JP2984406B2 - ステロイド誘導体の製造法 - Google Patents

ステロイド誘導体の製造法

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JP2984406B2 JP3089173A JP8917391A JP2984406B2 JP 2984406 B2 JP2984406 B2 JP 2984406B2 JP 3089173 A JP3089173 A JP 3089173A JP 8917391 A JP8917391 A JP 8917391A JP 2984406 B2 JP2984406 B2 JP 2984406B2
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    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は1α,25−ジヒドロキ
シ−22−オキサ−ビタミンD3およびその誘導体を製
造する際の中間体としての有用性が期待される(R)−
または(S)−1α,3β−ジアセトキシ−プレグナ−
5,7−ジエン−20−オールの新規な製造法並びに上
記化合物の製造過程で得られる新規な中間体化合物に関
する。
【0002】
【従来の技術】1α,25−ヒドロキシビタミンD3は高
い生物活性を有する活性型ビタミンD3であることが知
られている。さらに、最近になっていわゆるビタミンD
活性の他に分化誘導作用をも有することが解明された。
しかしながら、従来の活性型ビタミンD3を分化誘導作
用に基づいて制ガン剤として使用する場合、そのビタミ
ンD活性はかえって副作用となる。従ってこれらの作用
の分離を目的としてビタミンD活性を有しない活性型ビ
タミンD誘導体とその合成法の研究が行われ、その代表
的なものとして1α,25−ジヒドロキシ−20−オキ
サ−21−ノルビタミンD3(N. Kubodera, Chem. Phar
m. Bull., 34,2286(1986))あるいは1
α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3(E.
Murayama, Chem. Pharm. Bull., 34,4410(1
986))が知られている。
【0003】これらの活性型ビタミンD3の合成は一般
にそのプロビタミンD3を光照射ついで生成したプレビ
タミンD3を熱異性化することにより行われている。プ
ロビタミンD3の合成においては、ステロイド骨格への
1α位水酸基の導入と、5,7−ジエン部の構築がキー
ステップとなる。
【0004】上記活性型ビタミンD3の合成はデヒドロ
エピアンドロステロンを酵素処理して得られる1α−ヒ
ドロキシ−デヒドロエピアンドロステロンを共通の中間
体として5,7−ジエン部を構築した後に側鎖を導入あ
るいは側鎖を合成後、5,7−ジエン部を構築すること
によって行われている。しかし、上記出発物質のデヒド
ロエピアンドロステロンの1α位水酸化は収率も低く、
処理も困難である。また、通常の5,7−ジエンの構築
法(ブロム化脱HBr)はよく知られている様に異性体
である4,6−ジエンを大量に副生し、しかもその収率
は低くかつ精製も困難である。
【0005】さらに、1α−ヒドロキシ−デヒドロエピ
アンドロステロンを用いた22−オキサ−1α,25−
ジヒドロキシビタミンD3の中間体、プレグナ−5,7−
ジエン誘導体合成においては20S−体しか得られな
い。
【0006】また、特開平2−96591にはプレグナ
−5,7−ジエン誘導体の合成が開示されているが、反
応工程が長く、その生成物はジアステレオマー混合物で
ある。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】従って、これらの活性
型ビタミンD誘導体を効率よく得るためには、対応する
プロビタミンD化合物を立体選択的に、かつより高収率
で得る簡便な合成法とそのための中間体化合物の開発が
望まれる。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、1α位に水酸
基を有する活性型ビタミンDのプロ体合成における重要
中間体である次の式(XXV)または式(XXVI)
【0009】
【化14】 で示される化合物およびその製造法を見出した。
【0010】すなわち、本発明は次の式(I)または
(II)
【0011】
【化15】 で示される(R)−または(S)−20−ヒドロキシト
リエノン化合物を出発物質としてこれまでに知られてい
ない反応工程を経て、しかも比較的少ない工程でかつ高
収率で上記した式(XXV)および式(XXVI)の化
合物を製造する方法、並びにこの方法の中間過程で得ら
れる新規な化合物に関するものである。
【0012】本発明の方法は(R)−または(S)−2
0−ヒドロキシ−プレグナ−5−エン−3−オールをD
DQ酸化して得られる次の式(I)または式(II)
【0013】
【化16】 で示される20−ヒドロキシトリエノン化合物の20位
の水酸基を保護して次の式(III)または式(IV)
【0014】
【化17】 (式中、Xは保護基を表わす)で示される化合物とし、
次いでこの式(III)または式(IV)の化合物をイソプ
ロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に
付して次の式(V)または式(VI)
【0015】
【化18】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
1,3,5,7−テトラエン化合物とし、次いでこの式
(V)または式(VI)の化合物を還元反応に付して次の
式(VII)または式(VIII)
【0016】
【化19】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
3β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物とし、次
いでこの式(VII)または式(VIII)の化合物を4−フ
ェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンと反
応させて次の式(IX)または式(X)
【0017】
【化20】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
ディールスアルダー型付加反応生成物である化合物と
し、次いでこの式(IX)または式(X)の化合物の3位
の水酸基をかさ高い保護基で保護して次の式(XI)また
は式(XII)
【0018】
【化21】 (式中、XおよびYはともに保護基を表わす)で示され
る化合物とし、引続きこの式(XI)または式(XII)の
化合物の20位の水酸基の保護基を除去して次の式(XI
II)または式(XIV)
【0019】
【化22】 (式中、Yは上記で定義したとおりである)で示される
化合物とし、そして引続きこの式(XIII)または式(XI
V)の化合物の20位の水酸基を後の工程で使用するL
iAlH4等の試薬に安定であるような保護基で保護し
て次の式(XV)または式(XVI)
【0020】
【化23】 (式中、YおよびZはともに保護基を表わす)で示され
る化合物とし、次いでこの式(XV)または式(XVI)の
化合物をエポキシ化剤で処理して次の式(XVII)または
式(XVIII)
【0021】
【化24】 (式中、YおよびZは上記で定義したとおりである)で
示される1α,2α−エポキシ化合物とし、次いでこの
式(XVII)または式(XVIII)の化合物の3位の水酸基
の保護基を除去して次の式(XIX)または式(XX)
【0022】
【化25】 (式中、Zは上記で定義したとおりである)で示される
化合物とし、そして引続きこの式(XIX)または式(X
X)の化合物をLiAlH4を用いる還元反応に付して次
の式(XXI)または式(XXII)
【0023】
【化26】 (式中、Zは上記で定義したとおりである)で示される
5,7−ジエン化合物とし、次いでこの式(XXI)または
式(XXII)の化合物の1位および3位の水酸基をアセチ
ル化反応に付して次の式(XXIII)または式(XXIV)
【0024】
【化27】 で示される化合物とし、次いでこの式(XXIII)または
式(XXIV)の化合物の20位の保護基を除去して次の式
(XXV)または式(XXVI)
【0025】
【化28】 で示される(R)−および(S)−1α,3β−ジアセ
トキシ−プレグナ−5,7−ジエン−20−オールを得
ることを特徴とするものである。
【0026】上記の方法における製造過程で合成される
中間体化合物(V)〜(XXIV)は文献未載の新規化合物
である。
【0027】上記した本発明方法の具体的な反応操作に
おいて、出発化合物の式(I)または式(II)の化合物
はその20位の水酸基が始めに保護されるが、この保護
基にはその後の反応処理における酸性条件下で安定であ
るような基、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンジ
ル基等を用いることが可能である。しかしながら、反応
性および脱離性の容易さを考慮するとアセチル基が好ま
しい。このアセチル化は慣用の無水酢酸−ピリジン、塩
化アセチル−ピリジンなどを用いて容易に行うことがで
きる。このようにして得られた式(III)または式(I
V)の化合物は酸性条件下においてイソプロペニルアセ
テートを用いるエノールアセチル化反応に付されて式
(V)または式(VI)のテトラエン化合物とされる。こ
こで反応を酸性条件とするために用いられる酸としては
パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げ
られ、これらは式(III)または式(IV)の化合物に対
して0.1〜2.0当量の量で用いられ、また、イソプロ
ペニルアセテートは1〜50倍当量の量で用いられる。
この反応は一般に有機溶媒中で還流下に行うことがで
き、また反応体のイソプロペニルアセテート自体を溶媒
として使用することもできる。
【0028】このようにして得られた式(V)または式
(VI)の化合物は、次いで20位の水酸基の保護基を分
解しないような還元剤例えばNaBH4、Ca(B
4)2、Zn(BH4)2等を用いて還元処理して式(VII)
または式(VIII)の3β−ヒドロキシ−1,5,7−トリ
エン化合物を生成させる。
【0029】得られた式(VII)または式(VIII)の化
合物をPTADと反応させて式(IX)または式(X)の
ディールス−アルダー型付加反応生成物とし、次いでこ
の生成物の3位の水酸基をかさ高い保護基、例えばt−
ブチルジメチルシリル基で保護して式(XI)または式
(XII)の化合物とし、この式(XI)または式(XII)の
化合物の20位の保護基を除去(例えばアセチル基の場
合、水酸化カリウムを用いて加水分解)して式(XIII)
または式(XIV)の化合物とした後、その水酸基をさら
に別の保護基で保護して式(XV)または式(XVI)の化
合物とする。この場合の保護基としては次の工程で使用
される水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化ほ
う素アルカリ金属に安定であるような基、例えばテトラ
ヒドロピラニル基、ベンジル基、モノメトキシメチル基
等が用いられる。この工程は好ましくはピリジニウムパ
ラトルエンスルホネート(以下PPTSと略称する)の
存在下に、ジヒドロピランを用いて処理して20位の水
酸基をテトラヒドロピラニルエーテルとして保護するこ
とで行われる。
【0030】次いでこの式(XV)または式(XVI)の化
合物はエポキシ化試剤、例えばm−クロロ過安息香酸で
処理して選択的に式(XVII)または式(XVIII)のα−
エポキシ化合物とされる。
【0031】この式(XVII)または式(XVIII)の化合
物は次いでその3位の保護基を除去して式(XIX)また
は式(XX)の化合物とされる。この脱保護工程は例えば
保護基がt−ブチルジメチルシリル基である場合、Bu
4NFのテトラヒドロフラン溶液で処理することで行わ
れる。
【0032】次いでこの式(XIX)または式(XX)の化
合物は水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化ほ
う素アルカリ金属、例えばLiAlH4、NaAlH4
KAlH4、LiBH4、NaBH4、KBH4などで還元
して式(XXI)または式(XXII)の化合物とされる。
【0033】この式(XXI)または式(XXII)の化合物
は慣用方法、例えば無水酢酸−ピリジン、または塩化ア
セチル−ピリジンを用いてアセチル化して式(XXIII)
または式(XXIV)の化合物とされる。
【0034】このようにして得られた式(XXIII)また
は式(XXIV)の化合物について20位の保護基が除去さ
れる。例えば保護基がテトラヒドロピラニル基の場合、
PPTSまたはパラトルエンスルホン酸の存在下にエタ
ノール中処理することによりこの保護基は脱離し、かく
して目的化合物である式(XXV)または式(XXVI)の化
合物、すなわち、(R)−または(S)−1α,3β−
ジアセトキシ−プレグナ−5,7−ジエン−20−オー
ルが得られる。
【0035】本発明の方法を具体的な反応試薬を用いる
反応によって例示すると、次の反応スキームで示され
る。
【0036】
【化29】
【0037】
【化30】
【0038】
【化31】
【0039】以下に本発明を実施例によって更に詳細に
説明するが、これらの実施例は本発明を具体例によって
説明するための目的で記載するものであって、これらに
よって本発明は限定的に解釈されるものではない。
【0040】実施例1 (R)−20−アセトキシ−プレグナ−1,4,6−トリ
エン−3−オン(III)(R)−プレグナ−5−エン−
3β,20−ジオール(25.0g)をジオキサン(50
0ml)に溶解し、さらにDDQ(75.0g)を加え、
16時間加熱還流した。生成したハイドロキノンを濾過
して取り除き、そして溶媒を留去した。残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、10%KOH、ブラインで洗浄した後、酢
酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/酢酸エチル=9/1)に付し、化
合物(I)を15.6g得た。さらに無水酢酸15ml、
ピリジン(50ml)を加え、そして90°〜95℃にお
いて1時間加熱した。酢酸エチルで抽出し、10%塩
酸、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄した後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルムで溶出)に付し、標記化合物(III)を14.
3g得た(51%)。 融点:162〜163℃(MeOH);MS(m/
e):355(M+);1H−NMR(CDCl3):5.
97〜7.09(5H,m,H−1,H−2,H−4,
H−6,H−7)、4.86(1H,m,H−20)、
2.00(3H,s,COCH3)。
【0041】実施例2 (S)−20−アセトキシ−プレグナ−1,4,6−トリ
エン−3−オン(IV)(S)−プレグナ−5−エン−3
β,20−ジオール(10.0g)を用いて実施例1と同
様の処理を行い、標記化合物(IV)を4.1g得た(3
7%)。1 H−NMR(CDCl3);5.97〜7.09(5H,
m,H−1,H−2,H−4,H−6,H−7)、4.
91(1H,m,H−20)、2.01(3H,s,C
OCH3)。
【0042】実施例3 (R)−3,20−ジアセトキシ−プレグナ−1,3,5,
7−テトラエン(V)実施例1で得られた化合物(III)
14.3gをイソプロペニルアセテート(150ml)、
酢酸ブチル(300ml)に溶解し、パラトルエンスルホ
ン酸(7.0g)を加えそして10時間還流下に加熱し
た。反応混合物を重ソウ水、ブラインで洗浄した後、乾
燥し(MgSO4)そして溶媒を留去した。残留物をメ
タノールより結晶化し、標記化合物(V)を7.1g得
た(44%)。 融点:159〜160℃;MS(m/e):397
(M+);1H−NMR(CDCl3):δ 5.63〜5.
97(5H,m,H−1,H−2,H−4,H−6,H
−7)、4.89(1H,m,H−20)、2.06、
2.17(6H,s,COCH3)。
【0043】実施例4 (S)−3,20−ジアセトキシ−プレグナ−1,3,5,
7−テトラエン(VI)実施例2で得られた化合物(IV)
4.1gを用いて実施例3と同様の処理を行い、標記化
合物(VI)を1.6g得た(35%)。 融点:148〜149℃(MeOH);1H−NMR
(CDCl3):δ 5.65〜6.00(5H,m,H−
1,H−2,H−4,H−6,H−7)、4.89(1
H,m,H−20)、2.00、2.17(6H,s,C
OCH3)。
【0044】実施例5 (R)−20−アセトキシ−3β−ヒドロキシ−5α,8
α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−1,2,4−トリ
アゾリジノ)−プレグナ−1,6−ジエン(IX) 塩化カルシウム(40g)をメタノール(200ml)に
溶解し、0〜−5℃に冷却しながら、これに水素化ほう
素ナトリウム(20g)のエタノール溶液(300ml)
を滴下して加え、同温度で1時間保った。
【0045】次いでこのようにして得られた混合物に実
施例3で得た化合物(V)7.1gのエーテル溶液(3
00ml)を−10°〜−15℃で滴下して加え、同温度
で2時間撹拌した後、室温で一夜保った。次いで50%
酢酸水溶液を加えて過剰の試薬を分解後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を重ソウ水、ブラインで洗浄した。
【0046】このようにして得られた溶液に4−フェニ
ル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオンを溶液
の色が赤くなるまで加え、そして酢酸エチルを留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:
酢酸エチル/クロロホルム=1/9)により精製し、標
記化合物(IX)を6.7g得た(71%)。 MS(m/e):357(M+−175);1H−NMR
(CDCl3):δ 7.37(5H,m,C66)、6.
29、6.43(2H,ABq,J=8.0Hz,H−
6,H−7)、5.86(2H,s,H−1,H−
2)、5.03(1H,t,H−3)、4.89(1H,
t,H−20)、2.04(3H,s,COCH3)。
【0047】実施例6 (S)−20−アセトキシ−3β−ヒドロキシ−5α,
8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−1,2,4−
トリアゾリジノ)−プレグナ−1,6−ジエン(X)実施
例4で得られた化合物(VI)1.6gを用いて実施例5
と同様の処理を行い、標記化合物(X)を1.6g得た
(75%)。1 H−NMR(CDCl3):δ 7.44(5H,m,C
65)、6.26、6.43(2H,ABq,J=8.0
Hz,H−6,H−7)、5.71(2H,s,H−
1,H−2)、4.97(2H,m,H−3,H−2
0)、2.00(3H,s,COCH3)。
【0048】実施例7 (R)−20−アセトキシ−3β−t−ブチルジメチル
シリロキシ−5α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェ
ニル−1,2,4−トリアゾリジノ)−プレグナ−1,6
−ジエン(XI) 実施例5で得られた化合物(IX)6.7gをジメチルホ
ルムアミド(20ml)に溶解し、t−ブチルジメチルシ
リルクロライド(3.5g)およびイミダゾール(3.5
g)を加え、40℃で1時間保持した。反応混合物をエ
ーテルで抽出し、ブラインで洗浄した後、乾燥した(M
gSO4)。エーテルを留去し、残留物にメタノールを
加えると結晶が析出した。結晶を濾過して標記化合物
(XI)を7.0g得た(86%)。 MS(m/e);471(M+−175);1H−NMR
(CDCl3):δ 7.37(5H,m,C65)、6.
26、6.41(2H,ABq,J=8.0Hz,H−
6,H−7)、5.66(2H,s,H−1,H−
2)、4.93(1H,m,H−3)、4.84(1H,
m,H−20)、2.03(3H,s,COCH3)。
【0049】実施例8 (S)−20−アセトキシ−3β−t−ブチルジメチル
シリロキシ−5α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェ
ニル−1,2,4−トリアゾリジノ)−プレグナ−1,6
−ジエン(XII) 実施例6で得られた化合物(X)1.6gを用いて実施
例7と同様の処理を行い、標記化合物(XII)を1.0g
得た(52%)。 融点:196〜198℃;1H−NMR(CDCl3):
δ 7.37(m,5H,C65)、6.26、6.43
(2H,ABq,J=8.0Hz,H−6,H−7)、
5.66(2H,s,H−1,H−2)、4.99(2
H,m,H−3,H−20)、2.00(3H,s,C
OCH3)。
【0050】実施例9 (R)−3β−t−ブチルジメチルシリロキシ−5α,
8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−トリアゾリ
ジノ)−プレグナ−1,6−ジエン−20−オール(XII
I) 実施例7で得られた化合物(XI)7.0gを水酸化カリ
ウム(4.0g)を含むエタノール(100ml)に溶解
し、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブ
ラインで洗浄した後、溶媒を留去した。標記化合物(XI
II)を5.7g得た(87%)。 融点:203〜205℃;MS(m/e)429(M+
−175);1H−NMR(CDCl3):δ 7.37
(5H,m,C65)、6.26、6.43(2H,AB
q,J=8.0Hz,H−6,H−7)、5.69(2
H,s,H−1,H−2)、4.97(1H,t,H−
3)、3.70(1H,m,H−20)。
【0051】 実施例10 (S)−3β−t−ブチルジメチルシリロキシ−5α,
8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−トリアゾリ
ジノ)−プレグナ−1,6−ジエン−20−オール(X
IV)実施例8で得られた化合物(XII) 1.0g
を用いて実施例9と同様の処理を行い、標記化合物(X
IV) を930mg得た(99%)。 H− NMR(CDCl):δ7.37(5H,
m,C)、 6.26、6.43(2H,AB
q,J=8.0Hz,H−6,H−7)、5.66(2
H,s,H−1,H−2)、4.99(1H,m,H−
3)、 3.77(1H,m,H−20)。
【0052】実施例11 (R)−3β−t−ブチルジメチルシリロキシ−5α,
8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−1,2,4−
トリアゾリジノ)−20−テトラヒドロピラニロキシ−
プレグナ−1,6−ジエン(XV) 実施例9で得られた化合物(XIII)5.7gをジクロロ
メタン(100ml)に溶解し、ジヒドロピラン(3.0
g)、ピリジニウムパラトルエンスルホナート(300
mg)を加え、室温で4時間撹拌した。ブラインで洗浄し
た後、乾燥し(MgSO4)、ジクロロメタンを留去し
た。標記化合物(XV)を粉末として4.9g得た(75
%)。 MS(m/e):513(M+−175);1H−NMR
(CDCl3):δ 7.37(5H,m,C65)、6.
26、6.44(2H,ABq,J=8.0Hz,H−
6,H−7)、5.66(2H,s,H−1,H−
2)、4.97(1H,t,H−3)、4.60(1H,
s,THP)、3.90(2H,m,THP,H−2
0)、3.57(1H,m,THP)。
【0053】実施例12 (S)−3β−t−ブチルジメチルシリロキシ−5α,
8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−1,2,4−
トリアゾリジノ)−20−テトラヒドロピラニロキシ−
プレグナ−1,6−ジエン(XVI) 実施例10で得られた化合物(XIV)930mgを実施例
11と同様の処理を行い、標記化合物(XVI)を960m
g得た(91%)。1 H−NMR(CDCl3):δ 7.38(5H,m,C
65)、6.26、6.43(2H,ABq,J=8.0
Hz,H−6,H−7)、5.66(2H,s,H−
1,H−2)、4.94(1H,m,H−3)、4.6
3、4.70(1H,s,CH(THP))、3.91
(2H,m,H−20,CH2(THP))、3.51
(1H,m,CH2(THP))。
【0054】実施例13 (R)−1α,2α−エポキシ−3β−ヒドロキシ−5
α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−1,2,4
−トリアゾリジノ)−20−テトラヒドロピラニロキシ
−プレグナ−6−エン(XIX) 実施例11で得られた化合物(XV)2.1gをクロロホ
ルム(100ml)に溶解し、m−クロロ過安息香酸
(4.0g)を加え、一夜室温で撹拌した。反応混合物
を10%炭酸カリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し
た後、乾燥し(MgSO4)、クロロホルムを留去し
た。化合物(XVII)を2.2g得た(オイル)。
【0055】この化合物(XVII)2.2gをテトラヒド
ロフラン(50ml)に溶解し、これに1Mテトラブチル
アンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン溶液)
(9ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
液:酢酸エチル、クロロホルム=1/9)により精製し
て標記化合物(XIX)をオイルとして1.4g得た(78
%)。 MS(m/e):414(M+−175);1H−NMR
(CDCl3):δ 7.41(5H,m,C65)、6.
20、6.44(2H,ABq,J=8.0Hz,H−
6,H−7)、5.03(1H,t,H−3)、4.65
(1H,s,THP)、3.51〜3.89(3H,m,
H−20,CH2(THP))、3.21(2H,m,H
−1)。
【0056】実施例14 (S)−1α,2α−エポキシ−3β−ヒドロキシ−5
α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−1,2,4
−トリアゾリジノ)−20−テトラヒドロピラニロキシ
−プレグナ−6−エン(XX) 実施例12で得られた化合物(XVI)960mgを実施例
13と同様の処理を行い、標記化合物(XX)を650mg
得た(79%)。1 H−NMR(CDCl3):δ 7.38(5H,m,C
65)、6.19、6.39(2H,ABq,J=8.0
Hz,H−6,H−7)、4.99(1H,m,H−
3)、4.60、4.67(1H,s,CH(TH
P))、3.43〜3.97(3H,m,CH2(TH
P),H−20)。
【0057】実施例15 (R)−1α,3α−ジアセトキシ−20−テトラヒド
ロピラニロキシ−プレグナ−5,7−ジエン(XXIII) 実施例13で得られた化合物(XIX)1.4gのテトラヒ
ドロフラン溶液(40ml)をLiAlH4(3.0g)を
含むテトラヒドロフラン溶液(100ml)に滴下して加
え、さらに1時間加熱還流した。反応物に水を加えて過
剰のLiAlH4を分解した後、固形物を濾過して取り
除きクロロホルムで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し、乾燥した(MgSO4)。化合物(XXI)を600mg
得た(オイル)。
【0058】この化合物(XXI)600mgをピリジン
(10ml)に溶解し、無水酢酸(2ml)を加え、90℃
で1時間加熱撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を重ソウ水、ブラインで洗浄し、乾燥した。
酢酸エチルを留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(CHCl3で溶出)に付し、化合物(XXIII)を
オイルとして450mg得た(36%)。 MS(m/e):441(M+−CH3COOH);1
−NMR(CDCl3):δ 5.40、5.70(2H,
m,H−6,H−7)、5.03(2H,m,H−1,
H−3)、4.70(1H,s,THP)、3.89(2
H,m,H−20,CH2(THP))、3.51(1
H,m,CH2(THP))、2.03、2.10(6
H,s,COCH3)。
【0059】実施例16 (S)−1α,3β−ジアセトキシ−20−テトラヒド
ロピラニロキシ−プレグナ−5,7−ジエン(XXIV) 実施例14で得られた化合物(XX)650mgを用いて実
施例15と同様の処理を行い、標記化合物(XXIV)を3
20mg得た(58%)。1 H−NMR(CDCl3):δ 5.37、5.63(2
H,m,H−6,H−7)、5.00(2H,m,H−
1,H−3)、4.57、4.67(1H,s,CH(T
HP))、3.46〜4.09(3H,m,CH2(TH
P),H−20)、2.03、2.09(2H,s,CO
CH3)。
【0060】実施例17 (R)−1α,3β−ジアセトキシ−プレグナ−5,7−
ジエン−20−オール(XXV) 実施例15で得られた化合物(XXIII)450mgをエタ
ノール(10ml)に溶解し、ピリジニウムパラトルエン
スルホナート(100mg)を加え、40〜45℃で3時
間撹拌下に反応させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、ブラインで洗浄した後、酢酸エチルを留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エ
チル/クロロホルム=1/9)により精製し標記化合物
(XXV)を308mg得た(82%)。融点:188〜1
89℃;MS(m/e):357(M+−CH3COO
H);UV(λmax):282nm(ε=11,500、E
tOH);1H−NMR(CDCl3):δ 5.37、
5.70(2H,m,H−6,H−7)、4.99(2
H,m,H−1,H−3)、3.73(1H,m,H−
20)、2.03、2.08(6H,s,COCH3)。
【0061】実施例18 (S)−1α,3β−ジアセトキシ−プレグナ−5,7−
ジエン−20−オール(XXVI) 実施例16で得られた化合物(XXIV)320mgを用いて
実施例17と同様の処理を行い、標記化合物(XXVI)を
オイルとして200mg得た(75%)。1 H−NMR(CDCl3):δ 5.39、5.64(2
H,m,H−6,H−7)、4.94(2H,m,H−
1,H−3)、3.69(1H,s,H−20)、2.0
3、2.06(6H,s,COCH3)。UV
(λmax):282nm(ε=11,000、EtOH)。
【0062】
【発明の効果】本発明によれば、(R)−または(S)
−20−ヒドロキシトリエノン化合物を出発物質として
これまでに知られていない反応工程を経てしかも比較的
少ない工程でかつ高収率で(R)−または(S)−1
α,3β−ジアセトキシ−プレグナ−5,7−ジエン−2
0−オールが製造される。
【0063】さらに、本方法で得られたこれらの化合物
を使用することにより、20−オキサ型の活性型ビタミ
ンD誘導体の20R−および20S−体化合物の両方を
合成することができる。
【0064】また、本発明の方法の製造過程で得られる
化合物(V)〜(XXIV)は文献未載の新規化合物であ
る。

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の式(VII)または式(VIII) 【化32】 (式中、Xは保護基を表わす)で示される3β−ヒドロ
    キシ−1,5,7−トリエン化合物。
  2. 【請求項2】 次の式(I)または式(II) 【化33】 で示される20−ヒドロキシトリエノン化合物の20位
    の水酸基を保護して次の式(III)または式(IV) 【化34】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
    化合物とし、次いでこの式(III)または式(IV)
    の化合物をイソプロペニルアセテートを用いるエノール
    アセチル化反応に付して次の式(V)または式(VI) 【化35】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
    1,3,5,7−テトラエン化合物とし、次いでこの式
    (V)または式(VI)の化合物を還元反応に付するこ
    とからなる次の式(VII)または式(VIII) 【化36】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
    3β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物の製造
    方法。
  3. 【請求項3】 次の式(XXI)または式(XXII) 【化37】 (式中、Zは保護基を表わす)で示される5,7−ジエ
    ン化合物。
  4. 【請求項4】 次の式(VII)または式(VIII) 【化38】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
    3β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物を4−
    フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン
    と反応させて次の式(IX)または式(X) 【化39】 (式中、Xは上記で定義したとおりである)で示される
    ディールスアルダー型付加反応生成物である化合物と
    し、次いでこの式(IX)または式(X)の化合物の3
    位の水酸基をかさ高い保護基で保護して次の式(XI)
    または式(XII) 【化40】 (式中、XおよびYはともに保護基を表わす)で示され
    る化合物とし、引続きこの式(XI)または式(XI
    I)の化合物の20位の水酸基の保護基を除去して次の
    式(XIII)または式(XIV) 【化41】 (式中、Yは上記で定義したとおりである)で示される
    化合物とし、そして引続きこの式(XIII)または式
    (XIV)の化合物の20位の水酸基を後の工程で使用
    するLiAlH等の試薬に安定であるような保護基で
    保護して次の式(XV)または式(XVI) 【化42】 (式中、YおよびZは上記で定義したとおりである)で
    示される化合物とし、次いでこの式(XV)または式
    (XVI)の化合物をエポキシ化剤で処理して次の式
    (XVII)または式(XVIII) 【化43】 (式中、YおよびZは上記で定義したとおりである)で
    示される1α,2α−エポキシ化合物とし、次いでこの
    式(XVII)または式(XVIII)の化合物の3位
    の水酸基の保護基を除去して次の式(XIX)または式
    (XX) 【化44】 (式中、Zは上記で定義したとおりである)で示される
    化合物とし、そして引続きこの式(XIX)または式
    (XX)の化合物を還元反応に付することからなる次の
    式(XXI)または式(XXII) 【化45】 (式中、Zは上記で定義したとおりである)で示される
    5,7−ジエン化合物の製造方法。
  5. 【請求項5】 次の式(XXI)または式(XXII) 【化46】 (式中、Zは上記で定義したとおりである)で示される
    5,7−ジエン化合物の1位および3位の水酸基をアセ
    チル化反応に付して次の式(XXIII)または式(X
    XIV) 【化47】 で示される化合物とし、次いでこの式(XXIII)ま
    たは式(XXIV)の化合物の20位の保護基を除去す
    ることからなる次の式(XXV)または式(XXVI) 【化48】 で示される(R)−または(S)−1α,3β−ジアセ
    トキシープレグナ−5,7−ジエン−20−オールの化
    合物の製造方法。
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