JP2965262B2 - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents
ステロイド誘導体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、１α,25−ジヒドロキシ−20−オキサ−21
−ノルビタミンD3、１α,25−ジヒドロキシ−22−オキ
サビタミンD3およびその誘導体を製造する際の中間体と
しての有用性が期待される１α,3β−ジアセトキシ−ア
ンドロスタ−5,7−ジエン−17−オールまたは１α,3β
−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,7−ジエン−17−オ
ンの新規な製造法並びに上記化合物の製造過程で得られ
る新規な中間体化合物に関する。
−ノルビタミンD3、１α,25−ジヒドロキシ−22−オキ
サビタミンD3およびその誘導体を製造する際の中間体と
しての有用性が期待される１α,3β−ジアセトキシ−ア
ンドロスタ−5,7−ジエン−17−オールまたは１α,3β
−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,7−ジエン−17−オ
ンの新規な製造法並びに上記化合物の製造過程で得られ
る新規な中間体化合物に関する。
１α,25−ヒドロキシビタミンD3は高い生物活性を有
する活性型ビタミンD3であることが知られている。さら
に、最近になっていわゆるビタミンＤ活性の他に分化誘
導作用をも有することが解明された。しかしながら、従
来の活性型ビタミンD3を分化誘導作用に基づいて制ガン
剤として使用する場合、そのビタミン活性はかえって副
作用となる。従ってこれら作用の分離を目的としてビタ
ミンＤ活性を有しない活性型ビタミンＤ誘導体とその合
成法の研究が行われ、その代表的なものとして１α,25
−ジヒドロキシ−20−オキサ−21−ノルビタミンD3（N.
Kubodera,Chem.Pharm.Bull.,34,2286（1986））あるい
は１α,25−ジヒドロキシ−22−オシサビタミンD3（E.M
urayama,Chem.Pharm.Bull.,34,4410（1986））が知られ
ている。
する活性型ビタミンD3であることが知られている。さら
に、最近になっていわゆるビタミンＤ活性の他に分化誘
導作用をも有することが解明された。しかしながら、従
来の活性型ビタミンD3を分化誘導作用に基づいて制ガン
剤として使用する場合、そのビタミン活性はかえって副
作用となる。従ってこれら作用の分離を目的としてビタ
ミンＤ活性を有しない活性型ビタミンＤ誘導体とその合
成法の研究が行われ、その代表的なものとして１α,25
−ジヒドロキシ−20−オキサ−21−ノルビタミンD3（N.
Kubodera,Chem.Pharm.Bull.,34,2286（1986））あるい
は１α,25−ジヒドロキシ−22−オシサビタミンD3（E.M
urayama,Chem.Pharm.Bull.,34,4410（1986））が知られ
ている。
これらの活性型ビタミンD3の合成は一般にそのプロビ
タミンD3を光照射ついで生成したプレビタミンD3を熱異
性化することにより行われている。プロビタミンD3の合
成においては、ステロイド骨格への１α位水酸基の導入
と、5,7−ジエン部の構築がキーステップとなる。
タミンD3を光照射ついで生成したプレビタミンD3を熱異
性化することにより行われている。プロビタミンD3の合
成においては、ステロイド骨格への１α位水酸基の導入
と、5,7−ジエン部の構築がキーステップとなる。
上記活性型ビタミンD3の合成はデヒドロエピアンドロ
ステロンを酵素処理して得られる１α−ヒドロキシ−デ
ヒドロエピアンドステロンを共通の中間体として5,7−
ジエン部を構築した後側鎖を導入あるいは側鎖を合成
後、5,7−ジエン部を構築することによって行われてい
る。しかし、上記出発物質のデヒドロエピアンドロステ
ロンの１α位水酸化は収率も低く、処理も困難である。
また、通常の5,7−ジエンの構築法（ブロム化脱HBr）は
よく知られている様に異性体である4,6−ジエンを大量
に副生し、一般にその収率は低くかつ精製も困難であ
る。
ステロンを酵素処理して得られる１α−ヒドロキシ−デ
ヒドロエピアンドステロンを共通の中間体として5,7−
ジエン部を構築した後側鎖を導入あるいは側鎖を合成
後、5,7−ジエン部を構築することによって行われてい
る。しかし、上記出発物質のデヒドロエピアンドロステ
ロンの１α位水酸化は収率も低く、処理も困難である。
また、通常の5,7−ジエンの構築法（ブロム化脱HBr）は
よく知られている様に異性体である4,6−ジエンを大量
に副生し、一般にその収率は低くかつ精製も困難であ
る。
従って活性型ビタミンＤ誘導体を効率よく得るために
はプロビタミンＤ化合物のより簡便でかつまた高収率で
目的物を得る合成方法とそのための中間体化合物の開発
が求められている。
はプロビタミンＤ化合物のより簡便でかつまた高収率で
目的物を得る合成方法とそのための中間体化合物の開発
が求められている。
〔問題を解決するための技術的手段〕 本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意研究を
重ねた結果、１α位に水酸基を有する活性型ビタミンＤ
のプロ体合成における重要中間体である次の式（XIII）
および（XIV） で示される化合物と、その新規な製造方法とを見い出し
て本発明を完成したのである。
重ねた結果、１α位に水酸基を有する活性型ビタミンＤ
のプロ体合成における重要中間体である次の式（XIII）
および（XIV） で示される化合物と、その新規な製造方法とを見い出し
て本発明を完成したのである。
すなわち本発明は次の式 で示される17−ヒドロキシトリエノン化合物を出発物質
としてこれまでに知られていない反応工程を比較的少な
い工程でかつ高収率で上記した式（XIII）および（XI
V）を製造する方法、並びにこの方法の中間過程で、得
られる新規な化合物に関するものである。
としてこれまでに知られていない反応工程を比較的少な
い工程でかつ高収率で上記した式（XIII）および（XI
V）を製造する方法、並びにこの方法の中間過程で、得
られる新規な化合物に関するものである。
本発明の方法は次の式（Ｉ） で示される17−ヒドロキシトリエノン化合物の17位の水
酸基を保護して次の式（II） （但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物と
し、次いでこの式（II）の化合物をイソプロペニルアセ
テートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式
（III） で示される1,3,5,7−テトラエン化合物とし、次いでこ
の式（III）の化合物を還元反応に付して次の式（IV） で示される３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物
とし、次いでこの式（IV）の化合物を４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン（以下PTADと略称す
る）と反応させて次の式（Ｖ） で示されるディールス−アルダー型付加反応生成物であ
る化合物とし、次いでこの式（Ｖ）の化合物の３位の水
酸基をかさ高い保護基で保護して次の式（VI）（但しＹ
はかさ高い水酸基の保護基である） で示される化合物とし、引き続きこの式（VI）の化合物
の17位の保護基を除去して次の式（VII） で示される化合物とし、引き続きこの式（VII）の化合
物の17位水酸基をあとの工程で使用する水素化アルミニ
ウムアルカリ金属または水素化ほう素アルカリ金属に安
定である保護基で保護して次の式（VIII） （但しＺは水素化アルミニウムアルカリ金属または水素
化ほう素アルカリ金属に安定な水酸基の保護基である） で示される化合物とし、次いでこの式（VIII）の化合物
をエポキシ化試剤で処理して次の式（IX） で示される１α,2α−エポキシ化合物とし、次いでこの
式（IX）の化合物の３位の水酸基のかさ高い保護基を除
去して次の式（Ｘ） で示される化合物とし、そして引き続きこの式（Ｘ）の
化合物を水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化
ほう素アルカリ金属を用いる還元反応に付して次の式
（XI） で示される5,7−ジエン化合物とし、次いでこの式（X
I）の化合物の１位および３位の水酸基をアセチル化反
応に付して次の式（XII） で示される化合物とし、次いでこの式（XII）の化合物
の17位の保護基を除去して次の式（XIII） で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−17−オールを得るか、更にこの式（XIII）
の化合物を酸化して次の式（XIV） で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−17−オンを得ることを特徴とするものであ
る。
酸基を保護して次の式（II） （但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物と
し、次いでこの式（II）の化合物をイソプロペニルアセ
テートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式
（III） で示される1,3,5,7−テトラエン化合物とし、次いでこ
の式（III）の化合物を還元反応に付して次の式（IV） で示される３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物
とし、次いでこの式（IV）の化合物を４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン（以下PTADと略称す
る）と反応させて次の式（Ｖ） で示されるディールス−アルダー型付加反応生成物であ
る化合物とし、次いでこの式（Ｖ）の化合物の３位の水
酸基をかさ高い保護基で保護して次の式（VI）（但しＹ
はかさ高い水酸基の保護基である） で示される化合物とし、引き続きこの式（VI）の化合物
の17位の保護基を除去して次の式（VII） で示される化合物とし、引き続きこの式（VII）の化合
物の17位水酸基をあとの工程で使用する水素化アルミニ
ウムアルカリ金属または水素化ほう素アルカリ金属に安
定である保護基で保護して次の式（VIII） （但しＺは水素化アルミニウムアルカリ金属または水素
化ほう素アルカリ金属に安定な水酸基の保護基である） で示される化合物とし、次いでこの式（VIII）の化合物
をエポキシ化試剤で処理して次の式（IX） で示される１α,2α−エポキシ化合物とし、次いでこの
式（IX）の化合物の３位の水酸基のかさ高い保護基を除
去して次の式（Ｘ） で示される化合物とし、そして引き続きこの式（Ｘ）の
化合物を水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化
ほう素アルカリ金属を用いる還元反応に付して次の式
（XI） で示される5,7−ジエン化合物とし、次いでこの式（X
I）の化合物の１位および３位の水酸基をアセチル化反
応に付して次の式（XII） で示される化合物とし、次いでこの式（XII）の化合物
の17位の保護基を除去して次の式（XIII） で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−17−オールを得るか、更にこの式（XIII）
の化合物を酸化して次の式（XIV） で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−17−オンを得ることを特徴とするものであ
る。
上記の方法において反応工程の中間において得られる
化合物（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、
（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）で示
される化合物は文献未載の新規化合物である。
化合物（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、
（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）で示
される化合物は文献未載の新規化合物である。
上記した本発明方法は具体的は反応操作において、出
発化合物の式（Ｉ）の化合物はその17位の水酸基がはじ
めに保護されるが、この保護基にはその後の反応処理に
おける酸性条件化で安定であるような基、例えばアセチ
ル基、ベンゾイル基、ベンジル基等を用いることが可能
である。しかしながら、反応生および脱離性の容易さを
考慮するとアセチル基が好ましい。このアセチル化は慣
用の無水酢酸−ピリジン、塩化アセチル−ピリジンなど
を用いて容易に行うことができる。このようにして得ら
れた式（II）の化合物は酸性条件下においてイソプロペ
ニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付さ
れて式（III）のテトラエン化合物とされる。ここで、
反応を酸性条件をするために用いられる酸としてはパラ
トルエンスルホン酸、メタルスルホン酸などがあげら
れ、これらは式（II）の化合物に対して0.1〜2.0当量の
量で用いられ、またイソプロペニルアセテートは１〜50
倍当量の量で用いられる。この反応は一般に有機溶媒中
で還流下に行うことができ、また反応体のイソプロペニ
ルアセテート自体を溶媒として使用することもできる。
発化合物の式（Ｉ）の化合物はその17位の水酸基がはじ
めに保護されるが、この保護基にはその後の反応処理に
おける酸性条件化で安定であるような基、例えばアセチ
ル基、ベンゾイル基、ベンジル基等を用いることが可能
である。しかしながら、反応生および脱離性の容易さを
考慮するとアセチル基が好ましい。このアセチル化は慣
用の無水酢酸−ピリジン、塩化アセチル−ピリジンなど
を用いて容易に行うことができる。このようにして得ら
れた式（II）の化合物は酸性条件下においてイソプロペ
ニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付さ
れて式（III）のテトラエン化合物とされる。ここで、
反応を酸性条件をするために用いられる酸としてはパラ
トルエンスルホン酸、メタルスルホン酸などがあげら
れ、これらは式（II）の化合物に対して0.1〜2.0当量の
量で用いられ、またイソプロペニルアセテートは１〜50
倍当量の量で用いられる。この反応は一般に有機溶媒中
で還流下に行うことができ、また反応体のイソプロペニ
ルアセテート自体を溶媒として使用することもできる。
このようにして得られた式（III）の化合物は、次い
で17位の水酸基の保護基を分解しないような還元剤例え
ばNaBH4、Ca（BH4）２、Zn（BH4）２等を用いて還元処
理して式（IV）の３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン
化合物を生成させる。
で17位の水酸基の保護基を分解しないような還元剤例え
ばNaBH4、Ca（BH4）２、Zn（BH4）２等を用いて還元処
理して式（IV）の３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン
化合物を生成させる。
得られた式（IV）の化合物をPTADと反応させて式
（Ｖ）のディールス−アルダー型付加反応生成物とし、
次いでこの生成物の３位の水酸基をかさ高い保護基、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基で保護して式（IV）の
化合物とし、この式（VI）の化合物の17位の保護基を除
去（例えばアセチル基の場合、水酸化カリウムを用いて
加水分解）して式（VII）の化合物とした後、その水酸
基をさらに別の保護基で保護して式（VIII）の化合物と
する。この場合の保護基としては次の工程で使用される
水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化ほう素ア
ルカリ金属に安定であるような基、例えばテトラヒドロ
ピラニル基、ベンジル基、モノメトキシメチル基等が用
いられる。この工程は好ましくはピリジニウムパラトル
エンスルホネート（以下PPTSと略称する）の存在下に、
ジヒドロピランを用いて処理して17位の水酸基をテトラ
ヒドロピラニルエーテルとして保護することで行われ
る。
（Ｖ）のディールス−アルダー型付加反応生成物とし、
次いでこの生成物の３位の水酸基をかさ高い保護基、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基で保護して式（IV）の
化合物とし、この式（VI）の化合物の17位の保護基を除
去（例えばアセチル基の場合、水酸化カリウムを用いて
加水分解）して式（VII）の化合物とした後、その水酸
基をさらに別の保護基で保護して式（VIII）の化合物と
する。この場合の保護基としては次の工程で使用される
水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化ほう素ア
ルカリ金属に安定であるような基、例えばテトラヒドロ
ピラニル基、ベンジル基、モノメトキシメチル基等が用
いられる。この工程は好ましくはピリジニウムパラトル
エンスルホネート（以下PPTSと略称する）の存在下に、
ジヒドロピランを用いて処理して17位の水酸基をテトラ
ヒドロピラニルエーテルとして保護することで行われ
る。
次いでこの式（VIII）の化合物はエポキシ化試剤、例
えばｍ−クロロ過安息香酸で処理して選択的に式（IV）
のα−エポキシ化合物とされる。
えばｍ−クロロ過安息香酸で処理して選択的に式（IV）
のα−エポキシ化合物とされる。
この式（IX）の化合物は次いでその３位の保護基を除
去して式（Ｘ）の化合物とされる。この脱保護工程は例
えば保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、
Bu4NFのテトラヒドロフラン溶液で処理することで行わ
れる。
去して式（Ｘ）の化合物とされる。この脱保護工程は例
えば保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、
Bu4NFのテトラヒドロフラン溶液で処理することで行わ
れる。
次いでこの式（Ｘ）の化合物は水素化アルミニウムア
ルカリ金属または水素化ほう素アルカリ金属、例えばLi
AH4、NaAlH4、KAlH4、LiBH4、NaBH4、KBH4などで還元
して式（IX）の化合物とされる。
ルカリ金属または水素化ほう素アルカリ金属、例えばLi
AH4、NaAlH4、KAlH4、LiBH4、NaBH4、KBH4などで還元
して式（IX）の化合物とされる。
この式（XI）の化合物は慣用方法、例えば無水酢酸−
ピリジン、または塩化アセチル−ピリジンを用いてアセ
チル化して式（XII）の化合物とされる。
ピリジン、または塩化アセチル−ピリジンを用いてアセ
チル化して式（XII）の化合物とされる。
このようにして得られた式（XII）の化合物について1
7位の保護基が除去される。例えば保護基がテトラヒド
ロピラニル基の場合、PPTSまたはパラトルエンスルホン
酸の存在下にエタノール中処理することによりこの保護
基は脱離し、かくして目的化合物の１つである式（XII
I）の化合物、すなわち、１α,3β−ジアセトキシ−ア
ンドロスタ−5,7−ジエン−17−オールが得られる。
7位の保護基が除去される。例えば保護基がテトラヒド
ロピラニル基の場合、PPTSまたはパラトルエンスルホン
酸の存在下にエタノール中処理することによりこの保護
基は脱離し、かくして目的化合物の１つである式（XII
I）の化合物、すなわち、１α,3β−ジアセトキシ−ア
ンドロスタ−5,7−ジエン−17−オールが得られる。
本発明の方法に従って更に式（XIII）の17−オール化
合物はピリジニウムクロロクロメート（PCC）またはピ
リジニウムジクロロクロメート（PDC）などを用いる酸
化処理に付し、目的化合物の他の１つである式（XIV）
で示される化合物、１α,3β−ジアセトキシ−アンドロ
スタ−5,7−ジエン−17−オンを得ることができる。
合物はピリジニウムクロロクロメート（PCC）またはピ
リジニウムジクロロクロメート（PDC）などを用いる酸
化処理に付し、目的化合物の他の１つである式（XIV）
で示される化合物、１α,3β−ジアセトキシ−アンドロ
スタ−5,7−ジエン−17−オンを得ることができる。
本発明の方法を具体的な反応試薬を用いる反応によっ
て例示すると、次の反応スキームで示される。
て例示すると、次の反応スキームで示される。
以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明する
が、これらの実施例は本発明を具体例によって説明する
ための目的で記載するものであって、これらによって本
発明は限定的に解釈されるものではない。
が、これらの実施例は本発明を具体例によって説明する
ための目的で記載するものであって、これらによって本
発明は限定的に解釈されるものではない。
実施例 １ 3,17−ジアセトキシ−アンドロスタ−1,3,5,7−テトラ
エン（化合物III） 17−アセトキシ−アンドロスタ−1,4,6−トリエン−
３−オン（化合物II）6.5gをイソプロペニルアセテート
（65ml）酢酸ブチル（130ml）に溶解し、パラトルエン
スルホン酸（3.5g）を加え、10時間還流下に加熱した反
応混合物を重ソウ水、ブラインで洗浄後、乾燥し（MgSO
4）、溶媒を留去した。残留物をメタノールより結晶化
し、化合物IIIを3.8g得た（52％）。
エン（化合物III） 17−アセトキシ−アンドロスタ−1,4,6−トリエン−
３−オン（化合物II）6.5gをイソプロペニルアセテート
（65ml）酢酸ブチル（130ml）に溶解し、パラトルエン
スルホン酸（3.5g）を加え、10時間還流下に加熱した反
応混合物を重ソウ水、ブラインで洗浄後、乾燥し（MgSO
4）、溶媒を留去した。残留物をメタノールより結晶化
し、化合物IIIを3.8g得た（52％）。
融点160〜161℃;m/z 369（M+）,309（M+−CH3COOH）,24
9（309−CH3COOH）;1H NMR（CDCl3）δ5.57〜6.04（5H,
m,H−1,H−2,H−4,H−6,H−７）,4.75（1H,m,H−17）,
2.06,2.20（6H,s,COCH3）。
9（309−CH3COOH）;1H NMR（CDCl3）δ5.57〜6.04（5H,
m,H−1,H−2,H−4,H−6,H−７）,4.75（1H,m,H−17）,
2.06,2.20（6H,s,COCH3）。
実施例 ２ 17−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−５α,8α−（3,5
−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジノ）
−アンドロスタ−1,6−ジエン（化合物Ｖ） 塩化カルシウム（20g）をメタノール（100ml）に溶解
し、０〜−５℃に冷却しながら、これに水素化ほう素ナ
トリウム（10g）のエタノール溶液（150ml）を滴下して
加え、同温度で１時間保った。
−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジノ）
−アンドロスタ−1,6−ジエン（化合物Ｖ） 塩化カルシウム（20g）をメタノール（100ml）に溶解
し、０〜−５℃に冷却しながら、これに水素化ほう素ナ
トリウム（10g）のエタノール溶液（150ml）を滴下して
加え、同温度で１時間保った。
次いでこのようにして得られた混合物に実施例１で得
た化合物（III）（3.8g）のエーテル溶液（150ml）を−
10゜〜−15℃で滴下して加え、同温度で２時間、撹拌し
た後、室温に一夜保った。ついで50％酢酸水溶液を加え
て過剰の試薬を分解後酢酸エチルで抽出し、抽出液を重
ソウ水、ブラインで洗浄した。
た化合物（III）（3.8g）のエーテル溶液（150ml）を−
10゜〜−15℃で滴下して加え、同温度で２時間、撹拌し
た後、室温に一夜保った。ついで50％酢酸水溶液を加え
て過剰の試薬を分解後酢酸エチルで抽出し、抽出液を重
ソウ水、ブラインで洗浄した。
このようにして得られた溶液に４−フェニル−1,2,4
−トリアゾリジン−3,5−ジオンを溶液の色が赤くなる
まで加えた後、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロ
ホルム＝1/9）で精製し、化合物（Ｖ）を4.2g得た（80
％）。
−トリアゾリジン−3,5−ジオンを溶液の色が赤くなる
まで加えた後、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロ
ホルム＝1/9）で精製し、化合物（Ｖ）を4.2g得た（80
％）。
m/z 329（M+−175）;1H NMR（CDCl3）δ7.40（5H,m,C6H
5）,6.29,6.43（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.71
（2H,s,H−1,H−２）,5.00（1H,t,H−３）,4.76（1H,t,
H−17）,2.04（3H,s,COCH3）。
5）,6.29,6.43（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.71
（2H,s,H−1,H−２）,5.00（1H,t,H−３）,4.76（1H,t,
H−17）,2.04（3H,s,COCH3）。
実例例 ３ 17−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−５α,8α−（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−
トリアゾリジノ）−アンドロスタ−1,6−ジエン（化合
物VI） 実施例２で得られた化合物Ｖ（4.2g）をジメチルホル
ムアミド（20ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（2.1g）およびイミダゾール（2.1g）を加
え、40℃で１時間保持した。反応混合物をエーテルで抽
出し、ブラインで洗浄後、乾燥した（MgSO4）。エーテ
ルを留去し、残留物にメタノールを加えると結晶が析出
した。結晶を過して化合物VIを4.0g得た（78％）。
−５α,8α−（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−
トリアゾリジノ）−アンドロスタ−1,6−ジエン（化合
物VI） 実施例２で得られた化合物Ｖ（4.2g）をジメチルホル
ムアミド（20ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（2.1g）およびイミダゾール（2.1g）を加
え、40℃で１時間保持した。反応混合物をエーテルで抽
出し、ブラインで洗浄後、乾燥した（MgSO4）。エーテ
ルを留去し、残留物にメタノールを加えると結晶が析出
した。結晶を過して化合物VIを4.0g得た（78％）。
融点205〜206℃;m/z 443（M+−175）;1H NMR（CDCl3）
δ7.41（5H,m,C6H5）,6.28,6.41（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−
6,H−７）,5.70（2H,s,H−1,H−２）,4.98（1H,m,H−
３）,4.76（1H,m,H−17）,2.03（3H,s,COCH3）。
δ7.41（5H,m,C6H5）,6.28,6.41（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−
6,H−７）,5.70（2H,s,H−1,H−２）,4.98（1H,m,H−
３）,4.76（1H,m,H−17）,2.03（3H,s,COCH3）。
実施例 ４ ３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α,8α−（3,
5−ジオキソ−４−フェニル−トリアゾリジノ）−アン
ドロスタ−1,6−ジエン−17−オール（化合物VII） 実施例３で得られた化合物VI（4.0g）を水酸化カリウ
ム（2.0g）を含むエタノール（50ml）に溶解し、室温で
30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
後、溶媒を留去した。化合物VIIを3.4g得た（粉末）（9
0％）。
5−ジオキソ−４−フェニル−トリアゾリジノ）−アン
ドロスタ−1,6−ジエン−17−オール（化合物VII） 実施例３で得られた化合物VI（4.0g）を水酸化カリウ
ム（2.0g）を含むエタノール（50ml）に溶解し、室温で
30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
後、溶媒を留去した。化合物VIIを3.4g得た（粉末）（9
0％）。
m/z 401（M+−175）,383（401−H2O）;1H NMR（CDCl3）
δ7.40（5H,m,C6H5）,6.24,6.46（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−
6,H−７）,5.69（2H,s,H−1,H−２）,4.94（1H,t,H−
３）,3.76（1H,m,H−17）。
δ7.40（5H,m,C6H5）,6.24,6.46（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−
6,H−７）,5.69（2H,s,H−1,H−２）,4.94（1H,t,H−
３）,3.76（1H,m,H−17）。
実施例 ５ ３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α,8α−（3,
5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジノ）
−17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−1,6
−ジエン（化合物VIII） 実施例４で得た化合物（VII）3.4gをジクロロメタン
（50ml）に溶解し、ジヒドロピラン（1.5g）、ピリジニ
ウムパラトルエンスルホナート（300mg）を加え、室温
で４時間撹拌した。ブラインで洗浄後、乾燥し（MgS
O4）、ジクロロメタンを留去した。化合物VIIIを3.6g得
た（オイル）（92％）。
5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジノ）
−17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−1,6
−ジエン（化合物VIII） 実施例４で得た化合物（VII）3.4gをジクロロメタン
（50ml）に溶解し、ジヒドロピラン（1.5g）、ピリジニ
ウムパラトルエンスルホナート（300mg）を加え、室温
で４時間撹拌した。ブラインで洗浄後、乾燥し（MgS
O4）、ジクロロメタンを留去した。化合物VIIIを3.6g得
た（オイル）（92％）。
m/z 485（M+−175）,401（485−THP）;1H NMR（CDCl3）
δ 7.40（5H,m,C6H5）,6.26,6.44（2H,ABq,J＝8.0Hz,H
−6,H−７）,5.66（2H,s,H−1,H−２）,4.94（1H,t,H−
３）,4.57（1H,s,THP）,3.80（2H,m,THP,H−17）,3.49
（1H,m,THP）。
δ 7.40（5H,m,C6H5）,6.26,6.44（2H,ABq,J＝8.0Hz,H
−6,H−７）,5.66（2H,s,H−1,H−２）,4.94（1H,t,H−
３）,4.57（1H,s,THP）,3.80（2H,m,THP,H−17）,3.49
（1H,m,THP）。
実質例 ６ ３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α,2α−エポ
キシ−５α,8α−（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリジノ）−17−テトラヒドロピラニロキ
シ−アンドロスタ−６−エン（化合物IX） 実例例５で得た化合物VIII（3.6g）をクロロホルム
（100ml）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（4.0g）を
加え、一夜室温で撹拌した。反応混合物を10％炭酸カリ
ウム水溶液、次いでブラインで洗浄後、乾燥し（MgS
O4）、クロロホルムを留去した。化合物IXを3.5g得た
（オイル）（95％）。
キシ−５α,8α−（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリジノ）−17−テトラヒドロピラニロキ
シ−アンドロスタ−６−エン（化合物IX） 実例例５で得た化合物VIII（3.6g）をクロロホルム
（100ml）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（4.0g）を
加え、一夜室温で撹拌した。反応混合物を10％炭酸カリ
ウム水溶液、次いでブラインで洗浄後、乾燥し（MgS
O4）、クロロホルムを留去した。化合物IXを3.5g得た
（オイル）（95％）。
m/z 501（M+−175）;1H NMR（CDCl3）δ 7.41（5H,m,C6
H5）,6.21,6.46（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.01
（1H,m,H−３）,4.62（1H,s,THP）,3.80（2H,m,THP,H−
17）,3.50（1H,m,THP）,3.22（2H,m,H−1,H−２）。
H5）,6.21,6.46（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.01
（1H,m,H−３）,4.62（1H,s,THP）,3.80（2H,m,THP,H−
17）,3.50（1H,m,THP）,3.22（2H,m,H−1,H−２）。
実施例 ７ １α,2α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５α,8α−
（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジ
ノ）−17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−
６−エン（化合物Ｘ） 実施例６で得た化合物（IX）（3.5g）をテトラヒドロ
フラン（50ml）に溶解し、これに1Mテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（テトラヒドロフラン溶液）（15m
l）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、ブラインで洗浄後溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エ
チル、クロロホルム＝1/9）で精製して化合物（Ｘ）を
2.0g得た（オイル）（70％）。
（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジ
ノ）−17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−
６−エン（化合物Ｘ） 実施例６で得た化合物（IX）（3.5g）をテトラヒドロ
フラン（50ml）に溶解し、これに1Mテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（テトラヒドロフラン溶液）（15m
l）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、ブラインで洗浄後溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エ
チル、クロロホルム＝1/9）で精製して化合物（Ｘ）を
2.0g得た（オイル）（70％）。
m/z 387（M+−175）;1H NMR（CDCl3）δ 7.41（5H,m,C6
H5）,6.23,6.47（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.03
（1H,t,H−３）,4.63（1H,s,THP）,3.83（2H,m,THP,H−
17）,3.51（1H,m,THP）,3.23（2H,m,H−1,H−２）。
H5）,6.23,6.47（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.03
（1H,t,H−３）,4.63（1H,s,THP）,3.83（2H,m,THP,H−
17）,3.51（1H,m,THP）,3.23（2H,m,H−1,H−２）。
実施例 ８ 17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−5,7−
ジエン−１α,3β−ジオール（化合物XI） 実施例７で得た化合物（Ｘ）（2.0g）のテトラヒドロ
フラン溶液（40ml）をLIAH4（4.0g）を含むテトラヒ
ドロフラン溶液（100ml）に滴下して加え、さらに１時
間加熱還流した。反応物に水を加えて過剰のLiAH4を
分解したのち、固形物を過して除きクロロホルムで抽
出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥した（MgS
O4）。化合物（XI）を930mg得た（オイル）（67％）。
ジエン−１α,3β−ジオール（化合物XI） 実施例７で得た化合物（Ｘ）（2.0g）のテトラヒドロ
フラン溶液（40ml）をLIAH4（4.0g）を含むテトラヒ
ドロフラン溶液（100ml）に滴下して加え、さらに１時
間加熱還流した。反応物に水を加えて過剰のLiAH4を
分解したのち、固形物を過して除きクロロホルムで抽
出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥した（MgS
O4）。化合物（XI）を930mg得た（オイル）（67％）。
m/z 389（M+）;1H NMR（CDCl3）δ 5.41,5.76（2H,m,H
−6,H−７）,4.70（1H,m,THP）,3.94（1H,m,THP）,3.80
（1H,m,H−17）,3.54（1H,m,THP）。
−6,H−７）,4.70（1H,m,THP）,3.94（1H,m,THP）,3.80
（1H,m,H−17）,3.54（1H,m,THP）。
実施例 ９ １α,3α−ジアセトキシ−17−テトラヒドロピラニロキ
シ−アンドロスタ−5,7−ジエン（化合物XII） 実施例８で得た化合物（XI）（930mg）をピリジン（1
0ml）に溶解し、無水酢酸（2ml）を加え、90℃に１時間
加熱撹拌した、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を重ソウ水、ブラインで洗浄し、乾燥した。酢酸エチ
ルを留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（CHCl3で溶出）し、化合物XIIを1.0g得た（粉末）（92
％）。
シ−アンドロスタ−5,7−ジエン（化合物XII） 実施例８で得た化合物（XI）（930mg）をピリジン（1
0ml）に溶解し、無水酢酸（2ml）を加え、90℃に１時間
加熱撹拌した、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を重ソウ水、ブラインで洗浄し、乾燥した。酢酸エチ
ルを留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（CHCl3で溶出）し、化合物XIIを1.0g得た（粉末）（92
％）。
m/z 413（M+−CH3COOH）;1H NMR（CDCl3）δ5.40,5.67
（2H,m,H−6,H−７）,4.98（2H,m,H−1,H−３）,4.63
（1H,s,THP）,3.87（1H,m,THP）,3,74（1H,m,H−17）,
3.49（1H,m,THP）,2.03,2.08（6H,s,COCH3）。
（2H,m,H−6,H−７）,4.98（2H,m,H−1,H−３）,4.63
（1H,s,THP）,3.87（1H,m,THP）,3,74（1H,m,H−17）,
3.49（1H,m,THP）,2.03,2.08（6H,s,COCH3）。
実施例 10 １α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,7−ジエン
−17−オール（化合物XIII） 実施例９で得た化合物（XII）（1.0g）をエタノール
（20ml）に溶解し、ピリジウムパラトルエンスルホナー
ト（200mg）を加え、40〜45℃で３時間撹拌下に反応さ
せた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗
浄したのち、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲ
ル素クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロ
ホルム＝1/9）で精製し化合物（XIII）を660mg得た（80
％）。
−17−オール（化合物XIII） 実施例９で得た化合物（XII）（1.0g）をエタノール
（20ml）に溶解し、ピリジウムパラトルエンスルホナー
ト（200mg）を加え、40〜45℃で３時間撹拌下に反応さ
せた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗
浄したのち、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲ
ル素クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロ
ホルム＝1/9）で精製し化合物（XIII）を660mg得た（80
％）。
融点174〜175℃;m/z 329（M+−CH3COOH）,269（329−CH
3COOH）;UV λmax282nm（ε＝12,000,エタノール）;1H
NMR（CDCl3）δ5.43,5.68（2H,m,H−6,H−７）,5.01,
（2H,m,H−1,H−３）,3.77（1H,m,H−17）,2.03.2.08
（6H,s,COCH3）。
3COOH）;UV λmax282nm（ε＝12,000,エタノール）;1H
NMR（CDCl3）δ5.43,5.68（2H,m,H−6,H−７）,5.01,
（2H,m,H−1,H−３）,3.77（1H,m,H−17）,2.03.2.08
（6H,s,COCH3）。
実施例 11 １α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,7−ジエン
−17−オン（化合物XIV） 実施例10で化合物（XIII）（300mg）をジクロロメタ
ン（50ml）に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート
（500mg）を加え、室温で１時間撹拌下に反応させた。
反応後不溶物を過して除き、液を濃縮し、得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム／ヘキサン＝4/1）にて精製し、化合物（XIV）
を195mg得た（65％）。
−17−オン（化合物XIV） 実施例10で化合物（XIII）（300mg）をジクロロメタ
ン（50ml）に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート
（500mg）を加え、室温で１時間撹拌下に反応させた。
反応後不溶物を過して除き、液を濃縮し、得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム／ヘキサン＝4/1）にて精製し、化合物（XIV）
を195mg得た（65％）。
融点220〜222℃;m/z 327（M+−CH3COOH）;1H NMR（CDCl
3）δ5.57,5.71（2H,m,H−6,H−７）,5.00（2H,m,H−1,
H−３）,2.04,2.09（6H,s,COCH3）。
3）δ5.57,5.71（2H,m,H−6,H−７）,5.00（2H,m,H−1,
H−３）,2.04,2.09（6H,s,COCH3）。
Claims (5)
- 【請求項１】式 （但し、Ｘは水酸基の保護基を示す）で示される３β−
ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物。 - 【請求項２】式 で示される17−ヒドロキシトリエン化合物の17位の水酸
基を保護して式 （但し、Ｘは水酸基の保護基を示す）で示される化合物
とし、次いでこの式（II）の化合物をイソプロペニルア
セテートを用いるエノールアセチル化反応に付して式 （但し、Acはアセチル基を示す）で示される1,3,5,7−
テトラエン化合物とし、次いでこの式（III）の化合物
を還元反応に付すことからなる式 で示される３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物
の製造方法。 - 【請求項３】式 （但し、Ｚは水素化アルミニウムアルカリ金属または水
素化ほう素アルカリ金属に安定な水酸基の保護基、Acは
アセチル基を示す）で示される化合物。 - 【請求項４】式 で示される17−ヒドロキシトリエン化合物の17位の水酸
基を保護して式 （但し、Ｘは水酸基の保護基を示す）で示される化合物
とし、次いでこの式（II）の化合物をイソプロペニルア
セテートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の
式 （但し、Acはアセチル基を示す）で示される1,3,5,7−
テトラエン化合物とし、次いでこの式（III）の化合物
を還元反応に付して式 で示される３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物
とし、次いでこの式（IV）の化合物を４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンと反応させて式 で示されるディールス−アルダー型付加反応生成物であ
る化合物とし、次いでこの式（Ｖ）の化合物の３位の水
酸基をかさ高い保護基で保護して式 （但し、Ｙはかさ高い水酸基の保護基である）で示され
る化合物として、引き続きこの式（VI）の化合物の17位
保護基を除去して式 で示される化合物とした後、この式（VII）の水酸基を
あとの工程で使用する水素化アルミニウムアルカリ金属
または水素化ほう素アルカリ金属に安定である保護基で
保護して式 （但し、Ｚは水素化アルミニウムアルカリ金属または水
素化ほう素アルカリ金属に安定な水酸基の保護基を示
す）で示された化合物とし、引き続きこの式（VIII）の
化合物をエポキシ化試剤で処理して式 で示される１α,2α−エポキシ化合物とし、次いでこの
式（IX）の化合物の３位水酸基を脱保護し式 で示される化合物とし、そして引き続きこの式（Ｘ）の
化合物を水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化
ほう素アルカリ金属を用いる還元反応に付して式 で示される5,7−ジエン化合物とし、次いでこの式（X
I）の化合物の１位および３位の水酸基をアセチル化反
応に付することからなる式 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項５】式 で示される17−ヒドロキシトリエン化合物の17位の水酸
基を保護して式 （但し、Ｘは水酸基の保護基を示す）で示される化合物
とし、次いでこの式（II）の化合物をイソプロペニルア
セテートを用いるエノールアセチル化反応に付して式 （但し、Acはアセチル基を示す）で示される1,3,5,7−
テトラエン化合物とし、次いでこの式（III）の化合物
を還元反応に付して式 で示される３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物
とし、次いでこの式（IV）の化合物を４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンと反応させて式 で示されるディールス−アルダー型付加反応生成物であ
る化合物とし、次いでこの式（Ｖ）の化合物の３位の水
酸基をかさ高い保護基で保護して式 （但し、Ｙはかさ高い水酸基の保護基である）で示され
る化合物として、引き続きこの式（VI）の化合物の17位
保護基を除去して式 で示される化合物とした後、この式（VII）の水酸基を
あとの工程で使用する水素化アルミニウムアルカリ金属
または水素化ほう素アルカリ金属に安定である保護基で
保護して式 （但し、Ｚは水素化アルミニウムアルカリ金属または水
素化ほう素アルカリ金属に安定な水酸基の保護基を示
す）で示される化合物とし、引き続きこの式（VIII）の
化合物をエポキシ化試剤で処理して式 で示される１α,2α−エポキシ化合物とし、次いでこの
式（IX）の化合物の３位水酸基を脱保護し式 で示される化合物とし、そして引き続きこの式（Ｘ）の
化合物を水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化
ほう素アルカリ金属を用いる還元反応に付して式 で示される5,7−ジエン化合物とし、次いでこの式（X
I）の化合物の１位および３位の水酸基をアセチル化反
応に付して式 で示される化合物とし、次いでこの式（XII）の化合物
の17位の保護基を除去して式 で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−オールを得、次いで化合物（XIII）を酸化
することからなる式 で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−17−オンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2291999A JP2965262B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2291999A JP2965262B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04169596A JPH04169596A (ja) | 1992-06-17 |
| JP2965262B2 true JP2965262B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=17776217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2291999A Expired - Fee Related JP2965262B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2965262B2 (ja) |
-
1990
- 1990-10-31 JP JP2291999A patent/JP2965262B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04169596A (ja) | 1992-06-17 |
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