JPS59175416A - 皮膚および粘膜の角化異常治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインターフェロンを有効成分として含有する皮
膚および粘膜の角化異常治療用外用剤に関する。

皮膚および粘膜に認められる病変には単純性庖疹ウィル
ス、帯状＠疹つィルス等の感染によって起る口内炎、単
純庖疹、帯状庖疹等のウィルス性疾患、真菌を阿原体と
するカンジダ症のような病原性微生物によって起る感染
症および扁平苔瘤や白板症のような病因が全く不明の角
化異常がある。

これらの皮膚、粘膜のＪＭ変のうち、病因が明らかなウ
ィルス性疾患や感染症の治療には抗ウィルス刊、抗生物
質、抗真菌削、抗炎症甲ｊ等が合効であることが知られ
ている。しかし、病因の不明な扁平苔癩や白板症のよう
な角化異常の治療については、現在、ビタミン剤や副腎
皮質ステロイド剤の投与が行なわれている程度で、有効
な手段は見当らない。

扁平苔１Ｍ？　＋ａ皮膚や粘膜、例えば、口腔内粘膜に
見られる角化Ｗ常を伴う慢性炎症で、中年以降の人、侍
に、女性に多く、口腔内でびらんを生ずると食事時にし
みたり、接剛；痛があり、いくつかの型かあるが、潰瘍
型、水庖型は癌化しやすいといわれている。また、白板
症は口腔内粘膜等の粘膜上皮層角化亢進によって生ずる
白斑状の病変で、中高年層の男性に多く、癌化するもの
もあるといわれている。

このように噛平苔痔や白砂症のような皮１ｉすおよび粘
膜；の角化異常は一種の前癌疾患でありながら、病因が
不明なために有効な治療手段がなく、その出現かり・１
ン＜要望されている。

かかる１１情にかんがみ、本発明者らは扁平苔蟹や白板
症のような皮膚および粘膜の角化異常に対する有効な治
療手段を見出すべく、鋭意研究を重ねた結果、インター
フェロンがこのような角化異常に対して顕著な治療効果
を示すことが判明した。

すなわち、インターフェロンは細１泡が産生ずるウィル
ス増殖抑制因子として発見されて以来、その後の研究に
より、種々の多面的生物学的作用が明らかにされ、また
、近年の技術進歩により、ヒト細１泡由来およびヒトイ
ンターフェロン遺伝子組込み微生物由来のインターフェ
ロンの大量生産および臨床的応用に適した＠製が可能と
なり、そのヘルペス性角膜炎、Ｂ型肝炎、ウィルス性症
贅、脳腫瘍、皮Ｊ酊黒色腫等への臨床応用が進められて
いる。

しかし、インターフェロンは極めて不安定な物質であり
、ことに臨床的に適用できるほどに精製したものは温度
（高温）や物理的加圧によってその活性が茗−シく失な
われる。したがって、現在、インターフェロンはもっば
ら凍結乾燥品として臨床的に応用されており、用時、生
理食塩水、＠製水等で溶解し、注射剤や点眼液の形で投
与されている。

ところか、昶外にも、本発明者らは、インターフェロン
を３価以上の糖アルコールおよび有機酸緩衝剤と共存さ
せると、インターフェロンの安定性が著しく向上し、こ
れらの成分を配合したインターフェロン含有外用胛前が
扁平苔痒や白板症のような病因の不明な皮膚および粘膜
の角化異常に対して顕著な治療効果を示すことを見出し
た。従来、インターフェロンがこれらの角化異常に有効
であるという薬理的、臨床的報告は全く見当らないＯ 本発明３才かかる知見に基いて完成されたものであって
、インターフェロンを有効成分とし、３価以上の糖アル
コールおよび有機酸緩衝剤を配合してなる皮、布および
粘膜の角化異常冶僚用外用〜１を提供するものである。

本発明によれば、病変患部に外用塗布という簡毘な方法
でインターフェロンを適ノ４」するだけで福平苔癖や白
根症のような病因不明の皮膚や粘１１￥の角化異常を有
効に治療することができる。

本発明の外用４１の有効成分として用いるインターフェ
ロンはヒト由来のものであればいずれでもよく、例えば
、ヒト白血球や正常二倍体細胞由来あるいは組換えＤＮ
Ａ技法を用いてヒトインターフェロン遺伝子を組み込ん
だ微生物由来のものがノ１３いられる。その配合層は特
に限定するものではなく、外用剤としての実際の剤旭等
に応じて適宜選択できるが、効果上の観点から、一般に
、１×１０５国際単位以上の力価を有するインターフェ
ロンを組成物１００５’当り、１×１０４国際単位以上
となるような割合で肥合することが好ましい。

用いる３価以上の糖アルコールとしては、グリセリン、
エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビ
トール、マンニトールなどが挙げられ、これらは単独で
も、２種以上を併用してもよく、インターフェロンの安
定性の観点から、その配合層は糖アルコールとして外用
剤全体に対して１５％（＠型幅、以下同じ）以上、好ま
しくは、２５〜７０％とすることが望ましい。

有機酸緩衝剤は有機酸やその塩からなる通常の緩衝剤で
よく、例えば、クエン酸−ナトリウム−クエン酸二ナト
リウム混合物、クエン酸−クエン酸゛三ナトリウム庇合
物、クエン酸−クエン酸−ナトリウム混合物のようなり
エン酸塩緩＃ｒ剤、コハク酵−コハク酸−ナトリウム混
合物、コハク酸−水酸化すｌ−ＩＪウム混合物、コハク
酸−コハク酸ニナトＩＪウム混合物のようなコハク酸塩
緩衝剤、酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒
石酸カリウム沖合物、／四石酸−水酸化ナトリウム混合
物のような酒石酸塩緩衝Ｍｊ１　フマル酸−７マル酸−
ナトリウム混合物、フマル酸−７マル酸二ナトリウム混
合物、フマル酸−ナトリウム−フマル駿ニナトリウム胛
合物のようなフマル岬塩緩往［肋、グルコン酸−グルコ
ン酸ナトリウム混合物、グルフン）Ｖ−水酸化ナトリウ
ム混合物合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物
のようなグルコン酸塩ボク衝削、シュウ駿−シュウ酸ナ
トリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、
シュウ酸−シュウ酵カリウム混合物のようなシュウ酸塩
緩衝６１１、乳酸−乳酸すｌ−Ｑラム混合物、乳酸−水
酸化す）　ＩＪウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物
のような乳酸塩緩衝剤、酢酸−酢酸す）　ＩＪウム混合
物、酢酸−水酸化す）　ＩＪウム混合物のような酢酸塩
緩衝剤等が挙げられる。これらの有機緩衝ｎ］はインタ
ーフェロンの安定性の観点から、外用剤全体に対して０
．０１モル／今以上、好ましくは、０．１モル／に９以
上加え、外用剤のｐＨを３〜６に調整することが望まし
い。

本発明の外用剤は軟膏剤、パスタ別、ゲル削、スプレー
剤、夜前等の外用に適した削形とすることができる。こ
れらは通常のＩ／１−１１化技術に従って製造すること
ができ、製造化の最終工程においてインターフェロンを
添加すれはよい。他の配合成分はインターフェロンの安
定性に影響を及ぼさない限り、特に限定するものではな
く、通常、この種の製剤に使用されるものいずれでもよ
い。ことに、固形のＷ／ＩＪとする場合には粘結４■と
してカルボキシメチルセルロースを用いることがインタ
ーフェロンの安定性上好ましい。

本発明の外出剤をｑ平苔癲や白板症のような皮膚や粘膜
の角化異常の治療に用いるには、該外用〜ｊを塗布ある
いはスプレーにより直接患部に適用すればよい。特に限
定するものではないか、適用に際して、インターフェロ
ンが患部から除去されるのを防ぎ、かつ、その吸収を促
進させて治療効果を高めるために、該外用ｆ１１を適用
した部付を包帯、絆創膏等で被うことが好ましい。こと
に、口ｊ疫内粘膜上の患部に適用する場合は、唾液や舌
の・ｖｌき等でインターフェロンが除去されるのを防ぐ
ために口腔粘膜接着包帯（例えば、待１Ｈ１ｊ昭５７−
１１２９９号に開示のもの）等で被うことにより治ヲｑ
効果を高めることができる。

投与量は、辺］當、投与１１１位（１回）当り、１０〜
１０８国際単位のインターフェロンか溝用できるように
することが好ましく、例えは、１０４〜１０９１２ｍ際
単位／１００５’外用剤のインターフェロンを含有する
ゲル削、あるいは、１０５〜１０１０国際皐位／１０（
１−外出剤のインターフェロンを金相する軟１−！：剤
を使用する場合には、患部の大きさに従って１回０．０
１〜１０ｙ−を１日２〜３回手４１ス、ヘラ等で患部に
適用すればよい。

つぎに実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。なお、以下の実施例、試験例テ用いたイン
ターフェロンはヒト***由来の線維芽細胞から得られた
ものであり、国立予防衛生研究所が続開、生産石等で定
めた臨床適用の基準に合格したもので、かつ、厚生省が
要求する酪臨床試験における安全性が確認されたもので
ある。

実施例１ ゲル剤ベース処方 成分　　　　　　　　幅 ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．２カ
ルボキシメチルセルロース　　　　　　　２．０グリセ
リン　　　　　　　　　　　　　４０．００．４モル／
ｌ！クエン酸、塩緩衝剤（ｐｉ−１４，５、）２５．０ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　残部各成分
を混合してベースを得、その１００７当り、インターフ
ェロンを１×１０７国際単位の割合で混合して外用ゲル
刊を得た。

実施例２ ゲル剤ベース処方 成分　　　　　　　　％ カルボキンメチルセルロース　　　　　　　２．０グリ
セリン　　　　　　　　　　　　　４５．００．４モル
／ｌクエン酸塩緩衝剤（ｐＨ４，５）２５．０ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　残部各成分
を混合してベースを碍、その１００２当り、インターフ
ェロンを１×１０６国際単位の割合でｒＩ（ｉ合して外
用ゲル剤を得た。

実施例３ 軟膏ベース処方 成分　　　　　　　　％ カルボキシメチルセルロース　　　　　　　０．２グリ
セリン　　　　　　　　　　　　　３０．０゜白色ワセ
リン　　　　　　　　　　　　　　２０ステアリルアル
コール　　　　　　　　　２２０．４モル／ｌクエン酸
塩緩衝剤　　　　　２５精製水　　　　　　　　　　　
　　　　　　残部各成分をｌケ合してベースを得、その
１００７当り、インターフェロンを１×１０６国際単位
の割合で混合して軟・冴削を得た。

実施例４ パスタベース処方 成分　　　　　　　　％ カルボキシメチルセルロース　　　　　　　２．０グリ
セリン　　　　　　　　　　　　　２５．０セタノール
　　　　　　　　　　　　　　　　２．８グリセリルモ
ノステアレート　　　　　　　９．３ツイーン８０　　
　　　　　　　　　　　　　２．０グルクロン酸　　　
　　　　　　　　　　　　１．００．４モル／ｌクエン
酸塩緩衝剤　　　　　２０精製水　　　　　　　　　　
　　　　　　　残部各成分を混合してベースを得、その
１００５’当り、インターフェロンを１×１０４国際車
位の割合で混合してパスタ削を侵た。

実施例５ 液剤ベース処方 成分　　　　　　　　％ カルボキシメチルセルロース　　　　　　　０．１グリ
セリン　　　　　　　　　　　　　１５０．４モル／ｌ
クエン酸塩緩衝剤（ＰＨ４，５）０ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　残部各成分
を混合してベースを得、その１００ｇ当リインターフェ
ロンを１×１０　国際単位の割合で混合して液剤を得た
。

実施例６ スプレー剤処方 成分　　　　　　　％ 実施例５で得たインターフェロン液剤　　５０フレオン
　１１４　　　　　　　　　　　　５０液剤を５０ｍ１
の内面をテフロン加工したアルミ容器にフレオン１１４
とともに充てんし、スプレー剤を得た。

安全性試験 （１）１次皮膚刺激性試験 ニューシーラントホワイト系雌性ウサギ（体重２．５〜
３．０〜）６羽の背部を除毛し、除毛部番こ、各々、実
施例１および２のゲル剤を塗布し、２４時間密閉した。

ゲル剤除去３０分後に塗布部を観察したが、いずれも異
常を認めなかった。

（２）皮膚感作性試験 ハートレ系雌性白色モルモット（体重３００〜３５（１
）２３尾を用い、皮内注射感作法により実施例１および
２のゲル剤を検討した。その結果、原料のインターフェ
ロン中に安定化剤として含有されているヒト血清アルブ
ミンの作用以外に感作性は認められなかった。さらに、
惹起反応においてこれらのゲル剤の２４時間密閉貼布試
験を行なったが、陽性例は認められなかった。

（３）ヒト貼布試験 健常な成人男性１０名の上背部に実施例１および２のゲ
ル剤の２４時間密閉貼布試験を行なった。

ゲル剤除去６０分後に貼布部を観察したが、いずれも異
常を認めなかった。

（４）ヒドロ腔粘膜刺激試験 健常な成人男性８名の口腔粘膜に実施例１および２のゲ
ル剤を塗布し、前記口腔粘膜接着包帯で被い、６０分後
番こ包帯を除いて観察したが、いずれも異常を認めなか
った。

このように、本発明の外用剤は局所に対する安全性が非
常に高い。

臨床試験 扁平苔鮮に対する効果 試験例１ 被験者＝７３才、女性 初診時、両側頬部粘膜に広範囲に浮腫を伴った赤色病変
と、一部レース状のホワイト・ストリークおよびホワイ
ト・コーティングの混在が認められた。臨床的にも、組
織の病理診断でも扁平苔解と判断された。そこで、ビタ
ミンＡ、　Ｂ複合体およびＣを投与して経過を観察した
が、病態の変化はなかった。ついで、実施例１のゲル剤
の塗布を開始した。塗布開始後束１臼目、第３日月、第
７８目および第１２日月に１回づつ４回塗布したところ
、４回目塗布後に赤色病変はやや増強したが、病変部周
辺粘膜からよく限局されてきた。さらに、第２２日日、
第３６日日、第４３日日、第４８日日、第５７日日およ
び第６２日日とゲル剤の塗布をつづけたところ、！Ｊ６
２日目（日日回目）塗布後で病変部が縮少し、その後、
３回の塗布で治療を終了した。この時期で、口腔粘膜病
変ははソ完全に消失した。その後の再発は認められない
。

試験例２ 被験者：５１才、女性 初診時、両側下顎類例歯肉より後日歯部歯肉にかけて、
また、頬部粘膜のステンセン氏管開口部、近傍′１ごわ
たり口腔粘膜の赤色病変にびらん、潰瘍、ホワイト・コ
ーティングおよびホワイト・ストリークの混在が認めら
れた。臨床的にも、組織の病理診断でも扁平苔癖と判断
された。消炎処置を施しながら実施例１のゲル剤の塗布
を開始した。塗布開始後、第１日日、第３日月、第６日
日および第１０日月に１回づつ４回塗布した。この項よ
り、粘膜病変部は周辺粘膜との境が明瞭となってきたが
、赤色病変は増強され、為出血性となってきた。

さらにゲル剤の塗布を継続すると、塗布７回目（第３０
日日）頃よりウイツカム線条の消失傾向と為出血性の軽
減が認められ、粘膜病変は限局し、縮少してきた。第６
２日日まで合計１２回のゲル剤塗布を行ない、口腔粘膜
病変の縮少が認められた。なお、その後、病態が固定し
たので残存口腔粘膜病変部の切除と皮膚移植を行なった
。粘膜病変ははマ完治し、再発も認められない。

試験例３ 被験者ニア３才、男性 被験者は再発性口腔粘膜癌腫の治療のために原発巣の切
除と上類部リンパ節廃清術の施行を受けた。その後、左
側下顎後日歯部歯肉から頬粘膜：こかけて扁平苔鮮の発
症が認められた。そこで、実施例２のゲル剤の塗布を開
始した。第１日日、第５日日および第１０日月に１回づ
つ３回塗布した頃から粘膜病変は一時期発赤腫脹が増強
したカイ、第２５日目に７回目の塗布を行なった頃から
びらんの改善傾向が認められ、さらに塗布を継続すると
、しだいに病態がよくなった。第６２日日に１１回目の
塗布を行なって治療を終了した。病変はほぼ完治し、再
発は認められない。

白板症に対する効果 試験例１ 被験者：６３才、女性 被験者は左側舌背部に白斑とびらんを生じ、ステロイド
軟膏の塗布を継続したが、症状の改善が認められなかっ
た者である。両側舌縁から舌矢部にかけて白斑と潰瘍形
成ならびに自発痛を認めた。

臨床的にも、病理的にも白板症と判断された。そこで、
実施例１のゲル剤の塗布を開始した。塗布開始後第４６
日日の５回目の塗布で白板症ははソ消失し、その後再発
は認められない。

試験例２ 被験者２６３才、男子 初診時、左側類粘膜でステンセン氏管開口部下方から後
臼歯にかけて約２．５Ｘ２３の範囲番こ、擦過しても除
去できない白色病変を認めた。表面＋１一部顆粒状で粘
膜のびらんおよび浮腫が混在していた。たｙし、著名な
潰瘍形成は認めなかった。

臨床的にも、組織の病理診断でも白板症と判断された。

そこで、実施例１のゲル剤の塗布を開始した。第１９日
日の４回目の塗布の頃より、頬粘膜の白板症病変が清遊
しはじめ、第６２日日の１０回目の塗布の頃には角化傾
向を示す白線を残すのみとなり、接触痛もはｗｌＪ）解
し、粘膜のびらんおよび赤色変化も消失した。本例では
１０回目の塗布で治療を終了したが、角化傾向の白線条
痕は残ったものの、自覚症状は全くなく、再発傾向も認
められない。

試験例３ 被験者ニア０才１女性 右下***から頬粘膜にかけて、また、臼歯部歯槽頂歯肉
にわたる領域に粘膜の発赤、びらんおよび擦過しても除
去されない白色病変の混在した粘膜病変を認めた。臨床
的にも、組織の病理診断でも白板症と判断された。そこ
で、実施例２のゲル剤の塗布を開始した。第２７日日の
３回目の塗布後、口腔粘膜の白石は次第に減少した。さ
らに、粘膜の発赤は一時増強した感があったが、漸次正
常粘膜像に近ずき、第８４日目の１０回目の塗布以後、
白板症病変ははソ清遊し、接触痛等の自覚症状も消失し
た。

以上の臨床試験例に示すごとく、本発明の外用剤は扁平
苔癖や白板症に対してきわめてすぐれた治療効果を示す
。なお、各臨床試験中、被験者の血球数、生化学値に異
常は認められなかった。

特許出願人サンスター株式会社 代理人弁理士青山　葆ｔか２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）インターフェロンを有効成分とし、３価以上の糖
   アルコールおよび荷機酸緩衝剤を配合してなることを特
   徴とする皮膚および粘膜の角化異常治療用外用剤。 （２）扁平苔癖の治療用である前記＠（１）項の外用剤
   。 １３）白板症の治療用である前記第、（１）項の外用剤
   。 （４）゛投与単位当り、１０〜１０８国際単位のインタ
   ーフェロンを含有する自ｉＪ記第（１）項〜第（３）項
   いずれか１つの外用剤。 （５）欧膏削の剤形である前記第１１）項〜第１４１項
   いずれか１つの外用剤。 （６）パスタ剤の削形である前記第（１）項〜第（４）
   項いずイｔか１つの外用剤ｊ０ （７）ゲル削の削ブレである前記第（１）項〜第１４）
   項いずれか１つの外用剤１゜ （８）粘結剤としてカルボキシメチルセルロースを配合
   した前記第（５）項〜第（７）項いずれか１つの外用剤
   。 （９）スプレー剤の剤形である１ｌｉＪ記＋１５ｔ１１
   項〜第（４）項いずれか１つの外用剤。 ００）液剤の削形である前記男山頂〜第１４）項いずれ
   か１つの外用剤。