JP2969017B2 - 感染防御剤 - Google Patents
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Description
terococcus)属に属する微生物の菌体又はその処理物を
含有する感染防御剤に関するものである。
個といわれる腸内菌が生息している。腸内菌の存在は一
つのエコシステム(生態系)として把握することができ
る。すなわち、腸内菌叢(フローラ)の構成微生物の種
類と量は、微生物相互間及び宿主生体との間の相互依
存、拮抗などの相互作用等の複雑な関係を維持しながら
存在している。この腸内菌叢は、あたかも一つの臓器で
あるとみることができ、その宿主生体における役割の重
要性がますます広く認識されつつある。その役割の範囲
は、発生分化、免疫活性、栄養(消化吸収)、癌、心臓
病、脳疾患をはじめとする成人病や消化器疾患などの各
種疾患、ひいては老化、寿命にいたるまで、直接的又は
間接的に関連することが認められている。エンテロコッ
カス属の微生物は腸管内に存在する代表的な微生物であ
る。
和見感染菌の感染・発症は、原因菌の病原性と宿主の感
染抵抗性とのバランス障害によって発現し、宿主の感染
抵抗性と大きな関係がある。すなわち、癌や糖尿病等多
くの患者では感染抵抗力の低下喪失は顕著であり、一般
的に感染抵抗力の弱い小児や老人に発症しやすく、又、
栄養状態との関わりもあると考えられている。更に、成
人病をはじめとする疾患の増加にともなって様々の薬剤
の使用が増大している状況にあって、特に抗癌剤、抗生
物質、ステロイド、その他の免疫抑制剤の繁用は真菌感
染防御能の著しい低下をもたらし、深刻な臨床上の問題
となっている。
咽頭、腸管、腟及び皮膚などの常在菌叢を構成する真菌
の一種であり、通常は病原性を発揮しないが、宿主生体
の感染抵抗性が低下した場合に、組織に侵入して重度の
病態を現出する、いわゆる日和見感染菌であり、カンジ
ダ・アルビカンス(Candida albicans)は、カンジダ感
染症の代表的病原菌である。カンジダ感染症は、大きく
分けると皮膚・粘膜(表在性)カンジダ症と内臓(深在
性)カンジダ症があるが、内臓カンジダ症は肺臓、腎
臓、心臓、肝臓、脾臓、脳にまで病変が及ぶ重症型真菌
症である。
において出現するカンジダ症、とりわけ免疫不全による
感染防御能の低下に基づく医学的に治療の困難な内臓カ
ンジダ症の予防及び/又は治療に有用であって、毒性が
なく、特に、経口投与によってその効果が認められる感
染防御剤を提供することを目的とする。
果、ヒトの腸管由来(ヒトの腸内常在性)のエンテロコ
ッカス属に属する微生物が真菌及び/又は糸状菌感染に
対して防御効果を有することを見い出した。更に、本菌
はヒトの腸管内の常在菌の一種であるところから、経口
摂取による毒性は実質上全く認められないことより、本
発明をするに至ったものである。
属する微生物としては、エンテロコッカス・フェカリス
(Enterococcus faecalis)やエンテロコッカス・フェシ
ウム(Enterococcus faecium)があげられるが、特に有
用な菌株は、本発明者により健常者の糞便から分離され
た新菌株のエンテロコッカス・フェカリス(Enterococc
us faecalis)NF−1011である。該菌株は工業技術
院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第12564号と
して寄託されている。
−1011の分離手段及び同菌株の菌学的及び生理学的
性質を示す。
な選択培地(KMN寒天平板及びSF寒天平板)に塗抹
し、好気条件下37℃で、48〜72時間培養し、菌集
落を出現させた。この菌集落を別の同種平板培地に画線
塗抹し、同様に培養して菌集落を再び出現させた。同じ
操作を数回繰り返し、単一の菌種だけからなる単一集落
を分離した。この新分離菌株について、菌学的(形態
的、生化学的及び血清学的)性状を調べ、エンテロコッ
カス・フェカリス(Enterococcus faecalis)に属すると
分類同定した。
リド
の代表的培地としては、以下に示す組成のロゴサ液体培
地を用いることができる。 トリプチケース 10 g 酵母エキス 5 g トリプトース 3 g リン酸一カリウム 3 g リン酸二カリウム 3 g クエン酸三アンモニウム 2 g ツイーン80(界面活性剤) 1 g グルコース 20 g システイン塩酸塩 0.2 g 塩類溶液(1) 5 ml 蒸留水 1,000 ml (pHを水酸化ナトリウム溶液で7.0に調整、121℃15分間加熱滅菌) (1)塩類溶液;MgSO4 ・7H2 O 11.5 g FeSO4 ・7H2 O 0.68g MnSO4 ・2H2 O 2.4 g 蒸留水 100 ml
生物をロゴサ液体培地10mlに接種し、37℃にて10
〜16時間好気的に静置培養(前培養)し、約109 個
/mlの培養液(シード)を得る。これを10リットルの
滅菌ロゴサ液体培地に加え、同様に静置培養する。
て得られた培養液を8,000〜12,000rpm にて
遠心分離操作を行い、生菌体(沈殿物)を得る。生菌体
を生理食塩水(0.85%NaCl水溶液)で2回洗浄
し同様に遠心分離操作をした後、蒸留水に懸濁して菌液
(約1011個/ml)100mlを得る。
間加熱して死菌体懸濁液を得る。次に、熱風乾燥法ある
いは凍結乾燥法など適宜な方法で乾燥処理し、乾燥死菌
体を得る。
得られた生菌体又は死菌体或いはこれらの磨砕物、水抽
出物を用いることができる。これらを製剤するにはでん
ぷん、乳糖、大豆たんぱく等の担体、賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯具剤等の添加剤を用い
て周知の方法で錠剤や顆粒剤に製剤される。
有効成分として1日0.002〜0.1g/kg体重を通常
成人に対して1日1回又は数回に分けて投与することが
できる。
であるので毒性がなく、副作用もなく、カンジダ症など
の真菌症及び糸状菌による各種疾患、とりわけ免疫不全
による感染防御能の低下に対して予防又は治療効果があ
る。
地10リットルに接種(菌数;106 個/ml)し、37
℃にて16時間静置培養し、生菌数約109 個/mlの培
養液を得た。得られた培養液を12,000rpm で遠心
分離して集菌し、これを生理食塩水(0.85%NaC
l水溶液)で2回洗浄して、100ml蒸留水に懸濁し、
菌液を得た。この菌液を110℃で10分間加熱後、凍
結乾燥により死菌体菌末を得た。
常モデル動物での実験例) 実施例1で得た死菌体菌末をカンジダ症発症モデルマウ
スに投与し、カンジダ感染防御効果を観察した。
ス、4週令、雄性、1群5〜6匹を用いた。マウス用固
形飼料(MF:オリエンタル酵母工業(株))及び蒸留
水を与え、室温24±2℃で1週間予備飼育後、同実験
条件下で実験した。実験開始時のマウスの体重は23±
1g であった。
末を3回経口投与した。1回目は菌接種3日前、2回
目、3回目はそれぞれ24時間後に胃ゾンデで経口投与
した。1回の投与量は0.63、1.25、2.5、5
及び10mg/匹で行った。対照動物群には同量の生理食
塩水を同様に投与した。次にCandida albicans TIMM1
768株の菌液を死菌体菌末投与1回目の3日後に経尾
静脈注入した。接種菌量は、予備実験により確実に全身
感染が成立して2週間以内に全てのマウスを死亡させる
量として、1×106 個とした。以後3週間にわたって
マウスの生存数を対照動物群と比較した。
較して、1.25mg/匹以上の死菌体菌末投与群で6匹
中1〜2匹が生存し、平均生存日数が約28〜44%増
大した。
抗力減弱化モデル動物での実験例) Crj:CD−1(ICR)系SPFマウス、4週令、
雄性、1群5〜6匹を用いた。マウス用固形飼料(M
F:オリエンタル酵母工業(株))及び蒸留水を与え、
室温24±2℃で1週間予備飼育後、同実験条件下で実
験した。実験開始時のマウスの体重は23±1g であっ
た。
スファミド(エンドキサン注射液:シオノギ製薬
(株))200mg/体重、あるいはプレドニゾロン(三
鷹製薬(株))2mg/匹を、サイクロホスファミドは菌
接種の4日前に腹腔内投与、プレドニゾロンは4日前及
び2日前の2回皮下注射した。
末を3回経口投与した。1回目は菌接種3日前、2回
目、3回目はそれぞれ24時間後に胃ゾンデで経口投与
した。1回の投与量は0.63、1.25、2.5、5
及び10mg/匹で行った。対照動物群には同量の生理食
塩水を同様に投与した。次にCandida albicansTIMM17
68株の菌液を死菌体菌末投与1回目の3日後に経尾静
脈注入した。接種菌量は、予備実験により確実に全身感
染が成立して2週間以内に全てのマウスを死亡させる量
として4×104 個とした。以後3週間にわたってマウ
スの生存数を対照動物群と比較した。
2群とも6匹中6匹とも死亡したが、サイクロホスファ
ミドを投与して抵抗力が減弱したマウス群では、死菌体
菌末の0.63mg/匹/回以上の投与によって6匹中1
〜2匹が生存し、平均生存日数は4.4〜7.6倍に増
大した。更に、プレドニゾロンを投与して抵抗力が減弱
したマウス群では、死菌体菌末の0.63mg/匹/回以
上の投与によって2週間経過後も6匹中6匹とも生存
し、平均生存日数は対照動物群の1.6〜1.8倍に増
大した(3週間生存した動物の生存日数は21日として
計算した)。感染3週間後の生存率も6匹中3〜6匹が
生存し、顕著なガンジダ感染防御効果を示した。
正常モデル及び抵抗力減弱化モデル動物での実験例) Crj:CD−1(ICR)系SPFマウス、4週令、
雄性、1群5〜6匹を用いた。マウス用固形飼料(M
F:オリエンタル酵母工業(株))及び蒸留水を与え、
室温24±2℃で1週間予備飼育後、同実験条件下で実
験した。実験開始時のマウスの体重は23±1g であっ
た。
スファミド(エンドキサン注射液:シオノギ製薬
(株))200mg/体重、あるいはプレドニゾロン(三
鷹製薬(株))2mg/匹を、サイクロホスファミドは菌
接種の4日前に腹腔内投与、プレドニゾロンは4日前及
び2日前の2回皮下注射した。
末を3回経口投与した。1回目は菌接種3日前、2回
目、3回目はそれぞれ24時間後に注射針にて腹腔内投
与した。1回の投与量は1mg/匹で行った。対照動物群
には同量の生理食塩水を同様に投与した。次にCandida
albicansTIMM1768株の菌液を死菌体菌末投与1回目
の3日後に経尾静脈注入した。接種菌量は、予備実験に
より確実に全身感染が成立して2週間以内に全てのマウ
スを死亡させる量として、正常マウスは1×106 個、
抵抗力減弱マウスは4×104 個とした。以後3週間に
わたってマウスの生存数を対照動物群と比較した。
生存率は、対照動物群では、正常モデル群、サイクロホ
スファミド投与群、プレドニゾロン投与群共に5匹中5
匹とも死亡した。これに比較して、1mg/匹の死菌体菌
末投与群では、正常モデル群で5匹中3匹が生存し、平
均生存日数が約33%増大した。サイクロホスファミド
投与群で5匹中2匹が生存し、平均生存日数が7.6倍
に増大した。更に、プレドニゾロン投与群で5匹中5匹
が生存し、平均生存日数が1.9倍に増大した。カンジ
ダ感染3週間後の生存率は、対照動物群では3群とも各
々5匹中5匹が死亡したのに対し、死菌体菌末投与群で
は5匹中各々0匹、2匹、4匹が生存した。このよう
に、死菌体菌末の腹腔内投与においても、経口投与の場
合と同様に、死菌体菌末は顕著なカンジダ感染防御効果
を有した。
ん末150mg及び乳糖700mgと混合して錠剤/又は顆
粒剤にする。
を大豆タンパク300mg及び乳糖400mgと混合して錠
剤/又は顆粒剤にする。
Claims (1)
- 【請求項1】 有効成分としてエンテロコッカス属に属
する微生物の菌体又はその処理物を含有するカンジダ症
の予防および治療剤。
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3289527A Expired - Fee Related JP2969017B2 (ja) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | 感染防御剤 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017001961A (ja) * | 2015-06-04 | 2017-01-05 | 学校法人同志社 | 生体抗酸化能賦活剤 |
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WO2005077390A1 (ja) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Yasuo Kawai | 血糖値低下剤、糖尿病治療・予防剤及びその製造方法 |
KR101717721B1 (ko) * | 2010-12-21 | 2017-03-17 | 엘지디스플레이 주식회사 | 영상 표시장치와 이의 구동방법 |
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1991
- 1991-10-09 JP JP3289527A patent/JP2969017B2/ja not_active Expired - Fee Related
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医学と生物学,第118巻,第1号(1989),p.27−31 |
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