JP2935515B2 - 1―アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法 - Google Patents
1―アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法Info
- Publication number
- JP2935515B2 JP2935515B2 JP1314312A JP31431289A JP2935515B2 JP 2935515 B2 JP2935515 B2 JP 2935515B2 JP 1314312 A JP1314312 A JP 1314312A JP 31431289 A JP31431289 A JP 31431289A JP 2935515 B2 JP2935515 B2 JP 2935515B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azabicyclo
- octane
- group
- dimethyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 title claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 di-substituted amino group Chemical group 0.000 claims description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZJGNSZQUDWSHRD-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizin-8-yl)methanol Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21CO ZJGNSZQUDWSHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGFHJGYAPPKPHY-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethyl-8-(nitromethyl)-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine Chemical compound C1CC(C)C2(C[N+]([O-])=O)C(C)CCN21 YGFHJGYAPPKPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBPZVQYWRUFUMY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-8-(nitromethyl)-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine Chemical compound C1C(C)CC2(C[N+]([O-])=O)CC(C)CN21 CBPZVQYWRUFUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNXPXZTVFQCGFM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-8-(nitromethyl)-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21C[N+]([O-])=O MNXPXZTVFQCGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAMXOVNLFIASSB-UHFFFAOYSA-N 8-(nitromethyl)-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine Chemical compound C1CCN2CCCC21C[N+](=O)[O-] WAMXOVNLFIASSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- SEJDEEMZSZMKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine-8-carboxylate Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21C(=O)OC SEJDEEMZSZMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- SFJBLFUCXIHIDF-UHFFFAOYSA-N (1,7-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizin-8-yl)methanamine Chemical compound C1CC(C)C2(CN)C(C)CCN21 SFJBLFUCXIHIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HANJQTAOMRGUCX-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizin-8-yl)methyl acetate Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21COC(C)=O HANJQTAOMRGUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKWYUZIDXFRDJE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizin-8-yl)ethanone Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21C(C)=O IKWYUZIDXFRDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUAAOJXDLNRGAQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine-8-carbonitrile Chemical compound C1C(C)CC2(C#N)CC(C)CN21 PUAAOJXDLNRGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGGGCJCJGSRCJK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21C#N JGGGCJCJGSRCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALWNNNHLVOXTHO-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-3,5-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21CCl ALWNNNHLVOXTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNPMMHFZDAJTMI-UHFFFAOYSA-N 8-(methoxymethyl)-3,5-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine Chemical compound C1CC(C)N2C(C)CCC21COC HNPMMHFZDAJTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPDAPLZLNNQPGU-UHFFFAOYSA-N n-[(1,7-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizin-8-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1CC(C)C2(CNC(C)=O)C(C)CCN21 MPDAPLZLNNQPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 13
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZPUBMXGEQJERB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine-8-carbonitrile Chemical compound C1CCN2CCCC21C#N DZPUBMXGEQJERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(N)C#N JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIORLHLLABVIGH-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrahydro-1h-pyrrolizine Chemical compound C1CC=C2CCCN21 GIORLHLLABVIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- MZAUFPBGYQFZIL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7,8,9-octahydropyrrolo[1,2-a]azepine-9a-carbonitrile Chemical compound C1CCCCC2(C#N)N1CCC2 MZAUFPBGYQFZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFPGTDISCSIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydroindolizine Chemical compound C1CCC=C2CCCN21 OSFPGTDISCSIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMMVKXAJZFXHK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizin-8-ylmethanamine Chemical compound C1CCN2CCCC21CN YSMMVKXAJZFXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMAQEZFKHXEBS-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethyl-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(C)C2(C#N)C(C)CCN21 GLMAQEZFKHXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRJWBIZYAUPOEA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8-hexahydro-1h-quinolizine Chemical compound C1CCN2CCCCC2=C1 XRJWBIZYAUPOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical class O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPJIUGXYJXCOL-UHFFFAOYSA-N 8-(1-nitroethyl)-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizine Chemical compound C1CCN2CCCC21C([N+]([O-])=O)C FFPJIUGXYJXCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBNNYIDTEPTLNL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)Cl.CCCCCCCC Chemical compound C(C)(=O)Cl.CCCCCCCC QBNNYIDTEPTLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMAFTSLXCXHRK-UHFFFAOYSA-N Ethyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC ICMAFTSLXCXHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N isobutyl amine Natural products CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isopentyl alcohol Natural products CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N lactonitrile Chemical compound CC(O)C#N WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XFBRDVCQUUHJMU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methoxyaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(OC)CC1=CC=CC=C1 XFBRDVCQUUHJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体
及びその塩並びにこれらの製法に係る。
及びその塩並びにこれらの製法に係る。
1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体の内に
は、それ自体アルカロイドの基本骨格の部分構造に含ま
れるものがある。又、1−アザビシクロ[m,n,0]アル
カン誘導体は、本発明者等が開発した薬理活性物質であ
る2−オキソピロリジン化合物(特開昭61−254587)、
有機白金錯体(特開昭61−229893)及びセファロスポリ
ン誘導体(特開昭62−16487)の部分構造を形成するも
のであり、従って各種の医薬品や農薬等の合成原料とし
ても用いることができる。
は、それ自体アルカロイドの基本骨格の部分構造に含ま
れるものがある。又、1−アザビシクロ[m,n,0]アル
カン誘導体は、本発明者等が開発した薬理活性物質であ
る2−オキソピロリジン化合物(特開昭61−254587)、
有機白金錯体(特開昭61−229893)及びセファロスポリ
ン誘導体(特開昭62−16487)の部分構造を形成するも
のであり、従って各種の医薬品や農薬等の合成原料とし
ても用いることができる。
(従来の技術) 既知の(m+2)位−置換−1−アザビシクロ[m,n,
0]アルカン誘導体であって(m≧n)、(m+2)位
以外の環上に置換基を有する誘導体の数は極めて少な
い。又、(m+2)位−置換−1−アザビシクロ[m,n,
0]アルカン誘導体を合成する方法としては下記の諸方
法が知られているが、各種の化合物を容易に合成可能な
らしめる汎用性の高い一般的な製法は見当たらないのが
実状である。
0]アルカン誘導体であって(m≧n)、(m+2)位
以外の環上に置換基を有する誘導体の数は極めて少な
い。又、(m+2)位−置換−1−アザビシクロ[m,n,
0]アルカン誘導体を合成する方法としては下記の諸方
法が知られているが、各種の化合物を容易に合成可能な
らしめる汎用性の高い一般的な製法は見当たらないのが
実状である。
即ち、5位−置換−1−アザビシクロ[3,3,0]オク
タン誘導体を合成する場合には、先ずγ−ブチロラクト
ンとKOCNとを反応させてγ−(N−2−ピロリジノニ
ル)酪酸となす。次いで、これをソーダライムの存在下
に加熱して1−アザビシクロ[3,3,0]−4−オクテン
となした後に過塩素酸と反応させて1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタ−Δ1(5)ニウム パークロレートに変
換する。その後にシアン化カリウム、シアノ酢酸又は置
換マロン酸誘導体等の求該試薬を作用させ、導入された
官能基を必要に応じて化学的に変換することにより合成
されている[宮野等“Synthesis"第701頁(1978年)、
宮野等“Heterocycles"第16巻、第755頁(1981年)、特
開昭59−112988、同59−167591及び同61−22084]。
尚、上記合成法における中間原料であるγ−(N−2−
ピロリジノニル)酪酸の合成法としては2−ピロリドン
に金属ナトリウムを作用させた後にγ−ブチロラクトン
を添加する方法も報告されている[宮野等“J.Heterocy
clic Chem."第19巻、第1465頁(1982年)。
タン誘導体を合成する場合には、先ずγ−ブチロラクト
ンとKOCNとを反応させてγ−(N−2−ピロリジノニ
ル)酪酸となす。次いで、これをソーダライムの存在下
に加熱して1−アザビシクロ[3,3,0]−4−オクテン
となした後に過塩素酸と反応させて1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタ−Δ1(5)ニウム パークロレートに変
換する。その後にシアン化カリウム、シアノ酢酸又は置
換マロン酸誘導体等の求該試薬を作用させ、導入された
官能基を必要に応じて化学的に変換することにより合成
されている[宮野等“Synthesis"第701頁(1978年)、
宮野等“Heterocycles"第16巻、第755頁(1981年)、特
開昭59−112988、同59−167591及び同61−22084]。
尚、上記合成法における中間原料であるγ−(N−2−
ピロリジノニル)酪酸の合成法としては2−ピロリドン
に金属ナトリウムを作用させた後にγ−ブチロラクトン
を添加する方法も報告されている[宮野等“J.Heterocy
clic Chem."第19巻、第1465頁(1982年)。
6位置換−1−アザビシクロ[4,3,0]ノナン誘導体
を合成する場合には、先ず2−ピペリドンに金属ナトリ
ウムを作用させた後にγ−ブチロラクトンと反応させて
γ−(N−2−ピペリジノニル)酪酸となす。これを、
上記の5位−置換−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタ
ン誘導体の場合と同様に、ソーダライムの存在下に加熱
した後に過塩素酸と反応させて1−アザビシクロ[4,3,
0]ノナ−Δ1(6)−ニウム パークロレートに変換す
る。その後にシアン化カリウム、シアノ酢酸又は置換マ
ロン酸誘導体等の求核試薬を作用させ、導入された官能
基を必要に応じて化学的に変換することにより所望の化
合物に誘導する[宮野等“J.Heterocyclic Chem."第19
巻、第1465頁(1982年)]。
を合成する場合には、先ず2−ピペリドンに金属ナトリ
ウムを作用させた後にγ−ブチロラクトンと反応させて
γ−(N−2−ピペリジノニル)酪酸となす。これを、
上記の5位−置換−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタ
ン誘導体の場合と同様に、ソーダライムの存在下に加熱
した後に過塩素酸と反応させて1−アザビシクロ[4,3,
0]ノナ−Δ1(6)−ニウム パークロレートに変換す
る。その後にシアン化カリウム、シアノ酢酸又は置換マ
ロン酸誘導体等の求核試薬を作用させ、導入された官能
基を必要に応じて化学的に変換することにより所望の化
合物に誘導する[宮野等“J.Heterocyclic Chem."第19
巻、第1465頁(1982年)]。
6位−置換−1−アザビシクロ[4,4,0]デカン誘導
体を合成する場合には、先ず2−ピペリドンに水素化カ
リウムを作用させた後に5−ブロモ吉草酸エチルと反応
させてγ−(N−2−ピペリジノニル)吉草酸エチルと
なす。これを、上記の5位−置換−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン誘導体の場合と同様に、ソーダライ
ムの存在下に加熱した後に四弗化硼素酸と反応させて1
−アザビシクロ[4,4,0]デカ−Δ1(6)−ニウム テト
ラフルオロボレートに変換する。その後に、シアン化カ
リウム、シアノ酢酸又は置換マロン酸誘導体等の求核試
薬を作用させ、導入された官能基を必要に応じて化学的
に変換することにより所望の化合物に誘導する[Roger
W.Alder等“J.chem.Soc.Chem.Commun."第940頁(1982
年)]。
体を合成する場合には、先ず2−ピペリドンに水素化カ
リウムを作用させた後に5−ブロモ吉草酸エチルと反応
させてγ−(N−2−ピペリジノニル)吉草酸エチルと
なす。これを、上記の5位−置換−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン誘導体の場合と同様に、ソーダライ
ムの存在下に加熱した後に四弗化硼素酸と反応させて1
−アザビシクロ[4,4,0]デカ−Δ1(6)−ニウム テト
ラフルオロボレートに変換する。その後に、シアン化カ
リウム、シアノ酢酸又は置換マロン酸誘導体等の求核試
薬を作用させ、導入された官能基を必要に応じて化学的
に変換することにより所望の化合物に誘導する[Roger
W.Alder等“J.chem.Soc.Chem.Commun."第940頁(1982
年)]。
更に、本発明者等の出願に係る特願昭63−138405及び
同63−138406明細書には、5−ニトロメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン、5−シアノ−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン及び5−アミノメチル−1−
アザビシクロ[3,3,0]オクタン並びにこれらの製法が
開示されている。
同63−138406明細書には、5−ニトロメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン、5−シアノ−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン及び5−アミノメチル−1−
アザビシクロ[3,3,0]オクタン並びにこれらの製法が
開示されている。
(発明が解決しようとする課題及び発明の目的) 上記従来法における反応工程の第1工程であって、γ
−ブチロラクトンとKOCNとを反応させてγ−(N−2−
ピロリジノニル)酪酸を合成する工程は、所要反応温度
が高い点(約200℃)及び収率が比較的低い点(約40
%)に課題を有している。一方、2−ピロリドン又は2
−ピペリドンに金属ナトリウム又は水素化カリウムを作
用させた後に、γ−ブチロラクトン又は5−ブロモ吉草
酸エチルを添加して反応させる場合には、爆発等の異常
反応が生じる可能性がある点に課題を有している。
−ブチロラクトンとKOCNとを反応させてγ−(N−2−
ピロリジノニル)酪酸を合成する工程は、所要反応温度
が高い点(約200℃)及び収率が比較的低い点(約40
%)に課題を有している。一方、2−ピロリドン又は2
−ピペリドンに金属ナトリウム又は水素化カリウムを作
用させた後に、γ−ブチロラクトン又は5−ブロモ吉草
酸エチルを添加して反応させる場合には、爆発等の異常
反応が生じる可能性がある点に課題を有している。
上記従来法における反応工程の第2工程であって、γ
−(N−2−ピロリジノニル)酪酸、γ−(N−2−ピ
ペリジノニル)酪酸又はγ−(N−2−ピペリジノニ
ル)吉草酸エチルをソーダライムの存在下に加熱して、
1−アザビシクロ[3,3,0]−4−オクテン、1−アザ
ビシクロ[4,3,0]−5−ノネン又は1−アザビシクロ
[4,4,0]−5−デセンを合成する工程も所要反応温度
が高い点(200−300℃)及び生成するこれらの化合物自
体が安定性の低い点に課題がある。
−(N−2−ピロリジノニル)酪酸、γ−(N−2−ピ
ペリジノニル)酪酸又はγ−(N−2−ピペリジノニ
ル)吉草酸エチルをソーダライムの存在下に加熱して、
1−アザビシクロ[3,3,0]−4−オクテン、1−アザ
ビシクロ[4,3,0]−5−ノネン又は1−アザビシクロ
[4,4,0]−5−デセンを合成する工程も所要反応温度
が高い点(200−300℃)及び生成するこれらの化合物自
体が安定性の低い点に課題がある。
尚、既述の特願昭63−138405及び同63−138406明細書
には、5−ニトロメチル−1−アザビシクロ[3,3,0]
オクタン、5−シアノ−1−アザビシクロ[3,3,0]オ
クタン及び5−アミノメチル−1−アザビシクロ[3,3,
0]オクタンの製法が開示されているが、その他の1−
アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体の合成法につい
ては示されていない。
には、5−ニトロメチル−1−アザビシクロ[3,3,0]
オクタン、5−シアノ−1−アザビシクロ[3,3,0]オ
クタン及び5−アミノメチル−1−アザビシクロ[3,3,
0]オクタンの製法が開示されているが、その他の1−
アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体の合成法につい
ては示されていない。
従って、本発明の第1の目的は、既述のように各種の
医薬品、農薬等の合成原料として有用な1−アザビシク
ロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩を提供すること
にある。
医薬品、農薬等の合成原料として有用な1−アザビシク
ロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩を提供すること
にある。
本発明の副次的な、但し極めて重要な目的は、従来公
知の1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体とは物
理化学的性質(分配係数、塩基性、分子屈折率、分子の
立体配座等)において異なった新規な1−アザビシクロ
[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩を提供し、斯くて
これらの新規な誘導体や塩を原料とすることにより、本
発明者等が開発した既述の薬理活性物質である2−オキ
ソピロリジン化合物(特開昭61−254587)、有機白金錯
体(特開昭61−229893)及びセファロスポリン誘導体
(特開昭62−16487)等における薬理的性質の改善(活
性向上、低毒性化等)又は新たな薬理作用の発見等の可
能性をもたらすことにある。
知の1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体とは物
理化学的性質(分配係数、塩基性、分子屈折率、分子の
立体配座等)において異なった新規な1−アザビシクロ
[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩を提供し、斯くて
これらの新規な誘導体や塩を原料とすることにより、本
発明者等が開発した既述の薬理活性物質である2−オキ
ソピロリジン化合物(特開昭61−254587)、有機白金錯
体(特開昭61−229893)及びセファロスポリン誘導体
(特開昭62−16487)等における薬理的性質の改善(活
性向上、低毒性化等)又は新たな薬理作用の発見等の可
能性をもたらすことにある。
本発明の第2の目的は、種々の1−アザビシクロ[m,
n,0]アルカン誘導体の合成に適用し得る汎用性を有し
ており、反応操作が容易であり、爆発等の危険性がな
く、高価な試薬を必要とせず、従って工業的規模での生
産に好適な1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体
の合成法を提供することにある。
n,0]アルカン誘導体の合成に適用し得る汎用性を有し
ており、反応操作が容易であり、爆発等の危険性がな
く、高価な試薬を必要とせず、従って工業的規模での生
産に好適な1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体
の合成法を提供することにある。
(課題を解決し、目的を達成する手段及び作用) 本発明によれば、上記の第1の目的及びその副次的目
的は、一般式 [式中、は1−2m個の炭化水素基にて置換されている
ことのできるCmのアルキレン鎖を意味し、は1−2n個
の炭化水素基にて置換されていることのできるCnのアル
キレン鎖を意味し、m及びnは3−5の整数(m≧n)
を意味し、Aはシアノ基;アルコールにてエステル化さ
れたカルボン酸基;アンモニア又は、第1級或は第2級
アミンにてアミド化されたカルボン酸基;アシル基;又
は−C(A1)(A2)(A3)基を意味し、A1、A2、A3の内
の少なくとも1つはニトロ基;水酸基;アルコールにて
エーテル化され、又はカルボン酸にてエステル化された
水酸基;無置換、モノ又はジ置換アミノ基;アシル化さ
れたアミノ基;又はハロゲン原子を意味し、A1、A2、A3
の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する] にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体及びその塩により達成される。
的は、一般式 [式中、は1−2m個の炭化水素基にて置換されている
ことのできるCmのアルキレン鎖を意味し、は1−2n個
の炭化水素基にて置換されていることのできるCnのアル
キレン鎖を意味し、m及びnは3−5の整数(m≧n)
を意味し、Aはシアノ基;アルコールにてエステル化さ
れたカルボン酸基;アンモニア又は、第1級或は第2級
アミンにてアミド化されたカルボン酸基;アシル基;又
は−C(A1)(A2)(A3)基を意味し、A1、A2、A3の内
の少なくとも1つはニトロ基;水酸基;アルコールにて
エーテル化され、又はカルボン酸にてエステル化された
水酸基;無置換、モノ又はジ置換アミノ基;アシル化さ
れたアミノ基;又はハロゲン原子を意味し、A1、A2、A3
の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する] にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体及びその塩により達成される。
即ち、上記の一般式(I)にて示される化合物、例え
ば5−シアノ−4,6−ジメチル−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタンの分配係数は、無置換体である5−シア
ノ−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタンと比較する場
合に、1.32(計算値)上昇し、この構造を分子内に有す
る薬物を投与する場合には、その生体内での分布が変化
し、その結果薬理作用の増強、新規な薬効の発現等が期
待できる。従って、上記の一般式(I)にて示される化
合物及びその塩は各種医薬品及び農薬等を合成する場合
の中間原料として極めて有用なのである。
ば5−シアノ−4,6−ジメチル−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタンの分配係数は、無置換体である5−シア
ノ−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタンと比較する場
合に、1.32(計算値)上昇し、この構造を分子内に有す
る薬物を投与する場合には、その生体内での分布が変化
し、その結果薬理作用の増強、新規な薬効の発現等が期
待できる。従って、上記の一般式(I)にて示される化
合物及びその塩は各種医薬品及び農薬等を合成する場合
の中間原料として極めて有用なのである。
一般式(I)にて示される化合物の内で、その構造上
不斉炭素原子を包含している場合には、立体異性体が存
在し得るが、これらの立体異性体も本発明による化合物
に包含されるものであることに留意され度い。
不斉炭素原子を包含している場合には、立体異性体が存
在し得るが、これらの立体異性体も本発明による化合物
に包含されるものであることに留意され度い。
一般式(I)にて示される化合物において、炭化水素
基とはアルキル基、アリール基であることができ、直鎖
状アルキル基としては炭素数1−10のもの、例えばメチ
ル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチ
ル、n−ヘキシル、n−デシル基等を例示することがで
き、枝鎖状アルキル基としてはi−プロピル、i−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、i−ペンチル基等を
例示することができ、環状アルキル基としては炭素数3
又はそれ以上のもの、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル基等を例示することができ、アリール基としてはフェ
ニル、トリル、キシリル、メシル基等を例示することが
できる。
基とはアルキル基、アリール基であることができ、直鎖
状アルキル基としては炭素数1−10のもの、例えばメチ
ル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチ
ル、n−ヘキシル、n−デシル基等を例示することがで
き、枝鎖状アルキル基としてはi−プロピル、i−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、i−ペンチル基等を
例示することができ、環状アルキル基としては炭素数3
又はそれ以上のもの、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル基等を例示することができ、アリール基としてはフェ
ニル、トリル、キシリル、メシル基等を例示することが
できる。
アルコールとしてはメチルアルコール、エチルアルコ
ール、n−プロピルアルコール、n−ブチルアルコー
ル、n−ペンチルアルコール、n−ヘキシルアルコー
ル、i−プロピルアルコール、i−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、i−ペンチルアルコール、シ
クロプロピルアルコール、シクロブチルアルコール、シ
クロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール等
の脂肪族アルコールを例示することができる。
ール、n−プロピルアルコール、n−ブチルアルコー
ル、n−ペンチルアルコール、n−ヘキシルアルコー
ル、i−プロピルアルコール、i−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、i−ペンチルアルコール、シ
クロプロピルアルコール、シクロブチルアルコール、シ
クロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール等
の脂肪族アルコールを例示することができる。
第1級アミンとしてはメチルアミン、エチルアミン、
n−プロピルアミン、n−ブチルアミン、n−ペンチル
アミン、n−ヘキシルアミン、n−デシルアミン、i−
プロピルアミン、i−ブチルアミン、sec−ブチルアミ
ン、tert−ブチルアミン、i−ペンチルアミン、シクロ
プロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチル
アミン、シクロヘキシルアミン等の脂肪族アミン、アニ
リン等の芳香族アミン、ピリジニルアミン等の複素環式
アミンを例示することができる。
n−プロピルアミン、n−ブチルアミン、n−ペンチル
アミン、n−ヘキシルアミン、n−デシルアミン、i−
プロピルアミン、i−ブチルアミン、sec−ブチルアミ
ン、tert−ブチルアミン、i−ペンチルアミン、シクロ
プロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチル
アミン、シクロヘキシルアミン等の脂肪族アミン、アニ
リン等の芳香族アミン、ピリジニルアミン等の複素環式
アミンを例示することができる。
第2級アミンとしてはジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ−n−プロピルアミン、モルフォリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ピロリジン等の脂肪族アミン、フェニ
ルベンジルアミン、メトキシフェニルベンジルアミン等
の芳香族アミンを例示することができる。
ン、ジ−n−プロピルアミン、モルフォリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ピロリジン等の脂肪族アミン、フェニ
ルベンジルアミン、メトキシフェニルベンジルアミン等
の芳香族アミンを例示することができる。
アシル基としてはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、i−ブチリル、バレリル、i−バレリル、ピバロイ
ル基等の脂肪族アシル基、ベンゾイル、シンナモイル基
等の芳香族アシル基を例示することができる。
ル、i−ブチリル、バレリル、i−バレリル、ピバロイ
ル基等の脂肪族アシル基、ベンゾイル、シンナモイル基
等の芳香族アシル基を例示することができる。
モノ置換アミノ基としてはメチルアミノ、エチルアミ
ノ、n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、n−ペン
チルアミノ、n−ヘキシルアミノ、n−デシルアミノ、
i−プロピルアミノ、i−ブチルアミノ、sec−ブチル
アミノ、tert−ブチルアミノ、i−ペンチルアミノ、シ
クロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ基等の脂肪族アミノ
基、アニリノ基等の芳香族アミノ基、ピリジニルアミノ
基等の複素環式アミノ基等を例示することができる。
ノ、n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、n−ペン
チルアミノ、n−ヘキシルアミノ、n−デシルアミノ、
i−プロピルアミノ、i−ブチルアミノ、sec−ブチル
アミノ、tert−ブチルアミノ、i−ペンチルアミノ、シ
クロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ基等の脂肪族アミノ
基、アニリノ基等の芳香族アミノ基、ピリジニルアミノ
基等の複素環式アミノ基等を例示することができる。
ジ置換アミノ基としてはジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジ−n−プロピルアミノ、モルフォリノ、ピペラ
ジノ、ピペリジノ、ピロリジノ等の脂肪族アミノ基、フ
ェニルベンジルアミノ、メトキシフェニルベンジルアミ
ノ基等の芳香族アミノ基を例示することができる。
ミノ、ジ−n−プロピルアミノ、モルフォリノ、ピペラ
ジノ、ピペリジノ、ピロリジノ等の脂肪族アミノ基、フ
ェニルベンジルアミノ、メトキシフェニルベンジルアミ
ノ基等の芳香族アミノ基を例示することができる。
ハロゲン原子としては塩素、臭素及び沃素を挙げるこ
とができる。
とができる。
一般式(I)にて示される化合物の塩とは、当然のこ
とながら非毒性塩があり塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、過塩素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、燐酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
グルコール酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、珪皮酸塩等の有
機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩等のアルキルスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホ
ン酸塩等のアリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスル
ホン酸塩等の環状アルキルスルホン酸塩等を例示するこ
とができる。
とながら非毒性塩があり塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、過塩素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、燐酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
グルコール酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、珪皮酸塩等の有
機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩等のアルキルスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホ
ン酸塩等のアリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスル
ホン酸塩等の環状アルキルスルホン酸塩等を例示するこ
とができる。
上記の一般式(I)にて示される化合物の内で一般式 [式中、及びは前記の意味を有し、Bはシアノ基又
は−C(B1)(B2)(B3)基を意味し、B1、B2及びB3の
内の少なくとも1つはニトロ基を意味し、B1、B2及びB3
の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する] にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体及びその塩は、一般式 [式中、及びは前記の意味を有し、Y1及びY2はハロ
ゲン原子又は基R1−SO3−を意味し、R1は炭化水素基を
意味する] にて示されるα,ω−ジ置換アルカノンと、アンモニア
と、一般式 (式中、R2及びR3は同一又は異なり、それぞれ水素原子
又は炭化水素基を意味し、R4は水酸基又はアミノ基を意
味する) にて示されるシアン化合物又は一般式 (式中、R5、R6、R7及びR8の内の少なくとも1つはニト
ロ基を意味し、R5、R6、R7及びR8の内で他のものは水素
原子又は炭化水素基を意味する) にて示される化合物と反応させ、得られた化合物を必要
に応じて塩に変ずることにより製造することができる。
は−C(B1)(B2)(B3)基を意味し、B1、B2及びB3の
内の少なくとも1つはニトロ基を意味し、B1、B2及びB3
の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する] にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体及びその塩は、一般式 [式中、及びは前記の意味を有し、Y1及びY2はハロ
ゲン原子又は基R1−SO3−を意味し、R1は炭化水素基を
意味する] にて示されるα,ω−ジ置換アルカノンと、アンモニア
と、一般式 (式中、R2及びR3は同一又は異なり、それぞれ水素原子
又は炭化水素基を意味し、R4は水酸基又はアミノ基を意
味する) にて示されるシアン化合物又は一般式 (式中、R5、R6、R7及びR8の内の少なくとも1つはニト
ロ基を意味し、R5、R6、R7及びR8の内で他のものは水素
原子又は炭化水素基を意味する) にて示される化合物と反応させ、得られた化合物を必要
に応じて塩に変ずることにより製造することができる。
このようにして得られた一般式(V)にて示される化
合物は、常法に従って化学的に官能基を変換させ、必要
に応じて塩に変ずることにより、既述の一般式(I)に
て示される化合物又はその塩になすことができるので、
これにより従来技術における課題が解決されると共に、
本発明の第2の目的が達成される。
合物は、常法に従って化学的に官能基を変換させ、必要
に応じて塩に変ずることにより、既述の一般式(I)に
て示される化合物又はその塩になすことができるので、
これにより従来技術における課題が解決されると共に、
本発明の第2の目的が達成される。
上記一般式(V)にて示される化合物の製法におい
て、原料化合物であって式(II)にて示されるα,ω−
ジ置換アルカノンは従来技術文献に開示されている方法
又はこれらの公知方法を応用することにより容易に合成
することができる。例えば1,7−ジ置換−4−ヘプタノ
ン誘導体は、H.Hart等の方法[“J.Am.Chem.Soc."第78
巻、第112頁(1956年)]に従ってγ−ブチロラクトン
誘導体から出発して合成するか、L.Yu.Brezhnev等の総
説[“Khim.Geterotsikl.Soedin."第1155頁(1986
年)、“Chem.Abstr."第107巻、115506q]に記載されて
いる方法に従って1,6−ジオキサスピロ[4,4]ノナン誘
導体を合成し、次いで上記のH.Hart等の方法[“J.Am.C
hem.Soc."第78巻、第112頁(1956年)]に従ってハロゲ
ン化水素を作用させることにより容易に合成することが
できる。1,8−ジ置換−4−オクタノン誘導体は、H.Ste
tter等の方法[“Chem.Ber."第91巻、第2543頁(1958
年)]に従って容易に合成することができる。1,9−ジ
置換−5−ノナノン誘導体も又該H.Stetter等の方法["
Chem.Ber."第91巻、第2543頁(1958年)]に従って容易
に合成することができ、或は上記のH.Hart等の方法
[“J.Am.Chem.Soc."第78巻、第112頁(1956年)]を応
用して、即ちγ−ブチロラクトン誘導体の代わりにδ−
バレロラクトン誘導体を用いることにより容易に合成す
ることができる。
て、原料化合物であって式(II)にて示されるα,ω−
ジ置換アルカノンは従来技術文献に開示されている方法
又はこれらの公知方法を応用することにより容易に合成
することができる。例えば1,7−ジ置換−4−ヘプタノ
ン誘導体は、H.Hart等の方法[“J.Am.Chem.Soc."第78
巻、第112頁(1956年)]に従ってγ−ブチロラクトン
誘導体から出発して合成するか、L.Yu.Brezhnev等の総
説[“Khim.Geterotsikl.Soedin."第1155頁(1986
年)、“Chem.Abstr."第107巻、115506q]に記載されて
いる方法に従って1,6−ジオキサスピロ[4,4]ノナン誘
導体を合成し、次いで上記のH.Hart等の方法[“J.Am.C
hem.Soc."第78巻、第112頁(1956年)]に従ってハロゲ
ン化水素を作用させることにより容易に合成することが
できる。1,8−ジ置換−4−オクタノン誘導体は、H.Ste
tter等の方法[“Chem.Ber."第91巻、第2543頁(1958
年)]に従って容易に合成することができる。1,9−ジ
置換−5−ノナノン誘導体も又該H.Stetter等の方法["
Chem.Ber."第91巻、第2543頁(1958年)]に従って容易
に合成することができ、或は上記のH.Hart等の方法
[“J.Am.Chem.Soc."第78巻、第112頁(1956年)]を応
用して、即ちγ−ブチロラクトン誘導体の代わりにδ−
バレロラクトン誘導体を用いることにより容易に合成す
ることができる。
尚、他方の原料化合物であって式(III)にて示され
る化合物の内でシアンヒドリン誘導体(R4は水酸基を意
味する)はCox等の方法[“Org.Syn."Coll.II、第7頁
(1966年)]に従って容易に合成することができ、更
に、アミノニトリル誘導体(R4はアミノ基を意味する)
はR.A.Jacobsonの方法[“J.Am.Chem.Soc."第68巻、第2
628頁(1946年)]、特開昭54−79232及び同61−87658
公報に記載の方法に従って容易に合成することができ
る。又、同様に原料化合物であって式(IV)にて示され
る化合物としてはニトロメタン、ニトロエタン等のニト
ロアルカン誘導体を例示することができる。
る化合物の内でシアンヒドリン誘導体(R4は水酸基を意
味する)はCox等の方法[“Org.Syn."Coll.II、第7頁
(1966年)]に従って容易に合成することができ、更
に、アミノニトリル誘導体(R4はアミノ基を意味する)
はR.A.Jacobsonの方法[“J.Am.Chem.Soc."第68巻、第2
628頁(1946年)]、特開昭54−79232及び同61−87658
公報に記載の方法に従って容易に合成することができ
る。又、同様に原料化合物であって式(IV)にて示され
る化合物としてはニトロメタン、ニトロエタン等のニト
ロアルカン誘導体を例示することができる。
上記の一般式(V)にて示される化合物の合成反応は
式(II)の化合物1当量に対して、式(III)又は(I
V)の化合物1−100当量とアンモニア3−50当量とを添
加し、溶媒の存在下又は不在下において且つ20−100℃
の温度条件下に撹拌すれば、5−100時間で完了する。
後処理方法としては、下記の2種類の方法を採用するこ
とができる。これらの内の第1方法は、得られた反応混
合物中に不溶物が析出している場合には濾過し、濾液を
減圧濃縮し、更に減圧蒸留又はクロマトグラフィーによ
り精製することにより式(V)にて示される1−アザビ
シクロ[m,n,0]アルカン誘導体を単離する方法であ
る。この第1方法において、先に得られた濾液に酸を添
加した後に減圧濃縮し、析出する結晶を再結晶により精
製すれば、式(V)にて示される1−アザビシクロ[m,
n,0]アルカン誘導体の塩が得られる。尚、先に単離さ
れた1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体を溶媒
にて溶解させ、酸を添加した後に減圧濃縮し、析出する
結晶を再結晶により精製することによっても、式(V)
にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体の塩を得ることができる。一方、第2方法は、反応混
合物にアルカリ溶液を添加して塩基性となし、有機溶媒
にて抽出し、乾燥後に減圧濃縮し、得られた残渣を減圧
蒸留又はクロマトグラフィーにより精製することにより
式(V)にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アル
カン誘導体を単離する方法である。この化合物の塩は第
1方法に関して述べた方法と同様にして得ることができ
る。
式(II)の化合物1当量に対して、式(III)又は(I
V)の化合物1−100当量とアンモニア3−50当量とを添
加し、溶媒の存在下又は不在下において且つ20−100℃
の温度条件下に撹拌すれば、5−100時間で完了する。
後処理方法としては、下記の2種類の方法を採用するこ
とができる。これらの内の第1方法は、得られた反応混
合物中に不溶物が析出している場合には濾過し、濾液を
減圧濃縮し、更に減圧蒸留又はクロマトグラフィーによ
り精製することにより式(V)にて示される1−アザビ
シクロ[m,n,0]アルカン誘導体を単離する方法であ
る。この第1方法において、先に得られた濾液に酸を添
加した後に減圧濃縮し、析出する結晶を再結晶により精
製すれば、式(V)にて示される1−アザビシクロ[m,
n,0]アルカン誘導体の塩が得られる。尚、先に単離さ
れた1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体を溶媒
にて溶解させ、酸を添加した後に減圧濃縮し、析出する
結晶を再結晶により精製することによっても、式(V)
にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体の塩を得ることができる。一方、第2方法は、反応混
合物にアルカリ溶液を添加して塩基性となし、有機溶媒
にて抽出し、乾燥後に減圧濃縮し、得られた残渣を減圧
蒸留又はクロマトグラフィーにより精製することにより
式(V)にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アル
カン誘導体を単離する方法である。この化合物の塩は第
1方法に関して述べた方法と同様にして得ることができ
る。
上記の反応操作において、アンモニアは、反応の開始
時に必要量の全量を反応溶媒に溶解して添加すること
も、反応系内のアンモニア量が0.5−5当量に維持され
るように反応混合物中に注加し、或はアンモニアガスと
して吹き込むようにすることも、反応をアンモニアガス
雰囲気下で行うことも、更にはこれらを併用することも
できる。
時に必要量の全量を反応溶媒に溶解して添加すること
も、反応系内のアンモニア量が0.5−5当量に維持され
るように反応混合物中に注加し、或はアンモニアガスと
して吹き込むようにすることも、反応をアンモニアガス
雰囲気下で行うことも、更にはこれらを併用することも
できる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、n−プロ
パノール、i−プロパノール等のアルコール類、n−ヘ
キサン、シクロヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を例示する
ことができる。
パノール、i−プロパノール等のアルコール類、n−ヘ
キサン、シクロヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を例示する
ことができる。
塩を形成させる場合の酸としては塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、過塩素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の鉱酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、
安息香酸、珪皮酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン
酸等のアルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸、シクロヘ
キシルスルホン酸等の環状アルキルスルホン酸等を例示
することができる。
沃化水素酸、過塩素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の鉱酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、
安息香酸、珪皮酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン
酸等のアルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸、シクロヘ
キシルスルホン酸等の環状アルキルスルホン酸等を例示
することができる。
アルカリ溶液としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の塩基性物質の水溶液を用いることができる。
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の塩基性物質の水溶液を用いることができる。
一方、抽出溶媒としては塩化メチレン、クロロホル
ム、エチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いる
ことができる。
ム、エチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いる
ことができる。
尚、上記の反応において、その構造上不斉炭素原子が
存在するために立体異性体が生成する場合にもカラムク
ロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の操作を行うこ
とにより、異性体相互の分離を容易に行うことができ
る。
存在するために立体異性体が生成する場合にもカラムク
ロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の操作を行うこ
とにより、異性体相互の分離を容易に行うことができ
る。
(実施例) 次に、製造例により本発明を更に詳細に且つ具体的に
説明する。
説明する。
製造例1 6−ニトロメチル−1−アザビシクロ[4,3,0]ノナン
塩酸塩 1,8−ジブロモ−4−オクタノン(500mg,1.75mmol)
にニトロメタン(10.7g,175mmol)を添加し、アンモニ
アガス雰囲気下に20℃の温度条件で48時間撹拌した。反
応混合物を塩化水素飽和エチルエーテル中に注加し、溶
媒を減圧留去させ、残渣に塩化メチレンを添加し、析出
した塩化アンモニウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。
得られた結晶を、クロロホルムとエチルエーテルとの混
合溶媒より再結晶させることにより表題化合物(塩)を
得た(200mg,収率62.1%)。
塩酸塩 1,8−ジブロモ−4−オクタノン(500mg,1.75mmol)
にニトロメタン(10.7g,175mmol)を添加し、アンモニ
アガス雰囲気下に20℃の温度条件で48時間撹拌した。反
応混合物を塩化水素飽和エチルエーテル中に注加し、溶
媒を減圧留去させ、残渣に塩化メチレンを添加し、析出
した塩化アンモニウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。
得られた結晶を、クロロホルムとエチルエーテルとの混
合溶媒より再結晶させることにより表題化合物(塩)を
得た(200mg,収率62.1%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 184(M+),122(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 1.9−2.2, 3.2−3.4及び 5.27 (1H,d,J=12.2Hz,CH2NO2), 5.52 (1H,d,J=12.2Hz,CH2NO2), 11.9 (1H,brs,N+H). IRスペクトル cm-1: 1550,1380(NO2). 製造例2 5−シアノ−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ[3,3,
0]オクタン 1,7−ジクロロ−1,7−ジメチル−4−ヘプタノン(25
0mg,1.18mmol)と、2−アミノ−2−メチルプロパンニ
トリル(310mg,3.69mmol)と、液体アンモニア(500mg,
29.4mmol)とを封管内に装填して50−60℃で5時間加熱
撹拌した。反応混合物を冷却した後に析出した結晶を濾
去し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアルミナ
カラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展開溶
媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製する
ことにより表題化合物を得た(81.6mg,収率42.1%)。
0]オクタン 1,7−ジクロロ−1,7−ジメチル−4−ヘプタノン(25
0mg,1.18mmol)と、2−アミノ−2−メチルプロパンニ
トリル(310mg,3.69mmol)と、液体アンモニア(500mg,
29.4mmol)とを封管内に装填して50−60℃で5時間加熱
撹拌した。反応混合物を冷却した後に析出した結晶を濾
去し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアルミナ
カラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展開溶
媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製する
ことにより表題化合物を得た(81.6mg,収率42.1%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 164(M+),138(M+−CN),124(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.18 (6H,d,J=6.4Hz,2 x Me), IRスペクトル cm-1: 2938(C−H),2220(CN). 製造例3 5−シアノ−4,6−ジメチル−1−アザビシクロ[3,3,
0]オクタン 1,7−ジクロロ−3,5−ジメチル−4−ヘプタノン(20
2mg,0.957mmol)と、アセトシアンヒドリン(253mg,2.9
7mmol)と、液体アンモニア(400mg,23.5mmol)とを封
管内に装填して50−60℃で5時間加熱撹拌した。反応混
合物を冷却した後に析出した結晶を濾去し、濾液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物をアルミナカラムクロマトグ
ラフィー(メルク社製No.1097:展開溶媒:n−ヘキサン/
酢酸エチル=50/1)にて分離精製することにより表題化
合物を得た(82.3mg,収率50.1%)。
0]オクタン 1,7−ジクロロ−3,5−ジメチル−4−ヘプタノン(20
2mg,0.957mmol)と、アセトシアンヒドリン(253mg,2.9
7mmol)と、液体アンモニア(400mg,23.5mmol)とを封
管内に装填して50−60℃で5時間加熱撹拌した。反応混
合物を冷却した後に析出した結晶を濾去し、濾液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物をアルミナカラムクロマトグ
ラフィー(メルク社製No.1097:展開溶媒:n−ヘキサン/
酢酸エチル=50/1)にて分離精製することにより表題化
合物を得た(82.3mg,収率50.1%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 164(M+),149(M+−Me),136(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.25 (6H,d,J=6.3Hz,2 x Me), IRスペクトル cm-1: 2938(C−H),2220(CN). 製造例4 6−シアノ−1−アザビシクロ[4,3,0]ノナン 1,8−ジブロモ−4−オクタノン(500mg,1.75mmol)
に2−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(460mg,5.
48mmol)を添加し、アンモニアガス雰囲気下に20℃の温
度条件で24時間撹拌した。氷冷下に0.1N NaOHを添加
し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥させた後に減圧濃縮して得られた粗生成
物をアルミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製N
o.1079;展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に
て分離精製することにより表題化合物を得た(150mg,収
率57.1%)。
に2−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(460mg,5.
48mmol)を添加し、アンモニアガス雰囲気下に20℃の温
度条件で24時間撹拌した。氷冷下に0.1N NaOHを添加
し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥させた後に減圧濃縮して得られた粗生成
物をアルミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製N
o.1079;展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に
て分離精製することにより表題化合物を得た(150mg,収
率57.1%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 150(M+),122(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: IRスペクトル cm-1: 2938(C−H),2214(CN). 製造例5 6−シアノ−1−アザビシクロ[4,4,0]デカン 1,9−ジクロロノナン−5−オン(300mg,1.42mmol)
と、2−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(380mg,
4.5mmol)と、液体アンモニア(500mg,29.4mmol)とを
封管内に装填して50−60℃で5時間加熱撹拌した。反応
混合物を冷却した後に析出した結晶を濾去し、濾液を減
圧濃縮し、得られた粗生成物をアルミナカラムクロマト
グラフィー(メルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキサン
/酢酸エチル=50/1)にて分離精製することにより表題
化合物を得た(131mg,収率56.0%)。
と、2−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(380mg,
4.5mmol)と、液体アンモニア(500mg,29.4mmol)とを
封管内に装填して50−60℃で5時間加熱撹拌した。反応
混合物を冷却した後に析出した結晶を濾去し、濾液を減
圧濃縮し、得られた粗生成物をアルミナカラムクロマト
グラフィー(メルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキサン
/酢酸エチル=50/1)にて分離精製することにより表題
化合物を得た(131mg,収率56.0%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 164(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: IRスペクトル cm-1: 2938(C−H),2214(CN). 製造例6−10 上記の製造例1−5と同様な方法により下記の化合物
を製造した。
を製造した。
a)5−ニトロメチル−2,8−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン 収率:40.1%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 198(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.19 (6H,d,J=6.4Hz,2 x Me), 4.27 (2H,s,CH2NO2). IRスペクトル cm-1: 2940(C−H),1550,1370(NO2). b)5−ニトロメチル−3,7−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン 収率:52.9%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 198(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.10 (6H,d,J=6.3Hz,2 x Me), 4.27 (2H,s,CH2NO2). IRスペクトル cm-1: 2930(C−H),1550,1370(NO2). c)5−ニトロメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン 収率:50.1%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 198(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.25 (6H,d,J=6.3Hz,2 x Me), 4.30 (2H,s,CH2NO2). IRスペクトル cm-1: 2930(C−H),1550,1370(NO2). d)5−(1−ニトロエチル)−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタン 収率:66.0%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 184(M+),110(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.50 (3H,d,J=6.8Hz,Me), 4.51 (1H,q,J=6.8Hz,CHNO2). IRスペクトル cm-1: 2930(C−H),1550,1370(NO2). e)7−シアノ−1−アザビシクロ[5,3,0]デカン 収率:41.1%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 164(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: IRスペクトル cm-1: 2950(C−H),2110(CN). 製造例11 5−アミノメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン 水素化リチウムアルミニウム(69.2mg,1.82mmol)を
無水エチルエーテル1.83ml中に懸濁させ、アルゴン気流
下に加熱還流させながら、5−シアノ−4,6−ジメチル
−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタン(100mg,0.610mm
ol,製造例3)の無水エチルエーテル0.73ml溶液を15分
間で滴下した。その後、3時間加熱還流させ、次いで冷
却させ、0℃で反応混合物に15%水酸化ナトリウム水溶
液48.7mgを徐々に添加し、暫時撹拌した後に析出した結
晶を濾取し、該結晶をエチルエーテルにて充分に洗浄
し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をアルミナカラムクロ
マトグラフィー(メルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキ
サン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製することにより
表題化合物を得た(85.0mg,収率82.8%)。
クロ[3,3,0]オクタン 収率:40.1%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 198(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.19 (6H,d,J=6.4Hz,2 x Me), 4.27 (2H,s,CH2NO2). IRスペクトル cm-1: 2940(C−H),1550,1370(NO2). b)5−ニトロメチル−3,7−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン 収率:52.9%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 198(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.10 (6H,d,J=6.3Hz,2 x Me), 4.27 (2H,s,CH2NO2). IRスペクトル cm-1: 2930(C−H),1550,1370(NO2). c)5−ニトロメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン 収率:50.1%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 198(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.25 (6H,d,J=6.3Hz,2 x Me), 4.30 (2H,s,CH2NO2). IRスペクトル cm-1: 2930(C−H),1550,1370(NO2). d)5−(1−ニトロエチル)−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタン 収率:66.0%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 184(M+),110(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.50 (3H,d,J=6.8Hz,Me), 4.51 (1H,q,J=6.8Hz,CHNO2). IRスペクトル cm-1: 2930(C−H),1550,1370(NO2). e)7−シアノ−1−アザビシクロ[5,3,0]デカン 収率:41.1%. MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 164(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: IRスペクトル cm-1: 2950(C−H),2110(CN). 製造例11 5−アミノメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン 水素化リチウムアルミニウム(69.2mg,1.82mmol)を
無水エチルエーテル1.83ml中に懸濁させ、アルゴン気流
下に加熱還流させながら、5−シアノ−4,6−ジメチル
−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタン(100mg,0.610mm
ol,製造例3)の無水エチルエーテル0.73ml溶液を15分
間で滴下した。その後、3時間加熱還流させ、次いで冷
却させ、0℃で反応混合物に15%水酸化ナトリウム水溶
液48.7mgを徐々に添加し、暫時撹拌した後に析出した結
晶を濾取し、該結晶をエチルエーテルにて充分に洗浄
し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をアルミナカラムクロ
マトグラフィー(メルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキ
サン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製することにより
表題化合物を得た(85.0mg,収率82.8%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 168(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.04 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 2.51 (2H,s,CH2 NH2), IRスペクトル cm-1: 3375,3300,(NH),2950,2860(C−H). 製造例12 5−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン 5−シアノ−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタン(164mg,1.00mmol,製造例2)を無水メタ
ノール5.00ml中に溶解させ、アルゴン気流下に−20℃迄
冷却させ、塩化水素ガスを30分間導入して塩化水素を飽
和させた。反応溶液を20℃において1時間撹拌した後に
氷水中に注加し、0−5℃において15%水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた
反応混合物を塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展
開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製
することにより表題化合物を得た(138mg,収率70.0
%)。
シクロ[3,3,0]オクタン 5−シアノ−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタン(164mg,1.00mmol,製造例2)を無水メタ
ノール5.00ml中に溶解させ、アルゴン気流下に−20℃迄
冷却させ、塩化水素ガスを30分間導入して塩化水素を飽
和させた。反応溶液を20℃において1時間撹拌した後に
氷水中に注加し、0−5℃において15%水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた
反応混合物を塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展
開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製
することにより表題化合物を得た(138mg,収率70.0
%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 197(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.04 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 3.65 (3H,s,OMe). IRスペクトル cm-1: 2975(C−H),1730(COOMe). 製造例13 5−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン 水素化リチウムアルミニウム(38.0mg,1.00mmol)を
無水エチルエーテル5.00ml中に懸濁させ、アルゴン気流
下に0℃において、5−メトキシカルボニル−2,8−ジ
メチル−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタン(197mg,
1.00mmol,製造例12)の無水エチルエーテル2.50ml溶液
を15分間で滴下した。その後、3時間加熱還流させ、次
いで冷却させ、0℃で反応混合物に15%水酸化ナトリウ
ム水溶液を徐々に添加して過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解させた後に析出した結晶を濾取し、該結晶
をエチルエーテルにて充分に洗浄し、濾液を減圧濃縮
し、粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(メ
ルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=
50/1)にて分離精製することにより表題化合物を得た
(127mg,収率75.0%)。
クロ[3,3,0]オクタン 水素化リチウムアルミニウム(38.0mg,1.00mmol)を
無水エチルエーテル5.00ml中に懸濁させ、アルゴン気流
下に0℃において、5−メトキシカルボニル−2,8−ジ
メチル−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタン(197mg,
1.00mmol,製造例12)の無水エチルエーテル2.50ml溶液
を15分間で滴下した。その後、3時間加熱還流させ、次
いで冷却させ、0℃で反応混合物に15%水酸化ナトリウ
ム水溶液を徐々に添加して過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解させた後に析出した結晶を濾取し、該結晶
をエチルエーテルにて充分に洗浄し、濾液を減圧濃縮
し、粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(メ
ルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=
50/1)にて分離精製することにより表題化合物を得た
(127mg,収率75.0%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 169(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.08 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 3.28 (2H,s,CH2 OH), 6.50 (1H,brs,OH). IRスペクトル cm-1: 3360(OH),2975(C−H). 製造例14 5−メトキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザビシク
ロ[3,3,0]オクタン 5−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン(169mg,1.00mmol,製造例13)
をトルエン5.00ml中に溶解させ、メタンスルフォニルク
ロリド(229mg,2.00mmol)のトルエン(5.00ml)溶液を
0−5℃において添加した後に、20℃において12時間撹
拌した。メタノール(48.0mg,1.50mmol)のジオキサン
(5.00ml)溶液に0℃において水素化ナトリウム(40.8
mg,1.70mmol)を添加し、1時間加熱還流して得たナト
リウムメトキシド溶液に、0℃において上述のジオキサ
ン溶液を滴下して2時間加熱還流した。反応溶液を氷水
中に注加し、0−5℃において15%水酸化ナトリウム水
溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応
混合物につきを塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸
マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をア
ルミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;
展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精
製することにより表題化合物を得た(100mg,収率54.9
%)。
ロ[3,3,0]オクタン 5−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン(169mg,1.00mmol,製造例13)
をトルエン5.00ml中に溶解させ、メタンスルフォニルク
ロリド(229mg,2.00mmol)のトルエン(5.00ml)溶液を
0−5℃において添加した後に、20℃において12時間撹
拌した。メタノール(48.0mg,1.50mmol)のジオキサン
(5.00ml)溶液に0℃において水素化ナトリウム(40.8
mg,1.70mmol)を添加し、1時間加熱還流して得たナト
リウムメトキシド溶液に、0℃において上述のジオキサ
ン溶液を滴下して2時間加熱還流した。反応溶液を氷水
中に注加し、0−5℃において15%水酸化ナトリウム水
溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応
混合物につきを塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸
マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をア
ルミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;
展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精
製することにより表題化合物を得た(100mg,収率54.9
%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 183(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.08 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 3.25 (3H,s,OCH3), 3.50 (2H,s,CH2 O). IRスペクトル cm-1: 2975(C−H). 製造例15 5−アセトキシメチル−2,8,−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン アセチルクロリド(78.5mg,1.00mmol)をトルエン5.0
0ml中に溶解させ、0℃において、5−ヒドロキシメチ
ル−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタ
ン(169mg,1.00mmol,製造例13)を徐々に添加し、次い
で20℃において12時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注
加し、0−5℃において10%水酸化ナトリウム水溶液を
添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応混合物
につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアルミナカ
ラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展開溶
媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製する
ことにより表題化合物を得た(171mg,収率81.1%)。
クロ[3,3,0]オクタン アセチルクロリド(78.5mg,1.00mmol)をトルエン5.0
0ml中に溶解させ、0℃において、5−ヒドロキシメチ
ル−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ[3,3,0]オクタ
ン(169mg,1.00mmol,製造例13)を徐々に添加し、次い
で20℃において12時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注
加し、0−5℃において10%水酸化ナトリウム水溶液を
添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応混合物
につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアルミナカ
ラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展開溶
媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製する
ことにより表題化合物を得た(171mg,収率81.1%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 211(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.08 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 2.05 (3H,s,Me) 3.75 (2H,s,CH2 O). IRスペクトル cm-1: 2975(C−H),1735(COO−). 製造例16 5−アセタミドメチル−4,6−ジメチル−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン 5−アミノメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシク
ロ[3,3,0]オクタン(168mg,1.00mmol,製造例11)をト
ルエン5.00ml中に溶解させ、アセチルクロリド(75.8m
g,1.00mmol)のトルエン(2.50ml)溶液を0℃において
滴下した。反応溶液を20℃において12時間撹拌した後に
氷水中に注加し、0−5℃において10%水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた
反応混合物につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫
酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物を
アルミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.109
7;展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離
精製することにより表題化合物を得た(164mg,収率78.1
%)。
シクロ[3,3,0]オクタン 5−アミノメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシク
ロ[3,3,0]オクタン(168mg,1.00mmol,製造例11)をト
ルエン5.00ml中に溶解させ、アセチルクロリド(75.8m
g,1.00mmol)のトルエン(2.50ml)溶液を0℃において
滴下した。反応溶液を20℃において12時間撹拌した後に
氷水中に注加し、0−5℃において10%水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた
反応混合物につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫
酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物を
アルミナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.109
7;展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離
精製することにより表題化合物を得た(164mg,収率78.1
%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 210(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.04 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 2.00 (3H,s,Me), 3.18 (2H,d,J=6.0Hz,CH2 NHAc), 6.50 (1H,br,NH). IRスペクトル cm-1: 2975(C−H),1670(CONH). 製造例17 5−カルバモイル−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン 5−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン(197mg,1.00mmol,製造例1
2)をメエタノール5.00ml中に溶解させ、アンモニアガ
ス雰囲気下に20℃において24時間撹拌し、反応溶液を減
圧濃縮することにより表題化合物を得た(180mg,収率9
8.9%)。
[3,3,0]オクタン 5−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン(197mg,1.00mmol,製造例1
2)をメエタノール5.00ml中に溶解させ、アンモニアガ
ス雰囲気下に20℃において24時間撹拌し、反応溶液を減
圧濃縮することにより表題化合物を得た(180mg,収率9
8.9%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 182(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.08 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 7.32 (2H,brs,NH2). IRスペクトル cm-1: 2975(C−H),1630(CONH2). 製造例18 5−アセチル−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタン 5−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン(197mg,1.00mmol,製造例1
2)を無水エチルエーテル5.00ml中に溶解させ、アルゴ
ン雰囲気下に0℃においてメチルマグネシウムヨジド
(2mol/lエチルエーテル溶液,0.500ml,1.00mmol)を添
加して0℃において6時間撹拌し、次いで12時間加熱還
流させた。反応溶液を1.0N HCl中に注加し、50℃におい
て2時間撹拌した。冷却後に10%水酸化ナトリウム水溶
液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応混
合物につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展開
溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製す
ることにより表題化合物を得た(120mg,収率66.3%)。
3,0]オクタン 5−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン(197mg,1.00mmol,製造例1
2)を無水エチルエーテル5.00ml中に溶解させ、アルゴ
ン雰囲気下に0℃においてメチルマグネシウムヨジド
(2mol/lエチルエーテル溶液,0.500ml,1.00mmol)を添
加して0℃において6時間撹拌し、次いで12時間加熱還
流させた。反応溶液を1.0N HCl中に注加し、50℃におい
て2時間撹拌した。冷却後に10%水酸化ナトリウム水溶
液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応混
合物につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー(メルク社製No.1097;展開
溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて分離精製す
ることにより表題化合物を得た(120mg,収率66.3%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 181(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.04 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 2.12 (3H,s,Me), IRスペクトル cm-1: 2975(C−H),1720(C=0). 製造例19 5−クロロメチル−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン塩酸塩 5−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン(169mg,1.00mmol,製造例13)
をトルエン5.00ml中に溶解させ、5−10℃においてチオ
ニルクロリド(1190mg,10.0mmol)を添加した後に70−8
0℃において1時間撹拌した。次いで反応混合物からト
ルエン及び過剰のチオニルクロリドを減圧留去させ、得
られた残留物につき塩化メチレン/エチルエーテルから
再結晶させることにより表題化合物を得た(180mg,収率
80.4%)。
[3,3,0]オクタン塩酸塩 5−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン(169mg,1.00mmol,製造例13)
をトルエン5.00ml中に溶解させ、5−10℃においてチオ
ニルクロリド(1190mg,10.0mmol)を添加した後に70−8
0℃において1時間撹拌した。次いで反応混合物からト
ルエン及び過剰のチオニルクロリドを減圧留去させ、得
られた残留物につき塩化メチレン/エチルエーテルから
再結晶させることにより表題化合物を得た(180mg,収率
80.4%)。
MSスペクトル(EI/DI)m/Z: 187(M+),138(ベースピーク).1 H−NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 1.04 (6H,d,J=6.8Hz,2 x Me), 4.05 (2H,s,CH2Cl). (発明の効果) 1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体は各種の
医薬品及び農薬合成用の中間体として極めて有用である
が、この種の誘導体であって(m+2)位以外の環上に
置換基を有する公知の誘導体の数は極めて少なく、又こ
れらの公知化合物を普遍的に且つ容易に合成可能にする
汎用法も見当たらないのが実状である。
医薬品及び農薬合成用の中間体として極めて有用である
が、この種の誘導体であって(m+2)位以外の環上に
置換基を有する公知の誘導体の数は極めて少なく、又こ
れらの公知化合物を普遍的に且つ容易に合成可能にする
汎用法も見当たらないのが実状である。
そこで開発されたのが本発明であり、本発明方法によ
れば式(II)にて示されるα,ω−ジ置換アルカノン
と、アンモニアと、式(III)にて示されるシアン化合
物又は式(IV)にて示される化合物とを反応させて式
(V)にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカ
ン誘導体又はその塩に導き、必要であれば常法に従い官
能基を化学的に置換することにより式(I)にて示され
る1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体又はその
塩に変ずるものである。
れば式(II)にて示されるα,ω−ジ置換アルカノン
と、アンモニアと、式(III)にて示されるシアン化合
物又は式(IV)にて示される化合物とを反応させて式
(V)にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカ
ン誘導体又はその塩に導き、必要であれば常法に従い官
能基を化学的に置換することにより式(I)にて示され
る1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体又はその
塩に変ずるものである。
従って、本発明方法は各種の種々の1−アザビシクロ
[m,n,0]アルカン誘導体又はその塩を合成するための
汎用法を提供する。尚、本発明方法を実施する場合の反
応操作は容易であり、爆発等の危険性はないので安全性
が高く、又高価な試薬を必要としないので、本発明方法
は工業的規模で実施する上において極めて有利である。
[m,n,0]アルカン誘導体又はその塩を合成するための
汎用法を提供する。尚、本発明方法を実施する場合の反
応操作は容易であり、爆発等の危険性はないので安全性
が高く、又高価な試薬を必要としないので、本発明方法
は工業的規模で実施する上において極めて有利である。
更に、本発明による各種の化合物を中間体として用い
ることにより製造される医薬品又は農薬は、従来のもの
よりも薬理的性質において改善されたものとなる可能性
がある。
ることにより製造される医薬品又は農薬は、従来のもの
よりも薬理的性質において改善されたものとなる可能性
がある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 幸治 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 岡 みつる 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 馬場 邦尚 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 455/02 C07D 487/04 C07D 471/04
Claims (3)
- 【請求項1】一般式 [式中、は1−2m個の炭化水素基にて置換されている
ことのできるCmのアルキレン鎖を意味し、は1−2n個
の炭化水素基にて置換されていることのできるCnのアル
キレン鎖を意味し、m及びnは3−5の整数(m≧n)
を意味し、Aはシアノ基;アルコールにてエステル化さ
れたカルボン酸基;アンモニア又は、第1級或は第2級
アミンにてアミド化されたカルボン酸基;アシル基;又
は−C(A1)(A2)(A3)基を意味し、A1、A2、A3の内
の少なくとも1つはニトロ基;水酸基;アルコールにて
エーテル化され、又はカルボン酸にてエステル化された
水酸基;無置換、モノ又はジ置換アミノ基;アシル化さ
れたアミノ基;又はハロゲン原子を意味し、A1、A2、A3
の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する] にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体及びその塩。 - 【請求項2】化合物 a)5−ニトロメチル−2,8−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン、 b)5−ニトロメチル−3,7−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン、 c)5−ニトロメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン、 d)5−(1−ニトロメチル)−1−アザビシクロ[3,
3,0]オクタン、 e)6−ニトロメチル−1−アザビシクロ[4,3,0]ノ
ナン、 f)5−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン、 g)5−メトキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタン、 h)5−アセトキシメチル−2,8−ジメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン、 i)5−アミノメチル−4,6−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン、 j)5−アセタミドメチル−4,6−ジメチル−1−アザ
ビシクロ[3,3,0]オクタン、 k)5−クロロメチル−2,8−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン、 l)5−シアノ−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン、 m)5−シアノ−3,7−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン、 n)5−シアノ−4,6−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン、 o)5−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−1−ア
ザビシクロ[3,3,0]オクタン、 p)5−カルバモイル−2,8−ジメチル−1−アザビシ
クロ[3,3,0]オクタン及び q)5−アセチル−2,8−ジメチル−1−アザビシクロ
[3,3,0]オクタン 並びにこれらの塩から選択されたものである、請求項
(1)に記載の1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘
導体及びその塩。 - 【請求項3】一般式 [式中、は1−2m個の炭化水素基にて置換されている
ことのできるCmのアルキレン鎖を意味し、は1−2n個
の炭化水素基にて置換されていることのできるCnのアル
キレン鎖を意味し、m及びnは3−5の整数(m≧n)
を意味し、Y1及びY2はハロゲン原子又は基R1−SO3−を
意味し、R1は炭化水素基を意味する] にて示されるα,ω−ジ置換アルカノンと、アンモニア
と、一般式 (式中、R2及びR3は同一又は異なり、それぞれ水素原子
又は炭化水素基を意味し、R4は水酸基又はアミノ基を意
味する) にて示されるシアン化合物又は一般式 (式中、R5、R6、R7及びR8の内の少なくとも1つはニト
ロ基を意味し、R5、R6、R7及びR8の内で他のものは水素
原子又は炭化水素基を意味する) にて示される化合物と反応させ、得られた化合物を必要
に応じて塩に変ずることを特徴とする、一般式 [式中及びは前記の意味を有し、Bはシアノ基又は
−C(B1)(B2)(B3)基を意味し、B1、B2及びB3の内
の少なくとも1つはニトロ基を意味し、B1、B2及びB3の
内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する] にて示される1−アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導
体及びその塩の製法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1314312A JP2935515B2 (ja) | 1989-12-05 | 1989-12-05 | 1―アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法 |
EP19900123349 EP0431605A3 (en) | 1989-12-05 | 1990-12-05 | 1-azabicyclo(m.n.o)alkane derivatives, their salts and process for preparing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1314312A JP2935515B2 (ja) | 1989-12-05 | 1989-12-05 | 1―アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03176489A JPH03176489A (ja) | 1991-07-31 |
JP2935515B2 true JP2935515B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=18051835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1314312A Expired - Lifetime JP2935515B2 (ja) | 1989-12-05 | 1989-12-05 | 1―アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0431605A3 (ja) |
JP (1) | JP2935515B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112851563A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-28 | 安徽金鼎医药股份有限公司 | N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺 |
-
1989
- 1989-12-05 JP JP1314312A patent/JP2935515B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-05 EP EP19900123349 patent/EP0431605A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03176489A (ja) | 1991-07-31 |
EP0431605A2 (en) | 1991-06-12 |
EP0431605A3 (en) | 1992-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Krowicki et al. | Synthesis of novel imidazole-containing DNA minor groove binding oligopeptides related to the antiviral antibiotic netropsin | |
WO2014135096A1 (zh) | Ivacaftor 的制备方法及其中间体 | |
KR100286874B1 (ko) | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 | |
CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
JP2935515B2 (ja) | 1―アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法 | |
JP4688292B2 (ja) | 純粋な鏡像体であるn−メチル−n−[(1s)−1−フェニル−2−((3s)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの製造方法 | |
CA2960473A1 (en) | Processes for the preparation of tadalafil and intermediates thereof | |
EP0839800B1 (en) | Process for preparing halogenoacetamide derivatives | |
JPH01131159A (ja) | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 | |
JP2692760B2 (ja) | ピロリジン誘導体及び製法 | |
CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
EP2755945A1 (en) | ARYLATED beta-DICARBONYL COMPOUNDS AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
CN110963959B (zh) | 一种合成n-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的制备方法 | |
JPH08333340A (ja) | アミノエチルピペリジン誘導体の製造方法 | |
Suyama et al. | Regioselective preparation of N-substituted 3, 5-diamino-1, 2, 4-oxadiazoles | |
JP2001288168A (ja) | インドール誘導体の製造法 | |
SU522790A3 (ru) | Способ получени производных бензиламина или их солей | |
US4897495A (en) | Process for the preparation of pyrrolizine derivatives | |
US20080306287A1 (en) | Process for Preparing Tetrahydropyran-4-Carboxylic Acid Compound | |
JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
CN112094247A (zh) | 头孢菌素类药物中间体及其合成方法 | |
JPS5855459A (ja) | 光学活性トリプトフアン誘導体の製造法 | |
JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
CN115650950A (zh) | 一种瑞卢戈利中间体及其制备方法以及一种酰胺缩合方法 | |
CN112135820A (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 |