JP2906978B2 - 血糖降下剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血糖降下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病の治療においては食事療法が必須
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられて
いる。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸ア
シドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血
糖という副作用があり、このような欠点のない新しい糖
尿病治療剤の開発が望まれている。

【０００３】近年、糖尿病の発症、並びに進展に高血糖
自身が関与するというグルコース・トキシシティー・セ
オリー（Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｈｅｏ
ｒｙ）が提唱されている。すなわち、慢性的な高血糖が
インスリン分泌とインスリン作用の両方に異常を引き起
こし、これがさらに血糖を高め、糖尿病が進展するとい
うものである〔ジアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇ
ｉａ）、第２８巻、第１１９頁（１９８５年）〕。

【０００４】この理論は、次のようにして検証されてい
る。すなわち、糖尿病動物の血糖をインスリンを用いず
に長期間正常に保つと糖尿病動物の病態が改善され、正
常化することが確認された〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスチゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．）、第７９巻、第１５１０頁（１９８７年）、
同、第８０巻、第１０３７頁（１９８７年）、同、第８
７巻、第５６１頁（１９９１年）等〕。これらの検証実
験で、血糖を正常に保つ試薬としてフロリジンが皮下投
与で用いられている。

【０００５】フロリジンは、リンゴやナシ等のバラ科植
物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、すでに前世紀
に発見され、種々研究されてきた。最近、腸管と腎臓の
絨毛膜にのみ存在するＮａ⁺ −グルコース共輸送体の阻
害剤であることがわかり、この実験では、フロリジンは
腎臓での糖の再吸収を阻害し、糖の***を促進して高血
糖を是正したものと解釈される。

【０００６】しかしながら、フロリジンを経口投与する
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖***作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている〔ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、第１
４巻、第３８８頁（１９８３年）〕ので、長期にわたり
これを使用するといろいろな組織に悪影響が及ぶことが
考えられる。そのためか、これまでフロリジンを糖尿病
の予防または治療に用いようという試みはなされていな
い。

【０００７】また、２’−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−６’−ヒドロキシジヒドロカルコン、２’−Ｏ
−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４，６’−ジヒドロ
キシジヒドロカルコン及び２’−Ｏ−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−６’−ヒドロキシ−４−メトキシジヒド
ロカルコンは、葉緑体における光リン酸化を阻害するこ
とが知られている〔バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、第８巻、第２０６７頁（１９６９
年）〕。また、２’−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−４，６’−ジヒドロキシジヒドロカルコンについ
ては、腎臓でのＮａ⁺−グルコース共輸送体を阻害する
ことも知られている〔例えば、ビオキミカ・エ・ビオフ
ィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ）、第７１巻、第６８８頁（１９６３年）〕。し
かし、上記化合物が経口投与でも尿糖増加作用を有する
ことについては何も記載されていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経口投与で
も優れた尿糖増加作用を有し、かつ、そのアグリコンは
促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著しく弱いジヒド
ロカルコン誘導体を有効成分とする血糖降下剤を提供す
るものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【００１０】

【化２】

【００１１】(但し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基又は
低級アルコキシ基を表す。）で示されるジヒドロカルコ
ン誘導体を有効成分とする血糖降下剤に関する。

【００１２】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕は、尿糖増加作用に基づく優れた血糖降下
作用を奏する。例えば、本発明の有効成分〔Ｉ〕をラッ
トに投与した場合、２４時間に尿中に***されたグルコ
ース量はフロリジンを投与した場合の約５〜３０倍であ
った。また、本発明の有効成分をグルコース負荷糖尿マ
ウスに経口投与した場合，血糖値の上昇を顕著に抑制し
た。従って、本発明の血糖降下剤は糖尿病の治療・予防
に有用である。本発明の有効成分〔Ｉ〕のこのような尿
糖増加作用は腎臓でのグルコースの再吸収阻害によると
考えられ、従来の血糖降下剤にない特徴を有する。

【００１３】また、本発明の有効成分であるジヒドロカ
ルコン誘導体の毒性は低く、例えば、２’−Ｏ−（β−
Ｄ−グルコピラノシル）−６’−ヒドロキシ−４−メト
キシジヒドロカルコンを１０００ｍｇ／ｋｇの割合で、
ラットに２８日間連日経口投与し、観察しても死亡例は
見られなかった。

【００１４】更に本発明の有効成分の加水分解物である
アグリコンは、フロレチンと異なり、糖とりこみ阻害作
用が著しく弱いという特徴も有する。例えば、ヒト赤血
球とＤ−〔３− ³Ｈ〕グルコースを１分間インキュベー
トし、赤血球の放射能を測定して赤血球における糖とり
こみを調べたところ、検体化合物非添加時を１００とし
た場合、本発明の有効成分のアグリコンである２’，
４，６’−トリヒドロキシジヒドロカルコンは９２．
７、２’，６’−ジヒドロキシ−４−メトキシジヒドロ
カルコンは９１．０であり、一方、フロレチンは１３．
７であった。従って、本発明の有効成分のアグリコンの
ヒト赤血球における糖とりこみ阻害作用はフロリジンの
アグリコンであるフロレチンに比べて著しく小さく、本
発明の有効成分が一部加水分解を受けたとしても糖の組
織内濃度の減少は非常に起こりにくいと考えられる。

【００１５】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒが
水素原子、ヒドロキシ基、又はメトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキ
シ基である化合物をあげることができる。

【００１６】優れた治療効果を奏する化合物としては、
Ｒが水素原子、４−ヒドロキシ基、４−メトキシ基、４
−エトキシ基又は４−イソプロポキシ基等の４−低級ア
ルコキシ基である化合物をあげることができ、とりわけ
優れた治療効果を奏する化合物としては、Ｒが水素原子
又は４−メトキシ基等の４−低級アルコキシ基である化
合物をあげることができる。

【００１７】本発明の血糖降下剤は、経口的にも非経口
的にも投与することができ、経口及び非経口投与に通常
用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製
剤は、経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁
液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口
投与する場合には、例えば注射用蒸留水、生理的食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とする
ことができる。

【００１８】ジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕の投与量
は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の
程度により異なるが、通常１日当たりの投与量は、経口
投与の場合には、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ５〜
４０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．１〜５０
ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇであるの
が好ましい。

【００１９】なお、本発明の有効成分であるジヒドロカ
ルコン誘導体〔Ｉ〕は、例えば、バイオケミストリー
（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第８巻、第２０６７頁
（１９６９年）記載の方法に準じ、一般式〔ＩＩ〕

【００２０】

【化３】

【００２１】（但し、ＯＸは保護されていてもよい水酸
基を表す。）で示されるアセトフェノン誘導体と、一般
式〔ＩＩＩ〕

【００２２】

【化４】

【００２３】（但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示されるアルデヒド化合物を溶媒中、塩基（水酸化ア
ルカリ金属等）の存在下に縮合させ、ＯＸが保護された
水酸基である場合は常法により保護基を除去し、一般式
〔ＩＶ〕

【００２４】

【化５】

【００２５】（但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製したのち、該化合物を溶媒中、触
媒（パラジウム−炭素等）を用いた接触水素添加又は水
素化テルルナトリウム等の金属水素化物により還元する
ことにより製することができる。

【００２６】出発原料化合物〔ＩＩ〕は、例えばＯＸが
アセチルオキシ基である化合物は、前記バイオケミスト
リー、第８巻、第２０６７頁（１９６９年）記載の方法
に準じて、２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノンと
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミドを水酸化ナトリウムの存在下に含
水アセトン中で反応させるか、あるいは、２’，６’−
ジヒドロキシアセトフェノンと２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドを
炭酸カドミウムの存在下にトルエン中で加熱、還流して
製することができる。

【００２７】本発明において、低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものをあげること
ができる。また、本明細書において「２’−Ｏ−（β−
Ｄ−グルコピラノシル）−」とは、「２’−（β−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）−」を意味するものである。

【００２８】

【作用】

実験例 （マウスにおける血糖降下作用） （実験方法）一夜絶食した１５週齢の雄性糖尿マウス
(一群６匹）に検体化合物を経口投与(投与量：１００ｍ
ｇ／ｋｇ）し、その直後にグルコースを皮下投与（２ｇ
／ｋｇ／５ｍｌ生理食塩水）した。投与直前及び投与一
定時間後に無麻酔下で尾部血管より採血し、血糖値をグ
ルコース・オキシターゼ法により測定した。一方、検体
化合物の代わりに溶媒を投与したものを対照とした。

【００２９】結果は第１表記載の通りである。

【００３０】（検体化合物）２’−Ｏ−（β−Ｄ−グル
コピラノシル）−６’−ヒドロキシ−４−メトキシジヒ
ドロカルコン〔即ち、２’−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−６’−ヒドロキシ−４−メトキシジヒドロ
カルコン〕

【００３１】

【表１】

【００３２】上記結果から、検体投与群では、検体非投
与群に対し、有意に血糖値が低下していることがわか
る。

【００３３】（ラットにおける尿糖増加作用） （実験方法）雄性ＳＤ系ラット（６週齢、１群３〜５
匹）に検体投与液を８時間間隔で２回、５ｍｌ／ｋｇの
割合で経口投与（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）した。検
体投与液は検体にＴｗｅｅｎ８０を添加後、精製水中に
懸濁して調製した。対照群にはＴｗｅｅｎ８０を添加し
た精製水のみを投与した。初回投与後２４時間、ラット
を代謝ゲージに入れて尿を採取した。尿は尿量を測定し
た後、遠心分離により混雑物を除いてからグルコース・
アナライザー（アペック社製）で尿糖濃度を測定した。
尿量（ｍｌ）と尿糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）から２４時間に
***された尿糖（ｍｇ）を算出した。なお、対照群の２
４時間中の尿糖は０−６ｍｇであった。

【００３４】結果は第２表記載の通りである。

【００３５】

【表２】

【００３６】上記結果から明らかな通り、本発明の有効
成分であるジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕を投与した群
は、フロリジン投与の群と比較して、約５〜３０倍尿糖
が増加していることがわかる。

【００３７】製造例１ （１）２’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６’−ヒドロキシ
アセトフェノン１０００ｍｇ、ｐ−エトキシベンズアル
デヒド４６６ｍｇ、エタノール１０ｍｌの混合物に、５
０％水酸化カリウム水溶液１ｍｌを滴下し、室温で一晩
撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残査に水とジエチルエ
ーテルを加え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を
１０％塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得ら
れた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の
２’−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−６’−ヒド
ロキシ−４−エトキシカルコン６８５ｍｇを得る。

【００３８】（２）上記粗製の２’−Ｏ−（β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−６’−ヒドロキシ−４−エトキシカ
ルコン６６５ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、１０
％パラジウム−炭素０．３ｇを触媒に用いて常圧下、接
触水素還元を行なう。触媒をろ去後、減圧下に濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、２’−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−６’−
ヒドロキシ−４−エトキシジヒドロカルコン４２５ｍｇ
を得る。物性値は第３表記載の通りである。

【００３９】製造例２−６ 製造例１と同様にして、対応する原料化合物から、第３
表記載の化合物を得る。

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】参考例１ ２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン５．０ｇ、炭
酸カドミウム２３ｇ、及びトルエン４００ｍｌの混合物
をディーン・シュターク蒸留管 (Ｄｉｅｎ−Ｓｔａｒｋ
ｔｒａｐ）で溶媒を除きながら還流する。溶媒を５０
ｍｌ除いた後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド２７ｇを加え、１
８時間還流する。不溶物をろ過により除き、ろ液を減圧
下濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、２’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６’−ヒド
ロキシアセトフェノン１０．１ｇを得る。

【００４３】ｍ．ｐ．：２００．５〜２０１．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．９６（３Ｈ，ｓ），
２．０１（９Ｈ，ｓ）２．３５（３Ｈ，ｓ），４．０〜
４．３（３Ｈ，ｍ），４．９〜５．１（２Ｈ，ｍ），
５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．８Ｈｚ），
５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），１０．８１（１Ｈ，ｓ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（ＭＨ⁺ ）

【００４４】

【発明の効果】本発明の有効成分であるジヒドロカルコ
ン誘導体〔Ｉ〕は、腎臓でのグルコース再吸収阻害に基
づくと思われる尿糖増加作用を有し、それによって優れ
た血糖降下作用を示す。更に、前記フロリジンと異な
り、腸管での加水分解を受けにくいため、経口及び非経
口投与のいずれでも糖尿病の治療又は予防に効果的に使
用することができる。また、本発明の有効成分であるジ
ヒドロカルコン誘導体は毒性が低いとともに、その加水
分解物であるアグリコンは糖とりこみ阻害作用が著しく
弱いという特徴も有し、医薬として安全性が高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲益 正徳 埼玉県三郷市早稲田３丁目４番地３号棟 407号 (72)発明者 荒川 健司 埼玉県浦和市別所２丁目38番２号508 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/70 C07H 15/203 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 (但し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキ
   シ基を表す。）で示されるジヒドロカルコン誘導体を有
   効成分とする血糖降下剤。
2. 【請求項２】 Ｒが水素原子、４−ヒドロキシ基又は
   ４−低級アルコキシ基である請求項１記載の血糖降下
   剤。
3. 【請求項３】 Ｒが水素原子又は低級アルコキシ基で
   ある請求項１記載の血糖降下剤。
4. 【請求項４】 Ｒが水素原子又は４−低級アルコキシ
   基である請求項３記載の血糖降下剤。
5. 【請求項５】 糖尿病の治療又は予防剤である請求項
   １、２、３又は４記載の血糖降下剤。