RU2243232C2 - 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз - Google Patents

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз Download PDF

Info

Publication number
RU2243232C2
RU2243232C2 RU2001132583/04A RU2001132583A RU2243232C2 RU 2243232 C2 RU2243232 C2 RU 2243232C2 RU 2001132583/04 A RU2001132583/04 A RU 2001132583/04A RU 2001132583 A RU2001132583 A RU 2001132583A RU 2243232 C2 RU2243232 C2 RU 2243232C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxy
methoxymethyl
pregnan
heteroaryl group
attached
Prior art date
Application number
RU2001132583/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001132583A (ru
Inventor
Дерк Дж. ХОГЕНКЭМП (US)
Дерк Дж. ХОГЕНКЭМП
Original Assignee
Еро-Сельтик С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еро-Сельтик С.А. filed Critical Еро-Сельтик С.А.
Publication of RU2001132583A publication Critical patent/RU2001132583A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2243232C2 publication Critical patent/RU2243232C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается соединений, общей формулы (1)
Figure 00000001
в которых R1 - Н или метил; R2 –5α- или 5β-Н; R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х обозначает О или S, и их фармацевтически приемлемых солей. Изобретение направлено также на использование 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-замещенных стероидов в качестве седативных/снотворных средств или для погружения в наркоз. 3 с. и 21 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к области медицинской химии и к новым производным стероидов, а также к способам модуляции возбудимости головного мозга. В частности изобретение относится к 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21 -замещенным-5α-(и 5β-)прегнан-20-онам со свойствами, желательными при использовании в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.
Уровень техники
Природные нейроактивные стероиды являются неприемлемыми в качестве седативных/снотворных средств, поскольку они имеют плохую биодоступность при пероральном применении вследствие быстрого первичного метаболизма (см. статью Hogenkamp D.J. и соавт., J. Med. Chem., 40:61-72 (1997)). Введение 3β-заместителя приводит к образованию нейроактивных стероидов, которые действительно проявляют сильную активность при пероральном введении у животных, но, как правило, продолжающуюся слишком долго, чтобы использовать их в качестве седативных/снотворных средств. Седативные/снотворные средства должны иметь время полувыведения из организма человека <5 часов, чтобы избежать остаточных эффектов на следующий день и накопление при непрерывной ночной дозировке (см. статью Nicholson A.N., Drugs, 31:164-176 (1986)). Однако авторами обнаружено, что 3β-метоксиметил-замещенные стероиды при сохранении пероральной активности других 3β-замещенных нейроактивных стероидов имеют продолжительность действия, которая делает их приемлемыми в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.
Bolger и соавт. в патенте США 5232917 описывают соединения следующей формулы:
Figure 00000002
где каждое в отдельности из R1-R13 выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.
В Международной опубликованной заявке WO 95/21617 описаны соединения следующей формулы:
Figure 00000003
где каждое в отдельности из R, R1-R10 выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-замещенным-5α- (и 5β-)прегнан-20-онам со свойствами, особенно желательными для использования в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.
Данное изобретение направлено также на применение соединения формулы 1 в качестве анестезирующего средства.
Первым объектом данного изобретения являются новые метоксиметил-замещенные стероиды формулы 1.
Вторым объектом данного изобретения является способ облегчения или профилактики бессонницы у субъекта-животного или погружения в наркоз путем введения указанному субъекту-животному, которое нуждается в данном лечении, эффективного количества соединения формулы 1.
Третьим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Данное изобретение вытекает из обнаружения того, что новые 3β-метоксиметил-3α-гидрокси-замещенные стероиды формулы 1 имеют продолжительность действия, которая делает их особенно пригодными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.
Соединения, используемые в этом аспекте данного изобретения, представляют собой 3β-метоксиметил-3α-гидрокси-замещенные стероиды, представленные формулой 1:
Figure 00000004
в которых
r1 - Н или метил;
R2 - 5α- или 5β-Н;
R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;
R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа;
Х - О или S,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительная группа соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=O.
Дополнительная группа предпочтительных соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R7 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х=S.
Другая предпочтительная группа включает соединения формулы 1, в которых R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа. Предпочтительные нейроактивные стероиды включают 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он и 21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
Более предпочтительную группу соединений формулы 1 представляют соединения, в которых R4 является N-оксидом присоединенной по атому углерода бициклической гетероарильной группы и Х= O.
Другие более предпочтительные группы включают соединения формулы 1, в которых R3 является присоединенным по атому N имидазолом или тетразолом.
Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он и его гидрохлорид,
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он и его гидрохлорид,
3α- гидрокси-3β-метокси метил -21- (2' -тетразолил)-5α-п регнан-20-он и
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он, N-оксид.
Приемлемые соединения в этом аспекте данного изобретения включают без ограничения перечисленным:
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил- 5β-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2'-тетразолил)-5α-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он,
N-оксид и
21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
Приемлемые арильные группы представлены C6-14 арилом, в особенности С6-10 арилом. Типичные C6-14 арильные группы включают группы фенила, нафтила, фенантрила, антрацила, инденила, азуленила, бифенила, бифениленила и флуоренила.
Приемлемые циклоалкильные группы представлены С3-8 циклоалкилом. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также циклогептил.
Приемлемые насыщенные или частично насыщенные карбоциклические группы представлены циклоалкильными группами, как указано выше, а также циклоалкенильными группами, такими как циклопентенил, циклогептенил и циклооктенил.
Приемлемые гетероарильные группы включают любую из следующих: тиенил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, тетразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталзинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акриндинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, тиадиазолил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 7-аминоизокумарин, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксииндолил и 2-оксобензимидазолил.
Приемлемые гало- или галогеновые группы включают фтор, хлор, бром и иод.
Приемлемые алкильные группы включают неразветвленные и разветвленные С1-10 алкильные группы, более предпочтительно С1-6 алкильные группы. Типичные С1-10 алкильные группы включают метильную, этильную, пропиловую, изопропиловую, бутиловую, сек-бутиловую, трет-бутиловую, 3-пентиловую, гексиловую и октиловую группы. Также подходящей является триметиленовая группа, замещенная по двум соседним положениям на бензольном кольце соединений, соответствующих изобретению.
Приемлемыми алкенильными группами являются С2-6 алкенильные группы, предпочтительно С2-4 алкенил. Типичные С2-4 алкенильные группы включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и сек-бутенил.
Приемлемыми алкинильными группами являются C2-6 алкинильные группы, предпочтительно С2-4 алкинил. Типичные С2-4 алкинильные группы включают группы этинила, пропинила, бутинила и 2-бутинила.
Приемлемые арилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых С6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают бензил, фенетил и нафтилметил.
Приемлемые арилалкенильные группы включают любую из вышеупомянутых С2-4 алкенильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C6-14 арильных групп.
Приемлемые арилалкинильные группы включают любую из вышеупомянутых C2-4 алкинильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают фенилэтинил и фенилпропинил.
Приемлемые циклоалкилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых циклоалкильных групп.
Приемлемые галогеналкильные группы включают С1-10 алкильные группы, замещенные одним или более атомов фтора, хлора, брома или иода, например группы фторметила, дифторметила, трифторметила, пентафторэтила, 1,1-дифторэтила и трихлорметила.
Приемлемые гидроксиалкильные группы включают С1-10 алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, например группы гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила и гидроксибутила.
Приемлемые алкоксигруппы включают замещенные кислородом по одной из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп.
Приемлемые алкилтиогруппы включают серу, замещенную одной из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп.
Приемлемые ациламиногруппы представлены любым C1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к аминному азоту, например ацетамидо-, пропионамидо-, бутаноиламидо-, пентаноиламидо-, гексаноиламидогруппами, а также арил-замещенными C2-6 замещенными ацильными группами.
Приемлемые ацилоксигруппы представлены любым C1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к окси (-О-) группе, например ацетокси-, пропионоилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси-, гексаноилоксигруппой и т.п.
Приемлемые насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы включают группы тетрагидрофуранила, пиранила, пиперидинила, пиперизинила, пирролидинила, имидазолидинила, имидазолинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, изохроманила, хроманила, пиразолидинила, пиразолинила, тетраноила и тетрамоила.
Приемлемые гетероциклоалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых гетероциклических групп.
Приемлемые аминогруппы включают -NH2, -NНR5 и -NR5R6, где R5 и R6 представлены С1-10 алкильной или циклоалкильной группами, как определено выше.
Приемлемые аминокарбонильные группы представлены карбонильными группами, замещенными -NH2, -NHR5 и -NR5R6, где R5 и R6 - С1-10 алкильные группы.
Необязательные заместители любого из гетероарильных циклов в формуле 1 включают любой вышеупомянутый галоген, галогеналкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, нитрогруппу, аминогруппу, уреидогруппу, цианогруппу, ациламиногруппу, гидроксигруппу, тиол, ацилоксигруппу, азидогруппу, алкоксигруппу, карбоксигруппу, аминокарбонил и алкилтиогруппу. Предпочтительные необязательные заместители включают галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, аминоалкил, нитрогруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу.
Некоторые соединения формулы 1 могут существовать в виде оптических изомеров и изобретение включает оба варианта - как рацемические смеси данных оптических изомеров, так и индивидуальные энантиомеры, которые могут быть разделены согласно способам, которые хорошо известны ординарным специалистам в данной области.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, соль уксусной кислоты, соль дихлоруксусной кислоты и оксалат.
Примеры пролекарственных форм включают сложные эфиры или амиды соединений формулы 1 с необязательными заместителями, в том числе гидроксиалкилом или аминоалкилом, и они могут быть получены путем реакции данных соединений с ангидридами, такими как янтарный ангидрид.
Соединения, соответствующие данному изобретению, могут быть получены с использованием способов, известных компетентным специалистам в данной области.
Композиции, входящие в объем изобретения, включают все композиции, в которых соединения, соответствующие данному изобретению, содержатся в количестве, которое является эффективным для достижения предполагаемой цели. Хотя для субъекта требуются изменения, определение оптимальных интервалов эффективных количеств каждого компонента находится в области компетенции, соответствующей уровню техники. Как правило, соединения могут быть введены млекопитающим, например человеку, перорально в дозе от 0,0025 до 50 мг/кг или в эквивалентном количестве его фармацевтически приемлемой соли/сутки с учетом массы тела млекопитающего, которого лечат от бессонницы. Для внутримышечной инъекции доза в основном составляет приблизительно половину от пероральной дозы.
Унифицированная пероральная доза может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг соединения. Унифицированную дозу можно вводить один или более раз в день в виде одной или более таблеток, каждая из которых содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 10, удобно от приблизительно 0,25 до приблизительно 50 мг соединения или его сольватов.
Кроме введения соединения в виде необработанного химического вещества соединения, соответствующие изобретению, могут быть введены как часть фармацевтического препарата, содержащего подходящие фармацевтически приемлемые носители, наполнители или дополнительные агенты, которые облегчают изготовление из соединений препаратов, которые могут иметь фармацевтическое применение. Предпочтительно, когда препараты, особенно те препараты, которые могут быть введены перорально и которые могут быть использованы для предпочтительного типа введения, такие как таблетки, драже и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем инъекции или перорально, содержат от приблизительно 0,01 до 99 процентов, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 75 процентов активного соединения(й) вместе с наполнителем.
В объем данного изобретения включены также нетоксичные фармацевтически приемлемые соли соединений, соответствующих данному изобретению. Соли кислот получают путем смешивания раствора определенного гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота и т.п. Соли оснований получают путем смешивания раствора гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксидхолина, карбонат натрия и т.п.
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть введены любому животному, которое может испытывать положительное действие соединения, соответствующего изобретению. Самыми главными среди данных животных являются млекопитающие, например человек, хотя не предусматривается ограничение изобретения таким образом.
Фармацевтические композиции, соответствующие данному изобретению, могут быть введены любым средством, с помощью которого достигается назначенная цель. Например, введение может быть осуществлено парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутриперитонеальным, чрескожным или защечным способами. Альтернативно или одновременно введение может быть осуществлено пероральным способом. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и массы тела реципиента, вида одновременно проводимого лечения, если какое-либо проводится, частоты лечения и природы ожидаемого эффекта.
Фармацевтические препараты, соответствующие данному изобретению, производят способом, который известен как таковой, например, посредством традиционных процессов смешивания, гранулирования, получения драже, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем комбинирования активных соединений, которые для эффективности могут быть микронизированы, с твердыми наполнителями, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих дополнительных агентов, если это желательно или необходимо, для получения таблеток или ядер драже.
Подходящими наполнителями являются, в частности, такие наполнители, как сахариды, например лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат трикальция или кислый фосфат кальция, а также связующие компоненты, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмал, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные агенты представлены, кроме всех прочих, потокрегулирующими агентами и смягчающими компонентами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой и ее солями, такими как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликолем. Ядра драже получают с подходящими покрытиями, которые, если это желательно, являются устойчивыми к действию желудочных соков. С этой целью могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к действию желудочных соков, используют растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия для драже могут быть добавлены окрашивающие материалы или пигменты, например, для идентификации или с целью характеризации комбинаций доз активного соединения.
Другие фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают закрывающиеся надвиганием капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Закрывающиеся надвиганием капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смягчающие компоненты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или более активных соединений с основой для суппозитория. Подходящими основами для суппозитория являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, возможным также является использование желатиновых ректальных капсул, которые состоят из комбинации активных соединений и основы. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Подходящие препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например растворы водорастворимых солей и щелочей. Кроме того, могут применяться суспензии активных соединений в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения являются растворимыми в ПЭГ-400). Водные инъекционные суспензии могут содержать субстанции, которые повышают вязкость суспензии, и включают, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран. Необязательно суспензия может содержать также стабилизаторы.
Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими способ и композиции, соответствующие данному изобретению. Другие подходящие модификации и варианты применения множества условий и параметров, с которыми в норме сталкиваются в клинической терапии и которые являются очевидными компетентным специалистам в данной области, входят в сущность и объем изобретения.
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α- и 5β-прегнан-20-оны получали из (3R)-спиро[оксиран-2',5α- или 5β-прегнан]-20-она и метоксила натрия, как описано в статье Hogenkamp и соавт. Синтез и активность in vitro 3β-замещенных-3α-гидроксипрегнан-20-онов - аллостерических модуляторов рецепторов ГАМКA (гамма-аминомасляной кислоты) (Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3a-hydroxypregnan-20-ones:Allosteric Modulators of the ОАВАд Receptor), J. Med. Chem., 40:61-72 (1997). 21-замещенные стероиды получали из соответствующих 21-бром-стероидов, которые были синтезированы из 20-кетостероидов с использованием Вr2 в МеОН при каталитическом действии НВr.
Пример 1
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он 21-бром-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
К раствору 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-она (30,0г, 82,9 ммоль) в 900 мл метанола, перемешиваемого при комнатной температуре, добавляют 3 капли 48% водного раствора НВr. Затем бром (13,9 г, 87,1 ммоль) добавляют по каплям более 2 часов в виде раствора в 200 мл метанола, в течение которых реакцию защищают от света. Через дополнительные 30 мин данные ТСХ (тонкослойная хроматография) (1% ацетон/метиленхлорид) указывают на отсутствие исходного материала и образование менее полярного продукта. Реакцию концентрируют до приблизительно 300 мл. Затем добавляют СН2Сl2 (400 мл) и выливают реакцию в делительную воронку, содержащую 200 мл воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (3×100 мл). Органические фазы объединяют, промывают 200 мл насыщенного водного раствора NaHCО3, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая бромид в виде светло-желтой пены. Никакую дальнейшую очистку не проводят.
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
К суспензии ранее полученного бромида (36,7 г, 82,9 ммоль) в 800 мл СН3СN добавляют имидазол (28,2 г, 415 ммоль) и нагревают реакцию до кипения с обратным холодильником под Аr. Реакцию завершают через 1 час кипячения с обратным холодильником (ТСХ, 95:4,5:0,5 СН2Сl2 : МеОН : триэтиламин (TEA)). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в 600 мл CH2Cl2, промывают разбавленным раствором NаНСО3 (4×200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. При очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 CH2Cl2 : MeOH : TEA получают 18 г целевого соединения в виде белого твердого вещества с температурой плавления 185-187°С (удаляют с помощью капилляра). Аналитически вычисляют для C26H40N2O3: С 72,86; Н 9,41; N 6,54. Получают: С 72,64; Н 9,35; N 6,42. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (d, 1H, J= 17,7 Гц), 4,64 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,57 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
Пример 2
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он, гидрохлорид.
Хлористоводородный газ (Aldrich) продувают через раствор 3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-она (1,00 г, 2,33 ммоль), растворенного в 35 мл CH2Cl2 в течение 7 мин. Образуется белый осадок. Растворитель удаляют под вакуумом, получая 1,10 г гидрохлорида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 230-233°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) δ 9,66 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 18 Гц), 5,26 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,72 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Пример 3
3α-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он
К раствору 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-она (2,0 г, 5,53 ммоль) в 100 мл МеОН добавляют одну каплю 48% водного раствора НВr с последующим добавлением по каплям раствора брома (955 мг, 5,97 ммоль) в МеОН в течение 1 час. ТСХ (2% ацетон/СН2Сl2) свидетельствует о завершении реакции. Реакцию разбавляют 50 мл CH2Cl2 и распределяют между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором NаНСО3 (по 100 мл каждого). Водный слой отделяют и промывают CH2Cl2 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяют в СН3СN (100 мл) и обрабатывают твердым имидазолом (5 эквивалентов; 1,88 г, 27,6 ммоль). Через 1 час кипячения с обратным холодильником реакции позволяют охладиться и концентрируют ее до получения сухого вещества. Остаток разделяют между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором NаНСО3. Водный слой отделяют и промывают СН2Сl2 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют под вакуумом. При очистке посредством экспресс-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 СН2Сl2 : MеОН : TЕА получают 1,9 г целевого соединения в виде твердого вещества. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (СDСl3, 300 МГц) δ 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,69 (m, 2Н), 3,40 (m, 5H), 2,57 (t, 1Н), 0,94 (s, 3Н), 0,67 (s, 3H).
Пример 4
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2'-тетразолил)-5α-прегнан-20-он
21-бром-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он (1,70 г, 3,85 ммоль), 1Н-тетразол (Aldrich; 0,27 г, 3,85 ммоль) и карбонат калия (2,60 г, 19,3 ммоль) в безводном THF (тетрагидрофуране) (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи под Аr. Затем смесь фракционируют между водой (50 мл) и ЕtOАс (75 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕtO/гексан (1:1), получая 830 мг (50%) целевого соединения с температурой плавления 165-167°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDСl3) δ 8,56 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,19 (s, 2H), 0,77 (s, 3Н), 0,71 (s, 3H).
Пример 5
21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он
21-бром-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он (4,00 г, 9,72 ммоль) растворяют в 200 мл ацетонитрила и добавляют твердый 5-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-тиол (1,42 г, 10,7 ммоль) в одной порции. Добавление чистого триэтиламина (1,49 мл, 10,7 ммоль) приводит к получению прозрачного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин образуется белый осадок и ТСХ показывает завершение реакции. Смесь охлаждают до 0°С и осадок выделяют путем фильтрации и промывания ацетонитрилом. Полученное твердое вещество сушат под вакуумом, получая 3,86 г (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, температура плавления 169-172°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (CDCl3): δ 5,07 (bs, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,74 (t, 1H), 0,75 (s, 3Н), 0,64 (s, 3H), Аналитически вычисляют для C25H39N3O3S2: C 60,82; Н 7,96; N 8,51; S 12,99. Найдено: С 60,70; Н 7,79; N 8,51; S 12,67.
Пример 6
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20он, N-оксид
3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он.
К суспензии 6-гидроксихинолина (Acros, 99+%; 4,74 г, 32,6 ммоль) в 600 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ (32,6 мл, 32,6 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин 21-бромид, полученный в примере 2 (12,0 г, 27,2 ммоль), добавляют в виде твердого вещества и реакцию оставляют при комнатной температуре в течение ночи при перемешивании. Анализ с помощью ТСХ (1:1 гексан/этилацетат) свидетельствует о полном расходовании бромида и образовании значительно более полярного УФ-активного продукта. Добавляют воду (~750 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 мин. Суспензию фильтруют с помощью вакуума, получая целевое соединение (12,6 г, 91%) в виде коричневатого твердого вещества с температурой плавления 178-180°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием с получением следующих результатов: Рассчитано для С32Н43NO4-1/8 Н2О: С 75,67; Н 8,58; N 2,76. Получено: С 75,31; Н 8,74: N 2,63.
3α-гидрокси-3β-метоксиметилI-21-(хинолин-6-илокси)-5α-претан-20-он N-оксид.
К приготовленному ранее раствору хинолина (12,0 г, 23,7 ммоль) в 400 мл дихлорметана добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (Aldrich, 57-83%; 6,53 г, ≈26 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (1:1 дихлорметан/этилацетат) свидетельствует о полном использовании хинолина и образовании значительно более полярного продукта. Реакцию переносят в делительную воронку и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (3×250 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Полученное в результате оранжевое твердое вещество растирают гексаном и ацетонитрилом (по 100 мл каждого) в течение ночи. При вакуумной фильтрации смеси получают продукт (9,59 г, 78%) в виде светлого коричневатого твердого вещества, которое становится мягким при температуре 180°С, плавится при 197-200°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием со следующими результатами: Рассчитано для C32H43NO5-1/2 H2O: С 72,42; Н 8,35; N 2,64. Получено: С 72,40; Н 8,48; N 2,44. Рекристаллизация из ЕtOАс/МеОН приводит к получению целевого соединения в виде светлых коричневатых призм с температурой плавления 210-212°С (отобрано с помощью капилляра). Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) δ 8,68 (d, 1 Н, J = 9,6 Гц), 8,39 (d, 1 H, J = 6,3 Гц), 7,59 (d, 1 Н, J = 8,4 Гц), 7,44 (dd, 1H, J = 2,6, 9,4 Гц), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 2,4 Гц), 4,71 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 4,62 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 0,76 (s,3H), 0,70 (s,3H).
Пример 7
Продолжительность действия Зα-гидрокси-3β-метоксиметил-замещенных стероидов
В таблице сравнивают активности in vitro (способность ингибировать связывание [35S]-трет-бутилбициклофосфоротионата (TBPS)), TD50 для вращающегося стержня (доза, при которой половина исследуемых животных не может удержаться на вращающемся стержне в течение 1 минуты) и длительность периода времени, через который все исследуемые животные являются способными к прохождению теста с использованием вращающегося стержня (продолжительность действия) близких по структуре пар 3β-метил- и 3β-метоксиметил-стероидов. Данные способы измерения активности in vitro и in vivo соединений, соответствующих изобретению, полностью описаны в патенте США 5232917. Анализ TBPS определяет in vitro активность соединений, тогда как анализ с использованием вращающегося стержня служит для оценки седативной/снотворной активности соединений. Поскольку продолжительность действия соединения зависит от дозы и будет увеличиваться при более высоких дозах, продолжительность действия измеряют при самой низкой дозе, при которой все животные не проходят тест с использованием вращающегося стержня. Для соединений с продолжительностью действия >240 минут число животных, проходящих тест с использованием вращающегося стержня через 240 минут, приводят в скобках. В каждой паре 3β-метил-стероид имеет продолжительность биологического действия больше, чем 240 минут, хотя у каждого из соответствующих 3α-метоксиметилстероидов продолжительность действия снижена до 180 минут или меньше. Кроме того, при использовании 3β-метилстероидов показывают, что меньше половины животных проходят тест с использованием вращающегося стержня через 240 мин, что предполагает значительно большую длительность действия. Для двух пар 3β-метоксиметил- и 3β-метилстероидов, представленных в таблице, первые имеют более короткую продолжительность действия, чем последние, несмотря на то что они являются в два раза более активными in vitro. Таким образом, специфические 3β-метоксиметил-замещенные нейроактивные стероиды дают уникальные и неожиданные фармакокинетические профили, делая их особенно эффективными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих агентов.
Figure 00000005
Figure 00000006
Теперь, имея полностью описанное данное изобретение, ординарным специалистам в данной области будет понятно, что то же самое может быть осуществлено в широком и эквивалентном круге условий, препаратов и других параметров без нарушения объема изобретения или какого-либо из его вариантов осуществления. Все патенты и публикации, приведенные в данном контексте, полностью включены в виде ссылки в данное описание во всей их полноте.

Claims (24)

1. 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды формулы I
Figure 00000007
в которых R1 - Н или метил;
R2 –5α- или 5β-Н;
R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;
R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и
Х - О или S;
или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключаются
3α-гидрокси-3β-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-5α-прегнан-20-он
и 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R3 - 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.
5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R4 - присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=О.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - -X-R4, R4 - присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.
7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-5α-прегнан-20-он.
9. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он, N-оксид.
10. Соединение по п.6, отличающееся тем, что оно представляет собой 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
11. Нейроактивная фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ облегчения или профилактики бессонницы, или погружения в наркоз субъекта-животного, отличающийся тем, что указанному субъекту-животному, нуждающемуся в данном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I
Figure 00000008
в котором R1 - Н или метил;
R2 - 5α- или 5β-Н;
R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;
R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и
Х - О или S;
или его фармацевтически приемлемую соль, при условии, что исключается
3α-гидрокси-3β-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-5α-прегнан-20-он.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что R3 - 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что R4 - присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=O.
17. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 - -X-R4, R4 - присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.
18. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют
3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он,
3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5β-прегнан-20-он или их фармацевтически приемлемые соли.
19. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
20. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 3α-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-она.
21. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-5α-прегнан-20-он.
22. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-он, N-оксид.
23. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 3α-гидрокси-3β-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5α-прегнан-20-она.
24. Способ по п.17, отличающийся тем, что используют 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3α-гидрокси-3β-метоксиметил-5α-прегнан-20-он.
RU2001132583/04A 1999-04-29 2000-04-28 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз RU2243232C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13157899P 1999-04-29 1999-04-29
US60/131,578 1999-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001132583A RU2001132583A (ru) 2003-06-20
RU2243232C2 true RU2243232C2 (ru) 2004-12-27

Family

ID=22450073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001132583/04A RU2243232C2 (ru) 1999-04-29 2000-04-28 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20040034002A1 (ru)
EP (1) EP1177206A1 (ru)
JP (1) JP2002543218A (ru)
KR (1) KR20020013530A (ru)
CN (1) CN1187367C (ru)
AU (1) AU780989B2 (ru)
BR (1) BR0010060A (ru)
CA (1) CA2372342A1 (ru)
CZ (1) CZ20013867A3 (ru)
HK (1) HK1047594A1 (ru)
HU (1) HUP0201818A3 (ru)
IL (1) IL146230A0 (ru)
MX (1) MXPA01010915A (ru)
NO (1) NO321536B1 (ru)
NZ (1) NZ515779A (ru)
PL (1) PL351438A1 (ru)
RU (1) RU2243232C2 (ru)
UA (1) UA73736C2 (ru)
WO (1) WO2000066614A1 (ru)
YU (1) YU77701A (ru)
ZA (1) ZA200109847B (ru)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2675855C2 (ru) * 2013-04-17 2018-12-25 Сейдж Терапьютикс, Инк. 19-нор c3, 3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения
RU2696585C2 (ru) * 2013-08-23 2019-08-05 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, их композиции и применение
US10377790B2 (en) 2013-04-17 2019-08-13 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US10391106B2 (en) 2013-04-17 2019-08-27 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
RU2699359C2 (ru) * 2014-05-29 2019-09-05 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, композиции и их применения
US10426837B2 (en) 2015-01-26 2019-10-01 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US10435431B2 (en) 2011-10-14 2019-10-08 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
US10577390B2 (en) 2014-10-16 2020-03-03 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US10745436B2 (en) 2014-06-18 2020-08-18 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10774108B2 (en) 2014-11-27 2020-09-15 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US10822370B2 (en) 2013-04-17 2020-11-03 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US10870677B2 (en) 2014-10-16 2020-12-22 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US11046728B2 (en) 2013-07-19 2021-06-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US11124538B2 (en) 2015-02-20 2021-09-21 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US11396525B2 (en) 2016-07-11 2022-07-26 Sage Therapeutics, Inc. C17, C20, and C21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
US11643434B2 (en) 2019-05-31 2023-05-09 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof
RU2796006C2 (ru) * 2018-10-12 2023-05-16 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, замещенные в положении 10 циклической группой, для использования при лечении расстройств цнс
US11993628B2 (en) 2016-07-11 2024-05-28 Sage Therapeutics, Inc. C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090118248A1 (en) * 2004-04-23 2009-05-07 Euro-Celtique S.A. 3-Alpha-hydroxy 21-n-heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
US20060074059A1 (en) * 2004-08-26 2006-04-06 Goliber Philip A Isomorphic crystalline habits of 3alpha-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3beta-methoxymethyl-5alpha-pregnane-20-one
BRPI0612921A2 (pt) * 2005-06-09 2010-12-07 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas de um esteróide neuroativo e métodos de uso do mesmo
DE102008058436B4 (de) * 2008-11-21 2019-03-07 Osram Opto Semiconductors Gmbh Kantenemittierender Halbleiterlaserchip
US10562930B1 (en) * 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
MX2021007142A (es) * 2018-12-17 2021-08-11 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
PE20221911A1 (es) 2020-03-25 2022-12-23 Sage Therapeutics Inc Uso de agentes para el tratamiento de condiciones respiratorias
US20230416300A1 (en) * 2020-08-20 2023-12-28 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2022177718A1 (en) 2021-02-18 2022-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction
WO2023159035A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders
WO2023159094A2 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Praxis Precision Medicines, Inc. PROCESS OF MAKING 3α-HYDROXY-3β-METHOXYMETHYL-21-(1'- IMIDAZOLYL)-5α-PREGNAN-20-ONE
WO2023164386A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1377608A (en) * 1970-12-17 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy or acyloxy pregnene-21-ethers
US3969345A (en) * 1970-12-17 1976-07-13 Glaxo Laboratories Limited 20β,21-Epoxy-3α-hydroxy-5α-pregnanes and derivatives thereof
US3953429A (en) * 1970-12-17 1976-04-27 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series
US3943124A (en) * 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
US3959260A (en) * 1972-05-05 1976-05-25 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the pregnane and 19-norpregnane series having a sulfur-containing group at the 21-position
GB1436324A (en) * 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
US4192871A (en) * 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
US4197296A (en) * 1977-03-23 1980-04-08 Glaxo Group Limited Androstanes
US4297350A (en) * 1978-10-10 1981-10-27 The Upjohn Company Male contraceptive steroids and methods of use
US5208227A (en) * 1987-08-25 1993-05-04 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5319115A (en) * 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US4898694A (en) * 1987-11-25 1990-02-06 Schwartz Arthur G 17-Hydroxy-steroids
US5939545A (en) * 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
EP0752860B1 (en) * 1994-02-14 2000-08-23 Euro-Celtique S.A. Androstanes and pregnanes for allosteric modulation of gaba receptor
HUP9901138A3 (en) * 1995-06-06 1999-11-29 Cocensys Inc Irvine Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ТРИНУС Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. – Киев: Здоровья, 1989, с. 6-12. *

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10435431B2 (en) 2011-10-14 2019-10-08 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
US10822370B2 (en) 2013-04-17 2020-11-03 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US10342810B2 (en) 2013-04-17 2019-07-09 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
US11912737B2 (en) 2013-04-17 2024-02-27 Sage Therpeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US10377790B2 (en) 2013-04-17 2019-08-13 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US10391106B2 (en) 2013-04-17 2019-08-27 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
RU2812930C2 (ru) * 2013-04-17 2024-02-05 Сейдж Терапьютикс, Инк. 19-нор c3,3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения
US11344563B2 (en) 2013-04-17 2022-05-31 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
US11261211B2 (en) 2013-04-17 2022-03-01 Sage Therapeutics, Inc. 19-NOR neuroactive steroids and methods of use thereof
US11241446B2 (en) 2013-04-17 2022-02-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
RU2675855C2 (ru) * 2013-04-17 2018-12-25 Сейдж Терапьютикс, Инк. 19-нор c3, 3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения
US11046728B2 (en) 2013-07-19 2021-06-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
RU2696585C2 (ru) * 2013-08-23 2019-08-05 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, их композиции и применение
US11498940B2 (en) 2013-08-23 2022-11-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
RU2699359C2 (ru) * 2014-05-29 2019-09-05 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, композиции и их применения
US10745436B2 (en) 2014-06-18 2020-08-18 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US11780875B2 (en) 2014-06-18 2023-10-10 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10577390B2 (en) 2014-10-16 2020-03-03 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
RU2733756C2 (ru) * 2014-10-16 2020-10-06 Сейдж Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для лечения расстройств цнс
US11530237B2 (en) 2014-10-16 2022-12-20 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US11542297B2 (en) 2014-10-16 2023-01-03 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US10870677B2 (en) 2014-10-16 2020-12-22 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US11945836B2 (en) 2014-11-27 2024-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US10774108B2 (en) 2014-11-27 2020-09-15 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US11147877B2 (en) 2015-01-26 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US10426837B2 (en) 2015-01-26 2019-10-01 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US11124538B2 (en) 2015-02-20 2021-09-21 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US11396525B2 (en) 2016-07-11 2022-07-26 Sage Therapeutics, Inc. C17, C20, and C21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
US11993628B2 (en) 2016-07-11 2024-05-28 Sage Therapeutics, Inc. C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
RU2796006C2 (ru) * 2018-10-12 2023-05-16 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, замещенные в положении 10 циклической группой, для использования при лечении расстройств цнс
US11643434B2 (en) 2019-05-31 2023-05-09 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1187367C (zh) 2005-02-02
NO321536B1 (no) 2006-05-22
NZ515779A (en) 2003-11-28
JP2002543218A (ja) 2002-12-17
PL351438A1 (en) 2003-04-22
HUP0201818A2 (en) 2002-10-28
NO20015262L (no) 2001-12-19
WO2000066614A8 (en) 2001-03-15
IL146230A0 (en) 2002-07-25
US20050171074A1 (en) 2005-08-04
BR0010060A (pt) 2002-01-15
CZ20013867A3 (cs) 2002-07-17
HUP0201818A3 (en) 2004-04-28
EP1177206A1 (en) 2002-02-06
MXPA01010915A (es) 2002-11-07
AU780989B2 (en) 2005-04-28
CN1360591A (zh) 2002-07-24
AU4810400A (en) 2000-11-17
ZA200109847B (en) 2003-02-26
HK1047594A1 (en) 2003-02-28
UA73736C2 (en) 2005-09-15
CA2372342A1 (en) 2000-11-09
NO20015262D0 (no) 2001-10-26
WO2000066614A1 (en) 2000-11-09
YU77701A (sh) 2005-07-19
KR20020013530A (ko) 2002-02-20
US20040034002A1 (en) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2243232C2 (ru) 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз
JP7300460B2 (ja) 置換１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
CN115335379A (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
JP3335362B2 (ja) キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
BRPI0608934A2 (pt) compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides
TW200911817A (en) Polycyclic guanine derivatives and methods of use thereof
EA028175B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
KR19980703023A (ko) 혈관내막 비후억제제
JP2008503466A (ja) ***不全または尿失禁を治療または予防する方法
EP1631288A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
JP6842474B2 (ja) ステロイド系化合物、当該化合物を含む組成物及びその使用
WO1997026242A1 (fr) Derives de 3-(bis-phenylmethylene substitue) oxindole
JPH0373551B2 (ru)
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
JP2014508729A (ja) 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用
JPH02247173A (ja) Ｎ‐ピリジニル‐９ｈ‐カルバゾール‐９‐アミン類
JP2001511798A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
TW201245197A (en) Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists
WO2000068231A1 (fr) Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation
EP1449846A1 (en) 3-alpha Hydroxy-3-beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steriods with anaesthetic activity
JPH02300175A (ja) アゾール―１―アルカンアミド及びその製法
WO2024146643A1 (zh) 含2-甲基-2-（3-（哌啶-3-基）苯氧基）-2-甲基丙酰胺骨架的化合物
JPH11514661A (ja) ５ｍｔレセプターアンタゴニストとしてのスピロピペリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TZ4A Amendments of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070429