３０
℃にて２５時間加熱し、生成水を留去しながら反応を行
った。次いで、２３０℃で７６０mmHgから０．３mmHgで
３時間反応を継続させた。このようにして、ＯＨ価５
８．７、塩基性窒素６．３０mmol/gのアミノポリエーテ
ルポリオール（ａ）を得た。数平均分子量１８００のポ
リジメチルシロキサンジオール３２０部、ジブチルチン
ジラウレート０．０３部、４，４’−ジフェニルメタン
ジイソシアネート（以下ＭＤＩと略記する）１２０部、
上記アミノポリエーテルポリオール８２．８部および
１，４−ブタンジオール１９部をテトラヒドロフラン
（以下ＴＨＦと略記する）３８０部とＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）７６０部との混
合溶媒に溶解し、窒素気流下、２０℃で１時間、４０℃
に昇温して２０時間反応させて、固形分３２％、粘度１
８３０ポイズ（３０℃）のベースポリマー溶液（Ａ）を
得た。この溶液にＤＭＦを追加し、攪拌して５％溶液と
した。５％溶液１０ｇを水平に保った１００ｃｍ² のガ
ラス上に均一に塗布した後、４０℃で１時間、６０℃で
２時間、窒素気流下で乾燥後、６０℃で減圧乾燥を１５
時間行い、５０μｍ厚のベースポリマーフィルム（Ａ）
を得た。さらに、ベースポリマー溶液（Ａ）１００部に
沃化ヘキシル８．１４部を加え、６０℃で攪拌しながら
反応させて、ベースポリマー中の第３級アミノ基の４級
化を行った。この４級化ポリマー溶液（Ａ）をジオキサ
ンで希釈して５％溶液とし、上記ベースポリマー溶液
（Ａ）の場合と同様にして、５０μｍ厚の４級化ポリマ
ーフィルムを得た。このベースポリマーフィルム（Ａ）
および４級化ポリマーフィルム（Ａ）約０．２ｇを正確
に秤量し、ジオキサン／エタノール（７／３容量比）混
合溶媒５０mlに溶解し電位差滴定装置（平沼製作所製、
Ｃｏｍｔｉｔｅ−７）を用いて、Ｎ／１０−ＨＣ１Ｏ₄
ジオキサン溶液で滴定し、その変曲点より塩基製窒素含
量を測定したところ、ベースポリマーフィルム（Ａ）の
塩基性窒素含量は０．６７mmol/g、４級化ポリマーフィ
ルム（Ａ）のそれは０．２５mmol/gであった。この結果
より、４級化率は約６３％であることがわかる。The present invention will be described below with reference to examples. Parts in the examples mean parts by weight. <Example 1> 874 parts of 3-n-butyl-3-aza-1,5-pentanediol and 1.0 part of phosphorous acid were charged into an autoclave, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen stream under normal pressure while stirring.
The mixture was heated at 25 ° C. for 25 hours to carry out a reaction while distilling off generated water. Next, the reaction was continued at 230 ° C. from 760 mmHg to 0.3 mmHg for 3 hours. Thus, an OH value of 5
8.7, an aminopolyether polyol (a) having a basic nitrogen of 6.30 mmol / g was obtained. 320 parts of polydimethylsiloxane diol having a number average molecular weight of 1800, 0.03 part of dibutyltin dilaurate, 120 parts of 4,4′-diphenylmethane diisocyanate (hereinafter abbreviated as MDI),
A mixed solvent of 82.8 parts of the aminopolyether polyol and 19 parts of 1,4-butanediol in 380 parts of tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) and 760 parts of N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) Dissolve, under nitrogen stream, 20 ° C for 1 hour, 40 ° C
And reacted for 20 hours, solid content 32%, viscosity 1
An 830 poise (30 ° C.) base polymer solution (A) was obtained. DMF was added to this solution and stirred to give a 5% solution. After uniformly applying 10 g of a 5% solution on 100 cm ² glass kept horizontally, drying at 40 ° C. for 1 hour, 60 ° C. for 2 hours under a nitrogen stream, and drying under reduced pressure at 60 ° C. for 15 hours.
Time base, 50 μm thick base polymer film (A)
I got Further, 8.14 parts of hexyl iodide was added to 100 parts of the base polymer solution (A), and the mixture was reacted at 60 ° C. with stirring to quaternize tertiary amino groups in the base polymer. This quaternized polymer solution (A) was diluted with dioxane to form a 5% solution, and a quaternized polymer film having a thickness of 50 μm was obtained in the same manner as in the case of the base polymer solution (A). This base polymer film (A)
And about 0.2 g of the quaternized polymer film (A) are accurately weighed and dissolved in 50 ml of a dioxane / ethanol (7/3 volume ratio) mixed solvent, and a potentiometric titrator (Hiranuma Seisakusho,
COMTITE-7) with, N / 10-HC1O ₄
When titration was performed with a dioxane solution and the nitrogen content of the base was measured from the inflection point, the basic nitrogen content of the base polymer film (A) was 0.67 mmol / g, and that of the quaternized polymer film (A) was 0.1%. It was 25 mmol / g. From this result, it can be seen that the quaternization rate is about 63%.

【００２８】４級化ポリマー溶液（Ａ）をＴＨＦで希釈
して１％、７％とし、これらの各溶液に既存の人工肺用
ポリプロピレン製多孔質ホローファイバーを浸せきした
後引き上げ、４０℃で１時間乾燥することによって４級
化ポリマーを被覆した。被覆操作前後のホローファイバ
ーは重量を測定し、被覆剤固定率を求めた。被覆剤固定
率の算出は次式を用いて行った。 ［被覆剤固定率（％）］＝［（Ｗ−Ｄ）／Ｗ］×１００ 上式でＷは被覆剤みホローファイバー（Ａ）の重量、Ｄ
は被覆前のホローファイバーの重量を示す。（表１中に
おいても同じ。）結果は下記の表１に示す。The quaternized polymer solution (A) was diluted with THF to 1% and 7%, and an existing polypropylene hollow hollow fiber for an artificial lung was immersed in each of these solutions. The quaternized polymer was coated by drying for an hour. The hollow fiber before and after the coating operation was weighed to determine the coating agent fixing rate. The calculation of the coating agent fixing rate was performed using the following equation. [Coating agent fixation rate (%)] = [(WD) / W] × 100 where W is the weight of the coating-only hollow fiber (A), D
Indicates the weight of the hollow fiber before coating. (The same applies in Table 1.) The results are shown in Table 1 below.

【００２９】[0029]

【表１】 表１に各例での被覆材のヘパリン化後のＭ／Ｓを元素分
析により求めた値を示す。[Table 1] Table 1 shows values obtained by elemental analysis of the M / S after heparinization of the coating material in each example.

【００３０】各々の被覆剤みホローファイバー（Ａ）を
２％ヘパリン溶液（溶媒はＴＨＦ／水＝１／９重量比）
に浸せきして６０℃で１２時間ヘパリン化を行い、ヘパ
リン化ホローファイバー（Ａ）を得た。Each hollow fiber (A) was coated with a 2% heparin solution (solvent: THF / water = 1/9 weight ratio).
And heparinized at 60 ° C. for 12 hours to obtain a heparinized hollow fiber (A).

【００３１】上記ヘパリン化ホローファイバーを家兎の
大腿静脈内に留置してｉｎ ｖｉｖｏで抗血栓性を評価
した。詳細な実験方法は下記の通りである。家兎（日本
白色種、♂、２．５〜３．０Kg）をペントバルビタール
麻酔下で、大腿静脈を剥離し、末梢側を糸で結紮し、糸
より２〜３cmの所を血管鉗子でクランプした後、糸より
５mmの所を眼科剪刀で血管径の1/4 〜1/3 まで切り、そ
こより試験に用いるホローファイバーを１７cm中枢側に
向かって挿入した。挿入位置より１cm程度のところで、
血管外に出ているホローファイバーの端部に縫いつけ、
ホローファイバーが流されるのを防止した。剥離した部
位は縫合し、抗生物質を投与し、以降、試料取り出しま
で２週間飼育した。取り出しは、ヘパリン加ペントバル
ビタールで麻酔下、正中切開を施し、腹部大動脈より適
当なチューブを用いて脱血して犠死させた後、ホローフ
ァイバー挿入部を血管と一緒に切開して取り出して血管
を切開し、ホローファイバーと血管内部とを写真に撮る
とともに、目視でホローファイバーを観察し５段階評価
を行った。結果は表２に示す。The above heparinized hollow fiber was placed in the femoral vein of a rabbit, and the antithrombotic property was evaluated in vivo. The detailed experimental method is as follows. Under rabbit anesthesia with pentobarbital, the femoral vein was peeled off from a rabbit (Japanese white, ♂, 2.5-3.0 Kg), the peripheral side was ligated with a thread, and a portion 2-3 cm from the thread was clamped with vascular forceps. After that, a portion 5 mm from the thread was cut to 1/4 to 1/3 of the blood vessel diameter with an ophthalmic scissor, and a hollow fiber to be used for the test was inserted toward the center of 17 cm from there. About 1cm from the insertion position,
Sew it on the end of the hollow fiber that is out of the blood vessel,
The hollow fiber was prevented from being washed away. The detached area was sutured, antibiotics were administered, and the animals were reared for 2 weeks until the samples were removed. A median incision is made under anesthesia with heparinized pentobarbital, and blood is removed from the abdominal aorta using an appropriate tube and sacrificed.The hollow fiber insertion part is then incised together with the blood vessel and taken out. Was cut, and the hollow fiber and the inside of the blood vessel were photographed, and the hollow fiber was visually observed to evaluate it on a 5-point scale. The results are shown in Table 2.

【００３２】前記ヘパリン化ホローファイバーを９０回
巻きのループにして束ね、一方の端を適当な素材の円筒
型の容器に収め、エポキシ系、乃至ウレタン系のポッテ
ィング剤を流し込んで固めた後、この固めた部分をすべ
てのホローファイバーが切断されるような位置で円筒型
容器もろとも切断して、気体透過性測定用のモジュール
を作った。このモジュールを気密な構造を持ち、円筒型
容器部分を所定の位置にセットすることによってホロー
ファイバーの内壁が外気と通じるように設計された、金
属製の圧力容器にセットして、１．０Kg／cm² の圧力で
酸素、または炭酸ガスを送り込み、ホローファイバー壁
面を透過して圧力容器外部に導き出される気体の量を測
定することにより、試料の気体透過性を測定した。結果
は表２に示す。The heparinized hollow fibers are bundled in a loop of 90 turns, one end of which is placed in a cylindrical container of an appropriate material, and an epoxy or urethane potting agent is poured into the container and hardened. The solidified portion was cut at the position where all the hollow fibers were cut to form a module for measuring gas permeability. The module is set in a metal pressure vessel, which has an airtight structure and is designed such that the hollow fiber inner wall communicates with the outside air by setting the cylindrical vessel portion in a predetermined position, and is set at 1.0 kg / kg. Oxygen or carbon dioxide gas was fed at a pressure of cm ² , and the gas permeability of the sample was measured by measuring the amount of gas that permeated through the hollow fiber wall and led out of the pressure vessel. The results are shown in Table 2.

【００３３】[0033]

【表２】 表２において、抗血栓性の欄における、ａは血小板凝
集、血栓、フィブリン、ともに生成のないこと、ｂはフ
ィブリンまたは血小板凝集は見られるが血栓の生成はな
いこと、ｃはｂと同じ様であるが血栓の生成が少し見ら
れること、ｄはｂと同様であるが血栓の生成がかなりに
見られること、ｅはｂと同様でかつ血栓の生成が大量に
見られることを各々示すものである。[Table 2] In Table 2, in the column of antithrombotic properties, a indicates that platelet aggregation, thrombus, and fibrin were not formed together, b indicates that fibrin or platelet aggregation was observed but thrombus was not generated, and c was the same as b. Although there is a small amount of thrombus formation, d indicates that b is similar to b but considerable clot formation is observed, and e indicates that b is similar to b and a large amount of thrombus formation is observed. is there.

【００３４】＜実施例２＞実施例１で得られたベースポ
リマー溶液（Ａ）１００部に沃化エチル５．９９部を加
え、６０℃で攪拌しながら反応させて、ベースポリマー
中の第３級アミノ基の４級化を行った。この４級化ポリ
マー溶液（Ｂ）をジオキサンで希釈して５％溶液とし、
実施例１の場合と同様にして、５０μｍ厚の４級化ポリ
マー溶液（Ｂ）を得た。この４級化ポリマーフィルム
（Ｂ）の塩基性窒素の含量は０．２０mmol/gであった。
この結果より４級化率は約７０％であることがわかる。
４級化ポリマー溶液（Ｂ）を用いて人工肺用ポリプロピ
レン製多孔質ホローファイバーの被覆を行い、被覆剤み
ホローファイバー（Ｂ）を得た。被覆剤固定率等は表１
に示す。さらに実施例１と同様にしてヘパリン化ホロー
ファイバー（Ｂ）を得、実施例１の方法によって抗血栓
性、気体透過性を測定した。結果は表２に示す。Example 2 To 100 parts of the base polymer solution (A) obtained in Example 1, 5.99 parts of ethyl iodide was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. with stirring to obtain the third polymer in the base polymer. The quaternary amino group was quaternized. This quaternized polymer solution (B) is diluted with dioxane to form a 5% solution,
In the same manner as in Example 1, a quaternized polymer solution (B) having a thickness of 50 μm was obtained. The content of basic nitrogen in this quaternized polymer film (B) was 0.20 mmol / g.
The results show that the quaternization ratio is about 70%.
Using the quaternized polymer solution (B), a porous hollow fiber made of polypropylene for artificial lung was coated to obtain a coated hollow fiber (B). See Table 1 for the coating agent fixation rate, etc.
Shown in Further, heparinized hollow fiber (B) was obtained in the same manner as in Example 1, and the antithrombotic property and gas permeability were measured by the method of Example 1. The results are shown in Table 2.

【００３５】＜比較例１＞市販の人工肺用ポリプロピレ
ン製多孔質ホローファイバーを未処理のまま、実施例１
と同様の方法で抗血栓性、気体透過性を測定した。結果
は表２に示す。 ＜比較例１−２＞ヘパリン化を溶媒がジメチルアセトア
ミド／水＝３／２（重量）を用いた以外は、実施例２と
同様に処理し、評価した。結果はそれぞれ表１、表２に
示す。<Comparative Example 1> A commercially available porous hollow fiber made of polypropylene for an artificial lung was left untreated.
The antithrombotic properties and gas permeability were measured in the same manner as described above. The results are shown in Table 2. <Comparative Example 1-2> Heparinization was performed in the same manner as in Example 2 except that the solvent used was dimethylacetamide / water = 3/2 (weight), and evaluated. The results are shown in Tables 1 and 2, respectively.

【００３６】＜比較例２＞アクリロニトリル（２４部）
と、アクリルアミド（８９部）をジメチルスルホキシド
（１２６部）とよく混合した後、連鎖移動剤としてドデ
シルメルカプタン（０．２部）重合開始剤としてブロモ
ホルムを加えて、１００Ｗ高圧水銀灯より１０cmの距離
にて、７時間光照射することにより、光重合させた重合
原液を大量のメタノール中に流し込んで沈殿凝固させて
幹ポリマー（２４．４部）を得た。このようにして得ら
れた幹ポリマー１０ｇをジメチルスルホキシド（１２０
部）に溶解せしめ、ジメチルアミノエチルメタクリレー
トを加えて、１００Ｗの水銀灯より１０cmの距離にて１
９時間光照射することにより、光グラフトさせて、原液
をメタノール中に流し込んで沈殿凝固させ、グラフトポ
リマー（１２．８部）を得た。かくして得られたグラフ
ト重合体をジメチルホルムアミドに溶解し臭化エチルを
加えて４級化した後、実施例と同様にして人工肺用ポリ
プロピレン多孔質膜を被覆し、被覆剤みホローファイバ
ー（Ｒ）を得た。この被覆剤みホローファイバー（Ｒ）
について、実施例１と同様の方法で被覆剤固定率、抗血
栓性、気体透過性を測定した。結果はそれぞれ表１、表
２に示す。Comparative Example 2 Acrylonitrile (24 parts)
And acrylamide (89 parts) were thoroughly mixed with dimethyl sulfoxide (126 parts). Then, dodecyl mercaptan (0.2 part) as a chain transfer agent and bromoform as a polymerization initiator were added, and a distance of 10 cm from a 100 W high-pressure mercury lamp was added. By irradiating with light for 7 hours, the photopolymerized polymerization stock solution was poured into a large amount of methanol and precipitated and solidified to obtain a trunk polymer (24.4 parts). 10 g of the stem polymer thus obtained was added to dimethyl sulfoxide (120 g).
Part), add dimethylaminoethyl methacrylate, and add 1
By irradiating with light for 9 hours, photografting was performed, and the stock solution was poured into methanol to precipitate and coagulate, thereby obtaining a graft polymer (12.8 parts). The graft polymer thus obtained was dissolved in dimethylformamide, quaternized by adding ethyl bromide, and then coated with a polypropylene porous membrane for artificial lungs in the same manner as in the Example. I got This coating only hollow fiber (R)
For each sample, the coating agent fixing rate, antithrombotic property, and gas permeability were measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Tables 1 and 2, respectively.

【００３７】以上の結果から明らかなように、ポリジメ
チルシロキサン単位を含まないポリマーで被覆した比較
例２のホローファイバーは気体透過性に乏しく、抗血栓
性も充分ではない。比較例１のポリマーは被覆を行って
いない多孔質膜であるため気体透過性は優れているが、
抗血栓性はかなり劣っている。これに対して実施例のホ
ローファイバーは抗血栓性、気体透過性とも良好であ
る。すなわち、本発明の人工肺用膜は良好な気体透過性
および長期間の血液適合性を有する素材として、きわめ
て有用であることが明らかである。As is apparent from the above results, the hollow fiber of Comparative Example 2 coated with a polymer containing no polydimethylsiloxane unit has poor gas permeability and insufficient antithrombotic properties. Although the polymer of Comparative Example 1 is a porous membrane without coating, it has excellent gas permeability,
The antithrombotic properties are quite poor. On the other hand, the hollow fibers of the examples have good antithrombotic properties and gas permeability. That is, it is clear that the artificial lung membrane of the present invention is extremely useful as a material having good gas permeability and long-term blood compatibility.

【００３８】[0038]

【発明の効果】本発明の特定のヘパリン化ポリマーを被
覆した人工肺用膜は、良好な気体透過性を有しており、
閉塞のない、且つ長期間の血液適合性を有するものであ
り、人工心肺装置、人工肺、ＥＣＭＯなどの素材とし
て、優れた適性を有している。The artificial lung membrane coated with the specific heparinized polymer of the present invention has good gas permeability,
It has no obstruction and has long-term blood compatibility, and has excellent suitability as a material for heart-lung machines, artificial lungs, ECMO, and the like.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61M 1/14 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int.Cl. ⁷ , DB name) A61M 1/14

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 第４級アンモニウム塩を含有するポリマ
ーをヘパリンまたはヘパリン類縁化合物のアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩溶液を用いてイオン交換ヘ
パリン化を行なったとき、ヘパリン化後のポリマー中
の、ヘパリンに起因する、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属原子／イオウ原子の含量モル比が０．５以下で
あるポリマーを用いて、ポリオレフィン系のホローファ
イバーを被覆したことを特徴とする血液適合性人工肺用
膜。When a polymer containing a quaternary ammonium salt is subjected to ion-exchange heparinization using a solution of an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt of heparin or a heparin analogous compound, the polymer in the heparinized polymer will A polyolefin-based hollow fiber coated with a polymer having an alkali metal or alkaline earth metal atom / sulfur atom content molar ratio of 0.5 or less due to heparin. Lung membrane.