JP2960022B2 - 刺激を減少させ安定性を高めるため多孔質ミクロスフェア中にレチノイドを含浸させてなる製剤 - Google Patents
刺激を減少させ安定性を高めるため多孔質ミクロスフェア中にレチノイドを含浸させてなる製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、レチノイド類を
多孔質ミクロスフェア中に成分として配合してなる、刺
激を少なくしかつ安定性を高めたレチノイド製剤に関す
る。
多孔質ミクロスフェア中に成分として配合してなる、刺
激を少なくしかつ安定性を高めたレチノイド製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】レチノイド類として総称的に知られてい
る、レチノイン酸ならびにその各種類似体および誘導体
は、主としてざ瘡、光線による老化（photoaging）およ
び日光による損傷に対して用いる皮膚治療組成物中の活
性成分として広く普及しつつある。
る、レチノイン酸ならびにその各種類似体および誘導体
は、主としてざ瘡、光線による老化（photoaging）およ
び日光による損傷に対して用いる皮膚治療組成物中の活
性成分として広く普及しつつある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】レチノイド類の化粧用
製剤と治療用製剤に伴う問題は、これらの化合物が、
熱、光、酸素および痕跡量の金属イオンなどの因子に暴
露されると分解する傾向のあることである。さらに、レ
チノイド類は、皮膚を刺激する傾向がある。
製剤と治療用製剤に伴う問題は、これらの化合物が、
熱、光、酸素および痕跡量の金属イオンなどの因子に暴
露されると分解する傾向のあることである。さらに、レ
チノイド類は、皮膚を刺激する傾向がある。
【０００４】分解の問題は、レチノイド類に対して抗酸
化剤とキレート剤を配合することによって、ある程度対
処される。しかし、そのような対処には、特に、皮膚治
療用製品として一般に優れた製剤である水中油型乳剤の
場合、限界がある。水中油型乳剤は、酸素がレチノイド
類に拡散するのを捉進し、その結果、抗酸化剤の安定化
作用を低下させるようである。
化剤とキレート剤を配合することによって、ある程度対
処される。しかし、そのような対処には、特に、皮膚治
療用製品として一般に優れた製剤である水中油型乳剤の
場合、限界がある。水中油型乳剤は、酸素がレチノイド
類に拡散するのを捉進し、その結果、抗酸化剤の安定化
作用を低下させるようである。
【０００５】転相させて油中水型乳剤を製造すること
が、安定性を改善する手段として提案させている。この
タイプの乳剤の開示は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／０
００８５号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．社、
公開日１９９３年１月７日）、ヨーロッパ特許公開第４
４０３９８号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ ＣｏｎｓｕｍｅｒＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．社、
公開日１９９１年８月７日）およびヨーロッパ特許公開
第５８６１０６号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎ
ｃ．社、公開日１９９４年３月９日）に見られる。しか
し、油中水型乳剤は、グリース状なので審美的に許容で
きない。さらに、油中水型の乳剤は、レチノイド類が起
こす皮膚の刺激を緩和しない。
が、安定性を改善する手段として提案させている。この
タイプの乳剤の開示は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／０
００８５号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．社、
公開日１９９３年１月７日）、ヨーロッパ特許公開第４
４０３９８号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ ＣｏｎｓｕｍｅｒＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．社、
公開日１９９１年８月７日）およびヨーロッパ特許公開
第５８６１０６号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎ
ｃ．社、公開日１９９４年３月９日）に見られる。しか
し、油中水型乳剤は、グリース状なので審美的に許容で
きない。さらに、油中水型の乳剤は、レチノイド類が起
こす皮膚の刺激を緩和しない。
【０００６】したがって、分解に対して耐性でかつ皮膚
刺激が少ない水性連続相のレチノイド製剤が要求されて
いる。
刺激が少ない水性連続相のレチノイド製剤が要求されて
いる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】レチノイド類による皮膚
の刺激を減少させかつ安定性を高めることが、レチノイ
ドを細孔内に保持している多孔質マトリックスである粒
子または粒子懸濁液としてレチノイド類を配合すること
によってできることが発見されたのである。これらの粒
子は、固体の水不溶性粒子であって、微視的な大きさ
で、粒子の外部に開いている連続綱目構造の細孔を有
し、そして粒子の材料は、レチノイド類ならびにキレー
ト剤、抗酸化剤および界面活性剤などの他の成分に対し
化学的に不活性であり、さらに水中油型乳剤の水性相中
に含有されていることが多い通常の成分に対しても化学
的に不活性である。そのレチノイド類は、粒子マトリッ
クスの一部ではなく、ただ単に細孔内に存在しているだ
けであり、典型的には、該粒子を形成した後で通常の物
理的手段によって細孔に堆積させる。
の刺激を減少させかつ安定性を高めることが、レチノイ
ドを細孔内に保持している多孔質マトリックスである粒
子または粒子懸濁液としてレチノイド類を配合すること
によってできることが発見されたのである。これらの粒
子は、固体の水不溶性粒子であって、微視的な大きさ
で、粒子の外部に開いている連続綱目構造の細孔を有
し、そして粒子の材料は、レチノイド類ならびにキレー
ト剤、抗酸化剤および界面活性剤などの他の成分に対し
化学的に不活性であり、さらに水中油型乳剤の水性相中
に含有されていることが多い通常の成分に対しても化学
的に不活性である。そのレチノイド類は、粒子マトリッ
クスの一部ではなく、ただ単に細孔内に存在しているだ
けであり、典型的には、該粒子を形成した後で通常の物
理的手段によって細孔に堆積させる。
【０００８】この発明の好ましい製剤は、水性懸濁液の
媒体中、特に、皮膚に局所塗布するため配合される水性
乳剤にとって典型的な助剤その他の成分をも含有する媒
体中に、レチノイド含浸粒子が分散されている製剤であ
る。さらに、好ましい製剤は、１種以上の抗酸化剤、１
種以上のキレート剤またはその両者が、特にレチノイド
と混合して含有され、粒子の細孔内にレチノイドと同様
に存在している製剤である。
媒体中、特に、皮膚に局所塗布するため配合される水性
乳剤にとって典型的な助剤その他の成分をも含有する媒
体中に、レチノイド含浸粒子が分散されている製剤であ
る。さらに、好ましい製剤は、１種以上の抗酸化剤、１
種以上のキレート剤またはその両者が、特にレチノイド
と混合して含有され、粒子の細孔内にレチノイドと同様
に存在している製剤である。
【０００９】
【発明の実施の形態】この発明の上記およびその他の特
徴、好ましい実施態様および利点は、以下の説明によっ
て明らかになるであろう。
徴、好ましい実施態様および利点は、以下の説明によっ
て明らかになるであろう。
【００１０】「レチノイド化合物」という用語は、この
明細書で使用する場合、天然に存在する化合物と合成の
化合物の両者を意味し、ビタミンＡ（レチノール）の一
般構造を有するものおよび生物活性がレチノールと類似
している構造変異体を意味する。
明細書で使用する場合、天然に存在する化合物と合成の
化合物の両者を意味し、ビタミンＡ（レチノール）の一
般構造を有するものおよび生物活性がレチノールと類似
している構造変異体を意味する。
【００１１】この類のものには、以下の化合物が含まれ
る： レチノール：３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，
６，８−ノナテトラエン−１−オール（すべてトラン
ス）、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、リノール
酸レチニル、 デヒドロレチノール：３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチルー１，３−シクロヘキサジエン−１
−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン−１−オー
ル、レチナール（アルデヒド型のリチノール）、１３−
シスーレチノイン酸、 エトレチネート（etretinate）：（すべて−Ｅ）−９−
（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
エチルエステル、 エトレチン（etretin）：（すべて−Ｅ）−９−（４−
メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７
−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、 モトレチニド（motretinide）：Ｎ−エチル−９−（４
−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，
７−ジメチルノナ−２，４，６，８−テトラエン−１−
酸エチルアミド、（Ｅ，Ｅ）−９−（２，６−ジクロロ
−４−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−テトラエン−１−酸エチルエステル、（Ｅ，
Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−ブタジ
エニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［４−メチル−６−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸、
（すべて−Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（３−チエニ
ル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、（Ｅ，Ｅ，
Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−２，４，６−オタトリエン酸、（Ｅ，Ｅ）−６−
［２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）エテニル］−２−ナフタレンカルボン酸、（Ｅ，
Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−
テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチ
ル−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−４−［２
−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル
−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル］安息
香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−
プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチル−１，１，４，４−テトラメチル
−６−（１−メチル−２−フェニルエテニル）ナフタレ
ン、（Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，
４，４−テトラメチル−６−ナフチル−２−ナフタレン
カルボン酸、（Ｅ）−６−｛２−［４−（エチルスルホ
ニル）フェニル］−１−メチルエテニル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル
ナフタレン−４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エ
チニル］安息香酸、（Ｅ）−２−（１，１，４，４−テ
トラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−７
−イル）−１−［４−（テラゾール−５−イル）フェニ
ル］−１−プロペン、（Ｅ）−４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニ
ル］ベンジルアルコール。
る： レチノール：３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，
６，８−ノナテトラエン−１−オール（すべてトラン
ス）、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、リノール
酸レチニル、 デヒドロレチノール：３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチルー１，３−シクロヘキサジエン−１
−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン−１−オー
ル、レチナール（アルデヒド型のリチノール）、１３−
シスーレチノイン酸、 エトレチネート（etretinate）：（すべて−Ｅ）−９−
（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
エチルエステル、 エトレチン（etretin）：（すべて−Ｅ）−９−（４−
メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７
−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、 モトレチニド（motretinide）：Ｎ−エチル−９−（４
−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，
７−ジメチルノナ−２，４，６，８−テトラエン−１−
酸エチルアミド、（Ｅ，Ｅ）−９−（２，６−ジクロロ
−４−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−テトラエン−１−酸エチルエステル、（Ｅ，
Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−ブタジ
エニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［４−メチル−６−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸、
（すべて−Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（３−チエニ
ル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、（Ｅ，Ｅ，
Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−２，４，６−オタトリエン酸、（Ｅ，Ｅ）−６−
［２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）エテニル］−２−ナフタレンカルボン酸、（Ｅ，
Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−
テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチ
ル−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−４−［２
−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル
−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル］安息
香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−
プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチル−１，１，４，４−テトラメチル
−６−（１−メチル−２−フェニルエテニル）ナフタレ
ン、（Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，
４，４−テトラメチル−６−ナフチル−２−ナフタレン
カルボン酸、（Ｅ）−６−｛２−［４−（エチルスルホ
ニル）フェニル］−１−メチルエテニル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル
ナフタレン−４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エ
チニル］安息香酸、（Ｅ）−２−（１，１，４，４−テ
トラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−７
−イル）−１−［４−（テラゾール−５−イル）フェニ
ル］−１−プロペン、（Ｅ）−４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニ
ル］ベンジルアルコール。
【００１２】好ましいレチノイド類は、レチノール、レ
チナール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、酢酸
レチニルおよびリノール酸レチニルである。一層好まし
いレチノイド類は、レチノール、レチナール、パルミチ
ン酸レチニル、酢酸レチニルおよびリノール酸レチニル
であり、最も好ましいのは、レチノールである。
チナール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、酢酸
レチニルおよびリノール酸レチニルである。一層好まし
いレチノイド類は、レチノール、レチナール、パルミチ
ン酸レチニル、酢酸レチニルおよびリノール酸レチニル
であり、最も好ましいのは、レチノールである。
【００１３】レチノイド化合物を追加の成分と混合し
て、レチノイド組成物を製造し、その組成物を粒子の細
孔中に堆積させることが好ましい。レチノイドの組成物
中のレチノイド化合物の量は、決定的に重要ではないの
で、広い範囲に変えることができる。大部分の用途で、
レチノイド化合物を約１〜約９０重量％、好ましくは約
５〜約７５重量％、そして最も好ましくは約５〜約６０
重量％含有するレチノイド組成物が最良の結果を提供す
る。追加の成分は、レチノイド化合物の安定性と有用性
をさらに高めるために添加される。
て、レチノイド組成物を製造し、その組成物を粒子の細
孔中に堆積させることが好ましい。レチノイドの組成物
中のレチノイド化合物の量は、決定的に重要ではないの
で、広い範囲に変えることができる。大部分の用途で、
レチノイド化合物を約１〜約９０重量％、好ましくは約
５〜約７５重量％、そして最も好ましくは約５〜約６０
重量％含有するレチノイド組成物が最良の結果を提供す
る。追加の成分は、レチノイド化合物の安定性と有用性
をさらに高めるために添加される。
【００１４】第一の種類の追加成分は、抗酸化剤であ
る。水溶性抗酸化剤と油溶性抗酸化剤の両者が使用でき
る。水溶性抗酸化剤の例は、アスコルビン酸（ビタミン
Ｃ）、イソアスコルビン酸、イミダゾリン尿素、メチル
パラベン、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム（メ
タ重亜硫酸ソーダ）、亜硫酸水素ナトリウム（重亜硫酸
ソーダ）、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアムデヒドス
ルホキシル酸ナトリウム、チオグリセリン、チオソルビ
トール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩
酸、および１，４−ジアザビシクロ−（２，２，２）−
オクタンである。油溶性抗酸化剤の例は、ブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロアニソール
（ＢＨＡ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、パル
ミチン酸アスコルビル、フェニル−α−ナフチルアミ
ン、ヒドロキノン、没食子酸プロピルおよびノルジヒド
ロギアレテイック酸（nordihydroguiaretic acid）であ
る。抗酸化剤の量は、変えることが可能で、この発明に
対して決定的に重要なことではない。しかし、大部分の
用途で、レチノイド組成物の約０．００１〜約７５重量
％の範囲の量によって最良の結果が得られる。
る。水溶性抗酸化剤と油溶性抗酸化剤の両者が使用でき
る。水溶性抗酸化剤の例は、アスコルビン酸（ビタミン
Ｃ）、イソアスコルビン酸、イミダゾリン尿素、メチル
パラベン、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム（メ
タ重亜硫酸ソーダ）、亜硫酸水素ナトリウム（重亜硫酸
ソーダ）、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアムデヒドス
ルホキシル酸ナトリウム、チオグリセリン、チオソルビ
トール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩
酸、および１，４−ジアザビシクロ−（２，２，２）−
オクタンである。油溶性抗酸化剤の例は、ブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロアニソール
（ＢＨＡ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、パル
ミチン酸アスコルビル、フェニル−α−ナフチルアミ
ン、ヒドロキノン、没食子酸プロピルおよびノルジヒド
ロギアレテイック酸（nordihydroguiaretic acid）であ
る。抗酸化剤の量は、変えることが可能で、この発明に
対して決定的に重要なことではない。しかし、大部分の
用途で、レチノイド組成物の約０．００１〜約７５重量
％の範囲の量によって最良の結果が得られる。
【００１５】第二の種類の添加成分は、キレート剤であ
り、これは痕跡量の金属のスカベンジャーとして役立
つ。この発明に用いるのに適しているキレート剤の例
は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにＥＤ
ＴＡの誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、
クエン酸、ならびに酒石酸である。キレート剤の量も同
様に変えることができ、この発明にとって決定的に重要
なことではない。ほとんどの用途で、レチノイド組成物
の約０．０１〜約１．０重量％の範囲の量によって最良
の結果が得られる。
り、これは痕跡量の金属のスカベンジャーとして役立
つ。この発明に用いるのに適しているキレート剤の例
は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにＥＤ
ＴＡの誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、
クエン酸、ならびに酒石酸である。キレート剤の量も同
様に変えることができ、この発明にとって決定的に重要
なことではない。ほとんどの用途で、レチノイド組成物
の約０．０１〜約１．０重量％の範囲の量によって最良
の結果が得られる。
【００１６】粒子が水性媒体中に分散される場合は、そ
の水性媒体は、抗酸化剤、キレート剤または両者を含有
していてもよい。
の水性媒体は、抗酸化剤、キレート剤または両者を含有
していてもよい。
【００１７】レチノイド組成物、水性懸濁液の媒体また
は両者に用いる任意の追加成分としてのさらなる別の物
質には、界面活性剤、保湿剤、香油、日焼け止め剤その
他の治療用または化粧用の物質が拳げられる。アニオ
ン、カチオンおよび非イオンの界面活性剤を使用するこ
とができる。その例は、ポリソルベート類およびポリオ
キシアルキレンエステル類であり、例えば、ポリソルベ
ート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン２
５オキシプロピレンステアレート、ポリオキシル４０ス
テアレート、ポリエチレングリコール４００モノステア
レートおよびポリエチレングリコール６００モノステア
レートがある。他の任意成分の例は、当該技術分野の当
業者であれば容易に分かるであろう。
は両者に用いる任意の追加成分としてのさらなる別の物
質には、界面活性剤、保湿剤、香油、日焼け止め剤その
他の治療用または化粧用の物質が拳げられる。アニオ
ン、カチオンおよび非イオンの界面活性剤を使用するこ
とができる。その例は、ポリソルベート類およびポリオ
キシアルキレンエステル類であり、例えば、ポリソルベ
ート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン２
５オキシプロピレンステアレート、ポリオキシル４０ス
テアレート、ポリエチレングリコール４００モノステア
レートおよびポリエチレングリコール６００モノステア
レートがある。他の任意成分の例は、当該技術分野の当
業者であれば容易に分かるであろう。
【００１８】その細孔中にレチノイド組成物が保持され
ている固体の多孔性粒子は、剛性であってもよいし、ま
たは弾性的に圧縮可能であってもよいが、いずれの場合
も固体で水に不溶性である。この粒子は、粒子表面に開
口し相互に接続している細孔の綱目構造を有し、内部細
孔空間と粒子の外部は実質的に全部連通している。この
種の粒子は、Ｗｏｎの米国特許第４，６９０，８２５
号、Ｗｏｎの米国特許第５，１４５，６７５号、Ｋａｔ
ｚ他の米国特許第５，０７３，３６５号、Ｋａｔｚ他の
米国特許第５，１３５，７４０号およびＪａｎｋｏｗｅ
ｒ他の米国特許第４，８７３，０９１号に記載されてい
る。これら特許の開示事項は、この明細書に援用するも
のである。
ている固体の多孔性粒子は、剛性であってもよいし、ま
たは弾性的に圧縮可能であってもよいが、いずれの場合
も固体で水に不溶性である。この粒子は、粒子表面に開
口し相互に接続している細孔の綱目構造を有し、内部細
孔空間と粒子の外部は実質的に全部連通している。この
種の粒子は、Ｗｏｎの米国特許第４，６９０，８２５
号、Ｗｏｎの米国特許第５，１４５，６７５号、Ｋａｔ
ｚ他の米国特許第５，０７３，３６５号、Ｋａｔｚ他の
米国特許第５，１３５，７４０号およびＪａｎｋｏｗｅ
ｒ他の米国特許第４，８７３，０９１号に記載されてい
る。これら特許の開示事項は、この明細書に援用するも
のである。
【００１９】これらの粒子は、球形であることが多く、
その直径は約１〜約５００マイクロメートルの範囲内、
特に約５〜約１００マイクロメートルの範囲内にあるこ
とが最も多い。これらの粒子内の細孔の寸法も変えるこ
とができ、その最適寸法は、内部に保持されるレチノー
ルエステルの拡散特性のみならずこれら粒子を製造する
のに使用されるポリマーの化学特性によって決まる。一
般に、細孔の全容積が約０．０１〜約４．０ｃｃ／ｇ、
好ましくは約０．１〜約２．０ｃｃ／ｇの範囲にあり、
表面積が約１〜約５００ｍ2／ｇ、好ましくは約２０〜
３５０ｍ2／ｇの範囲にあり、そして細孔の平均直径が
約０．０００１〜約３．０マイクロメートル、好ましく
は約０．００３〜約１．０マイクロメートルの範囲にあ
る場合、最良の結果が得られる。メタクリル酸メチル／
エチレングリコールジメタクリレート粒子の最適ペラメ
ータは、０．７２〜０．９５ｃｃ／ｇの範囲内の細孔容
積、１５０〜３６０ｍ2／ｇの範囲の表面積、７５ｐｐ
ｍ未満モノマー含量、５０ｐｐｍ未満の溶媒含量、１％
（重量基準）未満の含水量、５〜３０マイクロメートル
の平均（重量平均）粒径、および粒子の９０％（重量基
準）の直径が４５マイクロメートル未満であるような粒
径分布である。
その直径は約１〜約５００マイクロメートルの範囲内、
特に約５〜約１００マイクロメートルの範囲内にあるこ
とが最も多い。これらの粒子内の細孔の寸法も変えるこ
とができ、その最適寸法は、内部に保持されるレチノー
ルエステルの拡散特性のみならずこれら粒子を製造する
のに使用されるポリマーの化学特性によって決まる。一
般に、細孔の全容積が約０．０１〜約４．０ｃｃ／ｇ、
好ましくは約０．１〜約２．０ｃｃ／ｇの範囲にあり、
表面積が約１〜約５００ｍ2／ｇ、好ましくは約２０〜
３５０ｍ2／ｇの範囲にあり、そして細孔の平均直径が
約０．０００１〜約３．０マイクロメートル、好ましく
は約０．００３〜約１．０マイクロメートルの範囲にあ
る場合、最良の結果が得られる。メタクリル酸メチル／
エチレングリコールジメタクリレート粒子の最適ペラメ
ータは、０．７２〜０．９５ｃｃ／ｇの範囲内の細孔容
積、１５０〜３６０ｍ2／ｇの範囲の表面積、７５ｐｐ
ｍ未満モノマー含量、５０ｐｐｍ未満の溶媒含量、１％
（重量基準）未満の含水量、５〜３０マイクロメートル
の平均（重量平均）粒径、および粒子の９０％（重量基
準）の直径が４５マイクロメートル未満であるような粒
径分布である。
【００２０】これらの粒子は、一般に有機ポリマーであ
り、上記諸特許に記載されているように懸濁重合によっ
て形成される。これら粒子を製造するのに適しているモ
ノエチレン系不飽和モノマーとしては、エチレン、プロ
ピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、スチレン、エ
チルビニルベンゼン、ビニルトルエンおよびジシクロペ
ンタジエン；アクリル酸とメタクリル酸のエステル類、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ヘキ
シル、オクチル、エチルヘキシル、デシル、ドデシル、
シクロヘキシル、イソボルニル、フェニル、ベンジル、
アルキルフェニル、エトキシメチル、エトキシエチル、
エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチ
ル、エトキシフェニル、エトキシベンジルおよびエトキ
シシクロヘキルのエステル類；ビニルエステル類、例え
ば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルおよびラウリン酸ビ
ニル；ビニルケトン類、例えばビニルメチルケトン、ビ
ニルイソプロピルケトンおよびメチルイソプロペニルケ
トン；ならびにビニルエーテル類、例えばビニルメチル
エーテル、ビニルエチルエーテルおよびビニルイソブチ
ルエーテルがある。
り、上記諸特許に記載されているように懸濁重合によっ
て形成される。これら粒子を製造するのに適しているモ
ノエチレン系不飽和モノマーとしては、エチレン、プロ
ピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、スチレン、エ
チルビニルベンゼン、ビニルトルエンおよびジシクロペ
ンタジエン；アクリル酸とメタクリル酸のエステル類、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ヘキ
シル、オクチル、エチルヘキシル、デシル、ドデシル、
シクロヘキシル、イソボルニル、フェニル、ベンジル、
アルキルフェニル、エトキシメチル、エトキシエチル、
エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチ
ル、エトキシフェニル、エトキシベンジルおよびエトキ
シシクロヘキルのエステル類；ビニルエステル類、例え
ば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルおよびラウリン酸ビ
ニル；ビニルケトン類、例えばビニルメチルケトン、ビ
ニルイソプロピルケトンおよびメチルイソプロペニルケ
トン；ならびにビニルエーテル類、例えばビニルメチル
エーテル、ビニルエチルエーテルおよびビニルイソブチ
ルエーテルがある。
【００２１】これら粒子に用いるのに適切なポリエチレ
ン系不飽和架橋モノマーとしては、ジアリルフタレー
ト、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリ
コールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジア
クリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレー
ト、トリメチロールプロパントリメタクリレートおよび
ジビニルスルホン；エチレングリコールの、ペンタエリ
トリトールの、ジエチレングリコールのおよびレゾルシ
ノールのポリビニルエーテルおよびポリアリルエーテ
ル；ジビニルケトン；ジビニルスルファイド；アリルア
クリレート；ジアリルマレエート；ジアリルフマレー
ト；ジアリルスクシネート；ジアリルアジペート；ジア
リルセバケート；ジビニルセバケート；ジアリルタート
レート；ならびにジアリルシリケートがある。
ン系不飽和架橋モノマーとしては、ジアリルフタレー
ト、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリ
コールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジア
クリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレー
ト、トリメチロールプロパントリメタクリレートおよび
ジビニルスルホン；エチレングリコールの、ペンタエリ
トリトールの、ジエチレングリコールのおよびレゾルシ
ノールのポリビニルエーテルおよびポリアリルエーテ
ル；ジビニルケトン；ジビニルスルファイド；アリルア
クリレート；ジアリルマレエート；ジアリルフマレー
ト；ジアリルスクシネート；ジアリルアジペート；ジア
リルセバケート；ジビニルセバケート；ジアリルタート
レート；ならびにジアリルシリケートがある。
【００２２】この発明に使用するのに特に好ましい粒子
は、スチレンとジビニルゼンの、ビニルステアレートと
ジビニルベンゼンの、メチルチタクリレートとエチレン
グリコールジメタクリレートの、またはラウリルメタク
リレートとエチレングリコールジメタクリレートの共重
合によって形成した粒子である。通常、モノエチレン系
不飽和モノマーがモノマー混合物中に約２０〜約８０％
存在し、その混合物の残りはポリエチレン系不飽和モノ
マーである。
は、スチレンとジビニルゼンの、ビニルステアレートと
ジビニルベンゼンの、メチルチタクリレートとエチレン
グリコールジメタクリレートの、またはラウリルメタク
リレートとエチレングリコールジメタクリレートの共重
合によって形成した粒子である。通常、モノエチレン系
不飽和モノマーがモノマー混合物中に約２０〜約８０％
存在し、その混合物の残りはポリエチレン系不飽和モノ
マーである。
【００２３】剛性に対して、弾性で圧縮可能な粒子は、
硬化性エラストマーを用いて製造することができる。こ
のようなエラストマー類の例は、イソプレンゴム類、ブ
タジエンゴム類、クロロプレンゴム類、イソブチレン−
イソプレンゴム類、ニトリル−ブタジエンゴム類、スチ
レン−ブタジエンゴム類およびエチレン−プロピレン−
ジエンタ−ポリマー類である。
硬化性エラストマーを用いて製造することができる。こ
のようなエラストマー類の例は、イソプレンゴム類、ブ
タジエンゴム類、クロロプレンゴム類、イソブチレン−
イソプレンゴム類、ニトリル−ブタジエンゴム類、スチ
レン−ブタジエンゴム類およびエチレン−プロピレン−
ジエンタ−ポリマー類である。
【００２４】この発明を実施するのに有用な追加の粒子
は、粒子表面にカチオン機能を有する粒子である。これ
らの帯電機能は、粒子の直接性（substantivity）を増
大する。すなわち、これら粒子のケラチンに対するアフ
ィニティー、したがって、これら粒子の毛髪や皮膚に対
する粘着性、および水ですすいたときこれら粒子が毛髪
と皮膚から分離することに対する抵抗性が増大する。
は、粒子表面にカチオン機能を有する粒子である。これ
らの帯電機能は、粒子の直接性（substantivity）を増
大する。すなわち、これら粒子のケラチンに対するアフ
ィニティー、したがって、これら粒子の毛髪や皮膚に対
する粘着性、および水ですすいたときこれら粒子が毛髪
と皮膚から分離することに対する抵抗性が増大する。
【００２５】カチオン機能を有する粒子は、カチオンモ
ノマーを重合するか、または粒子を一旦形成した後ポリ
マーの表面機能を四級化するかさもなければプロトン化
することによって製造することができる。プロトン化可
能な機能を有するモノマー例は、ビニルピリジン類であ
り、例えば２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、
３−メチル−２−ビニルピリジン、４−メチル−２−ビ
ニルピリジン、６−メチル−２−ビニルピリジン、３−
エチル−２−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビニル
ピリジン、２−メチル−３−ビニルピリジン、２−メチ
ル−４−ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリ
ジンおよび２−エチル−５−ビニルピリジンがある。別
の例は、アクリレート類とメタクリレート類であり、例
えばメタクリルアミドプロピルヒドロキシエチルジメチ
ルアンモニウムアセテート、メタクリルアミドプロピル
トリメチルアンモニウムクロライド、ならびにジメチル
アミノエチルメタクリレートとジメチルサルフェート、
ジエチルアミノエチルアクリレートとジメチルサルフェ
ート、ビニルベンジルクロライドとジビニルベンゼンお
よびビニルベンゼンとエチレングリコールジメタクリレ
ートの四級化生成物である。四級化モノマーを用いる
と、Ｃｌ-、Ｆ-、Ｂｒ-、Ｉ-、またはＣＨ3ＯＳＯ3 -の
ような対イオンがその構造に組み込まれることが最も多
い。
ノマーを重合するか、または粒子を一旦形成した後ポリ
マーの表面機能を四級化するかさもなければプロトン化
することによって製造することができる。プロトン化可
能な機能を有するモノマー例は、ビニルピリジン類であ
り、例えば２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、
３−メチル−２−ビニルピリジン、４−メチル−２−ビ
ニルピリジン、６−メチル−２−ビニルピリジン、３−
エチル−２−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビニル
ピリジン、２−メチル−３−ビニルピリジン、２−メチ
ル−４−ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリ
ジンおよび２−エチル−５−ビニルピリジンがある。別
の例は、アクリレート類とメタクリレート類であり、例
えばメタクリルアミドプロピルヒドロキシエチルジメチ
ルアンモニウムアセテート、メタクリルアミドプロピル
トリメチルアンモニウムクロライド、ならびにジメチル
アミノエチルメタクリレートとジメチルサルフェート、
ジエチルアミノエチルアクリレートとジメチルサルフェ
ート、ビニルベンジルクロライドとジビニルベンゼンお
よびビニルベンゼンとエチレングリコールジメタクリレ
ートの四級化生成物である。四級化モノマーを用いる
と、Ｃｌ-、Ｆ-、Ｂｒ-、Ｉ-、またはＣＨ3ＯＳＯ3 -の
ような対イオンがその構造に組み込まれることが最も多
い。
【００２６】カチオン性粒子の具体例は、次の化合物の
共重合によって得られる粒子である。すなわち、４−ビ
ニルピリジンとエチレングリコールジメタクリレート；
４−ビニルピリジン、メチルメタクリレートおよびエチ
レングリコールジメタクリレート；４−ビニルピリジン
とジビニルベンゼン；２−ビニルピリジンとジビニルベ
ンゼン；２−ビニルピリジンとエチレングリコールジメ
タクリレート；エチルメチルビニルピリジンとジビニル
ベンゼン；エチルメチルビニルピリジンとエチレングリ
コールジメタクリレート；ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびＮ，Ｎ’−メチレンビス
アクリルアミド；ならびにトリメチルアンモニウムエチ
ルメタクリルクロライドとＮ，Ｎ’−メチレンビスアク
リルアミドの共重合によって得られる粒子である。
共重合によって得られる粒子である。すなわち、４−ビ
ニルピリジンとエチレングリコールジメタクリレート；
４−ビニルピリジン、メチルメタクリレートおよびエチ
レングリコールジメタクリレート；４−ビニルピリジン
とジビニルベンゼン；２−ビニルピリジンとジビニルベ
ンゼン；２−ビニルピリジンとエチレングリコールジメ
タクリレート；エチルメチルビニルピリジンとジビニル
ベンゼン；エチルメチルビニルピリジンとエチレングリ
コールジメタクリレート；ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびＮ，Ｎ’−メチレンビス
アクリルアミド；ならびにトリメチルアンモニウムエチ
ルメタクリルクロライドとＮ，Ｎ’−メチレンビスアク
リルアミドの共重合によって得られる粒子である。
【００２７】プロトン化可能な機能を有するポリマー粒
子のプロトン化は、レチノイド組成物を多孔質綱目構造
内に捕捉する前または後に実施することができる。粒子
を製造した後ただちにプロトン化する場合は、例えば３
％塩化水素水溶液によって酸洗浄し、次いで過剰の酸を
除くことによって容易に行うことができる。あるいは、
ｐＨ３で緩衝すすぎを行うことによって粒子をプロトン
化できる。このようなすすぎ液の例は、０．１Ｎのフタ
ル酸水素カリウムおよび０．１ＮのＨＣｌを脱イオン水
中に含有する混合物である。
子のプロトン化は、レチノイド組成物を多孔質綱目構造
内に捕捉する前または後に実施することができる。粒子
を製造した後ただちにプロトン化する場合は、例えば３
％塩化水素水溶液によって酸洗浄し、次いで過剰の酸を
除くことによって容易に行うことができる。あるいは、
ｐＨ３で緩衝すすぎを行うことによって粒子をプロトン
化できる。このようなすすぎ液の例は、０．１Ｎのフタ
ル酸水素カリウムおよび０．１ＮのＨＣｌを脱イオン水
中に含有する混合物である。
【００２８】この種の粒子についてのさらなる説明が、
ヨーロッパ特許出願第８９３１１７７２．１号、公開番
号３６９７４１号、公開日１９９０年５月２３日、およ
びその出願に対応する係属中の米国特許出願第０８／２
４５，３０７号、１９９４年５月１７日出願に見られ
る。なお、これらの文書の開示事項をこの明細書に援用
するものである。
ヨーロッパ特許出願第８９３１１７７２．１号、公開番
号３６９７４１号、公開日１９９０年５月２３日、およ
びその出願に対応する係属中の米国特許出願第０８／２
４５，３０７号、１９９４年５月１７日出願に見られ
る。なお、これらの文書の開示事項をこの明細書に援用
するものである。
【００２９】使用される粒子の個々のタイプに関係な
く、粒子へのレチノイド組成物の含浸は、接触吸収によ
って容易に達成できる。レチノイド組成物は、溶媒に溶
解して溶液にしてもよく、その溶液は吸収が容易になる
だけでなく、含浸量を制御し、粘度を制御し、かつ吸収
の性質と容易さに影響する他のパラメータを制御するの
に使用できる。このような溶媒の例は、流動ワセリン、
ポリソルベートエーテル、石油エーテル、アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、プロピレングリコ
ールおよび高級アルコール類）、芳香族化合物類（例え
ば、ベンゼンやトルエン）、アルカン類（例えば、ペン
タン、ヘキサンおよびヘプタン）、ケトン類（例えば、
アセトンおよびメチルエチルケトン）、塩素化炭化水素
類（例えば、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン
および二塩化エチレン）ならびに油類（イソプロピルミ
リステート、ジイソプロピルアジペート、鉱油およびシ
リコーン油類）である。該溶液を吸収させた後、溶媒は
蒸発させてもよいし、または所望によりレチノイド組成
物とともに細孔に留めておいてもよい。
く、粒子へのレチノイド組成物の含浸は、接触吸収によ
って容易に達成できる。レチノイド組成物は、溶媒に溶
解して溶液にしてもよく、その溶液は吸収が容易になる
だけでなく、含浸量を制御し、粘度を制御し、かつ吸収
の性質と容易さに影響する他のパラメータを制御するの
に使用できる。このような溶媒の例は、流動ワセリン、
ポリソルベートエーテル、石油エーテル、アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、プロピレングリコ
ールおよび高級アルコール類）、芳香族化合物類（例え
ば、ベンゼンやトルエン）、アルカン類（例えば、ペン
タン、ヘキサンおよびヘプタン）、ケトン類（例えば、
アセトンおよびメチルエチルケトン）、塩素化炭化水素
類（例えば、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン
および二塩化エチレン）ならびに油類（イソプロピルミ
リステート、ジイソプロピルアジペート、鉱油およびシ
リコーン油類）である。該溶液を吸収させた後、溶媒は
蒸発させてもよいし、または所望によりレチノイド組成
物とともに細孔に留めておいてもよい。
【００３０】レチノイド含有粒子は、流体または固体の
組成物中に混入して、皮膚の治療に通常用いられるタイ
プの製剤を得ることができる。これらの製剤としては、
ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、スプレー
剤、散剤、油剤およびスティック剤（sticks）がある。
水中油型および油中水型の乳剤、ゲル剤、クリーム剤、
ローション剤、軟膏剤およびスプレー剤のような水性流
体組成物（この場合、粒子は水性媒体中に分散してい
る）が好ましい。しかし、配合のいかんにかかわらず、
粒子が分散されている媒体は、各種の化粧効果、治療効
果または予防効果を得るために、追加の成分を含有して
いてもよい。そのような成分は、当該技術分野の当業者
にとってよく知られている。
組成物中に混入して、皮膚の治療に通常用いられるタイ
プの製剤を得ることができる。これらの製剤としては、
ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、スプレー
剤、散剤、油剤およびスティック剤（sticks）がある。
水中油型および油中水型の乳剤、ゲル剤、クリーム剤、
ローション剤、軟膏剤およびスプレー剤のような水性流
体組成物（この場合、粒子は水性媒体中に分散してい
る）が好ましい。しかし、配合のいかんにかかわらず、
粒子が分散されている媒体は、各種の化粧効果、治療効
果または予防効果を得るために、追加の成分を含有して
いてもよい。そのような成分は、当該技術分野の当業者
にとってよく知られている。
【００３１】上記の種類の粒子を水性流体媒体中に懸濁
させる場合、いずれも全配合に対するレチノイド組成物
の濃度は、好ましくは約０．００１〜約２０．０重量％
であり、最も好ましくは約０．０１〜約５．０重量％で
ある。
させる場合、いずれも全配合に対するレチノイド組成物
の濃度は、好ましくは約０．００１〜約２０．０重量％
であり、最も好ましくは約０．０１〜約５．０重量％で
ある。
【００３２】
【実施例】以下の実施例は、例証として提供するもので
ある。
ある。
【００３３】実施例Ｉ この実施例は、細孔内に液体形態のレチノールを含有す
る概略球形の多孔質の微視的粒子（顕微鏡的微小粒子、
以後「ミクロスフェア」と称する）の製剤を示す。これ
らの実施例に使用されるレチノールは、米国ニュージャ
ージー州ナットリー所在のＲｏｃｈｅ Ｖｉｔａｍｉｎ
ｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手
したレチノール混合物であり、４５重量％のレチノール
を含有し、残りはポリソルベート２０とＢＨＴであっ
た。
る概略球形の多孔質の微視的粒子（顕微鏡的微小粒子、
以後「ミクロスフェア」と称する）の製剤を示す。これ
らの実施例に使用されるレチノールは、米国ニュージャ
ージー州ナットリー所在のＲｏｃｈｅ Ｖｉｔａｍｉｎ
ｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手
したレチノール混合物であり、４５重量％のレチノール
を含有し、残りはポリソルベート２０とＢＨＴであっ
た。
【００３４】含浸溶液は、下記のものを１００ｇのエタ
ノールに溶解して調製した。なお、量はｇ単位である： 没食子酸プロピル ０．０２３ エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 ０．０２３ レチノール混合物 ４８．５ ビタミンＥアセテート １．０ ビタミンＣ ０．２３ 上記溶液を窒素で脱ガスし、次いで重量平均粒径が２０
マイクロメートル、表面積が２２５ｍ2／ｇおよび細孔
容積が１．０ｃｍ3 ／ｇであるメチルメタクリレート／
エチレングリコールジメタリレート重合体（以後「アク
リレートミクロスフェア」と称する）の１００ｇと混合
した。該溶液を上記ミクロスフェアに吸収させ後、直ち
に溶媒を除去し、次いで含浸させたミクロスフェアを褐
色ガラスビン中に貯蔵した。なお、このガラスビンは、
貯蔵する前に窒素でフラッシュした。
ノールに溶解して調製した。なお、量はｇ単位である： 没食子酸プロピル ０．０２３ エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 ０．０２３ レチノール混合物 ４８．５ ビタミンＥアセテート １．０ ビタミンＣ ０．２３ 上記溶液を窒素で脱ガスし、次いで重量平均粒径が２０
マイクロメートル、表面積が２２５ｍ2／ｇおよび細孔
容積が１．０ｃｍ3 ／ｇであるメチルメタクリレート／
エチレングリコールジメタリレート重合体（以後「アク
リレートミクロスフェア」と称する）の１００ｇと混合
した。該溶液を上記ミクロスフェアに吸収させ後、直ち
に溶媒を除去し、次いで含浸させたミクロスフェアを褐
色ガラスビン中に貯蔵した。なお、このガラスビンは、
貯蔵する前に窒素でフラッシュした。
【００３５】実施例ＩＩ この実施例は、さらに、細孔内に溶液形態のレチノール
を含有する多孔質ミクロスフェアの製剤を示すが、この
場合、異なる組成のミクロスフェアを使用した。そのミ
クロスフェアは、ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト、塩化メチルの塩およびメチレンビス−アクリルアミ
ドを重合させて製造したので、カチオン性であり、重量
平均粒子径は８マイクロメートルであった（以後「カチ
オン性ミクロスフェア」と称する）。
を含有する多孔質ミクロスフェアの製剤を示すが、この
場合、異なる組成のミクロスフェアを使用した。そのミ
クロスフェアは、ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト、塩化メチルの塩およびメチレンビス−アクリルアミ
ドを重合させて製造したので、カチオン性であり、重量
平均粒子径は８マイクロメートルであった（以後「カチ
オン性ミクロスフェア」と称する）。
【００３６】含浸溶液は、下記のものを１００ｇのエタ
ノールに溶解することによって調製した。なお、量はｇ
単位である： 没食子酸プロピル ０．０２３ エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 ０．０２３ レチノール混合物 ５０．０ ビタミンＥアセテート １．０ ビタミンＣ ０．２３ 含浸法は、実施例Ｉと同じであった。
ノールに溶解することによって調製した。なお、量はｇ
単位である： 没食子酸プロピル ０．０２３ エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 ０．０２３ レチノール混合物 ５０．０ ビタミンＥアセテート １．０ ビタミンＣ ０．２３ 含浸法は、実施例Ｉと同じであった。
【００３７】実施例ＩＩＩ この実施例では、さらに、レチノール含浸多孔質ミクロ
スフェアの製剤を示すが、この場合のミクロスフェア
は、さらに抗酸化剤としてメラニンを含有している。
スフェアの製剤を示すが、この場合のミクロスフェア
は、さらに抗酸化剤としてメラニンを含有している。
【００３８】１０重量％の色改変メラニン（すなわち、
美容上のアピールのために酸化して色を黒色から淡褐色
に変換したメラニン）を含有する水溶液１ｇと乾燥した
（空の）ミクロスフェア４８．２３ｇを用いて、実施例
Ｉと同種のアクリレートミクロスフェアに添加した。こ
れら組み合わせた成分を混合し、次に混合物のｐＨが
４．５〜５．０になるまで、０．２ＮのＨＣｌで洗浄し
た。次に減圧乾燥で水を除いた。
美容上のアピールのために酸化して色を黒色から淡褐色
に変換したメラニン）を含有する水溶液１ｇと乾燥した
（空の）ミクロスフェア４８．２３ｇを用いて、実施例
Ｉと同種のアクリレートミクロスフェアに添加した。こ
れら組み合わせた成分を混合し、次に混合物のｐＨが
４．５〜５．０になるまで、０．２ＮのＨＣｌで洗浄し
た。次に減圧乾燥で水を除いた。
【００３９】別個に、下記のものを５０ｇのエタノール
に溶解することによってレチノール含浸溶液を調製した
（重量はｇ単位である）： 没食子酸プロピル ０．０２３ エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 ０．０２３ レチノール混合物 ４９．５ ビタミンＥ １．０ ビタミンＣ ０．２３ 得られた溶液を上記のメラニン含浸のミクロスフェアと
混合し、得られた混合物をミルでロールした。次に溶媒
を減圧乾燥で除いた。含浸させたスフェアを乾燥窒素で
フラッシュし、褐色ガラスジャー中に貯蔵した。
に溶解することによってレチノール含浸溶液を調製した
（重量はｇ単位である）： 没食子酸プロピル ０．０２３ エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 ０．０２３ レチノール混合物 ４９．５ ビタミンＥ １．０ ビタミンＣ ０．２３ 得られた溶液を上記のメラニン含浸のミクロスフェアと
混合し、得られた混合物をミルでロールした。次に溶媒
を減圧乾燥で除いた。含浸させたスフェアを乾燥窒素で
フラッシュし、褐色ガラスジャー中に貯蔵した。
【００４０】実施例ＩＶ この実施例は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、
塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリルアミドで製
造した実施例ＩＩのカチオン性ミクロスフェアを用い
て、メラニンおよびレチノール含浸のミクロスフェアの
製剤を示す。
塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリルアミドで製
造した実施例ＩＩのカチオン性ミクロスフェアを用い
て、メラニンおよびレチノール含浸のミクロスフェアの
製剤を示す。
【００４１】実施例ＩＩＩで使用したメラニン水溶液
（１ｇ）を上記カチオン性ミクロスフェア５０ｇに添加
した。この溶液とミクロスフェアをロールミルで混合
し、次いで溶媒を減圧乾燥で除去した。別途レチノール
溶液を実施例ＩＩＩのように調製し、上記メラニン含有
カチオン性ミクロスフェアに添加した。得られた混合物
をロールミルにかけ、次いで減圧乾燥を行って溶媒を除
去した。得られた含浸スフェアは、その後使用するま
で、窒素で予めパージした褐色ビン中に貯蔵した。
（１ｇ）を上記カチオン性ミクロスフェア５０ｇに添加
した。この溶液とミクロスフェアをロールミルで混合
し、次いで溶媒を減圧乾燥で除去した。別途レチノール
溶液を実施例ＩＩＩのように調製し、上記メラニン含有
カチオン性ミクロスフェアに添加した。得られた混合物
をロールミルにかけ、次いで減圧乾燥を行って溶媒を除
去した。得られた含浸スフェアは、その後使用するま
で、窒素で予めパージした褐色ビン中に貯蔵した。
【００４２】実施例Ｖ この実施例は、水中油型配合物中にレチノール含浸ミク
ロスフェアを含有させて得た０．６％レチノール含有製
剤と、その製剤をボランティアがその皮膚に塗布したと
きの効果を示す。
ロスフェアを含有させて得た０．６％レチノール含有製
剤と、その製剤をボランティアがその皮膚に塗布したと
きの効果を示す。
【００４３】懸濁媒体として使用する水中油型エマルシ
ョンの成分は、以下のとおりで、数値はすべて重量部で
示す： 脱イオン水 ７５．８ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）（ケイ酸マグネシウム アルミニウム、米国コネチカット州ノーウォーク所在の Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） （乳化剤として役立つエステル類、 米国ニュージャージー州ベイヨーン所在の ＣａｓＣｈｅｍ Ｉｎｃ．社） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ （Ｃ10−Ｃ30コレステロール／ラノステロールエステル類、 米国ニュージャジー州パーシッパニー所在の Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．社） ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） （乳化ワックス、米国ニュージャジー州 パーシッパニー所在のＣｒｏｄａ Ｉｎｃ．社） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ （シリコーン化合物、米国ミシガン州ミッドランド 所在のＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．社） ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ （大豆ステロールまたはエトキシレート類、 米国ペンシルバニア州アンブラー所在の Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐ．社） ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノ−ルアミン ０．３ 実施例Ｉで製造したのと同じ含浸ミクロスフェアを、
２．９重量部、上記媒体中に懸濁させた。得られた懸濁
液をボランティアがその皮膚に塗布した。そのボランテ
ィアらは、その懸濁液が非常に満足すべき皮膚感覚と美
感を呈すると観察した。
ョンの成分は、以下のとおりで、数値はすべて重量部で
示す： 脱イオン水 ７５．８ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）（ケイ酸マグネシウム アルミニウム、米国コネチカット州ノーウォーク所在の Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） （乳化剤として役立つエステル類、 米国ニュージャージー州ベイヨーン所在の ＣａｓＣｈｅｍ Ｉｎｃ．社） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ （Ｃ10−Ｃ30コレステロール／ラノステロールエステル類、 米国ニュージャジー州パーシッパニー所在の Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．社） ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） （乳化ワックス、米国ニュージャジー州 パーシッパニー所在のＣｒｏｄａ Ｉｎｃ．社） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ （シリコーン化合物、米国ミシガン州ミッドランド 所在のＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．社） ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ （大豆ステロールまたはエトキシレート類、 米国ペンシルバニア州アンブラー所在の Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐ．社） ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノ−ルアミン ０．３ 実施例Ｉで製造したのと同じ含浸ミクロスフェアを、
２．９重量部、上記媒体中に懸濁させた。得られた懸濁
液をボランティアがその皮膚に塗布した。そのボランテ
ィアらは、その懸濁液が非常に満足すべき皮膚感覚と美
感を呈すると観察した。
【００４４】実施例ＶＩ この実施例は、さらに、レチノール含量が０．６％では
なくて０．１５％であることを除いて、実施例Ｖと類似
の、水中油型エマルション中にレチノール含浸ミクロス
フェアを含有させた製剤を示す。
なくて０．１５％であることを除いて、実施例Ｖと類似
の、水中油型エマルション中にレチノール含浸ミクロス
フェアを含有させた製剤を示す。
【００４５】懸濁媒体として使用するエマルションは、
重量部で次のとおりであった： 脱イオン水 ７７．０ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） （ジアゾリジニル尿素混合物、 米国ニュージャージー州チャタム所在のＳｕｔｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ０．８
０重量部を上記媒体中に懸濁させた。
重量部で次のとおりであった： 脱イオン水 ７７．０ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） （ジアゾリジニル尿素混合物、 米国ニュージャージー州チャタム所在のＳｕｔｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ０．８
０重量部を上記媒体中に懸濁させた。
【００４６】実施例ＶＩＩ この実施例は、さらに、水中油型エマルション中にレチ
ノール含浸ミクロスフェアを含有させた製剤を示す。そ
の配合は、レチノールが０．６％ではなく０．３％であ
ることを除いて、実施例Ｖと類似している。
ノール含浸ミクロスフェアを含有させた製剤を示す。そ
の配合は、レチノールが０．６％ではなく０．３％であ
ることを除いて、実施例Ｖと類似している。
【００４７】懸濁媒体として使用するエマルションは、
重量部で次のとおりであった： 脱イオン水 ７９．０ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） （ジアゾリジニル尿素混合物、 米国ニュージャージー州チャタム所在のＳｕｔｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ１．６
重量部を上記エマルション中に懸濁させた。
重量部で次のとおりであった： 脱イオン水 ７９．０ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） （ジアゾリジニル尿素混合物、 米国ニュージャージー州チャタム所在のＳｕｔｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ１．６
重量部を上記エマルション中に懸濁させた。
【００４８】実施例ＶＩＩＩ この実施例は、さらに、水中油型エマルション中にレチ
ノール含浸ミクロスフェアを含有させた製剤を示す。そ
の配合は、０．０７５％のレチノールを含有することを
除いて、実施例Ｖと類似している。
ノール含浸ミクロスフェアを含有させた製剤を示す。そ
の配合は、０．０７５％のレチノールを含有することを
除いて、実施例Ｖと類似している。
【００４９】懸濁媒体として使用するエマルションは、
重量部で次のとおりであった： 脱イオン水 ８０．６ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ０．３
３重量部を上記媒体中に懸濁させた。
重量部で次のとおりであった： 脱イオン水 ８０．６ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ０．３
３重量部を上記媒体中に懸濁させた。
【００５０】実施例ＩＸ さらに、水中油型エマルション中にレチノール含浸ミク
ロスフェアを使用する例を示す。懸濁媒体として以下の
重量部構成のエマルションを使用して、１％レチノール
配合物を製造した： 脱イオン水 ７８．８４ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスフェア４．８
重量部を上記媒体中に懸濁させた。
ロスフェアを使用する例を示す。懸濁媒体として以下の
重量部構成のエマルションを使用して、１％レチノール
配合物を製造した： 脱イオン水 ７８．８４ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） １．０ 実施例Ｉで調製したのと同じ含浸ミクロスフェア４．８
重量部を上記媒体中に懸濁させた。
【００５１】実施例Ｘ この実施例では、黒色メラニンとアクリレートスフェア
を用いて、レチノールとメラニンの両者をミクロスフェ
アに含浸させた例を示す。実施例ＩＩＩで使用された色
改変メラニンの代わりに黒色メラニンを用いたことを除
いて、実施例ＩＩＩの方法を繰返した。
を用いて、レチノールとメラニンの両者をミクロスフェ
アに含浸させた例を示す。実施例ＩＩＩで使用された色
改変メラニンの代わりに黒色メラニンを用いたことを除
いて、実施例ＩＩＩの方法を繰返した。
【００５２】実施例ＸＩ この実施例では、レチノールおよびメラニン含浸のアク
リレートミクロスフェアを用いて、また別の粒子懸濁液
を製造する例を示す。
リレートミクロスフェアを用いて、また別の粒子懸濁液
を製造する例を示す。
【００５３】懸濁媒体は、以下（重量部で示す）のよう
にして製造した： 脱イオン水 ７８．５ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ 実施例ＩＩＩの方法に従ってメラニンとレチノールを含
浸させたアクリレートミクロスフェアの２．４重量部を
上記懸濁媒体中に懸濁させた。
にして製造した： 脱イオン水 ７８．５ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ 実施例ＩＩＩの方法に従ってメラニンとレチノールを含
浸させたアクリレートミクロスフェアの２．４重量部を
上記懸濁媒体中に懸濁させた。
【００５４】実施例ＸＩＩ この実施例は、レチノールおよびメラニン含浸のカチオ
ン性ミクロスフェアを用いて、粒子懸濁配合物を製造し
た例を示す。
ン性ミクロスフェアを用いて、粒子懸濁配合物を製造し
た例を示す。
【００５５】懸濁媒体として使用する水中油型エマルシ
ョンを、以下のよう（重量部で示す）に調製した： 脱イオン水 ７９．５ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） １．０ 実施例ＩＶと同様にして、ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリル
アミドで製造したミクロスフェアにメラニンとレチノー
ルを含浸させて、その２．４１重量部を上記エマルショ
ン中に懸濁させた。
ョンを、以下のよう（重量部で示す）に調製した： 脱イオン水 ７９．５ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＢＨＴ ０．０６ トリエタノールアミン ０．３ ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標） １．０ 実施例ＩＶと同様にして、ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリル
アミドで製造したミクロスフェアにメラニンとレチノー
ルを含浸させて、その２．４１重量部を上記エマルショ
ン中に懸濁させた。
【００５６】実施例ＸＩＩＩ この実施例では、水中油型エマルション中にレチノール
含浸ミクロスフェアを含有させて得た０．６％のレチノ
ールを含有する配合物を、カチオン性ミクロスフェアを
用いたことを除いて、実施例Ｖと同様にして製造した例
を示す。
含浸ミクロスフェアを含有させて得た０．６％のレチノ
ールを含有する配合物を、カチオン性ミクロスフェアを
用いたことを除いて、実施例Ｖと同様にして製造した例
を示す。
【００５７】懸濁媒体として使用する水中油型エマルシ
ョンは、以下のとおり（重量部で示す）であった： 脱イオン水 ７５．８ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．３ トリエタノールアミン ０．３ 実施例ＩＩと同様にして、ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリル
アミドでできていてレチノールを含浸させたミクロスフ
ェアの２．９重量部を上記媒体中に懸濁させた。
ョンは、以下のとおり（重量部で示す）であった： 脱イオン水 ７５．８ ＶＥＥＧＵＭ（登録商標） ０．５ グリセリン ３．０ ＮＡＴＵＲＥＣＨＥＭ（登録商標） ３．５ Ｓｕｐｅｒ Ｓｔｅｒｏｌ Ｅｓｔｅｒ ２．５ ステアリン酸 １．０ セチルアルコール ３．０ ＰＯＬＡＷＡＸ（登録商標） ４．０ ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３５０ｃｓｔ ２．０ ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標）１２２Ｅ−１０ ０．５ ＢＨＴ ０．３ トリエタノールアミン ０．３ 実施例ＩＩと同様にして、ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリル
アミドでできていてレチノールを含浸させたミクロスフ
ェアの２．９重量部を上記媒体中に懸濁させた。
【００５８】実施例ＸＩＶ この実施例では、水中油型エマルション中に懸濁させ
た、レチノール含浸アクリレートミクロスフェア製剤の
レチノールの安定性を測定する促進老化試験の結果を報
告する。
た、レチノール含浸アクリレートミクロスフェア製剤の
レチノールの安定性を測定する促進老化試験の結果を報
告する。
【００５９】５種類の粒子懸濁液を、上記実施例Ｖ〜Ｉ
Ｘに記載されているようにして調製し、各懸濁液を４５
℃で長期間熱処理して老化を促進させた。レチノールの
含量は、０．１５重量％〜０．６重量％の範囲内であっ
た。これらの製剤を、不透明なプラスチックジャー、グ
ラミネート（glaminate）とアルミニウムのチューブ中
に入れた。すべての容器を、シールして、４５℃のイン
キュベーター中に入れた。試験開始時、２週間後、６週
間後および１２週間後に、各種の容器から試料を取り出
し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって
レチノールを分析した。その試験結果を下記表１に報告
する。
Ｘに記載されているようにして調製し、各懸濁液を４５
℃で長期間熱処理して老化を促進させた。レチノールの
含量は、０．１５重量％〜０．６重量％の範囲内であっ
た。これらの製剤を、不透明なプラスチックジャー、グ
ラミネート（glaminate）とアルミニウムのチューブ中
に入れた。すべての容器を、シールして、４５℃のイン
キュベーター中に入れた。試験開始時、２週間後、６週
間後および１２週間後に、各種の容器から試料を取り出
し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって
レチノールを分析した。その試験結果を下記表１に報告
する。
【００６０】
【表１】
【００６１】この表のデータは、すべての場合、４５℃
で老化を促進した後、少なくとも９０％のレチノールが
残留していることを示している。このレベルの安定性
は、市販製品として許容できる。
で老化を促進した後、少なくとも９０％のレチノールが
残留していることを示している。このレベルの安定性
は、市販製品として許容できる。
【００６２】実施例ＸＶ この実施例は、ミクロスフェアが保持しているレチノー
ルの濃度が０．３％、０．５％、０．７５％および１％
（すべて重量％）である、上記実施例Ｉ〜Ｖに記載した
ようにして製造した粒子懸濁液で得た皮膚刺激試験の結
果をこの実施例で示す。比較のために、レチノールが欠
除しているがそれ以外は上記０．３％レチノール粒子懸
濁液と同一の粒子懸濁液をプラシーボとして使用した。
ミクロスフェアを欠いているがレチノールを０．３％含
有している油中水型製剤をさらに比較のために用い、ま
たラウリル硫酸ナトリウムの０．２％水溶液をさらに比
較のために使用した。０．３％のレチノールを含有する
油中水型製剤は、下記の成分から構成されている（重量
部で示す）： スクアレン １．０ グリセリン ６．０ ペンタエリトリトール テトラオクタノエート １．０ ブチレングリセロール ２．０ 石油ゼリー ７３．０ ＢＥＮＴＯＮＥ（登録商標） （含水ケイ酸マグネシウムアルムニウム、 米国ニュージャージー州ハイツタウン 所在のＲｈｅｏｘ，Ｉｎｃ．社） ２．０ グリセリルステアレート ４．０ ポリグリセロール ３．０ レチノール ０．３ ビタミンＥアセテート ０．５ クエン酸ナトリウム ０．３ エチレンジアミン四酢酸 ０．２ パラヒドロキシベンゾエート ０．５ ＢＨＴ ０．２。
ルの濃度が０．３％、０．５％、０．７５％および１％
（すべて重量％）である、上記実施例Ｉ〜Ｖに記載した
ようにして製造した粒子懸濁液で得た皮膚刺激試験の結
果をこの実施例で示す。比較のために、レチノールが欠
除しているがそれ以外は上記０．３％レチノール粒子懸
濁液と同一の粒子懸濁液をプラシーボとして使用した。
ミクロスフェアを欠いているがレチノールを０．３％含
有している油中水型製剤をさらに比較のために用い、ま
たラウリル硫酸ナトリウムの０．２％水溶液をさらに比
較のために使用した。０．３％のレチノールを含有する
油中水型製剤は、下記の成分から構成されている（重量
部で示す）： スクアレン １．０ グリセリン ６．０ ペンタエリトリトール テトラオクタノエート １．０ ブチレングリセロール ２．０ 石油ゼリー ７３．０ ＢＥＮＴＯＮＥ（登録商標） （含水ケイ酸マグネシウムアルムニウム、 米国ニュージャージー州ハイツタウン 所在のＲｈｅｏｘ，Ｉｎｃ．社） ２．０ グリセリルステアレート ４．０ ポリグリセロール ３．０ レチノール ０．３ ビタミンＥアセテート ０．５ クエン酸ナトリウム ０．３ エチレンジアミン四酢酸 ０．２ パラヒドロキシベンゾエート ０．５ ＢＨＴ ０．２。
【００６３】この皮膚刺激試験は、３０名の被験者に実
施した。閉鎖パッチング装置（occlusive patching dev
ices）を被験者の背中の無傷皮膚部位に取り付けた。各
被験者は、各試験製剤について一つの閉鎖パッチング装
置をもっている。各パッチングのウエブパッドに約１０
０ｍｇずつの製剤をコートし、試験方式は、１４回連続
して毎日２４時間ずつ貼り付け、次いで試験部位を副作
用について検査する方式であった。試験結果には下記の
ようなスコア（得点数）を割り当てた： 性状 スコア
紅斑段階： わずかな発赤
１ 中間の発赤 ２ 激しい発赤 ３ 浸潤相： 発赤 ＋ 浮腫および／または丘疹 ４ 発赤 ＋ 小皰（vesicle）、 発疹（blister）またはブラ（bullae） ５ 発赤 ＋ 接触部位の周縁を越える作用の拡大 ６ 紅斑段階も浸潤段階もなし ０ 試験結果を下記表２に示す。なお、各刺激スコアは、３
０名被験者全員の平均値を示す。
施した。閉鎖パッチング装置（occlusive patching dev
ices）を被験者の背中の無傷皮膚部位に取り付けた。各
被験者は、各試験製剤について一つの閉鎖パッチング装
置をもっている。各パッチングのウエブパッドに約１０
０ｍｇずつの製剤をコートし、試験方式は、１４回連続
して毎日２４時間ずつ貼り付け、次いで試験部位を副作
用について検査する方式であった。試験結果には下記の
ようなスコア（得点数）を割り当てた： 性状 スコア
紅斑段階： わずかな発赤
１ 中間の発赤 ２ 激しい発赤 ３ 浸潤相： 発赤 ＋ 浮腫および／または丘疹 ４ 発赤 ＋ 小皰（vesicle）、 発疹（blister）またはブラ（bullae） ５ 発赤 ＋ 接触部位の周縁を越える作用の拡大 ６ 紅斑段階も浸潤段階もなし ０ 試験結果を下記表２に示す。なお、各刺激スコアは、３
０名被験者全員の平均値を示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】表２のデータは、０．３％レチノール油中
水型配合物の方が、０．３％レチノールミクロスフェア
エマルションより刺激性が強いことを示している。表２
のデータは、さらに、０．３％レチノール油中水型配合
物の方が、０．５％および０．７５％のレチノールミク
ロスフェア懸濁液より刺激性が強いことを示している。
水型配合物の方が、０．３％レチノールミクロスフェア
エマルションより刺激性が強いことを示している。表２
のデータは、さらに、０．３％レチノール油中水型配合
物の方が、０．５％および０．７５％のレチノールミク
ロスフェア懸濁液より刺激性が強いことを示している。
【００６６】
【発明の効果】以上説明したように、この発明によれ
ば、皮膚に対する刺激が少なく、経時的に安定なレチノ
イド製剤を得ることができる。
ば、皮膚に対する刺激が少なく、経時的に安定なレチノ
イド製剤を得ることができる。
【００６７】上記は、主として例示を目的として提供し
た。この明細書に記載した成分、比率、調剤、配合成
分、および投与方法は、この発明の精神および範囲を逸
脱することなく、色々な具合にさらに変形もしくは置換
できることが、当該技術分野の当業者にとって容易に分
かるであろう。
た。この明細書に記載した成分、比率、調剤、配合成
分、および投与方法は、この発明の精神および範囲を逸
脱することなく、色々な具合にさらに変形もしくは置換
できることが、当該技術分野の当業者にとって容易に分
かるであろう。
フロントページの続き (72)発明者 セルジオ ナハト アメリカ合衆国 94061 カリフォルニ ア州 レッドウッドシティ ウェンブリ ーコート 409 (56)参考文献 特開 平２−231418（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 9/113 A61K 9/16
Claims (12)
- 【請求項１】 レチノールを局所的に投与するための皮
膚用医薬組成物であって、水 中油型エマルション中に懸濁させた、固体で水不溶性
の微視的粒子を含有してなり、その粒子がその外側に開
口している実質的に連続した綱目構造の細孔を有してお
り、 そして、本質的に、前記細孔内に存在するレチノールか
らなるレチノイド組成物を含有してなることを特徴とす
る医薬組成物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記医薬組成物に対する前記レチノイド組成物の濃度が
約０．００１〜約２０．０重量％であることを特徴とす
るもの。 - 【請求項３】 請求項２に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記医薬組成物に対する前記レチノイド組成物の濃度が
約０．０１〜約５．０重量％であることを特徴とするも
の。 - 【請求項４】 請求項３に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が約１〜約９０重量％のレチノー
ルを含有していることを特徴とするもの。 - 【請求項５】 請求項４に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が約５〜約６０重量％のレチノー
ルを含有していることを特徴とするもの。 - 【請求項６】 請求項１に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、レチノールの安定性
を達成するのに有効な量の安定剤を含有していることを
特徴している。 - 【請求項７】 請求項１に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、約０．０１〜約１重
量％のキレート剤を含有していることを特徴とするも
の。 - 【請求項８】 請求項１に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、約１０〜約７５重量
％の抗酸化剤を含有していることを特徴とするもの。 - 【請求項９】 請求項１に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、界面活性剤を含有し
ていることを特徴とするもの。 - 【請求項１０】 レチノールを局所的に投与するための
皮膚用医薬組成物であって、水 中油型エマルション中に懸濁させた、固体で水不溶性
の微視的粒子を含有してなり、その粒子がその外側に開
口している実質的に連続した綱目構造の細孔を有してお
り、 そして、本質的に、前記細孔内に存在する約５〜約６０
重量％のレチノール、約１０〜約７５重量％の抗酸化
剤、約０．０１〜約１重量％のキレート剤、および界面
活性剤からなるレチノイド組成物を含有してなり、 前記医薬組成物に対する前記レチノイド組成物の濃度が
約０．０１〜約５．０重量％であることを特徴とする医
薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１０に記載の組成物であって、 前記水中油型エマルションが、約７５〜約８１重量％の
水、０．５重量％のケイ酸マグネシウムアルミニウム、
３．０重量％のグリセリン、３．５重量％の乳化エステ
ル類、２．５重量％のコレステロール／ラノステロール
エステル類、１．０重量％のステアリン酸、３．０重量
％のセチルアルコール、４．０重量％の乳化ワックス、
２．０重量％のシリコーン油、０．５重量％のダイズス
テロールエトキシレート類、０．３重量％のトリエタノ
ールアミン、０．０６〜０．３重量％のＢＨＴおよび０
〜１．０重量％のジアゾリジニル尿素を含有しているこ
とを特徴とするもの。 - 【請求項１２】 請求項１または１０のいずれかに記載
の医薬組成物であって、前記固体の粒子が、スチレンと
ジビニルベンゼンのコポリマー；ビニルステアレートと
ジビニルベンゼンのコポリマー；メチルメタクリレート
とエチレングリコールジメタクリレートのコポリマー；
およびラウリルメタクリレートとエチレングリコールジ
メタクリレートのコポリマーから選択される架橋ポリマ
ーで形成されていることを特徴とするもの。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/581,126 US5851538A (en) | 1995-12-29 | 1995-12-29 | Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability |
| US08/581,126 | 1995-12-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09183722A JPH09183722A (ja) | 1997-07-15 |
| JP2960022B2 true JP2960022B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
ID=24323987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8331305A Expired - Fee Related JP2960022B2 (ja) | 1995-12-29 | 1996-12-11 | 刺激を減少させ安定性を高めるため多孔質ミクロスフェア中にレチノイドを含浸させてなる製剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5851538A (ja) |
| EP (1) | EP0781551B1 (ja) |
| JP (1) | JP2960022B2 (ja) |
| KR (1) | KR100262117B1 (ja) |
| AT (1) | ATE209032T1 (ja) |
| AU (1) | AU697584B2 (ja) |
| CA (1) | CA2184433C (ja) |
| DE (1) | DE69617181T2 (ja) |
| DK (1) | DK0781551T3 (ja) |
| ES (1) | ES2168414T3 (ja) |
| PT (1) | PT781551E (ja) |
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