JP2603488B2 - 新規なエラグ酸硫酸エステル誘導体，その製法及び用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品として有用なエラグ酸硫酸エステル誘
導体及びその製法に関する。

（従来の技術） 食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その
治療対策は急務である。糖尿病治療薬としては従来より
インシュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖
尿病な単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴
する疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分であ
る。

網膜症や白内障のごとき眼疾患は重大な糖尿病合併症
であり、高齢者盲目の最大の原因となっている。その発
症には網膜血管等の血管障害、すなわち細小血管症（ミ
クロアンジオパシー）が重要であるが、それとともにあ
る種の糖代謝異常が関係している。〔K.H.カベイ：アド
バンス・イン・メタボリック・ディスオーダーズ（Adv.
Met−ab.Disord.）,2巻（２）,424頁（1973）〕。つま
り、糖尿病状態ではソルビトールのごときポリオールが
異常に蓄積され、浸透圧の上昇と水分貯留をひきおこ
し、眼の組織障害の原因となる。このためポリオールを
合成するアルドース還元酵素を阻害すれば、前述のごと
き眼疾患の予防や治療が可能である〔R.G.ジュジルミッ
シュ等：ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィスン（New Eng.J.Med）,308巻,119〜125頁（1983）:
J.II.キノシタ等：メタボリズム（Metabolism）,28巻
（１）,462〜469頁（1979）〕。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、種々の化合物についてアルドース還元
酵素阻害作用に関する研究を行った結果、特定のエラグ
酸硫酸エステル誘導体がアルドース還元酵素阻害剤とし
て有効であることを見出し本発明に到達した。

（問題点を解決するための手段） 本発明はすなわち 式（Ｉ） （但し式中Ｍは水素原子，アルカリ金属原子又はアンモ
ニウム基である） で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体，その製法及び
用途である。

上記式（Ｉ）化合物は新規化合物であり次のようにし
て製造することができる。すなわち 式（II） で示される3,3′,4−トリ−０−メチルエラグ酸をピロ
硫酸アルカリ，ピロ硫酸アンモニウム，クロルスルホン
酸もしくはスルファミン酸で硫酸化させるか、又は硫酸
化後、水素イオン，アリカリ金属イオンもしくはアンモ
ニウムイオンを生ずる物質と反応させて式（Ｉ）で示さ
れるエラグ酸硫酸エステル誘導体を製造しうる。こ反応
は第三級アミンの存在下に行うことが好ましく第三級ア
ミンとしてピリジン,N,N−ジメチルアニリン等が好適で
ある。またピロ硫酸アルカリとしてはピロ硫酸カリウ
ム，ピロ硫酸ナトリウムが用いられる。

また他の方法としてポッテンチルラ カンジカンス
（Potentilla candicans）植物の全草もしくは根部を水
及び水性有機溶剤にて抽出し、抽出液を減圧濃縮して析
出する無定形粉末をカラムクロマトグラフィーによる精
製を行って式（Ｉ）（但し式中Ｍはカリウム金属原子で
ある）で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体を得るこ
とができる。ポッテンチルラ カンジカンスは全草もし
くは根部が用いられるが根茎部が好ましい。抽出溶媒と
して水又は水性有機溶媒（例えばメタノール，エタノー
ル等の水性アルコール）が用いられるがメタノールが好
ましい。

また本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含有する
医薬品をも含む。このような医薬は通常用いられるキャ
リアーを用い、常法にしたがって錠剤，カプセル剤，注
射剤，散剤，丸剤，顆粒，坐剤，点眼剤等に使用しても
よい。

次に実施例をあげて本発明の化合物その製造法及びア
ルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本発明
は下記実施例に限定されるものではない。

実施例 ＜製造例１＞ ポッテンチルラ カンジカンス（Potentilla candica
ns）の乾燥根茎粉末100gを、１のメタノールで３回抽
出し、抽出液を減圧濃縮して析出する無定形粉末2.5gを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ダイソーゲルIR
−60,クロロホルム−メタノール）により分画する。AR
阻害活性の強い分画1.3gをさらに充填剤をSephadex LH
−20としてカラムクロマトグラフィーした後、水−エタ
ノールから再結晶して単黄色結晶粉末0.57gを得る。次
いで分取薄層クロマトグラフィー（Kiesel gel 60 PF
₂₅₄,クロロホルム−メタノール）した後、水−エタノー
ルから再結晶して、白色結晶性粉末を得る。この化合物
は、元素分析値,NMR,IR及びMSから式（Ｉ）（但しＭは
カリウム）で示される3,7,8−トリメトキシ−5,10−ジ
オキソ−２−［１］ベンゾピラノ［5,4,3−cde］［１］
ベンゾピラニル硫酸カリウム・１水和物と推定され、実
施例２の合成法によって同定された。

MP 297.9゜（dec） NMR（methanol−d₄）δppm: 4.02（3H,s,C₈−OCH₃）， 4.13（3H,s,C₇−CCH₃）， 4.28（3H,s,C₃−OCH₃）， 7.66（1H,s,C₆−Ｈ）， 8.30（1H,s,C₁−Ｈ） IR（cm^-1）:1735（Cyclic Ｃ＝０）， 1725（Cyclic Ｃ＝０） MS（m/e）:344,329,149 元素分析値:C₁₇H₁₁O₁₁SK・H₂O（MW＝480.45）としての 計算値（％）:C 42.50 H 2.73 S 6.67 実測値（％）:C 42.25 H 3.11 S 6.56 ＜製造例２＞ 3,3′,4−トリ−０−メチルエラグ酸0.5gをN,N−ジメ
チルアニリン40ml中に加え、90〜100℃で１時間加熱攪
拌する。ついでピロ硫酸カリウム0.74gを加え90〜100℃
で８時間加熱攪拌する。反応後、溶媒を減圧留去し残渣
に過剰の硫酸バリウムを冷水に懸濁させて加えた後、炭
酸ガスを導入し、析出する不溶物を去する。液を減
圧濃縮し、残渣を水−エタノールで再結晶することによ
って白色結晶性粉末0.45gを得る。なお、得られた化合
物の融点,IR及びNMRは、製造例１で得た3,7,8−トリメ
トキシ−5,10−ジオキソ−２−［１］ベンゾピラノ［5,
4,3−cde］［１］ベンゾピラニル硫酸カリウム・１水和
物のものと一致し、元素分析値も次のように良く一致し
た。

元素分析値:C₁₇H₁₁O₁₁SK・H₂O（MW＝480.45）としての 計算値（％）:C 42.50 H 2.73 S 6.67 実測値（％）:C 42.73 H 2.70 S 6.57 ＜製造例３＞ 3,3′,4−トリ−０−メチルエラグ酸0.5gをピリジン5
0mlに懸濁し、氷冷下クロルスルホン酸0.2gを加え、室
温で12時間攪拌する。反応液を45℃以下で減圧濃縮す
る。残渣を少量の水に溶かし、Ｎ−HClでpH5に調整後、
45℃以下で減圧濃縮し、残渣を水−エタノールから再結
晶して、白色結晶性粉末の3,7,8−トリメトキシ−5,10
−ジオキソ−２−［１］ベンゾピラノ［5,4,3−cde］
［１］ベンゾピラニル硫酸・１水和物を得た。

＜製造例４＞ 3,3′,4−トリ−０−メチルエラグ酸0.5gをピリジン5
0mlに懸濁し、スルファミン酸0.3gを加え、80℃で２時
間攪拌する。反応液を45℃以下で減圧濃縮する。残渣を
少量の水に溶かし、Ｎ−NH₄OHでpH8に調整した後、45℃
以下で減圧濃縮し、残渣を水−エタノールから再結晶し
て、白色結晶性粉末の3,7,8−トリメトキシ−5,10−ジ
オキソ−２−［１］ベンゾピラノ［5,4,3−cde］［１］
ベンゾピラニル硫酸アンモニウム・１水和物を得た。

元素分析値:C₁₇H₁₅NO₁₁S・H₂O（MW＝459.39）としての 計算値（％）:C 44.45 H 3.73 S 6.98 実測値（％）:C 44.61 H 3.95 S 6.87 ＜製造例５＞ 3,3′,4−トリ−０−メチルエラグ酸0.5gをピリジン5
0mlに懸濁し、三酸化硫黄トリメチルアミン錯塩0.4gを
加え、室温で18時間攪拌する。反応液を45℃以下で減圧
濃縮する。残渣を少量の水に溶かし、Ｎ−NaOHでpH8に
調整した後、45℃以下で減圧濃縮し、残渣を水−エタノ
ールから再結晶して、白色結晶性粉末の3,7,8−トリメ
トキシ−5,10−ジオキソ−２−［１］ベンゾピラノ［5,
4,3−cde］［１］ベンゾピラニル硫酸ナトリウム・１水
和物を得た。

元素分析値:C₁₇H₁₁O₁₁SNa・H₂O（MW＝464.34）としての 計算値（％）:C 43.97 H 2.82 S 6.90 実測値（％）:C 44.03 H 2.71 S 6.79 ＜アルドース還元酵素阻害作用＞ ７週齢のウィスター（Wistar）系雄性ラットをエーテ
ル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体は
1.0mM2−メルカプトエタノール及び1.0mM NADP（酸化型
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）を含
む100mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH6.8）
にてホモジナイズした。ついで10,000rpmで15分間遠心
分離し、その上清をアルドース還元酵素活性測定の検体
とした。また以上の操作はすべて４℃で行い検体は−80
℃で保存した。

アルドース還元酵素の活性の測定はカドア（KADOR）
らの方法〔Biophysical Chemistry 8（1978）81−85参
照〕に準じて行った。すなわち補酵素として0.1mM NADP
H（還元型nicotinamide adenine dinucleotide phospha
te）及び基質として2.0mM DL−グリセルアルデヒドを
含む100mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH6.
2）970μに、本発明化合物の各種濃度溶液を10μ添
加し、ついで上記検体20μを加え、25℃で反応を行っ
た。対照として、基質のみを欠いたものを用い、340nm
において吸光度の減少を200秒間測定した。また、試料
溶液を加えるかわりに溶媒のみを加えて、上記と同様に
反応させ測定したものをコントロール値とした。吸光度
の測定はUV−260（株式会社島津製作所製）を用いた。
その結果、アルドース還元酵素に対する阻害活性は第１
表に示したように１×10^-7Mで50〜60％阻害が認められ
た。

＜急性毒性＞ 上記製造例１〜５で得られた試料の経口投与での急性
毒性試験をウィスター（Wistar）系ラットを用いて行っ
たところ、LD₅₀はいずれも1g/kg以上であった。

（発明の効果） 以上の結果から明らかなように、本発明の化合物はア
ルドース還元酵素阻害活性を有し、かつ安全性の高い糖
尿病合併症治療薬として期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 寺島 恵 富山県富山市上富居92番地 (72)発明者 鈴井 明男 兵庫県尼崎市西難波町３―９―11

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） （但し式中Ｍは水素原子，アルカリ金属原子又はアンモ
   ニウム基である） で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体。
2. 【請求項２】式（II） で示される3,3′,4−トリ−０−メチルエラグ酸をピロ
   硫酸アルカリ，ピロ硫酸アンモニウム，クロルスルホン
   酸，スルファミン酸もしくは三酸化硫黄トリメチルアミ
   ン錯塩で硫酸化するか、又は硫酸化後水素イオン，アル
   カリ金属イオンもしくはアンモニウムイオンを生ずる物
   質と反応させることを特徴とする下記式（Ｉ）で示され
   るエラグ酸硫酸エステル誘導体の製法。 （但し式中Ｍは水素原子，アルカリ金属原子又はアンモ
   ニウム基である）
3. 【請求項３】ポッテンチルラ カンジカンス（Potentil
   la candicans）植物の全草もしくは根部を水又は水性有
   機溶剤にて抽出し、抽出液を減圧濃縮して析出する無定
   形粉末をカラムクロマトグラフィーにより精製すること
   を特徴とする下記式（Ｉ）（但し式中Ｍはカリウム金属
   原子である）で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体の
   製法。
4. 【請求項４】式（Ｉ） （但し式中Ｍは水素原子，アルカリ金属原子又はアンモ
   ニウム基である） で示されるエラグ酸硫酸エステル誘導体を有効成分とし
   て含有するアルドース還元酵素阻害剤。