JP2960022B2 - 刺激を減少させ安定性を高めるため多孔質ミクロスフェア中にレチノイドを含浸させてなる製剤 - Google Patents
刺激を減少させ安定性を高めるため多孔質ミクロスフェア中にレチノイドを含浸させてなる製剤Info
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Description
多孔質ミクロスフェア中に成分として配合してなる、刺
激を少なくしかつ安定性を高めたレチノイド製剤に関す
る。
る、レチノイン酸ならびにその各種類似体および誘導体
は、主としてざ瘡、光線による老化(photoaging)およ
び日光による損傷に対して用いる皮膚治療組成物中の活
性成分として広く普及しつつある。
製剤と治療用製剤に伴う問題は、これらの化合物が、
熱、光、酸素および痕跡量の金属イオンなどの因子に暴
露されると分解する傾向のあることである。さらに、レ
チノイド類は、皮膚を刺激する傾向がある。
化剤とキレート剤を配合することによって、ある程度対
処される。しかし、そのような対処には、特に、皮膚治
療用製品として一般に優れた製剤である水中油型乳剤の
場合、限界がある。水中油型乳剤は、酸素がレチノイド
類に拡散するのを捉進し、その結果、抗酸化剤の安定化
作用を低下させるようである。
が、安定性を改善する手段として提案させている。この
タイプの乳剤の開示は、PCT国際公開第WO93/0
0085号(Johnson and Johnson
Consumer Products,Inc.社、
公開日1993年1月7日)、ヨーロッパ特許公開第4
40398号(Johnson and Johnso
n ConsumerProducts,Inc.社、
公開日1991年8月7日)およびヨーロッパ特許公開
第586106号(Johnson and John
son Consumer Products,In
c.社、公開日1994年3月9日)に見られる。しか
し、油中水型乳剤は、グリース状なので審美的に許容で
きない。さらに、油中水型の乳剤は、レチノイド類が起
こす皮膚の刺激を緩和しない。
刺激が少ない水性連続相のレチノイド製剤が要求されて
いる。
の刺激を減少させかつ安定性を高めることが、レチノイ
ドを細孔内に保持している多孔質マトリックスである粒
子または粒子懸濁液としてレチノイド類を配合すること
によってできることが発見されたのである。これらの粒
子は、固体の水不溶性粒子であって、微視的な大きさ
で、粒子の外部に開いている連続綱目構造の細孔を有
し、そして粒子の材料は、レチノイド類ならびにキレー
ト剤、抗酸化剤および界面活性剤などの他の成分に対し
化学的に不活性であり、さらに水中油型乳剤の水性相中
に含有されていることが多い通常の成分に対しても化学
的に不活性である。そのレチノイド類は、粒子マトリッ
クスの一部ではなく、ただ単に細孔内に存在しているだ
けであり、典型的には、該粒子を形成した後で通常の物
理的手段によって細孔に堆積させる。
媒体中、特に、皮膚に局所塗布するため配合される水性
乳剤にとって典型的な助剤その他の成分をも含有する媒
体中に、レチノイド含浸粒子が分散されている製剤であ
る。さらに、好ましい製剤は、1種以上の抗酸化剤、1
種以上のキレート剤またはその両者が、特にレチノイド
と混合して含有され、粒子の細孔内にレチノイドと同様
に存在している製剤である。
徴、好ましい実施態様および利点は、以下の説明によっ
て明らかになるであろう。
明細書で使用する場合、天然に存在する化合物と合成の
化合物の両者を意味し、ビタミンA(レチノール)の一
般構造を有するものおよび生物活性がレチノールと類似
している構造変異体を意味する。
る: レチノール:3,7−ジメチル−9−(2,6,6−ト
リメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)−2,4,
6,8−ノナテトラエン−1−オール(すべてトラン
ス)、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、リノール
酸レチニル、 デヒドロレチノール:3,7−ジメチル−9−(2,
6,6−トリメチルー1,3−シクロヘキサジエン−1
−イル)−2,4,6,8−ノナテトラエン−1−オー
ル、レチナール(アルデヒド型のリチノール)、13−
シスーレチノイン酸、 エトレチネート(etretinate):(すべて−E)−9−
(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル)−
3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエン酸
エチルエステル、 エトレチン(etretin):(すべて−E)−9−(4−
メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル)−3,7
−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエン酸、 モトレチニド(motretinide):N−エチル−9−(4
−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル)−3,
7−ジメチルノナ−2,4,6,8−テトラエン−1−
酸エチルアミド、(E,E)−9−(2,6−ジクロロ
−4−メチルフェニル)−3,7−ジメチル−2,4,
6,8−テトラエン−1−酸エチルエステル、(E,
E)−4−[2−メチル−4−(2,6,6−トリメチ
ル−1−シクロヘキセン−1−イル)−1,3−ブタジ
エニル]安息香酸、(E)−4−[4−メチル−6−
(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−
イル)−1,3,5−ヘキサトリエニル]安息香酸、
(すべて−E)−3,7−ジメチル−9−(3−チエニ
ル)−2,4,6,8−ノナテトラエン酸、(E,E,
E)−3−メチル−7−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニ
ル)−2,4,6−オタトリエン酸、(E,E)−6−
[2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−
イル)エテニル]−2−ナフタレンカルボン酸、(E,
E,E)−7−(2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−
テトラメチル−1H−インデン−5−イル)−3−メチ
ル−2,4,6−オクタトリエン酸、(E)−4−[2
−(2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラメチル
−1H−インデン−5−イル)−1−プロペニル]安息
香酸、(E)−4−[2−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニ
ル)−1−プロペニル]安息香酸、(E)−4−[2−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチル−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−
プロペニル]安息香酸、(E)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチル−1,1,4,4−テトラメチル
−6−(1−メチル−2−フェニルエテニル)ナフタレ
ン、(E)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,
4,4−テトラメチル−6−ナフチル−2−ナフタレン
カルボン酸、(E)−6−{2−[4−(エチルスルホ
ニル)フェニル]−1−メチルエテニル}−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル
ナフタレン−4−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)エ
チニル]安息香酸、(E)−2−(1,1,4,4−テ
トラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−7
−イル)−1−[4−(テラゾール−5−イル)フェニ
ル]−1−プロペン、(E)−4−[2−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−7−ヒドロキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニ
ル]ベンジルアルコール。
チナール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、酢酸
レチニルおよびリノール酸レチニルである。一層好まし
いレチノイド類は、レチノール、レチナール、パルミチ
ン酸レチニル、酢酸レチニルおよびリノール酸レチニル
であり、最も好ましいのは、レチノールである。
て、レチノイド組成物を製造し、その組成物を粒子の細
孔中に堆積させることが好ましい。レチノイドの組成物
中のレチノイド化合物の量は、決定的に重要ではないの
で、広い範囲に変えることができる。大部分の用途で、
レチノイド化合物を約1〜約90重量%、好ましくは約
5〜約75重量%、そして最も好ましくは約5〜約60
重量%含有するレチノイド組成物が最良の結果を提供す
る。追加の成分は、レチノイド化合物の安定性と有用性
をさらに高めるために添加される。
る。水溶性抗酸化剤と油溶性抗酸化剤の両者が使用でき
る。水溶性抗酸化剤の例は、アスコルビン酸(ビタミン
C)、イソアスコルビン酸、イミダゾリン尿素、メチル
パラベン、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム(メ
タ重亜硫酸ソーダ)、亜硫酸水素ナトリウム(重亜硫酸
ソーダ)、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアムデヒドス
ルホキシル酸ナトリウム、チオグリセリン、チオソルビ
トール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩
酸、および1,4−ジアザビシクロ−(2,2,2)−
オクタンである。油溶性抗酸化剤の例は、ブチル化ヒド
ロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロアニソール
(BHA)、α−トコフェロール(ビタミンE)、パル
ミチン酸アスコルビル、フェニル−α−ナフチルアミ
ン、ヒドロキノン、没食子酸プロピルおよびノルジヒド
ロギアレテイック酸(nordihydroguiaretic acid)であ
る。抗酸化剤の量は、変えることが可能で、この発明に
対して決定的に重要なことではない。しかし、大部分の
用途で、レチノイド組成物の約0.001〜約75重量
%の範囲の量によって最良の結果が得られる。
り、これは痕跡量の金属のスカベンジャーとして役立
つ。この発明に用いるのに適しているキレート剤の例
は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)ならびにED
TAの誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、
クエン酸、ならびに酒石酸である。キレート剤の量も同
様に変えることができ、この発明にとって決定的に重要
なことではない。ほとんどの用途で、レチノイド組成物
の約0.01〜約1.0重量%の範囲の量によって最良
の結果が得られる。
の水性媒体は、抗酸化剤、キレート剤または両者を含有
していてもよい。
は両者に用いる任意の追加成分としてのさらなる別の物
質には、界面活性剤、保湿剤、香油、日焼け止め剤その
他の治療用または化粧用の物質が拳げられる。アニオ
ン、カチオンおよび非イオンの界面活性剤を使用するこ
とができる。その例は、ポリソルベート類およびポリオ
キシアルキレンエステル類であり、例えば、ポリソルベ
ート20、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン2
5オキシプロピレンステアレート、ポリオキシル40ス
テアレート、ポリエチレングリコール400モノステア
レートおよびポリエチレングリコール600モノステア
レートがある。他の任意成分の例は、当該技術分野の当
業者であれば容易に分かるであろう。
ている固体の多孔性粒子は、剛性であってもよいし、ま
たは弾性的に圧縮可能であってもよいが、いずれの場合
も固体で水に不溶性である。この粒子は、粒子表面に開
口し相互に接続している細孔の綱目構造を有し、内部細
孔空間と粒子の外部は実質的に全部連通している。この
種の粒子は、Wonの米国特許第4,690,825
号、Wonの米国特許第5,145,675号、Kat
z他の米国特許第5,073,365号、Katz他の
米国特許第5,135,740号およびJankowe
r他の米国特許第4,873,091号に記載されてい
る。これら特許の開示事項は、この明細書に援用するも
のである。
その直径は約1〜約500マイクロメートルの範囲内、
特に約5〜約100マイクロメートルの範囲内にあるこ
とが最も多い。これらの粒子内の細孔の寸法も変えるこ
とができ、その最適寸法は、内部に保持されるレチノー
ルエステルの拡散特性のみならずこれら粒子を製造する
のに使用されるポリマーの化学特性によって決まる。一
般に、細孔の全容積が約0.01〜約4.0cc/g、
好ましくは約0.1〜約2.0cc/gの範囲にあり、
表面積が約1〜約500m2/g、好ましくは約20〜
350m2/gの範囲にあり、そして細孔の平均直径が
約0.0001〜約3.0マイクロメートル、好ましく
は約0.003〜約1.0マイクロメートルの範囲にあ
る場合、最良の結果が得られる。メタクリル酸メチル/
エチレングリコールジメタクリレート粒子の最適ペラメ
ータは、0.72〜0.95cc/gの範囲内の細孔容
積、150〜360m2/gの範囲の表面積、75pp
m未満モノマー含量、50ppm未満の溶媒含量、1%
(重量基準)未満の含水量、5〜30マイクロメートル
の平均(重量平均)粒径、および粒子の90%(重量基
準)の直径が45マイクロメートル未満であるような粒
径分布である。
り、上記諸特許に記載されているように懸濁重合によっ
て形成される。これら粒子を製造するのに適しているモ
ノエチレン系不飽和モノマーとしては、エチレン、プロ
ピレン、イソブチレン、ジイソブチレン、スチレン、エ
チルビニルベンゼン、ビニルトルエンおよびジシクロペ
ンタジエン;アクリル酸とメタクリル酸のエステル類、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、ヘキ
シル、オクチル、エチルヘキシル、デシル、ドデシル、
シクロヘキシル、イソボルニル、フェニル、ベンジル、
アルキルフェニル、エトキシメチル、エトキシエチル、
エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチ
ル、エトキシフェニル、エトキシベンジルおよびエトキ
シシクロヘキルのエステル類;ビニルエステル類、例え
ば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルおよびラウリン酸ビ
ニル;ビニルケトン類、例えばビニルメチルケトン、ビ
ニルイソプロピルケトンおよびメチルイソプロペニルケ
トン;ならびにビニルエーテル類、例えばビニルメチル
エーテル、ビニルエチルエーテルおよびビニルイソブチ
ルエーテルがある。
ン系不飽和架橋モノマーとしては、ジアリルフタレー
ト、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリ
コールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジア
クリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレー
ト、トリメチロールプロパントリメタクリレートおよび
ジビニルスルホン;エチレングリコールの、ペンタエリ
トリトールの、ジエチレングリコールのおよびレゾルシ
ノールのポリビニルエーテルおよびポリアリルエーテ
ル;ジビニルケトン;ジビニルスルファイド;アリルア
クリレート;ジアリルマレエート;ジアリルフマレー
ト;ジアリルスクシネート;ジアリルアジペート;ジア
リルセバケート;ジビニルセバケート;ジアリルタート
レート;ならびにジアリルシリケートがある。
は、スチレンとジビニルゼンの、ビニルステアレートと
ジビニルベンゼンの、メチルチタクリレートとエチレン
グリコールジメタクリレートの、またはラウリルメタク
リレートとエチレングリコールジメタクリレートの共重
合によって形成した粒子である。通常、モノエチレン系
不飽和モノマーがモノマー混合物中に約20〜約80%
存在し、その混合物の残りはポリエチレン系不飽和モノ
マーである。
硬化性エラストマーを用いて製造することができる。こ
のようなエラストマー類の例は、イソプレンゴム類、ブ
タジエンゴム類、クロロプレンゴム類、イソブチレン−
イソプレンゴム類、ニトリル−ブタジエンゴム類、スチ
レン−ブタジエンゴム類およびエチレン−プロピレン−
ジエンタ−ポリマー類である。
は、粒子表面にカチオン機能を有する粒子である。これ
らの帯電機能は、粒子の直接性(substantivity)を増
大する。すなわち、これら粒子のケラチンに対するアフ
ィニティー、したがって、これら粒子の毛髪や皮膚に対
する粘着性、および水ですすいたときこれら粒子が毛髪
と皮膚から分離することに対する抵抗性が増大する。
ノマーを重合するか、または粒子を一旦形成した後ポリ
マーの表面機能を四級化するかさもなければプロトン化
することによって製造することができる。プロトン化可
能な機能を有するモノマー例は、ビニルピリジン類であ
り、例えば2−ビニルピリジン、4−ビニルピリジン、
3−メチル−2−ビニルピリジン、4−メチル−2−ビ
ニルピリジン、6−メチル−2−ビニルピリジン、3−
エチル−2−ビニルピリジン、5−エチル−2−ビニル
ピリジン、2−メチル−3−ビニルピリジン、2−メチ
ル−4−ビニルピリジン、2−メチル−5−ビニルピリ
ジンおよび2−エチル−5−ビニルピリジンがある。別
の例は、アクリレート類とメタクリレート類であり、例
えばメタクリルアミドプロピルヒドロキシエチルジメチ
ルアンモニウムアセテート、メタクリルアミドプロピル
トリメチルアンモニウムクロライド、ならびにジメチル
アミノエチルメタクリレートとジメチルサルフェート、
ジエチルアミノエチルアクリレートとジメチルサルフェ
ート、ビニルベンジルクロライドとジビニルベンゼンお
よびビニルベンゼンとエチレングリコールジメタクリレ
ートの四級化生成物である。四級化モノマーを用いる
と、Cl-、F-、Br-、I-、またはCH3OSO3 -の
ような対イオンがその構造に組み込まれることが最も多
い。
共重合によって得られる粒子である。すなわち、4−ビ
ニルピリジンとエチレングリコールジメタクリレート;
4−ビニルピリジン、メチルメタクリレートおよびエチ
レングリコールジメタクリレート;4−ビニルピリジン
とジビニルベンゼン;2−ビニルピリジンとジビニルベ
ンゼン;2−ビニルピリジンとエチレングリコールジメ
タクリレート;エチルメチルビニルピリジンとジビニル
ベンゼン;エチルメチルビニルピリジンとエチレングリ
コールジメタクリレート;ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびN,N’−メチレンビス
アクリルアミド;ならびにトリメチルアンモニウムエチ
ルメタクリルクロライドとN,N’−メチレンビスアク
リルアミドの共重合によって得られる粒子である。
子のプロトン化は、レチノイド組成物を多孔質綱目構造
内に捕捉する前または後に実施することができる。粒子
を製造した後ただちにプロトン化する場合は、例えば3
%塩化水素水溶液によって酸洗浄し、次いで過剰の酸を
除くことによって容易に行うことができる。あるいは、
pH3で緩衝すすぎを行うことによって粒子をプロトン
化できる。このようなすすぎ液の例は、0.1Nのフタ
ル酸水素カリウムおよび0.1NのHClを脱イオン水
中に含有する混合物である。
ヨーロッパ特許出願第89311772.1号、公開番
号369741号、公開日1990年5月23日、およ
びその出願に対応する係属中の米国特許出願第08/2
45,307号、1994年5月17日出願に見られ
る。なお、これらの文書の開示事項をこの明細書に援用
するものである。
く、粒子へのレチノイド組成物の含浸は、接触吸収によ
って容易に達成できる。レチノイド組成物は、溶媒に溶
解して溶液にしてもよく、その溶液は吸収が容易になる
だけでなく、含浸量を制御し、粘度を制御し、かつ吸収
の性質と容易さに影響する他のパラメータを制御するの
に使用できる。このような溶媒の例は、流動ワセリン、
ポリソルベートエーテル、石油エーテル、アルコール類
(例えば、メタノール、エタノール、プロピレングリコ
ールおよび高級アルコール類)、芳香族化合物類(例え
ば、ベンゼンやトルエン)、アルカン類(例えば、ペン
タン、ヘキサンおよびヘプタン)、ケトン類(例えば、
アセトンおよびメチルエチルケトン)、塩素化炭化水素
類(例えば、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン
および二塩化エチレン)ならびに油類(イソプロピルミ
リステート、ジイソプロピルアジペート、鉱油およびシ
リコーン油類)である。該溶液を吸収させた後、溶媒は
蒸発させてもよいし、または所望によりレチノイド組成
物とともに細孔に留めておいてもよい。
組成物中に混入して、皮膚の治療に通常用いられるタイ
プの製剤を得ることができる。これらの製剤としては、
ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、スプレー
剤、散剤、油剤およびスティック剤(sticks)がある。
水中油型および油中水型の乳剤、ゲル剤、クリーム剤、
ローション剤、軟膏剤およびスプレー剤のような水性流
体組成物(この場合、粒子は水性媒体中に分散してい
る)が好ましい。しかし、配合のいかんにかかわらず、
粒子が分散されている媒体は、各種の化粧効果、治療効
果または予防効果を得るために、追加の成分を含有して
いてもよい。そのような成分は、当該技術分野の当業者
にとってよく知られている。
させる場合、いずれも全配合に対するレチノイド組成物
の濃度は、好ましくは約0.001〜約20.0重量%
であり、最も好ましくは約0.01〜約5.0重量%で
ある。
ある。
る概略球形の多孔質の微視的粒子(顕微鏡的微小粒子、
以後「ミクロスフェア」と称する)の製剤を示す。これ
らの実施例に使用されるレチノールは、米国ニュージャ
ージー州ナットリー所在のRoche Vitamin
s and Fine Chemicals社から入手
したレチノール混合物であり、45重量%のレチノール
を含有し、残りはポリソルベート20とBHTであっ
た。
ノールに溶解して調製した。なお、量はg単位である: 没食子酸プロピル 0.023 エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 0.023 レチノール混合物 48.5 ビタミンEアセテート 1.0 ビタミンC 0.23 上記溶液を窒素で脱ガスし、次いで重量平均粒径が20
マイクロメートル、表面積が225m2/gおよび細孔
容積が1.0cm3 /gであるメチルメタクリレート/
エチレングリコールジメタリレート重合体(以後「アク
リレートミクロスフェア」と称する)の100gと混合
した。該溶液を上記ミクロスフェアに吸収させ後、直ち
に溶媒を除去し、次いで含浸させたミクロスフェアを褐
色ガラスビン中に貯蔵した。なお、このガラスビンは、
貯蔵する前に窒素でフラッシュした。
を含有する多孔質ミクロスフェアの製剤を示すが、この
場合、異なる組成のミクロスフェアを使用した。そのミ
クロスフェアは、ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト、塩化メチルの塩およびメチレンビス−アクリルアミ
ドを重合させて製造したので、カチオン性であり、重量
平均粒子径は8マイクロメートルであった(以後「カチ
オン性ミクロスフェア」と称する)。
ノールに溶解することによって調製した。なお、量はg
単位である: 没食子酸プロピル 0.023 エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 0.023 レチノール混合物 50.0 ビタミンEアセテート 1.0 ビタミンC 0.23 含浸法は、実施例Iと同じであった。
スフェアの製剤を示すが、この場合のミクロスフェア
は、さらに抗酸化剤としてメラニンを含有している。
美容上のアピールのために酸化して色を黒色から淡褐色
に変換したメラニン)を含有する水溶液1gと乾燥した
(空の)ミクロスフェア48.23gを用いて、実施例
Iと同種のアクリレートミクロスフェアに添加した。こ
れら組み合わせた成分を混合し、次に混合物のpHが
4.5〜5.0になるまで、0.2NのHClで洗浄し
た。次に減圧乾燥で水を除いた。
に溶解することによってレチノール含浸溶液を調製した
(重量はg単位である): 没食子酸プロピル 0.023 エチレンジアミン四酢酸 のナトリウム塩 0.023 レチノール混合物 49.5 ビタミンE 1.0 ビタミンC 0.23 得られた溶液を上記のメラニン含浸のミクロスフェアと
混合し、得られた混合物をミルでロールした。次に溶媒
を減圧乾燥で除いた。含浸させたスフェアを乾燥窒素で
フラッシュし、褐色ガラスジャー中に貯蔵した。
塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリルアミドで製
造した実施例IIのカチオン性ミクロスフェアを用い
て、メラニンおよびレチノール含浸のミクロスフェアの
製剤を示す。
(1g)を上記カチオン性ミクロスフェア50gに添加
した。この溶液とミクロスフェアをロールミルで混合
し、次いで溶媒を減圧乾燥で除去した。別途レチノール
溶液を実施例IIIのように調製し、上記メラニン含有
カチオン性ミクロスフェアに添加した。得られた混合物
をロールミルにかけ、次いで減圧乾燥を行って溶媒を除
去した。得られた含浸スフェアは、その後使用するま
で、窒素で予めパージした褐色ビン中に貯蔵した。
ロスフェアを含有させて得た0.6%レチノール含有製
剤と、その製剤をボランティアがその皮膚に塗布したと
きの効果を示す。
ョンの成分は、以下のとおりで、数値はすべて重量部で
示す: 脱イオン水 75.8 VEEGUM(登録商標)(ケイ酸マグネシウム アルミニウム、米国コネチカット州ノーウォーク所在の R.T.Vanderbilt Co.,Inc.社) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) (乳化剤として役立つエステル類、 米国ニュージャージー州ベイヨーン所在の CasChem Inc.社) 3.5 Super Sterol Ester (C10−C30コレステロール/ラノステロールエステル類、 米国ニュージャジー州パーシッパニー所在の Croda Inc.社) 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) (乳化ワックス、米国ニュージャジー州 パーシッパニー所在のCroda Inc.社) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst (シリコーン化合物、米国ミシガン州ミッドランド 所在のDow Corning Corp.社) 2.0 GENEROL(登録商標)122E−10 (大豆ステロールまたはエトキシレート類、 米国ペンシルバニア州アンブラー所在の Henkel Corp.社) 0.5 BHT 0.06 トリエタノ−ルアミン 0.3 実施例Iで製造したのと同じ含浸ミクロスフェアを、
2.9重量部、上記媒体中に懸濁させた。得られた懸濁
液をボランティアがその皮膚に塗布した。そのボランテ
ィアらは、その懸濁液が非常に満足すべき皮膚感覚と美
感を呈すると観察した。
なくて0.15%であることを除いて、実施例Vと類似
の、水中油型エマルション中にレチノール含浸ミクロス
フェアを含有させた製剤を示す。
重量部で次のとおりであった: 脱イオン水 77.0 VEEGUM(登録商標) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) 3.5 Super Sterol Ester 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst 2.0 GENEROL(登録商標)122E−10 0.5 BHT 0.06 トリエタノールアミン 0.3 GERMABEN(登録商標) (ジアゾリジニル尿素混合物、 米国ニュージャージー州チャタム所在のSutton Laboratories,Inc.社) 1.0 実施例Iで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ0.8
0重量部を上記媒体中に懸濁させた。
ノール含浸ミクロスフェアを含有させた製剤を示す。そ
の配合は、レチノールが0.6%ではなく0.3%であ
ることを除いて、実施例Vと類似している。
重量部で次のとおりであった: 脱イオン水 79.0 VEEGUM(登録商標) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) 3.5 Super Sterol Ester 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst 2.0 GENEROL(登録商標)122E−10 0.5 BHT 0.06 トリエタノールアミン 0.3 GERMABEN(登録商標) (ジアゾリジニル尿素混合物、 米国ニュージャージー州チャタム所在のSutton Laboratories,Inc.社) 1.0 実施例Iで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ1.6
重量部を上記エマルション中に懸濁させた。
ノール含浸ミクロスフェアを含有させた製剤を示す。そ
の配合は、0.075%のレチノールを含有することを
除いて、実施例Vと類似している。
重量部で次のとおりであった: 脱イオン水 80.6 VEEGUM(登録商標) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) 3.5 Super Sterol Ester 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst 2.0 GENEROL(登録商標)122E−10 0.5 BHT 0.06 トリエタノールアミン 0.3 GERMABEN(登録商標) 1.0 実施例Iで調製したのと同じ含浸ミクロスポンジ0.3
3重量部を上記媒体中に懸濁させた。
ロスフェアを使用する例を示す。懸濁媒体として以下の
重量部構成のエマルションを使用して、1%レチノール
配合物を製造した: 脱イオン水 78.84 VEEGUM(登録商標) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) 3.5 Super Sterol Ester 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst 2.0 GENEROL(登録商標)122E−10 0.5 BHT 0.06 トリエタノールアミン 0.3 GERMABEN(登録商標) 1.0 実施例Iで調製したのと同じ含浸ミクロスフェア4.8
重量部を上記媒体中に懸濁させた。
を用いて、レチノールとメラニンの両者をミクロスフェ
アに含浸させた例を示す。実施例IIIで使用された色
改変メラニンの代わりに黒色メラニンを用いたことを除
いて、実施例IIIの方法を繰返した。
リレートミクロスフェアを用いて、また別の粒子懸濁液
を製造する例を示す。
にして製造した: 脱イオン水 78.5 VEEGUM(登録商標) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) 3.5 Super Sterol Ester 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst 2.0 GENEROL(登録商標)122E−10 0.5 BHT 0.06 トリエタノールアミン 0.3 実施例IIIの方法に従ってメラニンとレチノールを含
浸させたアクリレートミクロスフェアの2.4重量部を
上記懸濁媒体中に懸濁させた。
ン性ミクロスフェアを用いて、粒子懸濁配合物を製造し
た例を示す。
ョンを、以下のよう(重量部で示す)に調製した: 脱イオン水 79.5 VEEGUM(登録商標) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) 3.5 Super Sterol Ester 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst 2.0 BHT 0.06 トリエタノールアミン 0.3 GERMABEN(登録商標) 1.0 実施例IVと同様にして、ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリル
アミドで製造したミクロスフェアにメラニンとレチノー
ルを含浸させて、その2.41重量部を上記エマルショ
ン中に懸濁させた。
含浸ミクロスフェアを含有させて得た0.6%のレチノ
ールを含有する配合物を、カチオン性ミクロスフェアを
用いたことを除いて、実施例Vと同様にして製造した例
を示す。
ョンは、以下のとおり(重量部で示す)であった: 脱イオン水 75.8 VEEGUM(登録商標) 0.5 グリセリン 3.0 NATURECHEM(登録商標) 3.5 Super Sterol Ester 2.5 ステアリン酸 1.0 セチルアルコール 3.0 POLAWAX(登録商標) 4.0 DOW CORNING(登録商標)350cst 2.0 GENEROL(登録商標)122E−10 0.5 BHT 0.3 トリエタノールアミン 0.3 実施例IIと同様にして、ジメチルアミノエチルメタク
リレート、塩化メチル塩およびメチレンビス−アクリル
アミドでできていてレチノールを含浸させたミクロスフ
ェアの2.9重量部を上記媒体中に懸濁させた。
た、レチノール含浸アクリレートミクロスフェア製剤の
レチノールの安定性を測定する促進老化試験の結果を報
告する。
Xに記載されているようにして調製し、各懸濁液を45
℃で長期間熱処理して老化を促進させた。レチノールの
含量は、0.15重量%〜0.6重量%の範囲内であっ
た。これらの製剤を、不透明なプラスチックジャー、グ
ラミネート(glaminate)とアルミニウムのチューブ中
に入れた。すべての容器を、シールして、45℃のイン
キュベーター中に入れた。試験開始時、2週間後、6週
間後および12週間後に、各種の容器から試料を取り出
し、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって
レチノールを分析した。その試験結果を下記表1に報告
する。
で老化を促進した後、少なくとも90%のレチノールが
残留していることを示している。このレベルの安定性
は、市販製品として許容できる。
ルの濃度が0.3%、0.5%、0.75%および1%
(すべて重量%)である、上記実施例I〜Vに記載した
ようにして製造した粒子懸濁液で得た皮膚刺激試験の結
果をこの実施例で示す。比較のために、レチノールが欠
除しているがそれ以外は上記0.3%レチノール粒子懸
濁液と同一の粒子懸濁液をプラシーボとして使用した。
ミクロスフェアを欠いているがレチノールを0.3%含
有している油中水型製剤をさらに比較のために用い、ま
たラウリル硫酸ナトリウムの0.2%水溶液をさらに比
較のために使用した。0.3%のレチノールを含有する
油中水型製剤は、下記の成分から構成されている(重量
部で示す): スクアレン 1.0 グリセリン 6.0 ペンタエリトリトール テトラオクタノエート 1.0 ブチレングリセロール 2.0 石油ゼリー 73.0 BENTONE(登録商標) (含水ケイ酸マグネシウムアルムニウム、 米国ニュージャージー州ハイツタウン 所在のRheox,Inc.社) 2.0 グリセリルステアレート 4.0 ポリグリセロール 3.0 レチノール 0.3 ビタミンEアセテート 0.5 クエン酸ナトリウム 0.3 エチレンジアミン四酢酸 0.2 パラヒドロキシベンゾエート 0.5 BHT 0.2。
施した。閉鎖パッチング装置(occlusive patching dev
ices)を被験者の背中の無傷皮膚部位に取り付けた。各
被験者は、各試験製剤について一つの閉鎖パッチング装
置をもっている。各パッチングのウエブパッドに約10
0mgずつの製剤をコートし、試験方式は、14回連続
して毎日24時間ずつ貼り付け、次いで試験部位を副作
用について検査する方式であった。試験結果には下記の
ようなスコア(得点数)を割り当てた: 性状 スコア
紅斑段階: わずかな発赤
1 中間の発赤 2 激しい発赤 3 浸潤相: 発赤 + 浮腫および/または丘疹 4 発赤 + 小皰(vesicle)、 発疹(blister)またはブラ(bullae) 5 発赤 + 接触部位の周縁を越える作用の拡大 6 紅斑段階も浸潤段階もなし 0 試験結果を下記表2に示す。なお、各刺激スコアは、3
0名被験者全員の平均値を示す。
水型配合物の方が、0.3%レチノールミクロスフェア
エマルションより刺激性が強いことを示している。表2
のデータは、さらに、0.3%レチノール油中水型配合
物の方が、0.5%および0.75%のレチノールミク
ロスフェア懸濁液より刺激性が強いことを示している。
ば、皮膚に対する刺激が少なく、経時的に安定なレチノ
イド製剤を得ることができる。
た。この明細書に記載した成分、比率、調剤、配合成
分、および投与方法は、この発明の精神および範囲を逸
脱することなく、色々な具合にさらに変形もしくは置換
できることが、当該技術分野の当業者にとって容易に分
かるであろう。
Claims (12)
- 【請求項1】 レチノールを局所的に投与するための皮
膚用医薬組成物であって、水 中油型エマルション中に懸濁させた、固体で水不溶性
の微視的粒子を含有してなり、その粒子がその外側に開
口している実質的に連続した綱目構造の細孔を有してお
り、 そして、本質的に、前記細孔内に存在するレチノールか
らなるレチノイド組成物を含有してなることを特徴とす
る医薬組成物。 - 【請求項2】 請求項1に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記医薬組成物に対する前記レチノイド組成物の濃度が
約0.001〜約20.0重量%であることを特徴とす
るもの。 - 【請求項3】 請求項2に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記医薬組成物に対する前記レチノイド組成物の濃度が
約0.01〜約5.0重量%であることを特徴とするも
の。 - 【請求項4】 請求項3に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が約1〜約90重量%のレチノー
ルを含有していることを特徴とするもの。 - 【請求項5】 請求項4に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が約5〜約60重量%のレチノー
ルを含有していることを特徴とするもの。 - 【請求項6】 請求項1に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、レチノールの安定性
を達成するのに有効な量の安定剤を含有していることを
特徴している。 - 【請求項7】 請求項1に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、約0.01〜約1重
量%のキレート剤を含有していることを特徴とするも
の。 - 【請求項8】 請求項1に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、約10〜約75重量
%の抗酸化剤を含有していることを特徴とするもの。 - 【請求項9】 請求項1に記載の皮膚用医薬組成物であ
って、 前記レチノイド組成物が、さらに、界面活性剤を含有し
ていることを特徴とするもの。 - 【請求項10】 レチノールを局所的に投与するための
皮膚用医薬組成物であって、水 中油型エマルション中に懸濁させた、固体で水不溶性
の微視的粒子を含有してなり、その粒子がその外側に開
口している実質的に連続した綱目構造の細孔を有してお
り、 そして、本質的に、前記細孔内に存在する約5〜約60
重量%のレチノール、約10〜約75重量%の抗酸化
剤、約0.01〜約1重量%のキレート剤、および界面
活性剤からなるレチノイド組成物を含有してなり、 前記医薬組成物に対する前記レチノイド組成物の濃度が
約0.01〜約5.0重量%であることを特徴とする医
薬組成物。 - 【請求項11】 請求項10に記載の組成物であって、 前記水中油型エマルションが、約75〜約81重量%の
水、0.5重量%のケイ酸マグネシウムアルミニウム、
3.0重量%のグリセリン、3.5重量%の乳化エステ
ル類、2.5重量%のコレステロール/ラノステロール
エステル類、1.0重量%のステアリン酸、3.0重量
%のセチルアルコール、4.0重量%の乳化ワックス、
2.0重量%のシリコーン油、0.5重量%のダイズス
テロールエトキシレート類、0.3重量%のトリエタノ
ールアミン、0.06〜0.3重量%のBHTおよび0
〜1.0重量%のジアゾリジニル尿素を含有しているこ
とを特徴とするもの。 - 【請求項12】 請求項1または10のいずれかに記載
の医薬組成物であって、前記固体の粒子が、スチレンと
ジビニルベンゼンのコポリマー;ビニルステアレートと
ジビニルベンゼンのコポリマー;メチルメタクリレート
とエチレングリコールジメタクリレートのコポリマー;
およびラウリルメタクリレートとエチレングリコールジ
メタクリレートのコポリマーから選択される架橋ポリマ
ーで形成されていることを特徴とするもの。
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