JP2005514330A - アルツハイマー病治療のための置換アミン - Google Patents
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Abstract
アルツハイマー病及び他の類似疾患を治療するのに有用な式（Ｉ）の化合物を開示している。このような化合物として、哺乳動物のアルツハイマー病及びＡβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患を治療するのに有用なβ−セクレターゼ酵素阻害剤が挙げられる。本発明の化合物は、Ａβペプチドの生成を低減する医薬組成物及び治療方法において有用である。
【化１】
【化１】
Description
本出願は、２００１年９月２４日に出願の米国特許仮出願第６０／３２４，４０７号の優先権を主張するものである。その開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、置換アミン類、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アミロイドβペプチド（Ａβ）、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、最終的には４〜１２年で死に至る。
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（もしくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、より限定された解剖学的分布においてこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この代替的な経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号にある。
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種子のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることを示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証されている。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、まず、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又はこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物、この化合物を含む医薬組成物、及びアルツハイマー病の治療にこれらの化合物もしくは組成物を使用する方法を含み、より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、Ａβペプチド、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物を含む。
一の態様において、本発明は、次式Ｉの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を提供する：
［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり（ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換される）；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
ＲＮは、
であり、
Ｒ１００及びＲ’１００は、独立に、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、あるいは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それらが結合している元素と一緒になって３〜７員炭素環であって、１員が、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子で、当該環が、独立に選択される１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換された環を形成しており；
Ｒ１１５は、出現するごとに、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択される１、２、３、もしくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択される１、２、３、もしくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａは、水素、ヒドロキシメチル、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２を表し、Ｒ２は、Ｒ１２０又はＲ１３０である］。
［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり（ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換される）；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
ＲＮは、
であり、
Ｒ１００及びＲ’１００は、独立に、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、あるいは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それらが結合している元素と一緒になって３〜７員炭素環であって、１員が、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子で、当該環が、独立に選択される１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換された環を形成しており；
Ｒ１１５は、出現するごとに、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択される１、２、３、もしくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択される１、２、３、もしくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒａは、水素、ヒドロキシメチル、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２を表し、Ｒ２は、Ｒ１２０又はＲ１３０である］。
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその塩を治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
患者はヒトであることが好ましい。
疾患はアルツハイマー病であることが、より好ましい。
疾患は痴呆であることが、より好ましい。
本発明は、式Ｉの化合物又はその塩と、少なくとも１つの薬剤として許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤とを含む医薬組成物をも提供する。
本発明は、医薬品を製造するための、式Ｉの化合物又はその塩の使用も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を治療又は予防するための、式Ｉの化合物又はその塩の使用も提供する。
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、医薬組成物、キット及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡ−βペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合のＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するため、及びパーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるかあるいは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
個々の式の置換基をその式に関して明確に定義しない限り、置換基は、その個々の式が言及した、前述の式に関して述べられた定義を有すると理解される。
本発明は、本発明の化合物を調製する方法、及びこれらの方法で使用する中間体も提供する。
（本発明の詳細な説明）
（本発明の詳細な説明）
上述のように、本発明は式Ｉの化合物を提供する。
式Ｉの好ましい化合物には、式Ｉ−１、すなわち、
Ｒ１が、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている、式Ｉの化合物が含まれる。
Ｒ１が、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている、式Ｉの化合物が含まれる。
式Ｉ−１の好ましい化合物にはまた、
Ｒ１は、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている化合物が含まれる。
Ｒ１は、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている化合物が含まれる。
式Ｉ−１の好ましい化合物にはまた、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
である化合物が含まれる。
Ｒ１は、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
である化合物が含まれる。
式Ｉ−１の好ましい化合物にはまた、
Ｒ１が、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される、１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルである、化合物が含まれる。
Ｒ１が、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される、１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルである、化合物が含まれる。
式Ｉ−１の好ましい化合物にはまた、
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているものが含まれる。
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているものが含まれる。
式Ｉ−２の好ましい化合物には、
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２から独立に選択される２個の基によって任意選択で置換されているものが含まれる。
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２から独立に選択される２個の基によって任意選択で置換されているものが含まれる。
式Ｉ−１の好ましい化合物にはまた、
Ｒ１が−ＣＨ２−ピリジニル、ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は５−ヒドロキシベンジルであるものが含まれる。
Ｒ１が−ＣＨ２−ピリジニル、ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は５−ヒドロキシベンジルであるものが含まれる。
式Ｉ及び式Ｉ−１の好ましい化合物には、式Ｉ−２の化合物、すなわち式Ｉ又は式Ｉ−１の化合物であって、
式中、ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは、
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、化合物が含まれる。
式中、ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは、
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、化合物が含まれる。
式Ｉ−２の好ましい化合物には、
ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表す、化合物が含まれる。
ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表す、化合物が含まれる。
式Ｉ−２の好ましい化合物には、
ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、又はヘテロアリールを表す、化合物が含まれる。
ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、又はヘテロアリールを表す、化合物が含まれる。
式Ｉ−２の好ましい化合物には、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル、
から選択される、化合物も含まれる：
［上記式中、Ｘは、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、それぞれの環部分は、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている］。
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル、
から選択される、化合物も含まれる：
［上記式中、Ｘは、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、それぞれの環部分は、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている］。
好ましい式Ｉ−２の化合物には、
ＲＮが、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルである化合物も含まれる。
ＲＮが、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルである化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ−２の化合物には、
ＲＮが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルである（Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１０５及びＲ１０５’は、それらと結合している元素と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している）化合物も含まれる。
ＲＮが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルである（Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１０５及びＲ１０５’は、それらと結合している元素と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している）化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ、Ｉ−１、及びＩ−２の化合物には、式Ｉ−３の化合物、すなわちＲａが水素を表している式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が含まれる。
好ましい式Ｉ−３の化合物には、次式Ｉ−３−ａの化合物が含まれる：
［式中、
Ｒ１は、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいは−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールを表す］。
［式中、
Ｒ１は、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいは−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールを表す］。
好ましい式Ｉ−３−ａの化合物には、次式Ｉ−３−ｂの化合物が含まれる：
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表す］。
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表す］。
好ましい式Ｉ−３−ｂの化合物には、
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル、
から選択されている化合物が含まれる：
［上記式中、Ｘは、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳである］。
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル、
から選択されている化合物が含まれる：
［上記式中、Ｘは、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳである］。
好ましい式Ｉ−３−ｂの化合物には、
Ｒ１００がフェニルであり、前記フェニルが、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も含まれる。
Ｒ１００がフェニルであり、前記フェニルが、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ−３−ｂの化合物には、
Ｒ１００が、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
Ｒ１０５及びＲ１０５’が、それらと結合している原子と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している、化合物も含まれる。
Ｒ１００が、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは
Ｒ１０５及びＲ１０５’が、それらと結合している原子と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している、化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ、Ｉ−１、及びＩ−２の化合物には、式Ｉ−４、すなわち、Ｒａがヒドロキシメチルを表している式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が含まれる。
好ましい式Ｉ−４の化合物には、次式Ｉ−４−ａの化合物が含まれる：
［式中、
Ｒ１は、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいは
−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ２−フェニルであり、
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールを表す］。
［式中、
Ｒ１は、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいは
−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ２−フェニルであり、
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールを表す］。
好ましい式Ｉ−４−ａの化合物には、次式Ｉ−４−ｂの化合物が含まれる。
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表す］。
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表す］。
好ましい式Ｉ−４−ｂの化合物には、
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル、
から選択されている化合物が含まれる：
［上記式中、Ｘは、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、それぞれの環部分は、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている］。
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル、
から選択されている化合物が含まれる：
［上記式中、Ｘは、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、それぞれの環部分は、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている］。
好ましい式Ｉ−４−ｂの化合物には、
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチルであり、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって置換されている化合物も含まれる。
Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチルであり、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって置換されている化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ−４−ｂの化合物には、
Ｒ１００が、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている、フェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチルであり、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１０５及びＲ１０５’が、それらと結合している原子と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している化合物も含まれる。
Ｒ１００が、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている、フェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチルであり、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１０５及びＲ１０５’が、それらと結合している原子と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ、Ｉ−１、及びＩ−２の化合物には、式Ｉ−５の化合物、すなわちＲａが、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１２０又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３０を表す式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が含まれる。
好ましい式Ｉ−５の化合物には、
Ｒａが、各環が、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−［１，２，４］トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２［１，２，３］トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノニル、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノニルを表し；
Ｒ１２５が、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである
化合物も含まれる。
Ｒａが、各環が、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−［１，２，４］トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２［１，２，３］トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノニル、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジノニルを表し；
Ｒ１２５が、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである
化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ−５の化合物には、次式Ｉ−５−ａの化合物が含まれる：
［式中、
Ｒ１は、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいは
−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、
から選択され（式中、各環は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換される）；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ
である］。
［式中、
Ｒ１は、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいは
−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、
から選択され（式中、各環は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換される）；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ
である］。
好ましい式Ｉ−５−ａの化合物には、次式Ｉ−５−ｂの化合物が含まれる：
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、次式
から選択され（式中、各環は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである］。
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２；及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、次式
から選択され（式中、各環は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されている）；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである］。
好ましい式Ｉ−５−ｂの化合物には、Ａ１及びＡ２が、どちらもフッ素であり、これらが前記フェニル環の３位及び５位のところにある化合物が含まれる。
好ましい式Ｉ−５−ｂの化合物には、Ｒ１００が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル、
から選択されている化合物が含まれる：
［上記式中、Ｘは、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳである］。
から選択されている化合物が含まれる：
［上記式中、Ｘは、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、ＣＨ、ＮＨ、Ｏ、又はＳである］。
好ましい式Ｉ−５−ｂの化合物には、
Ｒ１００が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているフェニルである化合物も含まれる。
Ｒ１００が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているフェニルである化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ−５−ｂの化合物には、
Ｒ１００が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１０５及びＲ１０５’が、それらと結合している原子と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している化合物も含まれる。
Ｒ１００が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１０５及びＲ１０５’が、それらと結合している原子と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している化合物も含まれる。
別の態様では、本発明は、次式Ｘの中間体を提供する：
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉについて規定したとおりである。］。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉについて規定したとおりである。］。
本発明は、次式ＸＩの中間体を提供する：
［式中、Ｒ１は、式Ｉについて規定したとおりである。］
［式中、Ｒ１は、式Ｉについて規定したとおりである。］
本発明は、次式ＸＩＩの中間体を提供する：
［式中、Ｒ１は、式Ｉについて規定したとおりである。］
［式中、Ｒ１は、式Ｉについて規定したとおりである。］
本発明は、次式ＸＩＩＩの中間体を提供する：
［式中、Ｒ１及びＲａは、式Ｉについて規定したとおりである。］
［式中、Ｒ１及びＲａは、式Ｉについて規定したとおりである。］
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を治療有効量で投与することを含む、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、あるいはびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者を治療する方法、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防する方法を提供する。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
一の実施形態において、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
一の実施形態において、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
一の実施形態において、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
一の実施形態において、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇを使用することができる。
一の実施形態において、この治療方法は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与向け治療有効量を使用することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む医薬組成物も含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
一の実施形態において、化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプにおけるＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
一の実施形態において、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、１マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、１０ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
一の実施形態において、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
一の実施形態において、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一の実施形態において、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプにおけるＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
一の実施形態において、この方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間を使用する。
一の実施形態において、この方法は、前記反応混合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで曝す。
一の実施形態において、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
一の実施形態において、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
一の実施形態において、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
一の実施形態において、この方法は、動物に投与することを含む。
一の実施形態において、この方法は、ヒトに投与することを含む。
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
一の実施形態において、この方法は、ヒトに投与することを含む。
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
一の実施形態において、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一の実施形態において、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
一の実施形態において、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
一の実施形態において、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
一の実施形態において、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
本発明は、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
一の実施形態において、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
一の実施形態において、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
一の実施形態において、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、デポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
一の実施形態において、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤又は可食担体とを含む組成物も含む。
一の実施形態において、この組成物は、油の担体を含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、カップリング剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、又は流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含む。
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、この化合物の化学構造の知識だけに基づき、当分野の技術者によって調製することができる。本発明の化合物を調製する化学は、当分野の技術者に知られている。実際に、本発明の化合物を調製するための方法は、１種類に留まらない。調製方法の詳細な例は、当技術分野の中で見ることができる。たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、９４１〜９５２ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、第３４巻、２３４４〜２３５６ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第３０巻、９７６〜９８２ページ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９年、第９巻、３０２７〜３０３０ページ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３年、第３巻、８１９〜８２４ページ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６年、第１１８巻、８５１１〜８５１７ページ、及びこれらに引用されている参照文献を参照されたい。そうした例は、米国特許第４，８６４，０１７号、及びこれに引用されている参照文献にも記載されており、この記載は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物を調製するのに使用できる種々の方法の例を以下のスキームに示す。基Ｒ１、Ｒ２、ＲＮ、Ｒａ、及びＲ１００は、式Ｉについて述べた定義を有する。
つまりは、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドなどのカップリング剤、及びジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、たとえばＤＭＦ／ＤＣＭの混合物中で酸とアミンＨ２ＮＣＨ２Ｒ１とを反応させる。あるいは、たとえばクロロギ酸エチルを使用して、酸から活性なエステルを調製することができ、その後、塩基、たとえばトリエチルアミンやジメチルアミノピリジンの存在下、ＤＭＦやＴＨＦなどの適切な溶媒中でその活性なエステルとアミンを反応させる。
スキームＩＩに示すように、適切な溶媒中で、たとえばＤＩＢＡＬや水素化リチウムアルミニウムなど、さまざまな還元剤のうちいずれかを使用して、保護されたアミノ酸を対応するアルコールに変換する。そのアルコールは、たとえばトリフルオロ酢酸を使用して脱保護することができ、遊離したアミンは、上でスキームＩに関して記載したように結合させることができる。
スキームＩＩＩに示すように、保護されたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを適切なグリニャール試薬Ｒ２ＣＨ２ＣＨ２ＭｇＸで処理し、得られるケトンを上述のように還元し、その後スキームＩに示すように酸と結合させる。スキームＩＩＩでは、Ｒ２がＮＨ部分を含有する場合、合成の終わりに除去することになる適切な保護基を使用する必要があるかもしれない。ＮＨに適する保護基は、たとえば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク（１９９９年）に記載されている。
スキームＩＶに示すように、Ｒ２が適切に電子を吸引する基である化合物Ｒ２ＣＨ３を、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いて脱保護し、保護されたアミノエポキシドで処理した。脱保護を実施した後、周知の方法を使用してＲ１００ＣＯＯＨに結合させた。スキームＩＶでは、Ｒ２がＮＨ部分を含有する場合、合成の終わりに除去される適切な保護基を使用する必要があるかもしれない。ＮＨに適する保護基は、たとえば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク（１９９９年）に記載されている。
スキームＩＶの手順の変形をスキームＶに示す。この手順では、ｔ−ブトキシカルボニル基を、酸性度増強基として使用し、したがってより緩和な反応条件を使用して、求核剤前駆物質（ｐｒｏ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）の脱プロトンが可能になる。求核剤−エポキシド付加物を適切な酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を切り離し、ｔ−ブトキシエステルを遊離のカルボキシル基に変換する。２５℃又はより高温で脱カルボキシル化を行った後、周知の方法を使用してＲ１００ＣＯＯＨに結合させる。スキームＶでは、Ｒ２がＮＨ部分を含有する場合、合成の終わりに除去される適切な保護基を使用する必要があるかもしれない。ＮＨに適する保護基は、たとえば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク（１９９９年）に記載されている。
スキームＶＩでは、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドをビニルグリニャール試薬で処理して、ビニルケトンを形成する。このケトンへの有機ナトリウム、有機リチウム、有機第二銅（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）、有機亜鉛、又はグリニャール試薬による共役付加は、周知の手順を使用して実施することができる。周知の方法を使用して、生成物を還元し、脱保護し、Ｒ１００ＣＯＯＨに結合させる。
任意選択で、ＲＮがアシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、カルバモイル、又はアルコキシカルボニル基である一般式Ｉの化合物を、スキームＶＩＩに記載のとおりに調製することができる。反応速度及び収率は、ジイソプロピルエチルアミンやピリジンなど、塩基の存在によって向上することがあり、場合によっては高温を必要とすることもある。
スキームＶＩＩＩでは、保護されたアミノ酸をエステル化し、次いで脱保護する。Ｒ１００ＣＯＯＨを用いるアミノ基のアシル化は、周知の方法を使用して実施する。カルボン酸エステルを加水分解すると、酸が得られ、次いでこれを還元する。
スキームＩＸでは、溶媒としての熱ジメチルホルムアミド中で、スキームＶＩのように調製したエノンを臭化ヘテロアリール、トリエチルアミンなどの塩基、及び触媒量の適切なパラジウム触媒で処理する。得られる付加物を水素化し、還元し、Ｂｏｃ保護基をＴＦＡなどの酸で処理して除去する。次いで、上述のとおりに酸Ｒ−１００ＣＯＯＨに結合させる。
適切であれば、当分野の技術者に知られている方法によってアミンの保護を行う。アミノ保護基は、当分野の技術者に知られている。たとえば、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９８１年、第７章；「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９７３年、第２章を参照されたい。アミノ保護基が必要でない場合には、当分野の技術者に知られている方法によってこれを除去する。当然、アミノ保護基は、容易に除去できるものでなければならない。適切なさまざまな方法が当分野の技術者に知られており、ここでもＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照されたい。適切なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、２−（４−トリイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、４−（デシロキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル（ｉｓｏｂｒｏｒｎｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈが含まれる。
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当分野の技術者ならば、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらに手引き用のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を見ることもできる。
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体、Ｅ及びＺ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにそれらの混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーは、非限定的にキラルクロマトグラフィー；ジアステレオマーを調製し、そのジアステレオマーを分離し、そのジアステレオマーをキラル分割剤（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用することによって鏡像異性体に変換する方法を含む当分野の技術者に知られている方法によって、調製又は単離することことができる。
指適した立体化学構造を有する本発明の化合物は、他方の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、又は互変異性体を有する混合物（ラセミ混合物を含む）中に含まれるものでもよい。好ましい態様では、立体化学構造が（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、又は（Ｓ，Ｒ，Ｓ）である本発明の化合物は、通常、このような混合物中に５０パーセントより多く存在している。指適した立体化学構造を有する本発明の化合物が、このような混合物中に８０パーセントより多く存在していることが好ましい。指適した立体化学構造を有する本発明の化合物が、このような混合物中に９０パーセントより多く存在していることがより好ましい。指適した立体化学構造を有する本発明の化合物が、このような混合物中に９９パーセントより多く存在していることがさらに好ましい。
式（Ｉ）の化合物のいくつかはアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式（Ｉ）のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすい、安定した、かつ／又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えない塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の塩も有機酸の塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、ｄ−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストル（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシレン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン（ｈｅｘａｍｉｃ）酸、ヘキシルレソルシノイン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第３３巻２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻（１）１ページ（１９７７）を参照されたい。
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害し、Ａβペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、ＡＰＰからのＡβの産生を阻止又は低減し、脳のβアミロイド沈着形成物を減少又は消失させるものである。
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドという病理形態を特徴とする症状を患うヒト又は動物を治療し、またそのような症状の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドという病理形態を特徴とする症状を患うヒト又は動物を治療し、またそのような症状の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
本明細書で用語「治療」は、少なくとも疾患の仮定的な診断がなされたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって個体の生存期間をより有意義なものにする。
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点では疾患の可能性があると診断されていないが、一般的に疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が予想される患者に投与する場合に有用となることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発症を遅くし、疾患の発生を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常により、及び／又は知られているＡＰＰ遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のＡＰＰ切断産物など、疾患についての１種又は複数の生物学的マーカーの存在により、疾患に罹り易いと考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的マーカーの検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を医薬組成物へと処方する。
容認されている製薬プラクティスによって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている担体が含まれる。活性材料は、更に所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な医薬組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
本発明の化合物は、徐放剤剤やコーティングなど、体からの急速な***を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系などの制御放出製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量で、許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形態の化合物阻害剤と適切な希釈剤とを、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、***率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形態で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全な状態を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形態で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合するカップリング剤及び補助材料を含んでいてもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなどの賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料などの着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、並びに着香剤を含んでよい。
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油などの無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油などの天然の植物油、又はオレイン酸エチルなどの合成脂肪溶剤、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製することができる。
活性化合物は、徐放剤やコーティングなど、化合物が体から急速に***されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの制御放出製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。ある一定の実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇまでを、例えば約１５００ｍｇ／日又は約２５００ｍｇ／日もの投与量となるように投与することが必要なこともある。
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形態で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量を、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とするか、毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているような非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
当分野の技術者であれば、本発明の特定の化合物と所望の剤形とを考慮の上、どのようにして適切な剤形を調製し投与するかをわかるはずである。
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤などの抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬などの直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びこの化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される濃度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有し、したがって同じ成果を収めることが判明するようになることは理解され、そのような化合物も有用である。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、くも膜下、及び植込錠によって投与することができる。
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回投与することがより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているような非経口剤形とすることができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規な点はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与される本発明の特定の化合物、治療する特定の状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及びその個体が受けるであろう他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、それは投与を行う当分野に通じた医師によく知られている。
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体におけるＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によって、βアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。阻害活性は、阻害化合物の存在下でのＡＰＰ基質の切断を、β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下で、β−セクレターゼ酵素の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで実証される。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と相関する。本発明の化合物阻害剤の薬効を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体におけるＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によって、βアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。阻害活性は、阻害化合物の存在下でのＡＰＰ基質の切断を、β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下で、β−セクレターゼ酵素の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで実証される。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と相関する。本発明の化合物阻害剤の薬効を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
天然、変異、かつ／又は合成のＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成の酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成のＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
β−セクレターゼ
さまざまな形態のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形態の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形態の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
さまざまな形態のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形態の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形態の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他の変異体を含む、既知のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他の変異体を含む、既知のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰ、たとえば、完全なＡＰＰペプチドもしくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型もしくは合成のＡＰＰ、又は融合ペプチドのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）を含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有し、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合させたβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などである。
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及び米国特許第５，５９３，８４６号に記載されているような、βアミロイドペプチドの結合領域（ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｇｉｏｎ）、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているような、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及び米国特許第５，５９３，８４６号に記載されているような、βアミロイドペプチドの結合領域（ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｇｉｏｎ）、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているような、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞を使用しないインキュベート形態、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形態で実施できる。
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞を使用しないインキュベート形態、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形態で実施できる。
ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位を含有するＡＰＰ基質、たとえば、完全なＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列、ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む、組換え型もしくは合成のＡＰＰ基質を、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効である、合成もしくは組換え型のポリペプチド変異体の存在下で、
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下インキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下インキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
細胞を使用しないｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基体上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
一の実施形態において、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体のＡＰＰ、組換え型もしくは合成のＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用することができる。ただし、発現させたＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できる必要がある。
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
神経細胞と非神経細胞のどちらもが、Ａβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体型のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替的な方法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替的な方法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触のために、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与する場合には、本発明の化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」との用語を含む組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（あるいは、もしくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（あるいは、もしくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
記号「−」は、一般に鎖状の２原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２位が置換された１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、置換基が化合物に結合した位置を表す。したがって、たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、化合物にアルキル部分で結合する、ベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
多数の置換基が１つの構造に結合していると示される場合、置換基は同じでも異なってもよいと理解される。したがって、たとえば「Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基によって任意選択で置換されている」とは、Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑ基は、同じでも異なってもよいことを示す。
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼが媒介するＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、あるいはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。置換基（たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）のアルキル鎖が６炭素よりも短い又は長い場合には、後位の「Ｃ」に、たとえば「Ｃ１〜Ｃ１０」が１０炭素を上限とすることを示すようにして、示されるものと理解される。
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子によって結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は特定した通りに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
「アリール」とは、単一の環（たとえばフェニル）、複合した環（たとえばビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複合縮合環（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意選択で１、２、もしくは３置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は特定した通りに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意選択で置換されていてよい。
「ヘテロアリール」とは、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキソド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は特定した通りに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意選択で置換されていてよい。
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含む、３、４、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の炭素環系を意味する。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、特定した通りに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意選択で置換されていてよい。
本明細書で言及した特許及び刊行物はすべて、いずれの目的に対しても参照により本明細書に組み込む。
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、（９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ ３Ｖ９、Ｃａｎａｄａ）から入手できるＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇソフトウェア、バージョン５．０９を使用して命名した。
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例では以下の略語を使用することができる。
ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩）、
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩）、
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
実施例１
５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド酸と３，５−ジフルオロ−フェネチルアミンからのＮ−（３，５−ジフルオロフェニル−エチル）−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミドの合成。
５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド酸と３，５−ジフルオロ−フェネチルアミンからのＮ−（３，５−ジフルオロフェニル−エチル）−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミドの合成。
５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド酸（１．２当量、０．２５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、３，５−ジフルオロフェネチルアミン（１．０当量、０．２１ミリモル）のトシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）塩を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（３．０当量、０．２１ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（１．２当量、０．２５ミリモル）を加え、最後に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．３当量、０．２７ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を１０％のクエン酸（水性）で希釈し、酢酸エチルでの抽出にかけた（３回）。有機抽出物を合わせ、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。油状物を７０％のＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ２のＰｒｅｐ Ｐｌａｔｅによって精製した。Ｍ＋Ｈ＋＝４０３．２。
実施例２
Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミドの合成。
Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミドの合成。
ｂｏｃ−ジフルオロフェニルアラニン（１当量）を９：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解させ、反応液を０℃に冷却した。この混合物にＴＭＳ−ＣＨＮ２（３当量）をゆっくりと加えた。２時間攪拌した後、反応液を室温に温めながらＴＬＣによってモニターした。４時間後に反応を完了した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣ１と酢酸エチルとの間で抽出した。有機層を飽和重炭酸塩、飽和ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で溶媒を除去した。１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、こうして得られた生成物の脱保護を行った。得られるアミン（１当量）をＴＨＦに溶解させ、その混合物にＥＤＣ、ＨＯＢＴ、及びＮ−メチルモルフィリンを加えた。カップリング反応をＴＬＣによってモニターし、終夜で完了することがわかった。反応液を酢酸エチルとブラインとの間で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な結合エステルを得た。このエステル（０．５当量）を１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏに溶解させ、５当量のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことがわかった。１Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物を酸性にし、酢酸エチルへの抽出を行った。真空中で溶媒を除去すると、所望のカルボン酸が得られた。ＭＨ＋＝４４９。
以下のようにアルコールを生成した。ＣａＣｌ２（１．５当量）を２：１のＴＨＦエタノールに溶解させ、反応液を０℃に冷却した。カルボン酸１当量を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を少量ずつ加えた。Ｈ２ガスの放出が認められた。ＴＬＣによって酸の消費をモニターした。反応を４時間で完了した。温度を０℃に保ちながら、過剰の酢酸を用いて反応液を慎重に酸性化した。真空中で溶媒を蒸発させ、反応物を酢酸エチルに再度懸濁させた後、飽和重炭酸塩ナトリウム及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＭＨ＋＝４３３．２。
実施例３
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミドの合成。
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミドの合成。
ＷｅｉｎｒｅｂアミドＡの０℃のＴＨＦ溶液を２モル当量の臭化ビニルマグネシウムで処理する。０℃で１時間攪拌した後、混合物が室温に温まるようにし、次いでそれを氷上に注ぐ。水酸化マグネシウム沈殿がすべて溶解するまで飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いで生成物の酢酸エチルへの抽出を行う。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られるエノンＢを０．１〜０．５モルの溶液を得るのに十分なジメチルホルムアミド中に溶解させる。これを２当量の１−（テトラヒドロピラニル）−２−ヨードイミダゾール、０．１当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、０．２当量のトリフェニルホスフィン、及び２当量のトリエチルアミンで処理する。混合物を１２時間かけて９０度に加熱し、次いで、室温に冷却する。得られる混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。生成物Ｃをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する。精製されたＣをメタノール中に溶解させて、濃度を０．１〜０．５モルとし、０．０５重量％の１０％パラジウム担持炭素で処理する。これを５０ｐｓｉの水素圧力の下で１２時間振盪する。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させる。得られる生成物Ｄをイソプロパノールに溶解させて、０．１〜０．５モルの濃度とする。これを１モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、２時間攪拌する。混合物を氷浴中で冷却し、３Ｎ ＨＣｌを滴下して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを不活化する。その混合物をｐＨ７の水と酢酸エチルとに分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過する。溶媒を蒸発させる。得られる生成物を５％の水を含有するトリフルオロ酢酸に溶解させる。６時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、Ｆをトリフルオロ酢酸塩として得る。この塩をジメチルホルムアミドに溶解させ、４当量のトリエチルアミン、２当量のＨＯＢｔ、１当量の酸Ｇ、及び１当量のＥＤＣで処理する。終夜攪拌した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機相を３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を蒸発させる。アセトニトリル中１００％〜０％の勾配の水を溶離液とし、溶離液中に絶えず０．１％のＴＦＡを維持した逆相ＨＰＬＣによって、生成物Ｈを単離する。
以下の化合物は、本質的に本明細書で述べるスキーム、チャート、実施例、及び調製法に記載の手順に従って調製される。
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−１−ブチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−４−ブチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−４−ブチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
５４
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−４−ブチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質、ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質、ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、完全なＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、化合物を１：１で連続希釈して６段階の濃度勾配（１濃度につき２ウェル）に稀釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
１試験化合物につき９６プレートの１列として、化合物を１：１で連続希釈して６段階の濃度勾配（１濃度につき２ウェル）に稀釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べて、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
が含まれる。
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
が含まれる。
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルとすることができる。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルとすることができる。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
想定される阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニターすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニターすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
本発明は、具体的かつ好ましいさまざまな実施形態及び技術に関して説明してきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲から外れない限り、多くの変形形態及び変更形態を考えてよいことが理解されるはずである。
【配列表】
Claims (26)
- 次式Ｉの化合物又は薬剤として許容可能なその塩：
［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり（該ヘテロシクリル基は、さらに、任意選択でオキソによって置換されている）；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
ＲＮは、
であり、
Ｒ１００及びＲ’１００は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールであって、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているものを表し、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、あるいは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それが結合している元素と一緒になって、３〜７員炭素環であって、１員が、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択される１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換された環であり；
Ｒ１１５は、出現するごとに、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択される１、２、３、もしくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択される１、２、３、もしくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；、
Ｒａは、水素、ヒドロキシメチル、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２（Ｒ２は、Ｒ１２０又はＲ１３０である）を表す］。 - Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である（該ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている）、請求項１に記載の化合物。 - ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し；あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。 - ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、それぞれの環部分が、
から独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールを表す、請求項３に記載の化合物。 - 次式Ｉ−３−ｂの請求項４に記載の化合物：
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される］。 - 次式Ｉ−４−ｂの請求項４に記載の化合物：
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される］。 - 次式Ｉ−５−ｂの請求項４に記載の化合物：
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される］。 - Ｒ２が、次式からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：
［式中、各環は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換される］。 - Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−１−ブチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−４−ブチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−４−ブチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−４−ブチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（３，５ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシブチル］−１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−８−（１，３−オキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
１−ブチル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、及び
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（ジプロピルアミノ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）イソニコチンアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に請求項１に記載の化合物又はその塩を治療有効量投与することを含む方法。
- 前記患者がヒトである請求項１０に記載の治療方法。
- 前記疾患が痴呆である請求項１０に記載の治療方法。
- 請求項１に記載の化合物又はその塩の、医薬を製造するための使用。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
- 次式Ｘの化合物：
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり（該ヘテロシクリル基は、任意選択でオキソによってさらに置換されている）；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ１２０又はＲ１３０であり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである］。 - 次式ＸＩの化合物：
［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり（該ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換されている）；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールである］。 - 次式ＸＩＩの化合物：
［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり（該ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換されている）；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールである］。 - 次式ＸＩＩＩの化合物：
［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり（該ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換されている）；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒａは、水素、ヒドロキシメチル、又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２を表し、Ｒ２は、Ｒ１２０又はＲ１３０であり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択される１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
１個、２個、もしくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである］。 - アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に請求項１から１８までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩を治療有効量投与することを含む方法。
- 前記患者がヒトである請求項１９に記載の治療方法。
- 前記疾患が痴呆である請求項１９に記載の治療方法。
- 請求項１に記載の化合物又はその塩の、医薬を製造するための使用。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
- アルツハイマー病を治療するための、請求項１９に記載の方法。
- 請求項１の化合物の調製方法。
- 請求項１から１８までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
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